CN102415998A - 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于新药新技术领域，具体涉及盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法，用于治疗高血压。本发明采用盐酸马尼地平为药物的活性成分，加入载体材料，分别采用溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-吸附法、冷冻干燥法制备盐酸马尼地平固体分散体，固体分散体可进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等。本发明通过将盐酸马尼地平及适量载体制备成固体分散体，增大了药物的溶解度和溶出速度，提高了药物生物利用度，增强了药物在体内的吸收。

Description

盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及一种化合物盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法。

背景技术

盐酸马尼地平(英文名：Manidipine Hydrochloride Tablets，化学名：2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基(±)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯二盐酸盐)，分子式：C35H38N406·2HCl，分子量：683.63，具有下述化学结构：

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10％，欧美一些发达国家为20％。根据国家卫生部2004年10月12日公布的最新统计结果表明，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数1.6亿多。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。大城市、中小城市、一至四类农村高血压患病率依次为20.4％、18.8％、21.0％、19.0％、20.2％和12.6％。另外在我国数量庞大的高血压患者群中，高血压知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，控制率仅为6.1％；与1991年的26.6％、12.2％和2.9％相比有所提高，但仍处于较差水平。高血压是引起脑卒中、冠心病和肾功能衰竭的重要危险因素，在临床试验中，抗高血压治疗平均可以降低35-40％的脑卒中发生，20-25％的心肌梗死，和超过50％的心力衰竭。由此可见，研究抗高血压新药是我们的一项重要任务，且市场潜力非常巨大。

钙通道拮抗剂属于强效降压药物，通过选择性阻断电压依赖性钙通道，松弛血管平滑肌，降低血压。经过多年的临床探索和革新，该类药物已经具备了血管选择性高、性质稳定、疗效确切、半衰期长、作用持久、价格低廉等临床优势。《2000市场动力：抗高血压药物》预测：到2007年，全球抗高血压药物市场价值将超过520亿美元，而钙通道拮抗剂将位于领先的10位产品行列。

马尼地平为新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能阻滞血管平滑肌上L通道，抑制钙离子内流，舒张血管平滑肌而产生降压作用，具有无负性肌力作用、不加快心率、额外的排钠利尿作用、保护肾功能、增加胰岛素敏感性等优点。降压作用显著，每日一次服药有很好的降压谷/峰比值，用于治疗各期高血压，尤其伴有肾脏疾病的患者，对低肾素和低血钙水平的患者降压效果更明显，并可改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者，单用或与α、β阻滞剂联合使用，可获得满意的效果。对于高血压合并II型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者也有良好的降压作用。

盐酸马尼地平为一种难溶性药物，生物利用度低，不能由原料药直接制成合格的口服制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸马尼地平的固体分散体。固体分散技术将难溶性药物分散在亲水性大分子载体中，可使药物的粒径降低至分子水平，且这种方法有利于做成固体制剂，制备方法简便，辅料价廉易得，有利于工业大生产和降低生产成本与临床治疗费用。

本发明采用盐酸马尼地平为活性成分，加入载体材料，包括聚维酮类，聚乙二醇类，泊洛沙姆类，聚氧乙烯硬脂酸酯类，羟丙甲纤维素，甘露醇和微晶纤维素，分别采用溶剂-熔融法、溶剂法、溶剂-吸附法、冷冻干燥法制备盐酸马尼地平固体分散体。

本发明的盐酸马尼地平固体分散体分别按下述方法制备：

溶剂-熔融法

取载体材料，于50～80℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量有机溶剂溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置2～5小时，取出置真空干燥箱中3℃放置12～24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。

溶剂法

取盐酸马尼地平与载体材料于烧杯中，投料比为1∶1～1∶10，加入少量有机溶剂溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和载体材料均溶解于有机溶剂而形成澄明溶液，60～80℃水浴加热，蒸发有机溶剂至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化18～24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在5℃真空干燥箱中放置12～24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。

溶剂-吸附法

取盐酸马尼地平于烧杯中，加入少量有机溶剂溶解，再称取一定量的有机溶剂，加到盐酸马尼地平的有机溶剂中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌0.5～1小时。然后60～80℃水浴蒸干有机溶剂，置于5℃真空干燥箱中干燥12～24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。

冷冻干燥法

取载体材料，加入有机溶剂，搅拌使溶解，将其与盐酸马尼地平用溶剂-熔融法或溶剂法制备后，冷冻干燥12～24小时，取出，过80目筛得粉末。

所得盐酸马尼地平固体分散体可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和滴丸剂等剂型。其中所述的片剂和胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，可选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶及它们的混合物，用量为总处方量的0.5～3％；可加入填充剂，包括微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、乳糖和糊精，用量占处方量的15～75％。

本发明盐酸马尼地平固体分散体，经实验证明能增大药物溶解度，提高药物的溶出速度。药物在水中的溶解度比原料药提高了5～400倍，在溶出介质中45min的累计溶出率明显提高。

本发明采用差示扫描量热分析法(DSC)对所制备的各类固体分散体进行考察。DSC结果显示，所述固体分散体中未观察到药物的熔点峰，表明盐酸马尼地平高度分散在载体材料中，以分子形态或无定形态分散于其中。从溶剂法制盐酸马尼地平-PVP固体分散体电镜照片可以看出，固体分散体的粒径在10～100微米数量级，呈无定型态，颗粒棱角分明，大小不均。

具体实施方式

实施例1：

称量PEG40001g和盐酸马尼地平1g，载体于7℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量无水乙醇溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置两小时，取出置真空干燥箱中3℃放置24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为90.12±2.37％。(n＝6)

实施例2：

称量PEG40003g和盐酸马尼地平1g，载体于7℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量无水乙醇溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置两小时，取出置真空干燥箱中3℃放置24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为99.68±1.58％。(n＝6)

实施例3：

称量PEG40006g和盐酸马尼地平1g，载体于7℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量无水乙醇溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置两小时，取出置真空干燥箱中3℃放置24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为83.21±2.04％。(n＝6)

实施例4：

称量PEG400010g和盐酸马尼地平1g，载体于7℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量无水乙醇溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置两小时，取出置真空干燥箱中3℃放置24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为70.15±2.51％。(n＝6)

实施例5：

称量PVPK301g和盐酸马尼地平1g于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和PVP均溶解于乙醇而形成澄明溶液，7℃水浴加热，蒸发乙醇至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在40℃真空干燥箱中放置24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为63.17±2.02％。(n＝6)

实施例6：

称量PVPK303g和盐酸马尼地平1g于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和PVP均溶解于乙醇而形成澄明溶液，7℃水浴加热，蒸发乙醇至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在40℃真空干燥箱中放置24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为72.14±1.85％。(n＝6)

实施例7：

称量PVPK306g和盐酸马尼地平1g于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和PVP均溶解于乙醇而形成澄明溶液，7℃水浴加热，蒸发乙醇至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在40℃真空干燥箱中放置24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为80.56±1.98％。(n＝6)

实施例8：

称量PVPK309g和盐酸马尼地平1g于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和PVP均溶解于乙醇而形成澄明溶液，7℃水浴加热，蒸发乙醇至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在40℃真空干燥箱中放置24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为98.73±2.13％。(n＝6)

实施例9：

称量盐酸马尼地平1g置于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，再称取交联PVP1g，加到盐酸马尼地平乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌约1小时。然后7℃水浴蒸干乙醇，置于5℃真空干燥箱中干燥24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为72.15±2.03％。(n＝6)

实施例10：

称量盐酸马尼地平1g置于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，再称取交联PVP3g，加到盐酸马尼地平乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌约1小时。然后7℃水浴蒸干乙醇，置于5℃真空干燥箱中干燥24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为82.13±1.63％。(n＝6)

实施例11：

称量盐酸马尼地平1g置于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，再称取交联PVP1g，加到盐酸马尼地平乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌约1小时。然后7℃水浴蒸干乙醇，置于5℃真空干燥箱中干燥24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为89.69±2.34％。(n＝6)

实施例12：

称量盐酸马尼地平1g置于烧杯中，加入少量无水乙醇溶解，再称取交联PVP1g，加到盐酸马尼地平乙醇液中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌约1小时。然后7℃水浴蒸干乙醇，置于5℃真空干燥箱中干燥24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为97.64±2.31％。(n＝6)

实施例13：

称量PEG40009g和盐酸马尼地平1g，载体于7℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量无水乙醇溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，冷冻干燥12～24小时，取出，过80目筛得粉末。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为96.32±2.12％。(n＝6)

实施例14：

称量PVPK309g和盐酸马尼地平1g，加入少量无水乙醇溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和PVPK30均溶解于乙醇而形成澄明溶液，载体于7℃水浴加热，待完全熔融，7℃水浴加热，蒸发乙醇至粘稠状，冷冻干燥12～24小时，取出，过80目筛得粉末。该发明的盐酸马尼地平固体分散体45min体外累计溶出百分率为98.25±1.69％。(n＝6)

Claims (12)

1.盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法，其特征是由药物活性成分盐酸马尼地平和载体材料组成，所述载体材料包括聚维酮类，聚乙二醇类，泊洛沙姆类，聚氧乙烯硬脂酸酯类。

2.根据权利要求1的所述的盐酸马尼地平固体分散体的制备方法，其特征是通过溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-吸附法、冷冻干燥法制备。

3.如权利2的制备方法，其中溶剂-熔融法，是通过下述步骤，

取载体材料，于50～80℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量有机溶剂溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置2～5小时，取出置真空干燥箱中3℃放置12～24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。

4.如权利3所述的制备方法，其中所述有机溶剂为无水乙醇、丙酮、95％乙醇、二氯甲烷和甲醇，其中载体材料选自聚维酮，聚乙二醇类，泊洛沙姆188。

5.如权利2的制备方法，其中溶剂法，是通过下述步骤，

取盐酸马尼地平与载体材料，投料比为1∶1～1∶10，加入少量有机溶剂溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和载体材料均溶解于有机溶剂而形成澄明溶液，60～80℃水浴加热，蒸发有机溶剂至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化18～24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在5℃真空干燥箱中放置12～24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。

6.如权利5所述的制备方法，其中所述有机溶剂为无水乙醇、丙酮、95％乙醇、二氯甲烷和甲醇，所述载体材料是聚维酮、聚乙二醇类和羟丙甲纤维素。

7.如权利2的制备方法，其中溶剂-吸附法，是通过下述步骤，

取盐酸马尼地平，加入少量有机溶剂溶解，再称取一定量的有机溶剂，加到盐酸马尼地平的有机溶剂中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌0.5～1小时。然后60～80℃水浴蒸干有机溶剂，置于5℃真空干燥箱中干燥12～24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。

8.如权利7所述的制备方法，其中所述有机溶剂为无水乙醇、丙酮、70％乙醇和甲醇，所述载体材料是交联聚维酮、聚乙二醇类和聚氧乙烯硬脂酸酯类。

9.如权利2的制备方法，其中冷冻干燥法法，是通过下述步骤，

取载体材料，加入有机溶剂，搅拌使溶解，将其与盐酸马尼地平用溶剂-熔融法或溶剂法制备后，冷冻干燥12～24小时，取出，过80目筛得粉末。

10.如权利9所述的制备方法，其中所述有机溶剂为无水乙醇、二氯甲烷、70％乙醇和甲醇，所述载体材料是聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇类和聚氧乙烯硬脂酸酯类。

11.如权利1所述的盐酸马尼地平固体分散体，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和滴丸剂。

12.如权利11所述的盐酸马尼地平固体分散体，其中所述的片剂和胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，可选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶及它们的混合物，用量为总处方量的0.5～3％；可加入填充剂，包括微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、乳糖和糊精，用量占处方量的15～75％。