CN102038642A - 一种银杏内酯b固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药领域，公开一种银杏内酯B固体分散体，银杏内酯B与聚维酮的重量比为1∶1～10，优选为1∶1～3。本发明所述银杏内酯B固体分散体极大的增加了其在水、胃酸环境、小肠环境的溶出度，提高了银杏内酯B的口服溶出效果，生物利用度高。本发明还提供溶剂法制备所述银杏内酯B固体分散体的方法，所述方法工艺简单，并可改善银杏内酯B的生物利用度和稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种银杏内酯B固体分散体及其制备方法。
背景技术
银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶，研究发现银杏内酯B是有效单体，是银杏叶中的主要活性成分，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，安全性好，具有抗缺血、抗血栓作用，是一种心脑血管保护的创新化学药。
目前，国内对于银杏叶的研究，仅仅停留在银杏总黄酮和银杏总内酯的提取和药理作用方面，高附加值、高技术含量的产品还远远落后于欧美国家。随着对银杏叶中有效药用成分的明确，单一有效成分新药成为近十年来法国、英国、德国和美国等国家竞相开发的目标。银杏内酯B在银杏叶中的含量约为0.2％，它的活性最强，研究的也最多。银杏内酯B成分明确，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，作用靶点是抑制血小板聚集、抑制血栓形成。研究表明，银杏叶中的有效成分银杏内酯B具有特殊的分子结构和显著的药理活性，它能有效地溶出脑血栓，并可通过大脑屏障进入脑细胞中，是治疗急性、亚急性脑血栓和防治老年心脑血管病的有效药。
然而，因为银杏内酯B在水中的不溶性，以及在胃酸性环境中和在小肠环境不易溶出，导致口服给药银杏内酯B的吸收性和生物利用度非常低。
发明内容
本发明针对银杏内酯B在水、胃酸性环境中和在小肠环境溶出难的问题，提供一种银杏内酯B固体分散体。本发明所述银杏内酯B固体分散体极大的增加了其在水、胃酸环境、小肠环境的溶出度，提高了银杏内酯B的口服溶出效果。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种银杏内酯B固体分散体，其中银杏内酯B与聚维酮重量比为1∶1～10。
所述聚维酮包括各种型号的聚维酮及其衍生物，如聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-26、聚维酮K-27、聚维酮K-28、聚维酮K-29、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。
优选地，银杏内酯B与聚维酮的重量比为1∶1～3。
本发明所述银杏内酯B固体分散体，经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液。
所述辅料优选包括2％～30％崩解剂、0％～60％填充剂和0％～20％润滑剂。
优选地，所述崩解剂为微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或者两种以上组合。
优选地，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的一种或者两种以上组合。
优选地，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或者两种以上组合。
本发明还提供所述银杏内酯B固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)取银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；
(2)取重量为银杏内酯B 1～10倍聚维酮溶于无水乙醇或无水甲醇或二者的混合溶剂，制得溶液II；
(3)将溶液I和溶液II混合并搅拌，直至溶液澄清无沉淀析出为止，再将此混合液进行减压回收溶剂，于60～80℃干燥10～24h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过60目筛，即得银杏内酯B固体分散体。
优选地，步骤(3)干燥为真空干燥或喷雾干燥。
优选地，所述聚维酮包括各种型号的聚维酮及其衍生物，如聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-26、聚维酮K-27、聚维酮K-28、聚维酮K-29、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。
本发明采用溶剂法制备银杏内酯B固体分散体，所述方法工艺简单，选用的溶剂来源广泛，不影响银杏内酯B的溶出，可改善银杏内酯B的生物利用度和稳定性。
经体外测定，本发明所述银杏内酯B固体分散体同普通片剂样品相比，在水溶液中的溶出度提高了90.69％，在模拟胃酸环境0.1M HCl溶液中的溶出度提高了85.24％，在模拟小肠环境pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度提高了36.72％，尤其当银杏内酯B与聚维酮的重量比较低为1∶1～3时，其在水中溶出度提高了92.83％，在模拟胃酸环境的溶出度提高了87.22％，在模拟小肠环境溶出度提高了38.55％，与银杏内酯B与聚维酮的重量比为1∶4～10相比，经统计其差异具有统计学意义(P＜0.05)。本发明所述银杏内酯B固体分散体极大的增加了其在水、胃酸环境、小肠环境的溶出度，成功解决了银杏内酯B在水、胃酸环境、小肠环境中的溶出难题，极大的提高了产品的口服溶出效果，具有广泛的临床应用前景。
附图说明
图1示银杏内酯B与聚维酮不同重量比的1小时溶出度。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。，依据本发明的思想在具体实施方式及应用范围上在实施过程中的任何改变应包含在本发明的保护范围之内。另外，本说明书记载的内容不应理解为对本发明的限制。
实施例1：制备银杏内酯B固体分散体
取100g银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；取100g聚维酮k-30(PVPk-30)溶于无水乙醇，制得溶液II；将溶液I和溶液II进行充分混合均匀，搅拌30min，溶液澄清无沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于80℃真空干燥干燥10h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。
实施例2：制备银杏内酯B固体分散体
取100g银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；取200g聚维酮k-30(PVPk-30)溶于无水乙醇，制得溶液II；将溶液I和溶液II进行充分混合均匀，搅拌60min，溶液澄清无沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于60℃喷雾干燥24h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。
实施例3：制备银杏内酯B固体分散体
取100g银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；取300g聚维酮k-30(PVPk-30)溶于无水甲醇，制得溶液II；将溶液I和溶液II进行充分混合均匀，搅拌36min，溶液澄清无沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于70℃真空干燥干燥14h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。
实施例4：制备银杏内酯B固体分散体
取100g银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；取150g聚维酮k-30(PVPk-30)溶于无水乙醇与无水甲醇的混合物，制得溶液II；将溶液I和溶液II进行充分混合均匀，搅拌50min，溶液澄清无沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于68℃喷雾干燥干燥20h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。
实施例5：制备银杏内酯B固体分散体
取100g银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；取800g聚维酮k-30(PVPk-30)溶于无水乙醇，制得溶液II；将溶液I和溶液II进行充分混合均匀，搅拌46min，直至溶液澄清无沉淀析出为止，再将此混合液进行减压回收溶剂，于75℃喷雾干燥干燥18h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例6：制备银杏内酯B固体分散体
取100g银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；取1000g聚维酮k-30(PVPk-30)溶于无水乙醇，制得溶液II；将溶液I和溶液II进行充分混合均匀，搅拌60min，直至溶液澄清无沉淀析出为止，再将此混合液进行减压回收溶剂，于72℃喷雾干燥干燥12h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。
实施例7：制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂
取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194.0g、羧甲基淀粉钠60.0g(40.0g内加，20.0g内加)、微晶纤维素40.0g、乳糖106.0g，先将辅料进行混合，然后用80％乙醇制粒、过筛、整粒，最后加入固体分散体和外加辅料进行总混，混合均匀后，直接压片，即得固体分散体片剂1000片。
实施例8：制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂
取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194.0g、羧甲基纤维素钠28.0g、微晶纤维素20.0g、微粉硅胶4.0g(外加)、硬脂酸镁4.0g(外加)、乳糖150.0g，进行混合、混合均匀后，采用干法制粒机制粒、过筛、整粒，加入外加辅料进行总混，然后直接压片，即得固体分散体片剂1000片。
实施例9：制备本发明所述银杏内酯B固体分散体颗粒剂
取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194.0g、交联聚维酮28.0g、微晶纤维素20.0g、微粉硅胶4.0g(外加)、硬脂酸镁4.0g(外加)、乳糖150.0g，进行混合、混合均匀后，采用干法制粒机制粒、过筛、整粒，加入外加辅料进行总混，然后直接制粒，即得固体分散体颗粒剂1000片。
实施例10：制备本发明所述固体分散体胶囊剂
取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194.0g、乳糖103.0g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁1.5g，进行混合、混合均匀后，然后进行填充胶囊，即得固体分散体胶囊剂1000粒。
实施例11：本发明所述银杏内酯B固体分散体溶出度测定
取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体样品和6种市售的普通片剂样品(即无聚维酮k-30)，按2005版中国药典溶出度测定项下测定方法进行测定，方法采用浆法，转速为100rpm，温度37℃±0.5℃，小杯法，溶出介质：蒸馏水；0.1M HCl溶液；pH＝6.8磷酸缓冲溶液。溶出时间：1h，样品为实施例1-6所得银杏内酯B固体分散体以及市售的普通片剂样品，编号同，结果见下表：
表1实施例1-6制备的固体分散体样品溶出度测定结果
表2、普通片剂样品溶出度测定结果
由表1和表2对比可以得出：银杏内酯B与聚维酮制成的固体分散体，同普通片剂样品相比，体外溶出度在水溶液中的溶出度提高了90.69％，在模拟胃酸环境0.1M HCl溶液中的溶出度提高了85.24％，在模拟小肠环境pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度提高了36.72％，尤其是实施例1-4制备的样品，其在水中溶出度提高了92.83％，在模拟胃酸环境的溶出度提高了87.22％，在模拟小肠环境溶出度提高了38.55％，成功解决了银杏内酯B在水、胃酸环境、小肠环境中的溶出难题。
实施例12：银杏内酯B与聚维酮不同配比制成的固体分散体溶出度测定
参照实施例1-6，取银杏内酯B与聚维酮K30重量比为1∶1、1∶2、1∶2.5、1∶3的固体分散体，与银杏内酯B与聚维酮K30重量比为1∶4、1∶6、1∶7、1∶8、1∶10的固体分散体以水为溶剂进行体外溶出度试验，试验结果如图1所示。横坐标1-10分别表示银杏内酯B与聚维酮K30重量比为1∶1、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶4、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10。经统计，银杏内酯B与聚维酮K30重量比为1∶1、1∶2、1∶2.5、1∶3的固体分散体的1小时溶出度明显高于银杏内酯B与聚维酮K30重量比为1∶4、1∶6、1∶7、1∶8、1∶10的固体分散体的1小时溶出度，其差别具有统计学意义(P＜0.05)。
实施例13：其他型号聚维酮制备本发明所述银杏内酯B固体分散体对其他型号的聚维酮，如聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-26、聚维酮K-27、聚维酮K-28、聚维酮K-29、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中，任选其中一种以及选取两种以上的组合，用本发明所述方法制备银杏内酯B固体分散体，经体外溶出度试验，与聚维酮K-30的差别无显著统计学意义。说明聚维酮各种型号与银杏内酯B形成的固体分散体均能达到增加其在水、胃酸环境、小肠环境的溶出度，提高了银杏内酯B的口服溶出效果。
Claims (11)
1.一种银杏内酯B固体分散体，其中银杏内酯B与聚维酮的重量比为1∶1～10。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-26、聚维酮K-27、聚维酮K-28、聚维酮K-29、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。
3.根据权利要求1或2所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，银杏内酯B与聚维酮的重量比为1∶1～3。
4.根据权利要求1或2所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液。
5.根据权利要求4所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述辅料包括2％～30％崩解剂、0％～60％填充剂和0％～20％润滑剂。
6.根据权利要求5所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述崩解剂为微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或者两种以上组合。
7.根据权利要求5所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的一种或者两种以上组合。
8.根据权利要求5所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或者两种以上组合。
9.一种银杏内酯B固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)取银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；
(2)取重量为银杏内酯B 1～10倍的聚维酮溶于无水乙醇或无水甲醇或二者的混合溶剂，制得溶液II；
(3)将溶液I和溶液II混合并搅拌，直至溶液澄清无沉淀析出为止，再将此混合液进行减压回收溶剂，于60℃～80℃干燥10～24h，即得银杏内酯B固体分散体。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述干燥为真空干燥或喷雾干燥。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-26、聚维酮K-27、聚维酮K-28、聚维酮K-29、聚维酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。
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