CN102499929A - 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法 - Google Patents

42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102499929A
CN102499929A CN2011103052663A CN201110305266A CN102499929A CN 102499929 A CN102499929 A CN 102499929A CN 2011103052663 A CN2011103052663 A CN 2011103052663A CN 201110305266 A CN201110305266 A CN 201110305266A CN 102499929 A CN102499929 A CN 102499929A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
rapamycin
solid composite
inferior phosphono
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011103052663A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102499929B (zh
Inventor
陈有钟
程元荣
黄捷
余辉
杨国新
金东伟
陈夏琴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd.
Fujian Institute of Microbiology
Original Assignee
Fujian Institute of Microbiology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian Institute of Microbiology filed Critical Fujian Institute of Microbiology
Priority to CN201110305266.3A priority Critical patent/CN102499929B/zh
Publication of CN102499929A publication Critical patent/CN102499929A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102499929B publication Critical patent/CN102499929B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种mTOR抑制剂42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573固体组合物及其包衣方法,采用AP23573、载体、抗氧剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等组合制成42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,极大程度地改善了活性成分AP23573的溶解性、体外溶出和吸收,且具有良好的稳定性,解决了AP23573药物存在的难溶性、稳定性差和吸收不好等问题。本发明的AP23573固体组合物进一步加工可制成方便口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜衣片或肠溶片等。

Description

42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法
【技术领域】
本发明涉及一种固体药物组合物及其包衣方法,尤其涉及一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法。
【背景技术】
mTOR(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂是最近扩展的治疗多种癌症和其他疾病的药物,42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573是雷帕霉素的一种衍生物。AP23573为mTOR抑制剂,其结构式如下:
Figure BDA0000096996680000011
AP23573与FKBP12(即FK506结合蛋白12)结合,形成复合物后再与mTOR结合,从而抑制mTOR的活性,使得PI3K-Akt-TSC1/2-mTOR信号传导途径受阻,肿瘤细胞难以生长增殖。AP23573有效抑制多种肿瘤细胞系如前列腺癌、子宫内膜癌、软组织和骨肉瘤、白血病、淋巴瘤和成胶质细胞瘤等的增殖。
AP23573也可用于开发AP23573涂层支架,在该内容中AP23573的作用在于在支架引入后防止血管再狭窄。AP23573也可用于治疗和预防真菌感染、多发性硬化,类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤疾病(如牛皮癣)、肠道疾病、心脏炎性疾病和贫血等。
AP23573为无定形的固体,在水中溶解性极低,属于疏水性化合物,存在难溶性、稳定性差等问题,从而导致生物利用度低,因而其药用价值可能因其生物利用度问题而受到限制。当人们口服现有的AP23573固体制剂时,普遍存在进入人体血流的量少,体外溶出率难以预测,不够稳定等缺点,所以很少有AP23573制剂被证实是令人满意的。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,解决了目前存在的难溶性、稳定性差、体外溶出率小等问题。
本发明所要解决的技术问题之一是通过以下技术方案解决上述技术问题的:一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,包括0.1~30重量份的AP23573、0.05~50重量份的载体、0.01~2重量份的抗氧剂、15~90重量份的填充剂、0.2~5重量份的粘合剂、1~8重量份的崩解剂、0.1~1重量份的润滑剂;所述载体为聚维酮K30、泊洛沙姆188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种任意组合;所述抗氧剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯中的一种或多种任意组合;所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精中的一种或多种任意组合;所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或多种任意组合。所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种任意组合;所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种任意组合。
进一步地,所述AP23573的含量为1~10重量份。
进一步地,所述载体的含量为2~20重量份。
进一步地,该组合物还可包括薄膜衣,所述薄膜衣含有以下组分:8重量份的羟丙甲纤维素E5、1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80、2重量份的滑石粉。
进一步地,该组合物还可包括肠溶衣,所述肠溶衣含有以下组分:3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3.5重量份的丙烯酸树脂III号、2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80、2重量份的滑石粉。
本发明所要解决的技术问题之二在于提供一种所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法,进一步提高了AP23573的稳定性。
本发明所要解决的技术问题之二是通过以下技术方案解决:一种所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法,其操作方法如下:
(1)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物压片,制得42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂;
(2)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂进行薄膜包衣;
所述步骤(2)具体包括以下内容:
A.先将8重量份的羟丙甲纤维素E5溶涨,再分别加入1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解,得到混合物,然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得薄膜衣液,备用;
B.将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂置于包衣锅中,用所述薄膜衣液在40℃下进行包衣,直至42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂重量增加3%~4%,最后将薄膜包衣后的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂冷却、干燥,得到成品。
本发明所要解决的技术问题之二还可以通过以下技术方案解决:一种权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法,其操作方法如下:
(1)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物压片,制得42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂;
(2)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂进行肠溶包衣;
所述步骤(2)具体包括以下内容:
A.先将3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3.5重量份的丙烯酸树脂III号溶涨,再分别加入2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解,得到混合物,然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得肠溶衣液,备用;
B.将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂置于包衣锅中,用所述肠溶衣液在35℃下进行包衣,直至42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂重量增加4%~6%,最后将肠溶包衣后的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂冷却、干燥,得到成品。
本发明的优点在于:本发明将AP23573、载体、抗氧剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等组合制成固体分散物,即AP23573固体组合物,极大程度地改善了活性成分AP23573的溶解性能、体外溶出率,且具有良好的稳定性。本发明通过将AP23573固体组合物进行薄膜包衣或肠溶包衣,进一步提高了AP23573的稳定性;将AP23573固体组合物进行肠溶包衣,能改变AP23573的释放特征,实现AP23573固体组合物更优性能。
【具体实施方式】
本发明的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,在本专利中申请人为描述方便,将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素简称为AP23573,将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物简称为AP23573固体组合物,该AP23573固体组合物包括0.1~30重量份的AP23573、0.05~50重量份的载体、0.01~2重量份的抗氧剂、15~90重量份的填充剂、0.2~5重量份的粘合剂、1~8重量份的崩解剂、0.1~1重量份的润滑剂;所述AP23573的含量优选为1~10重量份;所述载体的含量优选为2~20重量份。
所述载体可为高分子聚合物、表面活性剂、糖类、甾醇类、胆酸类、有机酸类等。所述高分子聚合物可为聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、环糊精、羟丙基甲基纤维素苯二甲基酯、纤维素衍生物。所述聚维酮(PVP)可为聚维酮K30,优选为8000~50000的聚维酮K30;所述聚乙二醇(PEG)的平均分子量在1000~9000之间,优选平均分子量为1800~7000;所述环糊精包括β-环糊精或α-环糊精,优选β-环糊精和羟丙基-β-环糊精;纤维素衍生物可为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。所述表面活性剂可为泊洛沙姆188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、司盘20、司盘40、司盘60、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、卖泽类、长链脂肪酸酯、苄泽、脂肪醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire53/10)。所述载体还可以是甘露醇、木糖醇、甾醇棕榈酸酯、乙氧基胆甾醇、胆酸、羟基乙酸、羟基乙酸盐、胆酸钠、枸橼酸、琥珀酸中一种或多种任意组合。
上述载体中,最佳的载体是聚维酮K30、泊洛沙姆188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种任意组合;
所述抗氧剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯中的一种或多种任意组合;所述抗氧剂也可为没食子酸丙酯、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丙二酸中一种或多种任意组合。
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖中的一种或多种任意组合。
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、聚乙二醇类、明胶浆、甲基纤维素中的一种或多种任意组合。
所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、L-HPC、海藻酸钠中的一种或多种任意组合。
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或多种任意组合。
根据实际需要,本发明还可包括包衣剂、pH调节剂、芳香剂、着色剂。所述包衣剂为薄膜衣或肠溶衣;所述薄膜衣的组分为:8重量份的羟丙甲纤维素E5、1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80、2重量份的滑石粉,85重量份的去离子水。所述薄膜衣的组分还可选择羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚二醇2000、聚二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲或丁酯、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物等。
所述肠溶衣的组分为:3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3.5重量份的丙烯酸树脂III号、2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80、2重量份的滑石粉、87重量份的80%乙醇。所述肠溶衣的组分还可选择邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、聚丙烯酸树脂、虫胶等。
所述pH调节剂可为稀盐酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、碳酸钠等其他酸碱中一种或多种,其用量一般最多占总重量的1.0%。所述芳香剂可以是香橙香精、薄荷香精中一种或多种。所述着色剂可以是胭脂红、胡萝卜素、苋菜红、赤藓红、柠檬黄、甜菜红等中一种或多种。
以下内容提供了本发明的代表性实施例,这些实施例仅是示例性的,且不用于限制本文所述的本发明的范围,这些实施例仅用于说明本发明的实施方法:
实施例1
表1
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   0.1
  载体   泊洛沙姆188   0.05
  填充剂   淀粉   58
  填充剂   糊精   32
  粘合剂   淀粉浆   1
  崩解剂   交联聚维酮   2.5
  抗氧剂   抗坏血酸棕榈酸酯   0.01
  润滑剂   微粉硅胶   0.5
依表1准备各物质,将淀粉、糊精、交联聚维酮过80目筛,按表1所示的配比称取淀粉、糊精、交联聚维酮于混合机中混匀,备用;将AP23573、泊洛沙姆188、抗坏血酸棕榈酸酯、淀粉浆溶于90%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述淀粉、糊精、交联聚维酮的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与微粉硅胶于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例2
表2
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   1
  载体   维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   2
  填充剂   微晶纤维素   90
  粘合剂   聚乙烯吡咯烷酮   4
  崩解剂   羧甲基淀粉钠   2.88
  抗氧剂   丁羟甲苯   0.02
  润滑剂   微粉硅胶   0.1
依表2准备各物质,将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛,按表2所示的配比称取微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、聚乙烯吡咯烷酮、丁羟甲苯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器中干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得到AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与微粉硅胶于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例3
表3
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   10
  载体   羟丙基甲基纤维素   10
  填充剂   乳糖   75
  粘合剂   羧甲基纤维素钠   0.25
  崩解剂   羟丙基纤维素   4
  抗氧剂   维生素E   0.25
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表3准备各物质,将乳糖、羟丙基纤维素过80目筛,按表3所示的配比称取乳糖、羟丙基纤维素于混合机中混匀,备用;将AP23573、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、维生素E溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述乳糖、羟丙基纤维素的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例4
表4
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   15
  载体   泊洛沙姆188   15
  填充剂   微晶纤维素   44.1
  填充剂   淀粉   22
  粘合剂   淀粉浆   0.2
  崩解剂   交联聚维酮   3
  抗氧剂   丁羟甲苯   0.2
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表4准备各物质,将微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮过80目筛,按表4所示的配比称取微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮于混合机中混匀,备用;将AP23573、泊洛沙姆188、丁羟甲苯、淀粉浆溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例5
表5
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   20
  载体   泊洛沙姆188   35
  填充剂   乳糖   35
  粘合剂   聚乙烯吡咯烷酮   5
  崩解剂   交联羧甲基纤维素钠   3.5
  抗氧剂   维生素E   1
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表5准备各物质,将乳糖、交联羧甲基纤维素钠过80目筛,按表5所示的配比称取乳糖、交联羧甲基纤维素钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、泊洛沙姆188、聚维酮K30、维生素E溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述乳糖、交联羧甲基纤维素钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例6
表6
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   30
  载体   聚维酮K30   50
  填充剂   微晶纤维素   15
  粘合剂   羟丙基甲基纤维素   0.2
  崩解剂   羧甲基淀粉钠   1.8
  抗氧剂   抗坏血酸棕榈酸酯   2
  润滑剂   硬脂酸镁   1
依表6准备各物质,将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛,按表6所示的配比称取微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、抗坏血酸棕榈酸酯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例7
表7
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   6
  载体   聚维酮K30   12
  填充剂   微晶纤维素   49.2
  填充剂   乳糖   30
  粘合剂   羟丙基甲基纤维素   0.2
  崩解剂   羧甲基淀粉钠   2
  抗氧剂   抗坏血酸棕榈酸酯   0.3
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表7准备各物质,将微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛,按表7所示的配比称取微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、聚维酮K30、抗坏血酸棕榈酸酯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例8
表8
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   6
  载体   泊洛沙姆188   12
  填充剂   乳糖   52.85
  填充剂   淀粉   25
  粘合剂   羟丙基甲基纤维素   0.5
  崩解剂   交联聚维酮   3
  抗氧剂   维生素E   0.15
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表8准备各物质,将乳糖、淀粉、交联聚维酮过80目筛,按表8所示的配比称取乳糖、淀粉、交联聚维酮于混合机中混匀,备用;将AP23573、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、维生素E溶于90%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述乳糖、淀粉、交联聚维酮的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例9
表9
  类别  组分   重量份
  活性成分  AP23573   6
  载体  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   12
  填充剂  微晶纤维素   48.42
  填充剂  乳糖   27
  粘合剂  聚乙烯吡咯烷酮   2
  崩解剂  羟丙基纤维素   4
  抗氧剂  丁羟甲苯   0.08
  润滑剂  硬脂酸镁   0.5
依表9准备各物质,将微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素过80目筛,按表9所示的配比称取微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素于混合机中混匀,备用;将AP23573、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、丁羟甲苯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例10
表10
  类别  组分   重量份
  活性成分  AP23573   6
  载体  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   24
  填充剂  微晶纤维素   39.7
  填充剂  乳糖   23
  粘合剂  羧甲基纤维素钠   1.5
  崩解剂  羧甲基淀粉钠   1
  抗氧剂  抗坏血酸棕榈酸酯   0.3
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表10准备各物质,将微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛,按表10所示的配比称取微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠、抗坏血酸棕榈酸酯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例11
表11
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   6
  载体   羟丙基甲基纤维素   12
  填充剂   微晶纤维素   57
  填充剂   淀粉   20
  粘合剂   聚乙烯吡咯烷酮   0.6
  崩解剂   交联羧甲基纤维素钠   4
  抗氧剂   维生素E   0.2
  润滑剂   微粉硅胶   0.2
依表11准备各物质,将微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠过80目筛,按表11所示的配比称取微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、维生素E溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与微粉硅胶于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例12
表12
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   6
  载体   聚维酮K30   9
  载体   泊洛沙姆188   11
  填充剂   乳糖   48
  填充剂   糊精   25
  粘合剂   羧甲基纤维素钠   0.35
  崩解剂   羧甲基淀粉钠   2
  抗氧剂   维生素E   0.15
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表12准备各物质,将乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠过80目筛,按表12所示的配比称取乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、泊洛沙姆188、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、维生素E溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例13
表13
  类别   组分   重量份
  活性成分  AP23573   6
  载体  聚维酮K30   9
  载体  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   9
  填充剂  微晶纤维素   48
  填充剂  淀粉   25
  粘合剂  羟丙基甲基纤维素   0.42
  崩解剂  羧甲基淀粉钠   2
  抗氧剂  丁羟甲苯   0.08
  润滑剂  硬脂酸镁   0.5
依表13准备各物质,将微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛,按表13所示的配比称取微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、丁羟甲苯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例14
表14
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   6
  载体   泊洛沙姆188   9
  载体   羟丙基甲基纤维素   9
  填充剂   淀粉   43
  填充剂   糊精   24
  粘合剂   聚乙烯吡咯烷酮   0.3
  崩解剂   交联聚维酮   8
  抗氧剂   维生素E   0.2
  润滑剂   微粉硅胶   0.5
依表14准备各物质,将淀粉、糊精、交联聚维酮过80目筛,按表14所示的配比称取淀粉、糊精、交联聚维酮于混合机中混匀,备用;将AP23573、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、维生素E溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述淀粉、糊精、交联聚维酮的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与微粉硅胶于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
实施例15
表15
  类别   组分   重量份
  活性成分   AP23573   6
  载体   维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   9
  载体   羟丙基甲基纤维素   9
  填充剂   微晶纤维素   41
  填充剂   乳糖   30
  粘合剂   聚乙烯吡咯烷酮   0.42
  崩解剂   交联羧甲基纤维素钠   4
  抗氧剂   丁羟甲苯   0.08
  润滑剂   硬脂酸镁   0.5
依表15准备各物质,将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠过80目筛,按表15所示的配比称取微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠于混合机中混匀,备用;将AP23573、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丁羟甲苯溶于95%乙醇,得到混合液,然后将混合液加入至装有上述微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠的混合机中搅拌、混匀形成软材,接着将软材用18目筛的制粒机制粒,得到AP23573湿颗粒,再将AP23573湿颗粒于45-60℃的干燥箱或流化床干燥器干燥,然后用20目筛整粒机整粒,得AP23573干颗粒,最后将AP23573干颗粒与硬脂酸镁于混合机中混匀,得到AP23573固体组合物。
测定上述实施例制得的AP23573固体组合物的溶解度,以及测定上述实施例制得的AP23573固体组合物的60min体外溶出率。其中,溶解度的测定温度为25℃;体外溶出方法采用桨法,溶出介质为0.02%十二烷基硫酸钠的1000mL溶液,转速为75转/分,测定时间为60min,测定次数为6次,具体结果见表16:
表16  AP23573固体组合物的溶解度和体外溶出率
Figure BDA0000096996680000171
Figure BDA0000096996680000181
由表16可见,按各实施例的处方制得的AP23573固体组合物的溶解度远大于原料AP23573的溶解度,各实施例制得的AP23573固体组合物的60min体外溶出率远远超过同样实验条件下的原料AP23573的60min体外溶出百分率,结果表明,本发明AP23573固体组合物,极大程度地改善了活性成分AP23573的溶解性能、体外溶出率。
上述实施例1-15制得的AP23573固体组合物可直接分装,成为固体颗粒剂,也可将AP23573固体组合物装入胶囊中制成胶囊,或可将AP23573固体组合物压片,制得AP23573片剂。本发明将实施例9制得的AP23573固体组合物均匀分成三份,然后将三份AP23573固体组合物分别制成固体颗粒剂、AP23573胶囊、AP23573片剂,三种产品的体外溶出率见表17。
表17  不同形态的AP23573固体组合物的产品的性能
  产品   固体颗粒剂   AP23573胶囊   AP23573片剂
  体外溶出率(%)   96.59±5.58   94.26±5.33   93.61±4.96
由上表可见,固体颗粒剂、AP23573胶囊和AP23573片剂的体外溶出率相当,由此可知,将AP23573固体组合物进一步加工成胶囊和片剂,对其体外溶出影响小,因而可根据需要,将AP23573固体组合物制成AP23573胶囊、AP23573片剂,以方便人们口服给药。
本文将AP23573原料药、各实施例制得的AP23573固体组合物,以及AP23573胶囊和AP23573片剂,在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月进行稳定性考察,具体结果见表18。
表18  AP23573原料药、AP23573固体组合物及其胶囊和片剂的稳定性考察结果
Figure BDA0000096996680000201
Figure BDA0000096996680000211
Figure BDA0000096996680000221
其中,所述AP23573原料药为只含AP23573组分的纯物质,所述AP23573胶囊和AP23573片剂是由实施例9制得的AP23573固体组合物进一步加工制成的。由表18可知,放置6个月后,AP23573原料药含量发生明显变化从100%降至81.45%;而本发明各实施例制得的AP23573固体组合物,以及AP23573胶囊和AP23573片剂的外观、含量以及体外溶出率等均未出现明显变化。由此可见,本发明AP23573固体组合物,以及将AP23573固体组合物进一步加工制得的AP23573胶囊和AP23573片剂质量稳定,显著提高了AP23573的稳定性。
为进一步提高AP23573的稳定性,可将AP23573固体组合物和AP23573片剂进行薄膜包衣。
薄膜包衣可采用如下组分和方法来操作:
表19
    薄膜衣组分     重量份
  羟丙甲纤维素E5   8
  聚乙二醇400   1
  丙二醇   2
  吐温-80   2
  滑石粉   2
  纯化水   85
(1)将AP23573固体组合物压片,制得AP23573片剂;
(2)先将8重量份的羟丙甲纤维素E5溶涨,再分别加入1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解,得到混合物,然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得薄膜衣液,备用。
(3)将AP23573固体组合物或AP23573片剂置于包衣锅中,用所述薄膜衣液在40℃下进行包衣,直至AP23573固体组合物或AP23573片剂的重量增加3%~4%,最后将薄膜包衣后的AP23573固体组合物或AP23573片剂冷却、干燥,得到成品。
本文将实施例9制得的AP23573片剂进行薄膜包衣,得到AP23573薄膜衣片,然后分别对AP23573片剂、AP23573薄膜衣片的稳定性进行考察,具体结果见表20:
表20  AP23573片剂、AP23573薄膜衣片的稳定性考察结果
Figure BDA0000096996680000231
Figure BDA0000096996680000241
由表20可知,AP23573薄膜衣片的含量变化较AP23573片剂含量变化小,由此可推知,AP23573固体组合物通过薄膜包衣可以进一步提高AP23573的稳定性。
对AP23573固体组合物和AP23573片剂进行肠溶包衣,可调整或改变AP23573释放特征,并提高AP23573在组合物中稳定性。
肠溶包衣可采用如下组分和方法来操作:
表21
  肠溶衣组分   重量份
  丙烯酸树脂II号   3.5
  丙烯酸树脂III号   3.5
  蓖麻油   2
  邻苯二甲酸二乙酯   1
  吐温-80   1
  滑石粉   2
  80%乙醇   87
(1)将AP23573固体组合物压片,制得AP23573片剂;
(2)先将3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3.5重量份的丙烯酸树脂III号溶涨,再分别加入2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解,得到混合物,然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得肠溶衣液,备用。
(3)将AP23573固体组合物或AP23573片剂置于包衣锅中,用所述肠溶衣液在35℃下进行包衣,直至AP23573固体组合物或AP23573片剂的重量增加4%~6%,最后将肠溶包衣后的AP23573固体组合物或AP23573片剂冷却、干燥,得到成品。
本文将实施例9制得的AP23573片剂进行肠溶包衣,得到AP23573肠溶衣片,然后对AP23573肠溶衣片的稳定性和释放度进行考察,具体结果见表22。
表22  AP23573肠溶衣片的稳定性和释放度实验结果
Figure BDA0000096996680000251
Figure BDA0000096996680000261
其中,释放度的测定是先将待测的AP23573肠溶衣片置于溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液中120min,测定其释放度;接着将AP23573肠溶衣片置于溶出介质为pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液中继续溶出45min,测定其释放度。
由表22可知,AP23573肠溶衣片的含量变化较AP23573片剂的含量变化小,由此可推知,AP23573固体组合物通过肠溶包衣可以进一步提高AP23573的稳定性。
由表22可知,AP23573肠溶衣片在规定的酸性介质,即0.1mol/L盐酸中几乎不释放,在pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液中则大部分释放,而未经过肠溶包衣的AP23573片剂或AP23573固体组合物,在0.1mol/L盐酸介质中就会基本释放完毕。可见,通过肠溶包衣可调整或改变AP23573的释放特征,以避免人们口服药物AP23573肠溶衣片后,药物遭到胃酸的破坏,即在胃液中就释放完毕,从而提高AP23573在给药过程的稳定性。
综上所述,本发明采用固体分散技术,将AP23573、载体、抗氧剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等组合制成固体分散物,即AP23573固体组合物,极大程度地改善了活性成分AP23573的溶解性能、体外溶出率,且具有良好的稳定性。本发明通过将AP23573固体组合物进行薄膜包衣或肠溶包衣,进一步提高了AP23573的稳定性;将AP23573固体组合物进行肠溶包衣,能改变AP23573的释放特征,实现AP23573固体组合物更优性能。

Claims (7)

1.一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,其特征在于:包括0.1~30重量份的AP23573、0.05~50重量份的载体、0.01~2重量份的抗氧剂、15~90重量份的填充剂、0.2~5重量份的粘合剂、1~8重量份的崩解剂、0.1~1重量份的润滑剂;所述载体为聚维酮K30、泊洛沙姆188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种任意组合;所述抗氧剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯中的一种或多种任意组合;所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精中的一种或多种任意组合;所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或多种任意组合;所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种任意组合;所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种任意组合。
2.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,其特征在于:所述AP23573的含量为1~10重量份。
3.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,其特征在于:所述载体的含量为2~20重量份。
4.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,其特征在于:该组合物还可包括薄膜衣,所述薄膜衣含有以下组分:8重量份的羟丙甲纤维素E5、1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80、2重量份的滑石粉。
5.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物,其特征在于:该组合物还可包括肠溶衣,所述肠溶衣含有以下组分:3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3.5重量份的丙烯酸树脂III号、2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80、2重量份的滑石粉。
6.一种如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法,其操作方法如下:
(1)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物压片,制得42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂;
(2)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂进行薄膜包衣;
其特征在于:所述步骤(2)具体包括以下内容:
A.先将8重量份的羟丙甲纤维素E5溶涨,再分别加入1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解,得到混合物,然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得薄膜衣液,备用;
B.将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂置于包衣锅中,用所述薄膜衣液在40℃下进行包衣,直至42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂重量增加3%~4%,最后将薄膜包衣后的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂冷却、干燥,得到成品。
7.一种如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法,其操作方法如下:
(1)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物压片,制得42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂;
(2)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂进行肠溶包衣;
其特征在于:所述步骤(2)具体包括以下内容:
A.先将3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3.5重量份的丙烯酸树脂III号溶涨,再分别加入2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解,得到混合物,然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得肠溶衣液,备用;
B.将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂置于包衣锅中,用所述肠溶衣液在35℃下进行包衣,直至42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂重量增加4%~6%,最后将肠溶包衣后的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂冷却、干燥,得到成品。
CN201110305266.3A 2011-09-29 2011-09-29 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法 Active CN102499929B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110305266.3A CN102499929B (zh) 2011-09-29 2011-09-29 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110305266.3A CN102499929B (zh) 2011-09-29 2011-09-29 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102499929A true CN102499929A (zh) 2012-06-20
CN102499929B CN102499929B (zh) 2014-10-08

Family

ID=46212105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110305266.3A Active CN102499929B (zh) 2011-09-29 2011-09-29 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102499929B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101583347A (zh) * 2006-11-14 2009-11-18 阿里亚德医药股份有限公司 口服制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101583347A (zh) * 2006-11-14 2009-11-18 阿里亚德医药股份有限公司 口服制剂

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
JPWO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2018-06-14 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190015513A1 (en) * 2015-08-28 2019-01-17 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102499929B (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2200588B1 (en) Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US5340589A (en) Low solubility drug-coated bead compositions
CN101299993A (zh) 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯
EP3492072A1 (en) Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
CN103006607B (zh) 一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法
CN101623259B (zh) 阿莫西林脂质体固体制剂
EP1802295B1 (en) Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
CN102946869A (zh) γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型
CN101631533B (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
CN103919732A (zh) 固体剂型形式的四环素类金属络合物
CN102793680A (zh) 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物
WO2015032873A1 (en) High-load pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate
CN102600132A (zh) 一种含氨磺必利的口服制剂
CN101612195A (zh) 一种含有丹参和三七的多元释药系统
CN103142492A (zh) 一种缓释微丸制剂及其制备方法
CN105343028A (zh) 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法
CN101099724A (zh) 一种微粉化来曲唑及其组合物
CN110075082A (zh) 一种恩诺沙星速释微丸及其制备方法
CN103330694A (zh) 口服制剂
CN102499929B (zh) 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法
CN103717209A (zh) 速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物
CN102764254B (zh) 一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法
CN107412198A (zh) 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法
CN106511291A (zh) 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法
WO2022028264A1 (zh) 富马酸奥比特嗪肠溶微丸及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191106

Address after: 350000 No. 25, progressive Road, Cangshan District, Fujian, Fuzhou

Co-patentee after: Fujian Kerui Pharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee after: Fujian Microorganism Inst.

Address before: 350007 No. 25, progressive Road, Cangshan District, Fujian, Fuzhou

Patentee before: Fujian Microorganism Inst.