CN101099724A - 一种微粉化来曲唑及其组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种微粉化来曲唑及其组合物。本发明通过将微粉化来曲唑加工成粒径在10-100微米大小，并与载体相结合，配制成具有合适溶出度的制剂。可用于治疗乳腺癌。

Description

一种微粉化来曲唑及其组合物

技术领域

本发明涉及药学领域，具体地说涉及一种用于治疗乳腺癌的微粉化来曲唑及其组合物。

背景技术

来曲唑是新一代芳香酶抑制剂，它通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的抑制作用。来曲唑能有效抑制雌激素向雄激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，所以特别适用于绝经后的乳腺癌患者。

研究表明，来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍，在体内来曲唑降低血浆雌激素水平的能力是法屈唑的8倍，即使在低剂量时，对血浆和尿中雌二醇和雌酮也几乎全部抑制。来曲唑对受体的选择性高于氨鲁米特和法屈唑。来曲唑对全身各系统和靶器官没有潜在毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点，来曲唑的抗肿瘤作用显著高于其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物。美国FDA于2004年10月29日批准了来曲唑的新适应症，允许它用于接受过5年三苯氧胺辅助治疗的绝经后早期乳腺癌患者的进一步辅助治疗，使来曲唑有了更广泛的应用，具有较大的市场潜力。

来曲唑为难溶于水的药物，而且其常作为口服制剂给药，对于口服途径给药，制剂中药物的晶型和粒度对药物的生物利用度是重要的影响因素，直接影响药物疗效。试验发现，有研究将来曲唑与PEG做成分散颗粒给药，该方法仅用于实验室配制，不适合大规模的制剂生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种微粉化来曲唑及其组合物，以解决现有技术中的缺陷。

本发明的原理为通过将来曲唑加工成适宜的粒径的粉末，使其配制成制剂时具有合适的溶出度。通过对来曲唑粒度的控制，以保证其药用制剂具有良好的生物利用度。

难溶性药物在胃肠道中水性环境的溶解速度还与粒度相关。来曲唑的结晶经微粉化加工后可以提高来曲唑从制剂中溶出的速度。

本发明首先提供了一种来曲唑，其90-100％粒子的粒径小于等于100微米。

优选的其70-100％粒子的粒径小于等于20微米。

更优的为，其50-90％粒子的粒径小于等于10微米。

最合适的为：80％粒子的粒径小于等于10微米。

将来曲唑制备成微粉化颗粒的方法有几种，常见的为：

1.气流粉碎，即来曲唑在高速气流中通过与器壁及粒子相互之间的碰撞、摩擦而破碎成为细粉；

2.利用来曲唑不溶解与水的性质，以水为介质，用胶体磨或其他高剪切设备研磨加工细粉；

3.用传统的球磨机进行研磨加工。

本发明还提供了由上述微粉化来曲唑制备而成的组合物，该组合物包括如下重量百分比的组份：

微粉化来曲唑  2-9％

填充剂        50-95％

崩解剂        1-10％

粘合剂        1-10％

润滑剂        0.3-1％；

其中填充剂为乳糖、微晶纤维素或淀粉中的一种或一种以上；崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或干淀粉中的一种或一种以上；粘合剂为10重量％的聚维酮K30的乙醇溶液或3重量％的羟丙甲纤维素溶液中的一种或两种；润滑剂为硬脂酸镁。

其中优选的微粉化来曲唑的重量百分比含量为2-5％。

该组合物可制备成片剂或胶囊剂，微粉化的来曲唑片剂和胶囊的单元制剂(一片或一粒)中含来曲唑的量可以为2.5毫克或3.75毫克或5毫克或6.25毫克或7.5毫克或10毫克。

制备该微粉化来曲唑组合物制剂的方法，按照药学上的常规方法，将各组份按比例混合，制粒，即可。

以该微粉化的来曲唑制备的来曲唑片剂或胶囊，具有比市售来曲唑更优的体外溶出度(实施例3)。

具体实施方式

实施例1：来曲唑片剂制备

来曲唑(80％粒子粒径小于等于10微米)    2.5g

乳糖                                  80g

羧甲基淀粉钠                          2.5g

10％聚维酮K30的乙醇溶液    25ml

硬脂酸镁                   0.4g

共制成                     1000片

制备工艺：将微粉化的来曲唑粉末按等量递加法与乳糖混合均匀，再与羧甲基淀粉钠混合均匀，加入25ml含10％聚维酮K30的乙醇溶液制颗粒，65℃通风干燥，整粒，加入剩余的硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例2：来曲唑胶囊制备

来曲唑(80％粒子粒径小于等于10微米) 2.5g

乳糖                               60g

微晶纤维素                         22.5g

10％聚维酮K30的乙醇溶液            30ml

硬脂酸镁                           0.4g

                            共制成1000粒

制备工艺：将微粉化的来曲唑粉末按等量递加法与乳糖混合均匀，再与微晶纤维素混合均匀，用30ml含10％聚维酮K30的乙醇溶液制颗粒，65℃通风干燥，整粒，加入剩余的硬脂酸镁，混合均匀，填充于3号胶囊，即得。

实施例3：

微粉化来曲唑片剂(实施例1)每片含来曲唑为25mg，微粉化来曲唑胶囊(实施例2)每粒含来曲唑为25mg，市售来曲唑片每片含来曲唑为25mg，分别以标示量的百分数表示溶出度。

溶出度的测定：分别取微粉化来曲唑片剂、微粉化来曲唑胶囊、市售来曲唑片各6片，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC(第二法))，以0.1mol/L盐酸1000ml为溶剂，转速为75rpm，依法操作。分别于5、10、15、30、45、60min取样测定，结果如下：

	5min	10min	15min	30min	45min	60min
							微粉化来曲唑片剂	38.2	52.7	74.5	87.3	93.4	94.8
微粉化来曲唑胶囊	40.8	53.5	79.7	88.5	93.7	95.2
							市售来曲唑片	17.6	43.8	65.9	80.4	85.2	85.4

难溶性药物的溶出度与其生物利用度是直接相关的，在微粉化的情况下可以保证来曲唑的口服制剂具有良好的溶出度，从而保证了良好的溶出度。

实施例4-6：

各组份配比如表格中所示，制备方法同前。

	实例4	实例5	实例6
				来曲唑	2.5g	2.5g	2.5g
乳糖	40g	60g	---
				微晶纤维素	40g	---	50g
预胶化淀粉	---	20g	30g
				羧甲基淀粉钠	2.5g	---	---
交联聚维酮	---	2.5g	---
				羟丙基纤维素	---	---	2.5g
3％羟丙甲纤维素溶液	25ml	25ml	25ml
				硬脂酸镁	0.4g	0.4g	0.4g

Claims (7)

1.一种微粉化来曲唑，其特征在于其90-100％粒子的粒径小于等于100微米。

2.根据权利要求1所述的来曲唑，其特征在于其70-100％粒子的粒径小于等于20微米。

3.根据权利要求2所述的来曲唑，其特征在于其50-90％粒子的粒径小于等于10微米。

4.根据权利要求3所述的来曲唑，其特征在于其80％粒子的粒径小于等于10微米。

5.一种由权利要求1-4任一项所述的微粉化来曲唑制备的组合物，其特征在于该组合物包括如下重量百分比的组份：

微粉化来曲唑    2-9％

填充剂          50-95％

崩解剂          1-10％

粘合剂          1-10％

润滑剂          0.3-1％；

其中填充剂为乳糖、微晶纤维素或淀粉中的一种或一种以上；崩解剂为羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或干淀粉中的一种或一种以上；粘合剂为10重量％的聚维酮K30的乙醇溶液或3重量％的羟丙甲纤维素溶液中的一种或两种；润滑剂为硬脂酸镁。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述的微粉化来曲唑的重量百分比含量为2-5％。

7.一种制备权利要求5或6所述的组合物的方法，将各组份按比例混合、制粒。