CN103860478A - 一种含有来曲唑的颗粒的用于口服的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有来曲唑的颗粒的用于口服的药物组合物，所述药物组合物可制成片剂以及胶囊剂，用于治疗绝经后女性乳腺癌的治疗。

Description

一种含有来曲唑的颗粒的用于口服的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有来曲唑的颗粒的用于口服的药物组合物，所述药物组合物可以为片剂或者胶囊剂，用于他莫昔芬及其他抗雌激素疗法治疗后无效的绝经后妇女乳腺癌的治疗。

背景技术

乳腺癌是威胁妇女健康的主要肿瘤之一，其发病率约占恶性肿瘤发病率的30%，死亡率约占15%。临床统计显示，乳腺癌的发病率有年轻化、城乡一体化的发展倾向，预防治工作任重道远。

来曲唑是人工合成的苄三唑类衍生物，由瑞士诺华制药开发，1996年首次在英国上市，1997年在美国上市。化学名：1-[双（4-氰基苯基）甲基]-1,2,4,-三氮唑，化学式为：                                                

来曲唑为新型高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特150-25倍。临床研究证明来曲唑具有抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少。

1998年4月～2000年4月间, 来曲唑国际乳腺癌协作组共收治绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者907例。该项大样本来自29个国家201个中心的多中心双盲III期临床试验观察对象。患者随机分成两组，接受来曲唑治疗者453 例(来曲唑组),每天2.5 mg。接受他莫昔芬治疗者454例(他莫昔芬组),每天20mg。总有效率显示,来曲唑优于他莫昔芬(P<0.001)。两药的耐受性均好。本组结果表明, 对绝经后晚期乳腺癌患者来曲唑作为一线治疗的疗效明显优于他莫昔芬, 应当作为首选的治疗方法。

因为来曲唑难溶于水，而且口感苦涩，所以根据现有生产条件，有必要研究一种适宜的处方组成及制备工艺，使来曲唑制成适宜的制剂，已具有良好的生物利用度、顺应性及药物稳定性。 

发明内容

根据现有辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使来曲唑制成适宜的制剂，以具有良好的生物利用度、顺应性及药物稳定性。

本发明提供了一种含有来曲唑、填充剂及其他辅料的口服药物组合物颗粒，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、无机盐或其混合物。制剂还可以包含适当的崩解剂、润滑剂、粘合剂和有助于成粒或压片过程的类似物质。颗粒的制备方法，可以为干法制粒或湿法制粒。此组合物颗粒可以制备成颗粒剂、片剂、硬胶囊。

崩解剂选用常用辅料如羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等，本发明优选羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂用量为1%-20%。

润滑剂可选用如硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇等，本发明优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。

本发明提供的颗粒的制备方法可为该领域已知的任何制备方法。优选湿法制粒，其工艺流程为：将粘合剂溶解或分散于润湿剂中，将含有/或不含粘合剂的润湿剂加入包含来曲唑及一种或多种颗粒内辅料的搅拌机中，充分混合，将混合物制成颗粒，后干燥制得的颗粒。

湿法制粒方法由于可以显著改善混合物料的流动性，因此在除填充剂以外的其他必要辅料的选择上范围较广，但是要注意其他辅料的性质对稳定性的影响。

下面用实施例进一步说明本专利，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1:

来曲唑	2.5g
		乳糖	313g
羧甲淀粉钠	16.8g
		聚维酮K30	3.37g
硬脂酸镁	1.7g
		制成	1000粒

制备工艺

来曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛。将聚维酮 K30溶于40%乙醇溶液中，配制成5%聚维酮K30醇溶液，作为粘合剂。将来曲唑、乳糖和羧甲淀粉钠在混合机内混合均匀，用上述粘合剂制粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分3%以下，向千颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。

实施例2：

来曲唑	2.5g
		乳糖	125g
微晶纤维素	100g
		交联聚维酮XL-10	20g
硬脂酸镁	2.5g
		制成	1000 粒

制备工艺

来曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛，称取来曲唑、乳糖、微晶纤维素及1/2量的交联聚维酮XL-10在混合机中混合均匀，用水作润湿剂制 粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分在3%以下，向干颗粒中加入另外1/2量交联聚维酮XL-10 及硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒中主药含量，确定片重，压片。

实施例3：

来曲唑	1g
		磷酸氢钙	80g
交联聚维酮XL-10	10g
		滑石粉	5g
硬脂酸镁	5g
		制成	1000 片

制备工艺

来曲唑粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料分别过80目筛，称取来曲唑、磷酸氢钙及交联聚维酮XL-10在混合机中混合均匀，用水作润湿剂制粒。湿颗粒在烘箱中干燥至水分在3%以下，向千颗粒中加入滑石粉及硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒中主药含量，确定片重，压片。

  

实施例1-3的检验结果及稳定性情况见表1、表2

表1 检验结果

	含量	溶出度	含量均匀度	有关物质	脆碎度
						实施例1	99.23%	97.51%	4.3%	0.42%	—
实施例2	100.00%	98.90%	2.3%	0.23%	0.15%
						实施例3	99.95%	99.00%	3.5%	0.29%	0.13%

 表2 40℃ 6个月加速实验结果

	含量	溶出度	有关物质
				实施例1	99.10%	98.98%	0.33%
实施例2	100.02%	99.50%	0.32%
				实施例3	99.92%	99.01%	0.34%

 表3 长期12个月稳定性实验结果

	含量	溶出度	有关物质
				实施例1	99.12%	98.70%	0.35%
实施例2	100.01%	99.42%	0.40%
				实施例3	99.79%	96.95%	0.30%

因此，从表1-表3所示的结果可以看出，本发明的含有来曲唑的口服药物组合物质 量优良且很稳定，因此是一种优良的制剂。

需要说明的是，对于本说明书中处方和制备工艺的详细描述及用于解释的实施例中公开的方法的小的变化及修改对于本领域技术人员而言是简单且显而易见的，并且包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含有来曲唑的颗粒的用于口服的药物组合物，其特征为所述颗粒包含来曲唑、填充剂、及其他药用辅料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、无机盐或其混合物。

3.权利要求1所述的药物组合物，其他药用辅料可包括崩解剂、润滑剂、润湿剂或粘合剂。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于此组合物颗粒可制成片剂、硬胶囊剂。

5.权利要求3所述的崩解剂包括羧甲淀粉钠、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、价廉聚乙烯吡咯烷酮以及其它有崩解作用的辅料或其混合物。

6.权利要求3所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶以及其它有润滑作用的辅料或其混合物。

7.权利要求3所述的粘合剂包括PVP、淀粉及淀粉衍生物、纤维素衍生物、以及其它有粘合作用的辅料或其混合物。

8.权利要求1所述的药物组合物制备方法，其特征在于将粘合剂溶解或分散于润湿剂中，将含有/或不含粘合剂的润湿剂加入包含来曲唑及一种或多种颗粒内辅料的搅拌机中，将混合物制成颗粒，干燥制得的颗粒。

9.权利要求1所述的药物组合物制备方法，包括：

（1）将包含来曲唑及一种或多种颗粒内辅料的混合物混合均匀；

（2）将混合物用干法制成颗粒。