CN111012752A - 一种来曲唑片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种来曲唑片及其制备方法。该来曲唑片包括片芯，以重量百分含量计，片芯包括：来曲唑1～4％；微晶纤维素20～40％；乳糖40～65％；崩解剂11.5～16.5％；润滑剂1～1.5％，其中，以片芯总重量计，润滑剂包括0.3～0.5％的硬脂酸镁和0.7～1.0％的微粉硅胶，崩解剂包括3～7％羧甲基淀粉钠和8.5～9.5％玉米淀粉。通过控制玉米淀粉和羧甲基淀粉钠的用量，一方面调控了来曲唑片的崩解时间，另一方面保证了混合和压片过程中微粉硅胶的混合均一性和避免脱混现象；且通过对微粉硅胶、乳糖和玉米淀粉三者的用量配比进行严格控制，保证了物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度，符合临床应用要求。

Description

一种来曲唑片及其制备方法
技术领域
本发明涉及来曲唑片的制备领域，具体而言，涉及一种来曲唑片及其制备方法。
背景技术
来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，为非甾体类药物。其结构式如下：
Figure BDA0002352017470000011
来曲唑通过与亚铁血红素中的铁原子结合，与内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，从而可逆性抑制酶的活性，有效降低血浆雌激素水平，从而去除对激素敏感肿瘤的刺激。所以特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，但其水溶性差，导致其制成口服固体制剂后溶出度低，来曲唑为BCS分类Ⅱ类化合物，其溶出度与体内生物利用度相关。
目前，现有技术主要是通过原料药微粉化加工并采用粉末直接压片的工艺生产来曲唑片，以期望提高来曲唑溶出速度。但是，微粉化工艺所采用的辅料包括微晶纤维素和微粉硅胶，由于微粉硅胶在粉体表面吸附并不牢固，在物料转移和压片过程中，容易引起脱混现象，脱混后导致其润滑作用不能充分发挥，而且物料混合不均匀导致来曲唑的溶出速度也受到影响。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种来曲唑片及其制备方法，以解决现有技术中的来曲唑片采用微粉硅胶作为润滑剂时其溶出度不能得到有效控制的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种来曲唑片，包括片芯，以重量百分含量计，片芯包括：来曲唑1～4％；微晶纤维素20～40％；乳糖40～65％；崩解剂11.5～16.5％；润滑剂1～1.5％，其中，以片芯总重量计，润滑剂包括0.3～0.5％的硬脂酸镁和0.7～1.0％的微粉硅胶，崩解剂包括3～7％羧甲基淀粉钠和8.5～9.5％玉米淀粉。
进一步地，以重量百分含量计，上述片芯包括：来曲唑2.5％；微晶纤维素20.0％；乳糖61.5％；崩解剂14.5％；润滑剂1.5％，其中，以片芯总重量计，润滑剂包括0.5％的硬脂酸镁和1.0％的微粉硅胶，崩解剂包括5％羧甲基淀粉钠和9.5％玉米淀粉。
进一步地，上述乳糖的原料粒径小于150μm。
进一步地，上述来曲唑片还包括包衣，包衣包覆在片芯的表面。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述任一种的来曲唑片的制备方法，该制备方法包括将上述来曲唑片的片芯组分混合后压片得到片芯。
进一步地，上述制备方法包括：步骤S1，将微粉硅胶与第一部分乳糖混合形成第一混合物；步骤S2，将来曲唑、第二部分乳糖与第一混合物混合形成第二混合物；步骤S3，将第三部分乳糖与第二混合物混合形成第三混合物；步骤S4，将微晶纤维素、崩解剂、第四部分乳糖和第三混合物混合形成第四混合物；步骤S5，将硬脂酸镁与第四混合物混合形成第五混合物；以及步骤S6，对第五混合物进行压片，得到片芯。
进一步地，上述第一部分乳糖、第二部分乳糖、第三部分乳糖和第四部分乳糖的重量比为15～20:15～20:35～40:25～30，优选第一部分乳糖、第二部分乳糖、第三部分乳糖和第四部分乳糖的重量比为17～18:15～16:38～40:27～28。
进一步地，上述步骤S1至步骤S5均采用混合桶旋转混合的方式实现，优选步骤S1至步骤S5的混合桶旋转的速度各自独立地控制在8～15rpm，进一步优选混合桶旋转的速度均为10rpm；优选步骤S1的混合桶旋转的时间为3～8min，步骤S2的混合桶旋转的时间为10～30min，步骤S3的混合桶旋转的时间为10～20min，步骤S4的混合桶旋转的时间为10～30min，步骤S5的混合桶旋转的时间为3～8min。
进一步地，上述步骤S6中的压片速度为20～60rpm、片芯硬度为4～9kp。
进一步地，上述制备方法还包括对片芯进行包衣的过程，且控制包衣增重为2～4％。
应用本发明的技术方案，将硬质酸镁和微粉硅胶配合作为润滑剂使用，将羧甲基淀粉钠和玉米淀粉配合作为崩解剂，尤其是通过控制玉米淀粉和羧甲基淀粉钠的用量，一方面调控了来曲唑片的崩解时间，另一方面保证了混合和压片过程中微粉硅胶的混合均一性和避免脱混现象；且通过对微粉硅胶、乳糖和玉米淀粉三者的用量配比进行严格控制，经过试验证明本申请的来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度得到了有效保证，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术的微粉化工艺使用微粉硅胶时，在物料转移和压片过程中，容易引起脱混现象，脱混后导致其润滑作用不能充分发挥，而且物料混合不均匀导致来曲唑的溶出度也受到影响，进而难以达到临床应用要求。为了解决该问题，本申请提供了一种来曲唑片及其制备方法。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种来曲唑片，该来曲唑片包括片芯，以重量百分含量计，该片芯包括1～4％来曲唑、20～40％的微晶纤维素、40～65％乳糖、11.5～16.5％崩解剂、1～1.5％润滑剂，其中，以片芯总重量计，润滑剂包括0.3～0.5％的硬脂酸镁和0.7～1.0％的微粉硅胶，崩解剂包括3～7％羧甲基淀粉钠和8.5～9.5％玉米淀粉。
本申请中将硬质酸镁和微粉硅胶配合作为润滑剂使用，将羧甲基淀粉钠和玉米淀粉配合作为崩解剂，尤其是通过控制玉米淀粉和羧甲基淀粉钠的用量，一方面调控了来曲唑片的崩解时间，另一方面保证了混合和压片过程中微粉硅胶的混合均一性和避免脱混现象；且通过对微粉硅胶、乳糖和玉米淀粉三者的用量配比进行严格控制，经过试验证明本申请的来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度得到了有效保证，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
在本申请一种优选的实施例中，以重量百分含量计，上述片芯包括2.5％来曲唑、20.0％微晶纤维素、61.5％乳糖、14.5％崩解剂、1.5％润滑剂，其中，以片芯总重量计，润滑剂包括0.5％的硬脂酸镁和1.0％的微粉硅胶，崩解剂包括5％羧甲基淀粉钠和9.5％玉米淀粉。
用与本申请的微晶纤维素可以从现有技术中常用于片剂的微晶纤维素中进行选择，优选为微晶纤维素102，该微晶纤维素102的流动性更好、松密度较低、可压性较强，因此与微粉硅胶的混合性能更好。
由于乳糖作为来曲唑片的片芯主要成分，在发挥其填充、载体作用的基础上，为了使微粉硅胶更好地分散，优选上述乳糖的原料粒径小于150μm。
在本申请一种实施例中，上述来曲唑片还包括包衣，包衣包覆在片芯的表面。本申请的包衣采用现有技术中来曲唑片的常用包衣材料，比如欧巴代03F420010，包衣增重控制在3.5％左右，比如2.0～4.0％。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种上述任一种的来曲唑片的制备方法，该制备方法包括将来曲唑片的片芯组分混合后压片得到片芯。
本申请的来曲唑片将硬质酸镁和微粉硅胶配合作为润滑剂使用，将羧甲基淀粉钠和玉米淀粉配合作为崩解剂，尤其是通过控制玉米淀粉和羧甲基淀粉钠的用量，一方面调控了来曲唑片的崩解时间，另一方面保证了混合和压片过程中微粉硅胶的混合均一性和避免脱混现象；且通过对微粉硅胶、乳糖和玉米淀粉三者的用量配比进行严格控制，经过试验验证本申请的来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出速度得到了有效保证，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
为了进一步增加各组分混合的均匀程度，优选上述制备方法包括：步骤S1，将微粉硅胶与第一部分乳糖混合形成第一混合物；步骤S2，将来曲唑、第二部分乳糖与第一混合物混合形成第二混合物；步骤S3，将第三部分乳糖与第二混合物混合形成第三混合物；步骤.S4，将微晶纤维素、崩解剂、第四部分乳糖和第三混合物混合形成第四混合物；步骤S5，将硬脂酸镁与第四混合物混合形成第五混合物；以及步骤S6，对第五混合物进行压片，得到片芯。
在上述制备方法中，将乳糖分成四部分分别添加，并且将微粉硅胶和第一部分乳糖混合，去除混合设备静电，减少混合设备对物料的吸附，并且在该步骤中利用乳糖实现对微粉硅胶的初步吸附固定；然后再将功能成分来曲唑和第二部分乳糖与第一混合物混合，实现了微粉硅胶和来曲唑的有效接触起到为来曲唑的润滑作用；接着将第三部分乳糖和第二混合物混合，实现了对微粉硅胶、来曲唑的分散作用；随后再将微晶纤维素、崩解剂、第四部分乳糖和第三混合物混合，实现大部分物料的充分混合；最后再将硬脂酸镁加入混合，最终得到的混合物组分分布均匀，从而精确保证了压片后形成的片芯中来曲唑的溶出度。
为了使各部分乳糖充分发挥作用，优选上述第一部分乳糖、第二部分乳糖、第三部分乳糖和第四部分乳糖的重量比为15～20:15～20:35～40:25～30，进一步优选第一部分乳糖、第二部分乳糖、第三部分乳糖和第四部分乳糖的重量比为17～18:15～16:38～40:27～28。
为了提高工业应用的便利性，优选上述步骤S1至步骤S5均采用混合桶旋转混合的方式实现。另外，由于各组分原料均为粉体，为了避免旋转过快导致粉体漂浮，优选步骤S1至步骤S5的混合桶旋转的速度各自独立地控制在8～15rpm，进一步优选混合桶旋转的速度均为10rpm。优选地，上述步骤S1的混合桶旋转的时间为3～8min，步骤S2的混合桶旋转的时间为10～30min，步骤S3的混合桶旋转的时间为10～20min，步骤S4的混合桶旋转的时间为10～30min，步骤S5的混合桶旋转的时间为3～8min。
本申请的压片步骤可以参考现有技术，为了更好地适应上述各组分形成的混合物的松密度等特性，优选上述步骤S6中的压片速度为20～60rpm、片芯硬度为6～8kp。另外，还可以将脆碎度≤1.0％，崩解时间≤15min作为压片控制的参数。
在压片完成得到片芯后，进行下一步骤的包衣操作以形成具有包衣的来曲唑片，因此优选上述制备方法还包括对片芯进行包衣的过程，且控制包衣增重为2～4％。本申请包衣的过程中包衣液的配制、包衣过程控制均可参考现有技术，在此不再赘述。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
各实施例和对比例的来曲唑片的片芯组成记载在表1中，其中的用量为重量百分含量。
表1
Figure BDA0002352017470000041
Figure BDA0002352017470000051
实施例1
预处理
将1.760kg乳糖(100目)和0.160kg二氧化硅，共同过漩涡振荡筛40目筛网1次，装入内衬双层塑料袋的容器中，作为第一物料。
将0.400kg来曲唑与1.520kg乳糖(100目)，共同过漩涡振荡筛40目筛网3次，装入内衬双层塑料袋的容器中，作为第二物料。
将3.840kg乳糖(100目)，过漩涡振荡筛40目筛网1次，装入内衬双层塑料袋的容器中，作为第三物料。
将2.720kg乳糖(100目)、3.200kg微晶纤维素102、0.800kg羧甲基淀粉钠、1.520kg玉米淀粉，共同过漩涡振荡筛40目筛网2次，装入内衬双层塑料袋的容器中，作为第四物料。
将硬脂酸镁0.080kg，过40目筛网手工筛1次。
混合
将第一物料加入混合桶中进行第一次混合，设定混合旋转速度为10rpm，开机混合5分钟，得到第一混合物；
向上述混合桶中倒入第二物料进行第二次混合，设定混合旋转速度为10rpm，开机混合20分钟，得到第二混合物；
向上述混合桶中倒入第三物料进行第三次混合，设定混合旋转速度为10rpm，开机混合15分钟，得到第三混合物。
向上述混合桶中倒入第四物料进行第四次混合，设定混合旋转速度为10rpm，开机混合20分钟，得到第四混合物。在混合结束后，分别从混合桶10个不同位置取样送检混合均匀性，确定混合符合要求。
向上述混合桶中加入硬脂酸镁进行第五次混合，设定混合旋转速度为10rpm，开机混合5分钟，得到第五混合物，第五混合物的理论重量为16kg。中控QA在总混合结束后，分别从混合桶10个不同位置取样送检混合均匀性，确定混合符合要求。
压片
按照表2中的要求调试设备并进行试压。
表2
Figure BDA0002352017470000061
压片结束得到片芯。
包衣
包衣液配制：称取纯化水，搅拌条件下，缓慢加入欧巴代(03F420010)，包衣液质量百分数为8.0％，搅拌分散约45分钟后，过60目筛，备用。
按照下表3中的要求调试设备以达到合适的包衣状态，并进行包衣，得到各实施例和对比例的来曲唑片。
表3
Figure BDA0002352017470000062
Figure BDA0002352017470000071
实施例2
第一物料中乳糖用量为1.968kg，第二物料中的乳糖用量为1.476kg，第三物料中乳糖用量为3.936kg，第四物料中的乳糖用量为2.460kg。其余同实施例1。
实施例3
第一物料中乳糖用量为1.476kg，第二物料中的乳糖用量为1.968kg，第三物料中乳糖用量为3.444kg，第四物料中的乳糖用量为1.952kg。其余同实施例1。
实施例4
第一物料中乳糖用量为2.46kg，第二物料中的乳糖用量为2.46kg，第三物料中乳糖用量为2.46kg，第四物料中的乳糖用量为2.46kg。其余同实施例1。
实施例5
形成的第五混合物也是16kg，微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬质酸镁的用量以16kg为基础，按照表1中的重量百分含量计量称取。另外，第一物料中乳糖用量为1.140kg，第二物料中的乳糖用量为1.000kg，第三物料中乳糖用量为2.500kg，第四物料中的乳糖用量为1.760kg。其余同实施例1。
实施例6
形成的第五混合物也是16kg，微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬质酸镁的用量以16kg为基础，按照表1中的重量百分含量计量称取。另外，第一物料中乳糖用量为1.860kg，第二物料中的乳糖用量为1.600kg，第三物料中乳糖用量为4.000kg，第四物料中的乳糖用量为2.94kg。其余同实施例1。
实施例7
形成的第五混合物也是16kg，微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬质酸镁的用量以16kg为基础，按照表1中的重量百分含量计量称取。其余同实施例1。
实施例8
形成的第五混合物也是16kg，微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬质酸镁的用量以16kg为基础，按照表1中的重量百分含量计量称取。其余同实施例1。
对比例1
形成的第五混合物也是16kg，微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬质酸镁的用量以16kg为基础，按照表1中的重量百分含量计量称取。其余同实施例1。
对比例2
形成的第五混合物也是16kg，微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬质酸镁的用量以16kg为基础，按照表1中的重量百分含量计量称取。其余同实施例1。
实施例9至11的来曲唑片组成同实施例1，混合流程同实施例1，不同之处在于一些步骤的搅拌速度和/或搅拌时间，具体混合条件见表4。
表4
Figure BDA0002352017470000081
对各实施例和对比例得到的来曲唑片进行混合均一性和溶出试验，来曲唑片溶出曲线试验方法和检测方法见表5，溶出曲线与参比制剂(生产厂家：诺华制药商品名：弗隆)进行f2值拟合，f2值越大，代表拟合度越高。混合均一性为总混结束后在混合同10个不同的位置取样检测，计算RSD值，RSD值越小代表混合越均匀，各取样点含量平均在95％-105％，RSD小于5％满足生产需求，检测结果见表6-4。
表5
Figure BDA0002352017470000082
Figure BDA0002352017470000091
检测结果见表6-1至6-3。
表6-1不同乳糖混合比例溶出考察(n＝12)
Figure BDA0002352017470000092
表6-2不同处方比例(n＝12)
Figure BDA0002352017470000093
表6-3不同混合转速和时间
Figure BDA0002352017470000101
表6-4混合均一性考察结果
Figure BDA0002352017470000102
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请中将硬质酸镁和微粉硅胶配合作为润滑剂使用，将羧甲基淀粉钠和玉米淀粉配合作为崩解剂，尤其是通过控制玉米淀粉和羧甲基淀粉钠的用量，一方面调控了来曲唑片的崩解时间，另一方面保证了混合和压片过程中微粉硅胶的混合均一性和避免脱混现象；且通过对微粉硅胶、乳糖和玉米淀粉三者的用量配比进行严格控制，经过试验证明本申请的来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度得到了有效保证，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种来曲唑片，包括片芯，其特征在于，以重量百分含量计，所述片芯包括：
Figure FDA0002352017460000011
其中，以所述片芯总重量计，所述润滑剂包括0.3～0.5％的硬脂酸镁和0.7～1.0％的微粉硅胶，所述崩解剂包括3～7％羧甲基淀粉钠和8.5～9.5％玉米淀粉。
2.根据权利要求1所述的来曲唑片，其特征在于，所述以重量百分含量计，所述片芯包括：
Figure FDA0002352017460000012
其中，以所述片芯总重量计，所述润滑剂包括0.5％的硬脂酸镁和1.0％的微粉硅胶，所述崩解剂包括5％羧甲基淀粉钠和9.5％玉米淀粉。
3.根据权利要求1或2所述的来曲唑片，其特征在于，所述乳糖的原料粒径小于150μm。
4.根据权利要求1所述的来曲唑片，其特征在于，所述来曲唑片还包括包衣，所述包衣包覆在所述片芯的表面。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的来曲唑片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将所述来曲唑片的片芯组分混合后压片得到所述片芯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将微粉硅胶与第一部分乳糖混合形成第一混合物；
步骤S2，将来曲唑、第二部分乳糖与所述第一混合物混合形成第二混合物；
步骤S3，将第三部分乳糖与所述第二混合物混合形成第三混合物；
步骤S4，将微晶纤维素、崩解剂、第四部分乳糖和所述第三混合物混合形成第四混合物；
步骤S5，将硬脂酸镁与所述第四混合物混合形成第五混合物；以及
步骤S6，对所述第五混合物进行压片，得到所述片芯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一部分乳糖、所述第二部分乳糖、所述第三部分乳糖和所述第四部分乳糖的重量比为15～20:15～20:35～40:25～30，优选所述第一部分乳糖、所述第二部分乳糖、所述第三部分乳糖和所述第四部分乳糖的重量比为17～18:15～16:38～40:27～28。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1至步骤S5均采用混合桶旋转混合的方式实现，优选所述步骤S1至步骤S5的混合桶旋转的速度各自独立地控制在8～15rpm，进一步优选所述混合桶旋转的速度均为10rpm；优选所述步骤S1的混合桶旋转的时间为3～8min，所述步骤S2的混合桶旋转的时间为10～30min，所述步骤S3的混合桶旋转的时间为10～20min，所述步骤S4的混合桶旋转的时间为10～30min，所述步骤S5的混合桶旋转的时间为3～8min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中的压片速度为20～60rpm、片芯硬度为4～9kp。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对所述片芯进行包衣的过程，且控制包衣增重为2～4％。
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