CN112933060B - 一种吡拉西坦片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡拉西坦片及其制备方法，包括吡拉西坦200‑800重量份，交联羧甲纤维素钠4.175‑18.37重量份，聚乙二醇6000 5‑30重量份，胶态二氧化硅3.675‑16.17重量份，硬脂酸镁0.75‑4重量份，胃溶型薄膜包衣预混剂6.72‑29.57重量份，纯化水97.945‑391.78重量份；方法包括：(1)预处理：将各种原辅料粉碎或过筛；(2)预混制粒：将预处理的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加的聚乙二醇6000和内加的胶态二氧化硅加入混合制粒机中，搅拌混合，加入纯化水，搅拌制粒；(3)干燥和整粒：将制得的颗粒进行干燥后，加入外加的聚乙二醇6000和外加的胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混合整粒；(4)总混，压片，两层包衣。本发明的吡拉西坦片掩盖了苦涩感，溶出度好，崩解时限短，提高了稳定性和患者依从性。

Description

一种吡拉西坦片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体地说，涉及一种吡拉西坦片及其制备方法。
背景技术
吡拉西坦为γ-氨基丁酸的衍生物，是一种新型促思维记忆药。对脑缺氧损伤具有保护作用，促进受损大脑的恢复。吡拉西坦作用选择性强、无镇痛、镇静或精神兴奋作用、无精神药物的不良反应、无依赖性。
目前国内临床上吡拉西坦片主要用于脑动脉硬化症、脑血管意外等多种原因所致的记忆和思维功能减退，亦可用于老年精神衰退综合症、老年性痴呆、儿童智力发育迟缓等。吡拉西坦片在我国最早由江苏吴中实业股份有限公司苏州制药厂于1984年上市，批准文号为苏卫药准字(1984)第309404号(现批准文号：国药准字20053118)，规格为0.4g。
现有的吡拉西坦片为未包衣素片，处方由主药吡拉西坦，填充剂糊精，粘合剂淀粉和润滑剂硬脂酸镁组成，处方工艺为30％乙醇湿法制粒工艺。工艺流程：预混合、制粒、干燥、整粒、混合、压片、包装。但是现有的吡拉西坦片存在味极苦，患者适应性查，崩解时限长，溶出度较低，生物利用度低等问题。
因此，探索一种能够掩盖苦涩感、患者依从性好、崩解时限短、溶出度较高、生物利用度较高、稳定性好的吡拉西坦片处方及制备方法则是需要解决的问题。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种吡拉西坦片及其制备方法。本发明通过改善吡拉西坦片处方和制备工艺，缩短了崩解时限，改善了溶出度，掩盖了制剂的苦涩感，提高了产品的稳定性和患者依从性。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
本发明的第一目的是提供一种吡拉西坦片，包括如下组分：
Figure BDA0003005914250000011
Figure BDA0003005914250000021
本发明的吡拉西坦片改进了处方，同时加入聚乙二醇6000和胶态二氧化硅，可以缩短产品的崩解时限，提高生物利用度；采用胃溶型薄膜包衣预混剂对素片进行两层包衣，可以掩盖本品的苦涩感，提高患者依从性，提高稳定性。本发明的吡拉西坦片处方合理，溶出行为与原研药溶出行为相似，产品稳定性好。
本发明的吡拉西坦片的规格可以为0.2g、0.4g、0.6g、0.8g，即每片吡拉西坦片中含吡拉西坦0.2g、0.4g、0.6g、0.8g。
进一步的方案，胃溶型薄膜包衣预混剂包括23.04～28.16重量份的第一层胃溶型薄膜包衣预混剂和1.15～1.41重量份的第二层胃溶型薄膜包衣预混剂；
优选的，第一层胃溶型薄膜包衣预混剂为无色或有色包衣剂，第二层胃溶型薄膜包衣预混剂为透明包衣剂。
优选的，第一层胃溶型薄膜包衣预混剂为白色包衣；第二层胃溶型薄膜包衣预混剂为透明包衣剂。
本发明的吡拉西坦片采用两层包衣，能够很好的掩盖素片的苦涩感，提高患者依从性。
作为一种优选的实施方式，吡拉西坦片包括如下组分：
Figure BDA0003005914250000022
采用上述处方的吡拉西坦是更优的方案，成分含量更加合理，可以缩短产品的崩解时限，提高生物利用度，溶出行为与原研药溶出行为高度相似，产品稳定性更好。
进一步的方案，本发明胶态二氧化硅可以选用各种型号，优选胶态二氧化硅型号为R972、200Pharma，N20 Pharma；进一步优选R972、200Pharma；最优选R972。
本发明的第二目的是提供一种如上所述的吡拉西坦片的制备方法，包括如下步骤：
(1)预处理：将吡拉西坦原料粉碎或过筛，交联羧甲纤维素钠、聚乙二醇6000和胶态二氧化硅分别过筛，备用；
(2)预混制粒：将预处理的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加的聚乙二醇6000和内加的胶态二氧化硅加入混合制粒机中，搅拌混合，加入纯化水，搅拌制粒；
(3)干燥和整粒：将制得的颗粒进行干燥后，加入外加的聚乙二醇6000和外加的胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混合整粒；
(4)总混，压片，包衣。
进一步的方案，步骤(1)中，将吡拉西坦原料、交联羧甲纤维素钠、聚乙二醇6000和胶态二氧化硅过80～100目筛。
物料的粒度对硬度有一定的影响，硬度影响包衣质量，发明人通过比较，发现经80目以上的筛进行过筛能获得改善物料的可压性，降低粒径，有利于后续制粒过程中各物料混合均匀，能够提高硬度，缩短崩解时限，因此，本发明中吡拉西坦、聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠均经过80～100目筛进行过筛。
作为一种优选的方案，将吡拉西坦原料粉碎，过100目筛；粒度D90≤390μm。
发明人通过比较不同目数粉碎吡拉西坦原料后的样品溶出度，可以看出粉碎后过100目筛，溶出行为与参比制剂溶出行为高度相似，同时也有利于改善物料的可压性，有利于后续制粒过程中与其他辅料混合均匀，因此控制原料粉碎后过100目筛。
进一步的方案，步骤(2)中，所述内加的聚乙二醇6000为处方量的30％～70％；所述内加的胶态二氧化硅为处方量的30％～70％。
作为一种优选的实施方式，所述内加的聚乙二醇6000为处方总量的50％；所述内加的胶态二氧化硅为处方总量的50％。
本发明发现采用内外加的方式添加聚乙二醇6000和胶态二氧化硅有利于控制溶出速度，当聚乙二醇6000和胶态二氧化硅采用等比例内外添加时，效果最佳。
进一步的方案，步骤(2)中，在混合制粒机中搅拌预混时，100～150rpm低速搅拌，调节切刀转速800～1500rpm，预混合5～15分钟。
进一步的方案，步骤(2)中，加入纯化水后，切刀转速为1500～2500rpm，搅拌转速调整为100～200rpm，制粒180～240秒，停止搅拌，制得湿颗粒。
本发明的预混制粒方法，在加入纯化水前后采用不同的搅拌转速和切刀转速，条件适宜，产品的流动性和可压性更好。
进一步的方案，步骤(4)中，所述包衣包括：依次采用第一层胃溶型薄膜包衣预混剂和第二层胃溶型薄膜包衣预混剂对压片得到的素片进行两层包衣，控制片床温度为40～52℃，包衣增重0.8～3.0％。
本发明采用两层包衣工艺，掩盖了产品的苦涩感，提高了患者的依从性，避免了产品的吸湿性，提高了产品的稳定性。
进一步的方案，步骤(4)中，总混过程包括：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合5～10min，混合机转速为8～15rpm。
作为一种优选的实施方式，吡拉西坦片的制备方法具体包括如下步骤：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理的处方量的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加的胶态二氧化硅(处方量30～70％)、内加的聚乙二醇6000(处方量30～70％)加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌120rpm，调节切刀转速1000rpm，预混合5～15分钟。
维持上述搅拌速度120rpm和切刀转速1000rpm，向上述混合粉中缓慢加入处方量的纯化水，加入时间控制在3～5min(有利于湿润均匀，不会产生结团现象)，加入完毕后，调节切刀转速为2000rpm，搅拌转速调整为160rpm，制粒180～240秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒。
(3)干燥：制成适宜颗粒后，出料：先将制粒机搅拌速度调整为低速搅拌2rpm～60rpm，中速切刀1000rpm，整粒机速度700rpm，打开出料开关及流化床干燥机进料阀门，用负压吸入流化床干燥机中；
设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率20～45HZ，干燥20分钟后物料温度达40～55℃，取样测定干燥失重，当物料干失低于3.0％时，停止干燥。
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量30～70％)和外加聚乙二醇(处方量30～70％)、硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.0～2.0mm，整粒转速200～400rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合5～10min，混合机转速为8～15rpm。
(6)压片，制成素片；
(7)包衣：
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色)包衣液配制：按照每锅素片重量的3％计算所需包衣粉重量，加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色)包衣液配制：按照每锅素片重量的0.15％计算所需包衣粉重量，加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
每批素片分成锅次进行包衣，称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为25～40cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达35℃以上开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速，但不得超过10转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.20～0.50MPa，蠕动泵转速控制在20～80r/min，包衣片床温度控制在30～60℃。每锅先包白色层，包完后直接转换为透明层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥10～20min,，出料，得到本发明吡拉西坦片。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
1、本发明采用改进的吡拉西坦片处方，加入了聚乙二醇6000和胶态二氧化硅，处方更加适宜合理，缩短了本品的崩解时限，提高生物利用度。
2、本发明的吡拉西坦片的制备方法，控制吡拉西坦原料的粒度，使其与原研药参比制剂溶出行为高度相似，也有利于改善物料的可压性；通过改善预混制粒、整粒等工艺条件，使产品的流动性和可压性更好；
3、本发明的吡拉西坦片的制备方法，采用两层包衣，掩盖了产品的苦涩感，提高了患者的依从性，避免了产品的吸湿性，提高了产品的稳定性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
需要说明的是，本发明中，重量份表示组分物质的质量比例，单位可以为任意表示质量的单位，包括但不限于微克、毫克、克、千克、吨等。以下实施例中以kg为例进行说明。
以下实施例、试验例及对比例中采用的检测方法，如无具体限定说明，均可以采用常规方法。
实施例1吡拉西坦片的制备
处方成分及用量：
成分 制备42万片用量 重量份
吡拉西坦 84.0kg 200
交联羧甲纤维素钠 1.75kg 4.175
聚乙二醇6000 2.1kg 5
胶态二氧化硅 3.86kg 3.675
硬脂酸镁 1.54kg 3
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色) 2.688kg 6.4
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色) 0.268 0.32
纯化水 41.14kg 97.945
制备方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理后的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加胶态二氧化硅(处方量的40％)、内加聚乙二醇6000(处方量的40％)，加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌120rpm，调节切刀转速1000rpm，预混合5分钟；
维持上述搅拌速度120rpm和切刀转速1000rpm，向上述混合粉中缓慢加入纯化水，加入时间控制在3min，加入完毕后，调节切刀转速为2000rpm，搅拌转速调整为160rpm，制粒240秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒；
(3)干燥：将制得的湿颗粒输入流化床干燥机中；设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率30HZ，干燥20分钟后物料温度达48℃，取样测定干燥失重，当物料干燥失重低于3.0％时，停止干燥；
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量的60％)和外加聚乙二醇6000(处方量的60％)，硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.5mm，整粒转速300rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合5min，混合机转速为12rpm；
(6)压片，制成素片；
(7)包衣
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(白色)包衣液：取处方量的白色包衣粉，加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(透明色)包衣液：取处方量的透明包衣粉，加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为35cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达40℃开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速2～6转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.40MPa，蠕动泵转速控制在40r/min，包衣片床温度控制在46℃。每锅先包白色层，包完后直接转换为透明色层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥10min，得到吡拉西坦片。
产品性能参数检测结果如下：
指标 硬度(N) 崩解时限(分钟) 脆碎度
结果 105 5 0.3％
实施例2吡拉西坦片的制备
处方成分及用量：
成分 制备42万片用量 重量份
吡拉西坦 168kg 400
交联羧甲纤维素钠 3.5kg 8.33
聚乙二醇6000 4.2kg 10
胶态二氧化硅 3.09kg 7.36
硬脂酸镁 0.63kg 1.5
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色) 5.38 12.8
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色) 0.269 0.64
纯化水 195kg 464.2
制备方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理后的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加胶态二氧化硅(处方量的50％)、内加聚乙二醇6000(处方量的50％)加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌120rpm，调节切刀转速1000rpm，预混合8分钟；
维持上述搅拌速度120rpm和切刀转速1000rpm，向上述混合粉中缓慢加入纯化水，加入时间控制在3.5min，加入完毕后，调节切刀转速为2500rpm，搅拌转速调整为200rpm，制粒200秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒；
(3)干燥：将制得的湿颗粒输入流化床干燥机中；设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率25HZ，干燥20分钟后物料温度达50℃，取样测定干燥失重，当物料干燥失重低于2.5％时，停止干燥；
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量的50％)和外加聚乙二醇6000(处方量的50％)，硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.5mm，整粒转速400rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合8min，混合机转速为12rpm；
(6)压片，制成素片；
(7)包衣
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色包衣液)配制：取处方量白色包衣粉加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明包衣液)配制：取处方量透明包衣粉加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为30cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达40℃以上开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速2～8转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.30-0.40MPa，蠕动泵转速控制在60r/min，包衣片床温度控制在52℃。每锅先包白色层，包完后直接转换为透明层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥15min，得到吡拉西坦片。
产品性能参数检测结果如下：
指标 硬度(N) 崩解时限(分钟) 脆碎度
结果 100 4 0.4％
实施例3吡拉西坦片的制备
处方成分及用量：
成分 制备42万片用量 重量份
吡拉西坦 252kg 600
交联羧甲纤维素钠 5.26kg 12.525
聚乙二醇6000 6.30kg 15
胶态二氧化硅 4.63kg 11.025
硬脂酸镁 3.78kg 9
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色) 8.06kg 19.2
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色) 0.40kg 0.96
纯化水 123.4kg 293.835
制备方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎或过筛，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理后的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加胶态二氧化硅(处方量的55％)、内加聚乙二醇6000(处方量的55％)加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌100rpm，调节切刀转速1500rpm，预混合10分钟；
维持上述搅拌速度100rpm和切刀转速1500rpm，向上述混合粉中缓慢加入纯化水，加入时间控制在4min，加入完毕后，调节切刀转速为2000rpm，搅拌转速调整为160rpm，制粒220秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒；
(3)干燥：将制得的湿颗粒输入流化床干燥机中；设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率30HZ，干燥22分钟后物料温度达45℃，取样测定干燥失重，当物料干燥失重低于2.8％时，停止干燥；
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量的45％)和外加聚乙二醇6000(处方量的45％)，硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.5mm，整粒转速200rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合5min，混合机转速为12rpm；
(6)压片，制成素片；
(7)包衣
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(白色)包衣液：取处方量的白色包衣粉，加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(透明色)包衣液：取处方量的透明包衣粉，加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为33cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达40℃以上开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速2～10转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.30MPa，蠕动泵转速控制在65r/min，包衣片床温度控制在40℃。每锅先包白色层，包完后直接透明层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥15min，得到吡拉西坦片。
产品性能参数检测结果：
指标 硬度(N) 崩解时限(分钟) 脆碎度
结果 96 3.8 0.4％
实施例4吡拉西坦片的制备
处方成分及用量：
成分 制备42万片用量 重量份
吡拉西坦 336kg 800
交联羧甲纤维素钠 7.01kg 16.70
聚乙二醇6000 8.4kg 20
胶态二氧化硅 6.18kg 14.71
硬脂酸镁 1.26kg 3
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色) 10.75kg 25.6
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色) 0.538kg 1.28
纯化水 391.78kg 391.78
制备方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎或过筛，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理后的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加胶态二氧化硅(处方量的50％)、内加聚乙二醇6000(处方量的50％)加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌150rpm，调节切刀转速800rpm，预混合15分钟；
维持上述搅拌速度150rpm和切刀转速800rpm，向上述混合粉中缓慢加入纯化水12.6kg，加入时间控制在5min，加入完毕后，调节切刀转速为1500rpm，搅拌转速调整为100rpm，制粒180秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒；
(3)干燥：将制得的湿颗粒输入流化床干燥机中；设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率28HZ，干燥20分钟后物料温度达48℃，取样测定干燥失重，当物料干燥失重低于2.0％时，停止干燥；
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量的50％)和外加聚乙二醇6000(处方量的50％)，硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.5mm，整粒转速400rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合10min，混合机转速为8rpm；
(6)压片，制成素片；
(7)包衣
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(白色)包衣液：取处方量的白色包衣粉，加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(透明色)包衣液：取处方量的透明包衣粉，加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为30cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达40℃以上开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速2～8转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.40MPa，蠕动泵转速控制在50r/min，包衣片床温度控制在45℃。每锅先包白色层，包完后直接转换为透明层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥15min，得到吡拉西坦片。
产品性能参数检测结果如下：
指标 硬度(N) 崩解时限(分钟) 脆碎度
结果 120 5 0.3％
实施例5吡拉西坦片的制备
处方成分及用量：
成分 制备84万片用量 重量份
吡拉西坦 168.0kg 200
交联羧甲纤维素钠 3.50kg 4.175
聚乙二醇6000 4.20kg 5
胶态二氧化硅 7.70kg 3.675
硬脂酸镁 3.10kg 3
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色) 5.38kg 6.4
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色) 0.54kg 0.32
纯化水 82.11kg 97.945
制备方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎或过筛，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理后的吡拉西、交联羧甲纤维素钠、内加胶态二氧化硅(处方量的50％)、内加聚乙二醇6000(处方量的50％)加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌120rpm，调节切刀转速1000rpm，预混合8分钟；
维持上述搅拌速度120rpm和切刀转速1000rpm，向上述混合粉中缓慢加入纯化水12.6kg，加入时间控制在4min，加入完毕后，调节切刀转速为2000rpm，搅拌转速调整为160rpm，制粒200秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒；
(3)干燥：将制得的湿颗粒输入流化床干燥机中；设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率25HZ，干燥20分钟后物料温度达50℃，取样测定干燥失重，当物料干燥失重低于2.0％时，停止干燥；
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量的50％)和外加聚乙二醇6000(处方量的50％)，硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.5mm，整粒转速300rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合10min，混合机转速为15rpm；
(6)压片，制成素片；
(7)包衣
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(白色)包衣液：取处方量的白色包衣粉，加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(透明色)包衣液：取处方量的透明包衣粉，加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为30cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达40℃以上开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速，但不得超过6转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.35MPa，蠕动泵转速控制在50r/min，包衣片床温度控制在52℃。每锅先包白色层，包完后直接转换为透明层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥15min，得到吡拉西坦片。
产品性能参数检测结果如下：
指标 硬度(N) 崩解时限(分钟) 脆碎度
结果 110 6 0.3％
实施例6吡拉西坦片的制备
处方成分及用量：
成分 制备84万片用量 重量份
吡拉西坦 672kg 800
交联羧甲纤维素钠 15.12kg 18.0
聚乙二醇6000 15.12kg 18.0
胶态二氧化硅 13.02kg 15.50
硬脂酸镁 1.26kg 3
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂(白色) 10.75kg 25.6
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂(透明色) 0.54kg 1.28
纯化水 327.6kg 390.0
制备方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦原料加入万能粉碎机中粉碎或过筛，筛网孔径为100目，要求D90不得过390微米；将聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛，备用；
(2)预混/制粒：称取预处理后的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加胶态二氧化硅(处方量的60％)、内加聚乙二醇6000(处方量的60％)加入高效湿法混合制粒机中，开启低速搅拌120rpm，调节切刀转速1000rpm，预混合8分钟；
维持上述搅拌速度120rpm和切刀转速1000rpm，向上述混合粉中缓慢加入纯化水，加入时间控制在5min，加入完毕后，调节切刀转速为2000rpm，搅拌转速调整为160rpm，制粒240秒，停止搅拌，得适宜的湿颗粒；
(3)干燥：将制得的湿颗粒输入流化床干燥机中；设置流化床干燥机进风温度为60℃，干燥过程：进风频率30HZ，干燥20分钟后物料温度达45℃，取样测定干燥失重，当物料干燥失重低于2.0％时，停止干燥；
(4)整粒：称取外加胶态二氧化硅(处方量的40％)和外加聚乙二醇6000(处方量的40％)，硬脂酸镁，加入干燥后的颗粒中，混合，再采用真空出料整粒机整粒，筛网孔径1.5mm，整粒转速400rpm，收集整粒后的干颗粒并称重；
(5)总混：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合10min，混合机转速为12rpm；
(6)压片，制成素片；
(7)包衣
①包衣液配制
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(白色)包衣液：取处方量的白色包衣粉，加入纯化水配制成浓度为10％的包衣液，搅拌60min后，备用。
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂配制(透明色)包衣液：取处方量的透明包衣粉，加入纯化水配制成浓度为3％的包衣液，搅拌60min后，备用。
②包衣
称取素片至于包衣锅中预热，调节喷枪，离片床距离为35cm，喷射位置在片床上1/3处；先预热片芯，片床温度达40℃以上开始喷液包衣，开始时将锅转速调至2转/分钟，根据包衣进程，可逐渐加快包衣锅转速，但不得超过6转/分钟，喷枪空气雾化压力为0.40MPa，蠕动泵转速控制在40r/min，包衣片床温度控制在52℃。每锅先包白色层，包完后直接转换为透明层，中间无需干燥，直至喷液结束。
③干燥
喷完包衣液后，关闭喷液及加热，继续干燥15min，得到吡拉西坦片。
产品性能参数检测结果如下：
指标 硬度(N) 崩解时限(分钟) 脆碎度
结果 120 6 0.2％
试验例1
(1)溶出度测试
检测实施例1-5的溶出度，测试方法采用中国药典2020年版桨法，水为介质，转速：50转/分钟条件下试验，取样时间：5、10、15、30分钟，每次取样10ml，溶出结果见下表：
表1
Figure BDA0003005914250000151
从上表中可以看出，本发明制备的吡拉西坦片的15分钟内几乎全部溶出，溶解快，含量高，服用方便，药效好。
(2)加速试验
取本发明实施例1-5制备的吡拉西坦片，模拟上市包装，在加速试验条件(40℃±2℃，75％RH±5％RH)下放置6个月，在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末分别取样1次，进行检测。考察指标：有关物质、溶出度、晶型。有关物质、溶出度、晶型的检测方法均采用常规方法。结果如下表所示：
表2
Figure BDA0003005914250000152
Figure BDA0003005914250000161
由测试结果可以得出：本发明制备的吡拉西坦片经过6个月的加速稳定性考察试验，本品溶出度未发生显著变化；有关物质检测中，各杂质均未有明显增长趋势，在加速试验过程中晶型稳定，未有转晶现象，质量稳定性良好，安全可靠性好。
(3)吡拉西坦片含量测定
取本发明实施例1-5制备的吡拉西坦片，模拟上市包装，在加速试验条件(40℃±2℃，75％RH±5％RH)下放置6个月，在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末分别取样1次，进行检测含量。吡拉西坦含量的检测方法采用现有常规方法。结果如下表所示：
表3
Figure BDA0003005914250000162
由上表中结果可知：本发明制备的吡拉西坦片药组分含量非常稳定，并且均一，药效可靠，非常适于推广应用。
试验例2吡拉西坦原料粒径的筛选
吡拉西坦为高溶解性化合物，对制剂溶出风险较小；但原料本身结晶较粗而硬，不利于制粒。本试验例中考察不同处理方式、不同目数过筛的吡拉西坦原料对产品性能的影响。
其中，参比制剂：UCB公司生产的吡拉西坦片(规格0.8g，商品名为
Figure BDA0003005914250000172
)
表4
Figure BDA0003005914250000171
结果与分析：由上表中可以看出，采用高速多功能粉碎机和万能粉碎机制备的样品溶出结果略有差异，但都与参比制剂溶出行为类似，由于万能粉碎机处理的原料方式更适合大规模生产需求，因此选择万能粉碎机。
通过比较不同目数粉碎吡拉西坦原料后的样品溶出度，可以看出粉碎后过100目筛，溶出行为与参比制剂溶出行为高度相似，同时也有利于改善物料的可压性，有利于后续制粒过程中与其他辅料混合均匀，因此控制原料粉碎后过100目筛。
试验例3各原料粒径筛选
方法：
(1)预处理：称取吡拉西坦、聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠，各分为四组，分别采用24目、40目、80目、100目筛，过筛混合2次，然后加入PE袋中混合5min。
(2)制粒：设置干法制粒机加料速度为20rpm，整粒转速为150rpm，整粒筛网孔径为0.8mm，将上述混合粉加入干法制粒机进行制粒，得干颗粒，称取处方量的硬脂酸镁与干颗粒一起加入PE袋中手工混合5min。
(3)压片：采用旋转式压片机进行压片，控制片重为854.4±15mg/片，收集合格素片，检测各组素片的硬度和崩解时限。
表5
Figure BDA0003005914250000181
结果与分析：由上表中可知，物料的粒度对硬度有一定的影响，硬度影响包衣质量，经80目以上的筛进行过筛能获得改善物料的可压性，降低粒径，有利于后续制粒过程中各物料混合均匀，能够提高硬度，缩短崩解时限，因此，本发明中吡拉西坦、聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠均经过80-100目筛进行过筛。
试验例4硬脂酸镁添加方式的考察
硬脂酸镁具有疏水性及润滑的作用，采用试验例2中干法制粒的方法，分别采用内加、外加的方式添加硬脂酸镁，比较产品的崩解时限、硬度。结果如下表所示：
表6
Figure BDA0003005914250000182
结果与分析：由上表中可知，硬脂酸镁内加制粒不影响溶出提高了可压性所以确定本品的硬脂酸镁采用外加法。
试验例5聚乙二醇6000和胶态二氧化硅添加方式的考察
本试验例中对聚乙二醇6000和胶态二氧化硅添加方式进行了考察，分别采用内加、外加以及内外添加的方式查看其对产品溶出度的影响。结果如下表所示：
表7
Figure BDA0003005914250000183
注1：0.1mol/L盐酸溶液，桨法50转
结果与分析：从上述结果来看，聚乙二醇6000、二氧化硅采用内外加有利于控制溶出速度，本发明的聚乙二醇6000、二氧化硅都采用内外加，且聚乙二醇6000和二氧化硅内外添加比例相同。
试验例6胶态二氧化硅型号及厂家的考察
二氧化硅分为胶态二氧化硅和非胶态二氧化硅，胶态二氧化硅又分亲水和疏水性两种。本试验例中，采用实施例1的方法和组分比例，考察了不同厂家和型号胶态二氧化硅对制剂溶出度的影响，具体结果如下表所示。
表8
Figure BDA0003005914250000191
注1：0.1mol/L盐酸溶液，桨法50转
结果与分析：由上表结果可以看出，不同型号和厂家胶态二氧化硅对溶出影响较大。其中，本发明中优选胶态二氧化硅型号为R972，其次选胶态二氧化硅型号为200Pharma再次选N20 Pharma。
对比例1
对比例1与实施例1的区别仅在于没有添加聚乙二醇6000；其他组分和方法与实施例1相同。
成分 实施例1 对比例1
吡拉西坦 84.0kg 84.0kg
交联羧甲纤维素钠 1.75kg 1.75kg
聚乙二醇6000 2.1kg ---
胶态二氧化硅 3.86kg 3.86kg
硬脂酸镁 1.54kg 1.54kg
纯化水 41.14kg 41.14kg
参数指标检测结果如下：
考察项目 对比例1 实施例1
休止角(°) 42.4 40.1
堆密度(g/ml) 0.54 0.52
振实密度(g/ml) 0.67 0.62
卡尔指数 19.26 15.97
结果与分析：根据美国药典<1174>中对粉体流动性和休止角的相关性评价表明实例1的流动性比对比例1好，说明增加聚乙二醇6000作为润滑剂提高了颗粒的流动性，有利于维持片剂的片重的均一性。
对比例2
对比例2与实施例1的区别仅在于没有添加胶态二氧化硅；其他组分和方法与实施例1相同。
成分 实施例1 对比例2
吡拉西坦 84.0kg 84.0kg
交联羧甲纤维素钠 1.75kg 1.75kg
聚乙二醇6000 2.1kg 2.1kg
胶态二氧化硅 3.86kg --
硬脂酸镁 1.54kg 1.54kg
纯化水 41.14kg 41.14kg
参数指标检测结果如下：
考察项目 对比例2 实施例1
休止角(°) 45.9 40.1
堆密度(g/ml) 0.56 0.52
振实密度(g/ml) 0.69 0.62
卡尔指数 18.84 15.97
结果与分析：根据美国药典<1174>中对粉体流动性和休止角的相关性评价表明实例1的流动性比对比例2好，说明胶态二氧化硅作为助流剂可提高颗粒的流动性。
对比例3探索不同类型的聚乙二醇的影响
高分子量的PEG(PEG4000、PEG6000、PEG8000)为片剂的粘合剂，本对比例采用实施例1的处方和方法，区别在于加入不同分子量的聚乙二醇，探索其对产品的性能的影响。检测各组的产品的性能，如溶出度、硬度、崩解时限等。
Figure BDA0003005914250000201
Figure BDA0003005914250000211
参数指标检测结果如下：
实验 硬度 崩解时限 溶出度
实施例1 105N 5分钟 94.02％
对比例3-1 85N 3分钟 95.17％
对比例3-2 140N 9分钟 92.69％
结果分析：通过对PEG4000、PEG6000、PEG8000三个型号的对比研究，结果表明不同型号的PEG对本发明产品的硬度、崩解时限、溶出度有一定的影响，因此本发明优选聚乙二醇6000作为本发明的润滑剂。
对比例4
本对比例将实施例1中预处理后的原料及内加辅料聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠，加入高速湿法混合制粒机中采用搅拌转速120rpm、切刀转速1000rpm混合5min、10min、15min，分别取样测定混合均匀度，结果如下：
Figure BDA0003005914250000212
由上表可见，混合5、10、15、20min物料的混合均匀度RSD均小于5％，符合标准规定，本发明优选混合5-15min作为预混合工艺参数。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种吡拉西坦片，其特征在于，由以下组分组成：
吡拉西坦 200-800重量份
交联羧甲纤维素钠 4.175-16.70重量份
聚乙二醇6000 5-20重量份
胶态二氧化硅R972 3.675-14.70重量份
硬脂酸镁 0.75-3重量份
第一层胃溶型薄膜包衣预混剂 6.4-25.6重量份
第二层胃溶型薄膜包衣预混剂 0.32-1.28重量份
纯化水 97.945-391.78重量份；
制备时，采用内外加的方式添加聚乙二醇6000和胶态二氧化硅R972，内加的聚乙二醇6000和胶态二氧化硅R972加入混合制粒机中，搅拌制粒；将制得的颗粒进行干燥后，加入外加的聚乙二醇6000和外加的胶态二氧化硅R972。
2.一种如权利要求1所述的吡拉西坦片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）预处理：将吡拉西坦原料进行粉碎或过筛，交联羧甲纤维素钠、聚乙二醇6000和胶态二氧化硅R972分别过筛，备用；
（2）预混制粒：将预处理的吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、内加的聚乙二醇6000和内加的胶态二氧化硅R972加入混合制粒机中，搅拌预混，加入纯化水，搅拌制粒；
（3）干燥和整粒：将制得的颗粒进行干燥后，加入外加的聚乙二醇6000和外加的胶态二氧化硅R972、硬脂酸镁，混合整粒；
（4）总混，压片，包衣。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，将吡拉西坦原料、交联羧甲纤维素钠、聚乙二醇6000和胶态二氧化硅R972过80～100目筛。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将吡拉西坦原料粉碎，过100目筛；粒度D90≤390μm。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述内加的聚乙二醇6000占聚乙二醇6000处方总重量的30%～70%；所述内加的胶态二氧化硅R972占胶态二氧化硅R972处方总重量的30～70%。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述内加的聚乙二醇6000占聚乙二醇6000处方总重量的50%；所述内加的胶态二氧化硅R972占胶态二氧化硅R972处方总重量的50%。
7.根据权利要求2-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，在混合制粒机中搅拌预混时，100～150rpm低速搅拌，调节切刀转速800～1500rpm，预混合5～15分钟。
8.根据权利要求2-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，加入纯化水后，切刀转速为1500～2500rpm，搅拌转速调整为100～200rpm，制粒180～240秒，停止搅拌，制得湿颗粒。
9.根据权利要求2-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述包衣包括：依次采用第一层胃溶型薄膜包衣预混剂和第二层胃溶型薄膜包衣预混剂对压片得到的素片进行两层包衣，控制片床温度为40～52℃，包衣增重0.8～3.0%。
10.根据权利要求2-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，总混过程包括：将收集的干颗粒一起加入固定料斗混合机混合5～10min，混合机转速为8～15rpm。
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