CN110664761A - 一种来那度胺药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种来那度胺药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种来那度胺药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括来那度胺固体分散体和药剂学上可接受的赋形剂。来那度胺固体分散体由2％‑40％来那度胺和60％‑98％水溶性载体组成，固体分散体制备方法为溶剂法或熔融法。药剂学上可接受的赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂。本发明所制备的来那度胺药物组合物流动性佳、溶出度和生物利用度高、稳定性好，质量可控。制备方法工艺简单、重现性好、可操作性强、适宜大规模生产。

Description

一种来那度胺药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种来那度胺药物组合物及其制备方法。
背景技术
来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，是沙利度胺的类似物，但比沙利度胺的副作用更小，且不引起新生儿畸形。临床上主要用于骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)，白血病和套细胞淋巴瘤等的治疗，于2005年获得FDA获准上市。来那度胺是一种具有抗血管增生和抗肿瘤性质的新一代免疫调节剂，具有双重的作用机制。
来那度胺(Lenalidomide)，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，结构式如下式I所示，分子式C13H13N3O3，其分子量为259.2606，可溶于DMSO(100mg/ml)。
根据来那度胺胶囊
Figure BDA0002277503250000012
“日本病院薬剤師会のIF記載要領”IF文件得知，来那度胺为黄白色或浅黄色粉末，极难溶于水、乙醇(95)或2-丙醇，不溶于乙腈或甲醇。室温条件下在pH1.2溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水中饱和溶解度分别为18mg/ml、0.51mg/ml、0.44mg/ml、0.3mg/ml。因来那度胺的难溶性，会影响其口服固体制剂的溶出度，进而直接影响药物的生物利用度，因此为了提高生物利用度，减少不良反应，来那度胺新剂型的研究应运而生。
专利号CN109843269A提供了一种来那度胺的口服用片剂组合物及其制备方法，使用微粉化的来那度胺以提高片剂的溶出。
专利号CN200910098087.X提供了一种水难溶性药物的药物组合物及其制备方法，将来那度胺、PVP和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒/小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片。
专利号201610122079.4提供了一种来那度胺药物组合物片剂及其制备方法，其由来那度胺晶体、乳糖、微晶纤维素、魔芋葡甘聚糖、β-环糊精、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠和粉状纤维素组成，并且需要采用高压电喷方法对来那度胺进行处理。
以上技术通过微粉化、含药包衣后压片或高压电喷方法来提高来那度胺的溶解能力，但是上述制备工艺复杂，制备过程中可能出现晶型变化或因制粒过程重现性差，对药物溶出度产生较大的影响。此外，由于来那度胺分子结构中具有氨基，制剂辅料如果采用乳糖类物质的辅料可能会发生“美拉德反应”，使得固体口服制剂杂质增长以及易发生外观颜色的改变。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种来那度胺药物组合物及其制备方法，该药物组合物流动性佳、药物溶出度和生物利用度高、稳定性好，且制备工序简单。
本发明为一种来那度胺药物组合物，所述药物组合物由来那度胺固体分散体和药剂学上可接受的赋形剂组成。
所述药物组合物中的来那度胺固体分散体，由2％-40％来那度胺和60％-98％的水溶性载体组成。
所述药物组合物中的水溶性载体为聚乙二醇类、聚维酮类、泊洛沙姆中的一种或几种。
所述药物组合物中的来那度胺固体分散体，其制备方法为溶剂法或熔融法。
所述药物组合物中的来那度胺固体分散体，一种制备方法-溶剂法包括以下步骤：
a)按重量百分比称取来那度胺和水溶性载体，共同溶解于有机溶剂中再混合均匀，或将来那度胺和水溶性载体分别用有机溶剂溶解后再混合均匀；
b)采用适宜方法蒸去有机溶剂，得到的共沉淀物经干燥，即得到来那度胺固体分散体。
所述药物组合物中的来那度胺固体分散体，另一种制备方法-熔融法包括以下步骤：
a)按重量百分比称取水溶性载体，加热使熔融；
b)按重量百分比称取来那度胺，用少量有机溶剂溶解；
c)将上述a)与b)所得物混合均匀；
d)采用适宜方法进行干燥处理，冷却后整粒，即得来那度胺固体分散体。
所述固体分散体制备过程中有机溶剂为乙醇、异丙醇、异丙酮中的一种或几种。
所述药物组合物中药剂学上可接受的赋形剂，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂。
所述药物组合物的制剂形式为口服固体制剂。
本发明提供的来那度胺药物组合物，流动性佳、溶出度和生物利用度高，稳定性好。工艺相对简单，可减少来那度胺制剂生产过程中可能出现的转晶风险，制备过程重现性好，加工性好。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的来那度胺固体分散体作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。本领域技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行变化和改进。所有这些改进和变化都包括在本发明的范围之内。
实施例1：来那度胺药物组合物处方组成：规格5mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表1)。
表1：实施例1处方表
Figure BDA0002277503250000031
制备工艺如下：
(1)将处方量的来那度胺与聚维酮溶解于无水乙醇中，60℃旋转蒸发挥去乙醇；
(2)将熔融状态的固体分散体均匀涂布在60℃金属板上，厚度不超过0.5cm；
(3)将金属板置于0℃环境中冷却，刮下固体分散体，24目筛整粒；
(4)将固体分散体、羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(5)充填于2号明胶空心胶囊中。
实施例2：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表2)。
表2：实施例2处方表
Figure BDA0002277503250000041
制备方法：
(1)将处方量的来那度胺与聚维酮溶解于异丙醇中，60℃旋转蒸发挥去异丙醇；
(2)将熔融状态的固体分散体均匀涂布在60℃金属板上，厚度不超过0.5cm；
(3)将金属板置于0℃环境中冷却，刮下固体分散体，24目筛整粒；
(4)将固体分散体与交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(5)充填于3号明胶空心胶囊中。
实施例3：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，片剂，处方量为1000片(参见表3)。
表3：实施例3处方表
Figure BDA0002277503250000042
制备方法：
(1)将聚乙二醇4000置于60℃水浴下熔融；
(2)将处方量的来那度胺溶解于异丙酮中，60℃水浴下加入熔融状态的聚乙二醇4000，持续搅拌混合均匀；
(3)60℃旋转蒸发挥去有机溶剂；
(4)将熔融状态的固体分散体均匀涂布在60℃金属板上，厚度不超过0.5cm；
(5)将金属板置于0℃环境中冷却，刮下固体分散体，24目筛整粒；
(6)将固体分散体与交联聚维酮及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(7)采用压片机进行压片。
实施例4：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表4)。
表4：实施例4处方表
Figure BDA0002277503250000051
制备方法：
(1)将处方量的来那度胺与泊洛沙姆188溶解于乙醇中，60℃旋转蒸发挥去乙醇；
(2)将熔融状态的固体分散体均匀涂布在60℃金属板上，厚度不超过0.5cm；
(3)将金属板置于0℃环境中冷却，刮下固体分散体，24目筛整粒；
(4)将固体分散体与交联聚维酮及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(5)充填于2号明胶空心胶囊中。
对比例1：来那度胺药物组合物处方组成：规格25mg，胶囊剂，处方量为1000粒(参见表5)。
表5：对比例1处方表
Figure BDA0002277503250000061
制备方法：
(1)将处方量的来那度胺与聚维酮溶解于乙醇中，60℃旋转蒸发挥去乙醇；
(2)将熔融状态的固体分散体均匀涂布在60℃金属板上，厚度不超过0.5cm；
(3)将金属板置于0℃环境中冷却，刮下固体分散体，24目筛整粒；
(4)将固体分散体与交联聚维酮及硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10rpm，混合5min；
(5)充填于4号明胶空心胶囊中。
选用Celgene International Sarl的来那度胺胶囊(商品名：
Figure BDA0002277503250000062
规格：25mg)作为参比制剂。
一、粉体流动性测试
压缩指数：测定将一定量粉体在无振动的条件下装入量筒中，测定表观体积V1，轻敲至最终体积无变化的敲击体积V2；压缩指数＝(V1－V2)/V1×100％
USP<1174>中流动性与压缩指数判断标准如下：
流动性 压缩指数(％)
极好 ≤10
好 11～15
一般 16～20
可通过 21～25
差 26～31
很差 32～37
非常差 ＞38
休止角测定：参照USP<1174>粉体流动性测定，采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜的高度，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径r可由坐标纸测出。休止角α的计算方法如下：α＝tan-1(H/r)
USP<1174>中流动性与休止角判断标准如下：
流动性 休止角(°)
非常好 25～30
很好 31～35
好—无需加入辅助物 36～40
可接受—需要加入辅助物 41～45
差 46～55
非常差 55～65
非常非常差 >66
检测结果：本发明来那度胺药物组合物(实施例1～实施例4)、对比例1、及参比制剂粉体特性检测见表6
表6：来那度胺药物组合物(实施例1～实施例4)、对比例1、参比制剂粉体特性
样品名称 压缩指数(％) 休止角(°)
实施例1 16.9 37.7
实施例2 17.7 38.8
实施例3 18.6 37.4
实施例4 16.7 39.5
对比例1 24.1 43.8
参比制剂 22.7 42.3
检测结论：根据压缩指数及休止角的判定标准，对比例1与参比制剂所制备的总混粉压缩指数介于21～25％之间，休止角介于41～45°之间，流动性可接受；实施例1～实施例4所制备的总混粉压缩指数介于16～20％之间，休止角介于36～40°之间，流动性较好。上述结果表明，本发明来那度胺药物组合物(实施例1～4)的粉体流动性比对比例1及参比制剂的粉体流动性好。
二、体外溶出曲线
本发明采用中国药典2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为50rpm，分别在5min，10min，15min，20min，30min时取样，HPLC法检测，计算溶出度。
表7：实施例1～实施例4、对比例1及参比制剂体外溶出曲线(0月)
Figure BDA0002277503250000071
结论：实施例1～实施例4在pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液中15min累积溶出量均在85％以上，判定为快速溶出，对比例1及参比制剂15min累积溶出量均未达85％，并非快速溶出，表明实施例1～实施例4溶出行为快于对比例1与参比制剂。
三、稳定性对比研究
对实施例1～实施例4、对比例1、参比制剂进行稳定性考察，实施例1～实施例4与对比例1采用铝塑泡罩包装，参比制剂采用市售包装，置于40℃、RH75％环境药品稳定性试验箱中6月，取样检测含量与有关物质、溶出曲线，与0月进行对比。
本发明来那度胺药物组合物(实施例1～实施例4)、对比例1、参比制剂加速试验含量及有关物质结果见下表8。
表8：实施例1～实施例4、对比例1及参比制剂加速试验含量及有关物质
Figure BDA0002277503250000091
实施例1～实施例4加速6月含量及有关物质无明显变化；对比例1与参比制剂加速6月含量无明显变化，总杂有明显增长；上述结果表明，与对比例1及参比制剂相比，本发明来那度胺药物组合物(实施例1～4)稳定性更好。
本发明来那度胺药物组合物(实施例1～实施例4)、对比例1、参比制剂加速试验体外溶出曲线(加速6月)结果见下表9。
表9：实施例1～实施例4、对比例1及参比制剂加速6月试验溶出曲线
Figure BDA0002277503250000092
Figure BDA0002277503250000101
实施例1～实施例4加速6月溶出度，与0月相比无变化，在pH4.5及pH6.8溶出介质中15min累积溶出量均在85％以上；对比例1加速6月溶出度，与0月相比略有降低，15min累积溶出量降低约5％；
参比制剂加速6月溶出度，与0月相比有明显的减慢，在pH4.5及pH6.8溶出介质中参比制剂15min累积溶出量降低约10％。
结论：由表8～表9可知，实施例1～实施例4加速6月含量及有关物质、溶出曲线，与0月相比无变化；对比例1及参比制剂加速6月的含量，与0月相比无变化，但是有关物质有增长，15min累积溶出量有降低。表明本发明的来那度胺药物组合物(实施例1～4)质量稳定性比对比例1及参比制剂好。
四、生物利用度对比
受试者选择：选用12名健康成年男性及未怀孕非哺乳期女性志愿者，年龄24～55岁，经体检符合健康标准，试验前3个月内不服用任何其他药物。
试验设计：12名志愿者由统计人员随机分配至A、B组之一，进行实施例2及参比制剂药代动力学研究。
采血点：给药前(0h)、给药后0.25h、0.50h、0.75h、1.00h、1.50h、2.00h、3.00h、4.00h、6.00h、8.00h、10.00h、12.00h、24.00h共14个时间点。
检测结果如表10所示。
表10：实施例2与参比制剂的药动学参数检测结果
Figure BDA0002277503250000102
检测结论：本发明制备的来那度胺药物组合物(实施例2)与参比制剂相比，具有更高的生物利用度。

Claims (8)

1.一种来那度胺固体分散体，其特征在于按重量百分比计，由2％-40％来那度胺和60％-98％的水溶性载体组成。
2.根据权利要求1所述的来那度胺固体分散体，其特征在于所述水溶性载体为聚乙二醇类、聚维酮类、泊洛沙姆中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的来那度胺固体分散体，其特征在于制备方法为溶剂法或熔融法。
4.根据权利要求3所述的来那度胺固体分散体，其特征在于采用溶剂法制备包括以下步骤：
a)按重量百分比称取来那度胺和水溶性载体，共同溶解于有机溶剂中再混合均匀；
b)采用适宜方法蒸去有机溶剂，得到的共沉淀物经干燥后，即得到来那度胺固体分散体。
5.根据权利要求3所述的一种来那度胺固体分散体，其特征在于采用熔融法制备包括以下步骤：
a)按重量百分比称取水溶性载体，加热使熔融；
b)按重量百分比称取来那度胺，用少量有机溶剂溶解；
c)将上述a)与b)所得物混合均匀；
d)采用适宜方法进行干燥处理，冷却后整粒，即得来那度胺固体分散体。
6.根据权利要求4-5所述的来那度胺固体分散体，其特征在于制备过程中所用有机溶剂为乙醇、异丙醇、异丙酮中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的来那度胺固体分散体可添加药剂学上可接受的赋形剂制成口服固体制剂。
8.根据权利要求7所述的赋形剂，其特征在于所述赋形剂为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂中的一种或多种。
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