KR20090016611A

KR20090016611A - 메만틴의 약학 조성물

Info

Publication number: KR20090016611A
Application number: KR1020087032250A
Authority: KR
Inventors: 줄리아 흐라코브스키; 하기트 스벤
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2006-09-20
Publication date: 2009-02-16
Also published as: CN101528202A; JP2009542647A; NO20090554L; US20080008752A1; BRPI0621789A2; CA2654523A1; WO2008005036A1; IL195541A0; MX2008016568A; EP1886670A1; RU2009103658A

Abstract

본 발명은 과립화된 메만틴을 포함하고 용이하게 용해되는 안정한 용량 비례적 약학 조성물에 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 필름 코팅 정제 형태인 과립화된 메만틴 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

메만틴의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF MEMANTINE}

관련 출원 상호 참조

본 출원은 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 2006년 7월 5일자 미국 가출원 60/818,823호를 우선권으로 주장한다.

기술 분야

본 발명은, 메만틴을 포함하고 용이하게 용해되는 안정한 용량 비례적 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 필름 코팅 정제 형태인 과립화된 약학 조성물에 관한 것이다.

메만틴은 경구 활성 NMDA 수용체 길항제로 보고되어 있다. 메만틴의 히드로클로라이드 염은 NAMENDA®로서 시판된다. 메만틴 히드로클로라이드에 대하여 보고된 IUPAC 명칭은 3,5-디메틸아다만탄-1-아민 히드로클로라이드이며, 메만틴 히드로클로라이드는 또한 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄 히드로클로라이드라는 화학명으로도 공지되어 있다. 메만틴 히드로클로라이드는 하기 구조식을 갖는 것으로 이해된다:

메만틴 히드로클로라이드의 분자식은 C₁₂H₂₁N·HCl이며, 분자량은 215.76이다.

메만틴 HCl은 현재 Forest사가 NAMENDA®라는 상표명으로 필름 코팅 정제 형태로 시판한다. 유럽에서, 메만틴 히드로클로라이드는 Merz사 (AXURA®) 및 Lundbeck사 (EBIXA®)가 시판한다. NAMENDA®는 경증 내지 중증 알츠하이머병의 치료에 대하여 FDA의 승인을 받았다. 필름 코팅된 NAMENDA® 정제는 메만틴 HCl 및 미세정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산마그네슘, 히프로멜로스, 트리아세틴, 이산화티탄, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, 및 산화철 블랙과 같은 불활성 성분을 함유하는 것으로 보고된다.

미국 공개 2006/0002999 A1호("999 공보")(이의 교시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있음)는 직접 압착 방법에 의하여 제조되는 메만틴 또는 네라멕산과 같은 1-아미노시클로헥산의 약학 조성물을 보고하며, 이것은 60분에 약 80% 이상의 용해 속도로 방출되고 경도가 3∼40 Kp, 즉 약 4.2∼56 SCU(Strong Cobb Units)이다.

직접 압착은 이론상 매우 간단한 공정이지만, 실제로는 침강이 일어나지 않도록 모든 성분의 입자 크기를 매우 균일하게 하기 위하여 주의 깊은 성분 선택을 요하는 등의 여러 단점이 있으며, 따라서 균일성 부족이 직접 압착 조성물에서 반복해서 일어나는 문제이다. 즉, 직접 압착 방법에 의하여 제조되는 조성물은 균일성이 부족하다. 직접 압착 조성물은, 분말이 '999 공보에 개시된 바와 같은 유동성 부족, 압축성 부족 및 점착성 및 "캡핑" 문제가 일어나기 쉬우므로, 성분 및 압착 보조제의 유도성을 증가시킬 필요가 종종 있다.

미국 특허 출원 공보 2006/0198884 A1호("884 공보")(이의 교시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있음)는 메만틴 또는 네라멕산과 같은 1-아미노시클로헥산의 약학 조성물을 보고한다. 이 출원에서 사용되는 용어는 그 정확한 의미가 매우 불분명하지만, 이 출원은 여러가지 양의 메만틴을 포함하는 메만틴의 여러 제형을 청구하는 것으로 보인다.

발명의 개요

본 발명은, 37℃에서 0.1 N HCl에 두었을 때 약 95%의 메만틴이 약 60분 이내에 방출되는, 메만틴을 포함하는 과립화 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 37℃에서 0.1 N HCl에 두었을 때 약 95%의 메만틴이 약 45분 이내에, 더 바람직하게는 약 30분 이내에, 가장 바람직하게는 약 15분 이내에 방출된다.

바람직하게는, 메만틴은 메만틴 히드로클로라이드의 형태이다. 더 바람직하게는, 메만틴 히드로클로라이드는 조성물의 약 2 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명에 따르면, 과립화 메만틴 조성물은 바람직하게는 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 더 바람직하게는, 메만틴은 메만틴 히드로클로라이드이다. 바람직하게는, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕괴제, 활택제 및 윤활제로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 희석제는 락토오스 일수화물 및 미세정질 셀룰로오스를 포함한다. 바람직하게는, 희석제는 조성물의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 결합제는 포비돈을 포함한다. 바람직하게는, 결합제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 바람직하게는, 붕괴제는 조성물의 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 및 탈크를 포함한다. 바람직하게는, 활택제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함한다. 바람직하게는, 윤활제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명에 따르면, 과립화 메만틴 또는 메만틴 히드로클로라이드 조성물은 바람직하게는 고체 경구 제형의 형태이다. 바람직하게는, 고체 경구 제형은 정제 또는 캡슐 또는 과립의 사셰이다.

본 발명에 따르면, 과립화 메만틴 조성물은 바람직하게는 메만틴, 락토오스 일수화물, 포비돈, 미세정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 코팅을 포함하는 필름-코팅된 정제의 형태이다. 또한, 메만틴은 바람직하게는 메만틴 히드로클로라이드이다.

본 발명은 또한, 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 희석제, 결합제 및/또는 붕괴제를 액체 중에서 과립화하여 과립을 형성하는 단계 및 상기 과립을 건조하고 밀링하는 단계를 포함하는 메만틴 조성물의 제조를 위한 습식 과립화 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 이후 상기 과립을 사용하여, 예컨대 추후 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 붕괴제, 활택제 및 윤활제와의 배합에 의하여, 정제 코어내로 압착되거나 또는 캡슐내로 충전될 수 있는 조성물을 형성한다. 또한 상기 과립을 임의의 추가 처리 없이 과립으로서 "그대로" 사용할 수도 있다.

본 발명은 또한 메만틴 및 하나 이상의 부형제, 바람직하게는 희석제, 결합제, 붕괴제 및/또는 윤활제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계 및 상기 혼합물을 압밀화 또는 슬러깅하는 단계 및 상기 혼합물을 밀링하여 과립을 형성하는 단계를 포함하는 메만틴 조성물의 제조를 위한 건식 과립화 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 이후 상기 과립을 사용하여, 예컨대 추후 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 붕괴제, 활택제 및 윤활제와의 배합에 의하여, 정제 코어내로 압착되거나 또는 캡슐내로 충전될 수 있는 조성물을 형성한다.

본 발명은 또한 습식 과립화 방법에 의하여 제조된 과립화 메만틴 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 건식 과립화 방법에 의하여 제조된 과립화 메만틴 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료에서의 본 발명 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 언급한 바와 같이, 메만틴은 알츠하이머병의 치료에서의 사용에 관하여 승인을 받았다. 따라서, 본 발명 조성물은 알츠하이머병의 치료에 대하여 승인을 받을 수 있다. 알츠하이머병의 치료 방법에서, 본 발명의 과립화 메만틴 조성물의 치료적 유효량을 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 투여한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 과립화에 의하여 제조된 메만틴 조성물을 제공함으로써 직접 압착의 단점을 해결한다. 본 발명의 과립화 메만틴 조성물은 '999 공보에 보고된 바와 같이 펀치에 대한 점착성 또는 캡핑을 피하기 위하여 정제 경도를 증가시킬 필요 없이 직접 압착 조성물에 대하여 보고된 것에 필적하거나 또는 이보다 양호한 용해 프로필을 가진다. 또한, 정제 경도는 용해 속도에 실질적인 영향을 주지 않는다. 과립화 방법, 특히 습식 과립화에 의하면, 조성물 내 활성 물질의 양호한 균일성 및 가속화된 조건(40℃ 및 75% 상대 습도)에서의 안정성 시험 동안 최종 생성물의 매우 양호한 안정성 및 양호한 유동성이 가능하다.

본 발명은, 과립화, 바람직하게는 습식 과립화에 의하여 제조된, 메만틴을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 과립화 메만틴 조성물은 바람직하게는, 100 rpm 바스켓(USP 장치 I)에서 37℃ 0.1 N HCl 중에 두었을 때 메만틴의 약 95%가 약 60분 이내에 방출되는 속방형 조성물이다. 바람직하게는, 100 rpm 바스켓에서 37℃ 0.1 N HCl 중에 두었을 때 메만틴의 약 95%가 약 45분 이내에, 더 바람직하게는 약 30분 이내에 방출되며, 가장 바람직하게는 약 85% 이상이 약 15분 이내에 방출된다.

습식 과립화에서는, 활성 성분을 바람직하게는 분말 형태의 부형제와 블렌딩한 후 액체, 일반적으로 물의 존재하에 더 혼합하여 분말이 과립으로 덩어리지게 한다. 얻어지는 과립을 선별 및/또는 밀링, 건조한 다음 소정 입도로 선별 및/또는 밀링할 수 있다. 이후 과립을 추가의 부형제와 배합하고 및/또는 고체 제형으로 조제할 수 있다.

건식 과립화에서는, 활성 성분을 바람직하게는 분말 형태의 부형제와 블렌딩한 다음 슬러그 또는 시트 또는 리본으로 압착하고, 이어서 압밀화된 과립으로 분쇄한다. 압밀화된 과립을 이후 고체 제형으로 조제할 수 있다. 바람직하게는, 건식 과립화는 롤러 압밀화 또는 "슬러깅"으로 실시된다.

본 발명 조성물은 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 메만틴, 희석제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 계면활성제, 윤활제 및 코팅을 포함한다. 바람직하게는, 메만틴은 메만틴 히드로클로라이드의 형태이며, 더 바람직하게는 조성물의 약 2 내지 약 6 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.

유용한 희석제는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 희석제를 포함한다. 예컨대, 유용한 희석제는 인산칼슘 (이염기성 및/또는 삼염기성), 황산칼슘, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 프룩토오스, 카올린, 락티톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 미세정질 셀룰로오스, 소르비톨, 전분 및 수크로오스 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 희석제는 락토오스 일수화물 또는 미세정질 셀룰로오스 중 하나 이상이다. 더 바람직하게는, 희석제는 조성물의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%, 바람직하게는, 약 50 내지 약 90 중량%의 양으로 존재한다.

유용한 결합제는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 결합제를 포함한다. 예컨대, 유용한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 구아르 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 말토오스, 메틸셀룰로오스, 미세정질 셀룰로오스, 산화폴리에틸렌, 전분 또는 포비돈 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 에틸셀룰로오스를 사용할 수 있으나, 에틸셀룰로오스의 사용은 용해를 방해할 수 있으므로 가장 바람직한 결합제가 아니다. 바람직하게는, 결합제는 포비돈이다. 더 바람직하게는, 결합제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는, 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.

유용한 붕괴제는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 붕괴제를 포함한다. 예컨대, 유용한 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 글리콜산스타치나트륨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 더 바람직하게는, 붕괴제는 조성물의 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.

유용한 활택제는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 활택제를 포함한다. 예컨대 유용한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로오스, 전분 및 탈크 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 활택제는 콜로이드성 이산화규소 및 탈크 중 하나 이상이다. 더 바람직하게는, 활택제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다.

유용한 윤활제는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 윤활제를 포함한다. 예컨대, 유용한 윤활제는 스테아르산칼슘, 베헨산글리세릴, 스테아르산마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크, 황산라우릴나트륨 및 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 윤활제는 스테아르산마그네슘 및/또는 푸마르산스테아릴나트륨 및/또는 탈크이다. 더 바람직하게는, 윤활제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.

조성물은 경구 투여용 고체 제형으로 조제될 수 있다. 바람직하게는, 고체 제형은 정제, 캡슐 또는 과립이다. 더 바람직하게는, 고체 제형은 정제이다. 가장 바람직하게는, 고체 제형은 필름 코팅된 정제이다.

특히 바람직한 한 실시양태에서, 조성물은 메만틴 히드로클로라이드, 락토오스 일수화물, 포비돈, 미세정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 코팅을 포함하는 필름-코팅된 정제로 조제된다. 바람직하게는, 코팅은 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 이산화티탄 및/또는 산화철을 포함한다. 예컨대, 코팅은 OPADRY^®와 같은 시판 분말 혼합물로부터 제조될 수 있다. Colorcon사가 시판하는 OPADRY^®는 일반적으로 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 착색제, 예컨대 이산화티탄 및 산화철을 포함한다.

본 발명은 또한 습식 과립화에 의한 메만틴 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 희석제, 결합제 및 붕괴제를 액체 중에서 과립화하여 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 이후 과립을 바람직하게는 건조 및 밀링한다. 바람직하게는 이후 상기 과립을 사용하여, 예컨대 추후 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 붕괴제, 활택제 및 윤활제와의 배합에 의하여, 정제 코어내로 압착되거나 또는 캡슐내로 충전될 수 있는 조성물을 형성한다.

본 발명은 또한 건식 과립화에 의하여 메만틴 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 희석제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 상기 혼합물을 압밀화 또는 슬러깅하는 단계 및 상기 슬러그를 밀링하여 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 이후 바람직하게는 상기 과립을 사용하여, 예컨대 이후 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 바람직하게는 붕괴제, 활택제 및 윤활제와의 배합에 의하여, 정제 코어내로 압착되거나 또는 캡슐내로 충전될 수 있는 조성물을 형성한다.

본 발명 조성물은 포유동물에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이고 조성물은 약학 조성물로서 투여된다. 바람직하게는, 본 약학 조성물은 알츠하이머병의 치료를 위해 투여되며, 승인된 제품 NAMENDA®에 대해서는 처방 정보를 참고하기 바란다.

약학 조성물 중 메만틴의 양은 바람직하게는 치료 유효량의 메만틴을 제공하는 양이다. 사용되는 메만틴의 양은 치료 응답을 얻기에 필요한 양에 따라 달라짐을 이해할 것이다.

약물 또는 약리학적 활성제의 "유효" 또는 "치료 유효"량은 소정 효과의 제공에, 예컨대 알츠하이머 유형의 경증 내지 중증 치매의 치료에(실제로 메만틴이 이러한 치료에 유용한 경우) 충분하고 비독성인 약물 또는 제제의 양을 의미한다.

투여되는 메만틴 화합물의 양 및 사용되는 용량 계획은 선택되는 구체적인 화합물, 치료받을 대상의 연령과 일반적인 상태, 대상의 상태의 심각성 및 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.

본원에서 사용될 때, "치료하는", "치료된" 및 "치료"는 증상의 심각성 및/또는 빈도 감소, 증상 및/또는 원인의 제거, 증상 및/또는 원인의 발생 방지 또는 손상의 개선 또는 치료 중 하나 이상을 의미한다. 따라서, 예컨대, 알츠하이머병을 "치료하는" 본 방법은, 이 표현이 본원에서 사용될 때, 상기 질병에 걸릴 위험이 있는 개인에서 상기 질병의 예방 및 임상적인 증상을 나타내는 개인에서 상기 질병의 치료를 모두 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 메만틴은 알츠하이머병의 치료에서의 사용에 관한 승인을 받았다. 따라서, 본 발명 조성물은 알츠하이머병의 치료에 대한 승인을 받을 수 있다.

이와 같이, 본 발명을 특정의 바람직한 실시양태 및 예시적인 실시예를 참조하여 개시하였지만, 당업자라면 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 일탈하지 않는 한, 개시 및 예시된 바와 같은 본 발명의 변형을 이해할 수 있다. 이하의 실시예는 본 발명의 이해에 도움을 주기 위하여 개시된 것이지, 그 범위를 한정하는 의도는 아니므로 어떤 식으로든 그 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 실시예는 종래 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며 다수의 공보에 개시되어 있다.

달리 명시하지 않는 한, 사용된 분석 방법은 다음과 같았다: 용해는 100 rpm에서 회전하는 37℃ 0.1 N HCl 중 0.2% NaCl 900 ml의 매질내 6 용기 어셈블리 장치 I(바스켓)에서 실시한다. 특정 시간에 샘플 채취한 다음 염화단실을 사용한 유도화에 의한 제조. 아세토니트릴 및 물의 이동상과 C₁₈ 칼럼을 갖는 형광 검출기를 사용하여 HPLC 분석.

FID 검출기 및 Rtx-5 아민 크로스본드 5% 디페닐-95% 디메틸 폴리실록산 칼럼 및 헬륨 캐리어 가스가 장치된 GC 장치를 사용하여 분석을 실시한다. 오토 샘플러 및 구배 파라미터는 본 방법에서 상술된다. 샘플을 탄산칼륨과 염화나트륨의 용액에 용해시킨 다음 내부 표준으로서 크실렌을 함유하는 헥산으로 추출한다. 표준 및 샘플은 35분 이하의 런 타임 동안 GC 칼럼에 주입한다.

실시예 1: 습식 과립화에 의하여 제조된 메만틴 조성물

메만틴 히드로클로라이드(5 mg/정제), 락토오스 일수화물(70 mg/정제), 포비돈(1 mg/정제) 및 크로스카르멜로스 나트륨(7 mg/정제)의 혼합물[파트 I]을 과립화제로서 정제수를 사용하여 과립화하여 과립을 형성하였다. 과립을 건조시키고, 선별하고, 크로스카르멜로스 나트륨(2 mg/정제), 미세정질 셀룰로오스(32.5 mg/정제) 및 콜로이드성 이산화규소(1 mg/정제)의 혼합물[파트 II] 및 스테아르산마그네슘(1.5 mg/정제)[파트 III]과 블렌딩하여 블렌드를 형성하였다. 총 블렌딩 시간은 30분이었다. 이후 블렌드를 정제 코어로 압착하였다. 성분은 이하의 표 1에 요약되어 있다.

성분	(mg/정제)
파트 I:
메만틴 HCl	5
락토오스 일수화물	70
포비돈	1
크로스카르멜로스 나트륨	7

파트 II
크로스카르멜로스 나트륨	2
미세정질 셀룰로오스	32.5
콜로이드성 이산화규소	1

파트 III
스테아르산마그네슘	1.5

합계	120.0

실시예 2: 습식 과립화에 의하여 제조된 메만틴 조성물

메만틴 히드로클로라이드(10 mg/정제), 락토오스 일수화물(140 mg/정제), 포비돈(2 mg/정제) 및 크로스카르멜로스 나트륨(14 mg/정제)의 혼합물[파트 I]을 과립화제로서 정제수를 사용하여 과립화하여 과립을 형성하였다. 과립을 건조시키고, 밀링하고, 크로스카르멜로스 나트륨(4 mg/정제), 미세정질 셀룰로오스(65 mg/정제) 및 콜로이드성 이산화규소(2 mg/정제)의 혼합물[파트 II] 및 스테아르산마그네슘(3 mg/정제)[파트 III]과 블렌딩하여 블렌드를 형성하였다. 총 블렌딩 시간은 30분이었다. 이후 블렌드를 정제 코어로 압착하였다. 성분은 이하의 표 2에 요약되어 있다.

성분	(mg/정제)
파트 I:
메만틴 HCl	10
락토오스 일수화물	140
포비돈	2
크로스카르멜로스 나트륨	14

파트 II
크로스카르멜로스 나트륨	4
미세정질 셀룰로오스	65
콜로이드성 이산화규소	2

파트 III
스테아르산마그네슘	3

합계	240

실시예 3: 습식 과립화에 의하여 제조된 메만틴 조성물

메만틴 히드로클로라이드(10 mg/정제), 락토오스 일수화물(50 mg/정제), 미세정질 셀룰로오스(100 mg/정제) 및 크로스카르멜로스 나트륨(8 mg/정제)의 혼합물[파트 I]을 과립화제로서 정제수를 사용하여 과립화하여 과립을 형성하였다. 과립을 건조시키고, 선별하고, 크로스카르멜로스 나트륨(4 mg/정제), 락토오스 일수화물(60 mg/정제) 및 탈크(5 mg/정제)의 혼합물[파트 II] 및 스테아르산마그네슘(3 mg/정제)[파트 III]과 블렌딩하여 블렌드를 형성하였다. 총 블렌딩 시간은 30분이었다. 이후 블렌드를 정제 코어로 압착하였다. 성분은 이하의 표 3에 요약되어 있다.

성분	(mg/정제)
파트 I:
메만틴 HCl	10
락토오스 일수화물	50
미세정질 셀룰로오스	100
크로스카르멜로스 나트륨	8

파트 II
크로스카르멜로스 나트륨	4
락토오스 일수화물	60
탈크	5

파트 III
스테아르산마그네슘	3

합계	240

비교 실시예 4: 직접 압착에 의하여 제조된 메만틴 조성물

메만틴 히드로클로라이드(5 mg/정제), 락토오스 일수화물(55 mg/정제), 미세정질 셀룰로오스(55 mg/정제), 콜로이드성 이산화규소(1 mg/정제), 탈크(2.5 mg/정제) 및 스테아르산마그네슘(1.5 mg/정제)을 체로 거르고 함께 블렌딩하여 블렌드를 형성하였다. 총 블렌딩 시간은 30분이었다. 이후 블렌드를 정제 코어로 압착하고 코팅하였다. 성분은 이하의 표 4에 요약되어 있다.

성분 (mg/정제)

메만티 HCl 5

락토오스 일수화물 55

미세정질 셀룰로오스 55

콜로이드성 이산화규소 1

탈크 2.5

스테아르산마그네슘 1.5

OPADRY® 3.6

합계 123.6

실시예 1 및 2에서 제조된 약학 조성물을 분석 시험하고 용해 시험하였다. 그 결과는 표 5에 요약되어 있다.

샘플	메만틴 HCl의 양	60분내 용해(%)	분석(%)
실시예 1	5 mg/정제	102	98.5
실시예 2(경도 = 15 SCU)	10 mg/정제	101	101.7

실시예 3에서 제조한 약학 조성물의 용해 속도를, 37℃의 900 ml의 N HCl 및 100 rpm의 회전 속도를 갖는 U.S.P. I형 장치(바스켓)를 사용하여 시험하였다. 실시예 3에서 제조된 약학 조성물의 용해 프로필은 하기 표 6에 요약되어 있다.

샘플	용해(%)
	15분	30분	45분	60분
실시예 3(경도 = 7SCU)	96	96	96	96

실시예 1(습식 과립화) 및 실시에 4(직접 압착)에서 제조한 약학 조성물을 블렌드 균일성에 대하여 시험하였다. 최종 블렌드를 저장 용기 중 상이한 장소에서 취한 10개의 샘플로 샘플링하고 각 샘플을 분석 시험하였다. 그 결과는 이하의 표 7에 요약되어 있으며, 여기서 "RSD"는 상대 표준 편차를 의미한다.

샘플	블렌드 균일성
실시예 1	101.8%, RSD 1.2%
실시예 4	101.2%, RSD 5.4%

실시예 1로부터의 본 발명 샘플에 대한 RSD 한계는 명백히 실시예 4의 5.4% 및 FDA가 허용한 5.0% 미만이다. 따라서, 표 7에 예시한 바와 같이, 습식 과립화에 의하여 제조된 본 발명의 과립화된 메만틴 조성물은 허용 가능한 RSD 범위 내에 드는 반면, 직접 압착에 의하여 제조된 것은 허용 가능한 RSD 범위 밖이어서, 즉 균일성이 부족하다.

또한, 상기 제시된 데이터로 예시된 바와 같이, 바람직하게는 습식 과립화에 의하여 제조된 본 발명의 과립화된 메만틴 조성물은 물리적 및 화학적 특성이 우수하다. 또한, 물리적 처리 측면에서, 메만틴 정제의 바람직한 제조 방법은 습식 과립화인 것으로 밝혀졌다. 습식 과립화를 사용하는 경우, 점착을 피하기 위하여 더 경질의 정제를 제조할 필요가 없고 양호한 블렌드 균일성에 도달하기 위하여 블렌딩 시간을 증가시킬 필요가 없다.

실시예 5: 건식 과립화에 의하여 제조된 메만틴 조성물

메만틴 히드로클로라이드(5 mg/정제), 락토오스 일수화물(35 mg/정제), 포비돈(1 mg/정제), 크로스카르멜로스 나트륨(7 mg/정제) 및 스테아르산마그네슘(0.5 mg/정제)의 혼합물[파트 I]을 블렌딩하여 혼합물을 형성하였다. 이후 상기 혼합물을 압밀화 또는 슬러깅한 다음, 밀링하여 과립을 형성하였다. 이후 생성되는 과립을 크로스카르멜로스 나트륨(2 mg/정제), 미세정질 셀룰로오스(32.5 mg/정제) 및 콜로이드성 이산화규소(1 mg/정제)[파트 II] 및 스테아르산마그네슘(1 mg/정제)[파트 III]과 블렌딩하여 조성물을 형성하였다. 총 블렌딩 시간은 30분이다. 성분은 이하의 표 8에 요약되어 있다.

성분	(mg/정제)
파트 I:
메만틴 HCl	5
락토오스 일수화물	35
미세정질 셀룰로오스	35
포비돈	1
크로스카르멜로스 나트륨	7
스테아르산마그네슘	0.5

파트 II
크로스카르멜로스 나트륨	2
미세정질 셀룰로오스	32.5
콜로이드성 이산화규소	1

파트 III
스테아르산마그네슘	1
OPADRY®	4

합계	124

실시예 6: 건식 과립화에 의하여 제조된 메만틴 조성물

메만틴 히드로클로라이드(10 mg/정제), 락토오스 일수화물(50 mg/정제), 미세정질 셀룰로오스(100 mg/정제), 크로스카르멜로스 나트륨(8 mg/정제) 및 스테아르산마그네슘(1 mg/정제)[파트 I]를 블렌딩하여 혼합물을 형성하였다. 이후 상기 혼합물을 압밀화 또는 슬러깅한 다음, 밀링하여 과립을 형성하였다. 이후 생성되는 과립을 크로스카르멜로스 나트륨(4 mg/정제), 락토오스 일수화물(50 mg/정제) 및 탈크(5 mg/정제)[파트 II] 및 스테아르산마그네슘(2 mg/정제)[파트 III]과 블렌딩하여 조성물을 형성하였다. 총 블렌딩 시간은 30분이다. 성분은 이하의 표 9에 요약되어 있다.

성분	(mg/정제)
파트 I:
메만틴 HCl	10
락토오스 일수화물	50
미세정질 셀룰로오스	100
크로스카르멜로스 나트륨	8
스테아르산마그네슘	1

파트 II
크로스카르멜로스 나트륨	4
락토오스 일수화물	60
탈크	5

파트 III
스테아르산마그네슘	2
OPADRY®	8

합계	248

건식 과립화는 선택된 부형제가 물에 민감할 경우 또는 수성 처리가 분해 과정을 촉진하는 경우 습식 과립화에 대한 대안으로서 유리할 수 있다. 습식 과립화에 의하여 제조되는 조성물의 몇가지 이점은 롤러 압밀화 또는 "슬러깅"으로 예시된 방법에 의한 건식 과립화를 사용하여 달성될 수 있다.

본원에 개시된 발명은 명백히 상기 언급된 목적을 충족시키기에 적당하며, 당업자가 다수의 변형예 및 구체예를 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위에 드는 한 이러한 모든 변형예 및 구체예를 포괄하는 것으로 의도된다.

Claims

과립화된 메만틴을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 습식 과립화된 메만틴을 포함하는 것인 조성물.
제1항의 조성물을 포함하는 약학 제형.
제3항에 있어서, 10개의 개별적으로 채취된 제형이 표적 값의 90∼110% 사이의 평균 분석치 및 5.0% 이하의 상대 표준 편차를 갖도록 복수의 제형에 대하여 함량 균일성을 갖는 것인 약학 제형.
제3항 또는 제4항에 있어서, 100 rpm에서 회전하는 바스켓 장치에서 37℃에서 900 ml의 0.1 N HCl 중에 두었을 때 약 95%의 메만틴이 약 60분 이내에 방출되는 것인 제형.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 N HCl 중에 두었을 때 약 95%의 메만틴이 약 45분 이내에 방출되는 것인 제형.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 N HCl 중에 두었을 때 약 95%의 과립화된 메만틴이 약 30분 이내에 방출되는 것인 제형.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 N HCl 중에 두었을 때 약 85% 이상의 메만틴이 약 15분 이내에 방출되는 것인 제형.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 붕괴제, 활택제 및 윤활제로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 락토오스 일수화물 또는 미세정질 셀룰로오스 중 하나 이상인 것인 약학 제형.
제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 조성물의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제는 포비돈인 것인 약학 제형.
제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨인 것인 약학 제형.
제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제는 조성물의 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소 또는 탈크 중 하나 이상인 것인 약학 제형.
제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨 및 탈크 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 조성물의 약 0.5 중 량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제형 및 코팅을 포함하는 것인 필름 코팅정.
제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 과립 사셰인 것인 고체 경구 제형.
제1항에 있어서, 과립화된 메만틴은 습식 과립화된 메만틴 히드로클로라이드인 것인 조성물.
제1항에 있어서, 과립화된 메만틴은 과립화된 메만틴 히드로클로라이드인 것인 조성물.
제24항에 있어서, 과립화된 메만틴 히드로클로라이드는 조성물의 약 2∼6 중량%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제24항 또는 제25항에 있어서, 락토오스 일수화물, 포비돈, 미세정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 더 포함하는 것인 조성물.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 메만틴 히드로클로라이드의 약학 경구 제형.
제27항에 있어서, 메만틴 HCl은 약 5 mg의 양으로 존재하고, 락토오스 일수화물은 약 70 mg의 양으로 존재하며, 포비돈은 약 1 mg의 양으로 존재하고, 크로스카르멜로스 나트륨은 약 9 mg의 양으로 존재하며, 미세정질 셀룰로오스는 약 32.5 mg의 양으로 존재하고, 콜로이드성 이산화규소는 약 1 mg의 양으로 존재하며, 스테아르산마그네슘은 약 1.5 mg의 양으로 존재하는 것인 제형.
제27항에 있어서, 메만틴 HCl은 약 10 mg의 양으로 존재하고, 락토오스 일수화물은 약 140 mg의 양으로 존재하며, 포비돈은 약 2 mg의 양으로 존재하고, 크로스카르멜로스 나트륨은 약 18 mg의 양으로 존재하며, 미세정질 셀룰로오스는 약 65 mg의 양으로 존재하고, 콜로이드성 이산화규소는 약 2 mg의 양으로 존재하며, 스테아르산마그네슘은 약 3 mg의 양으로 존재하는 것인 제형.
메만틴을 액체로 과립화하여 과립을 형성하는 단계, 상기 과립을 건조 및 밀링하는 단계 및 상기 과립으로부터 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 메만틴 조성물의 제조를 위한 습식 과립화 방법.
제30항에 있어서, 액체는 물인 것인 방법.
제30항 또는 제31항에 있어서, 액체로 과립화하기 전에 메만틴과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 블렌딩하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 과립과 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 블렌딩하여 조성물을 형성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 활택제, 붕괴제 및 윤활제로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
메만틴을 압밀화 또는 슬러깅하는 단계, 생성되는 압밀물 또는 슬러그를 밀링하여 과립을 형성하는 단계 및 상기 과립으로부터 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 메만틴 조성물의 제조를 위한 건식 과립화 방법.
제35항에 있어서, 압밀화 또는 슬러깅 전에 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제35항 또는 제36항에 있어서, 과립과 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 블렌딩함으로써 과립으로부터 조성물을 형성하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 활택제, 붕괴제 및 윤활제로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제3항 내지 제20항 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 메만틴을 과립화하는 단계, 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 액체 중에서 과립화하여 과립을 형성하는 단계, 과립을 건조하고 밀링하는 단계 및 과립으로부터 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 고체 경구 제형.
제39항에 있어서, 액체는 물인 것인 고체 경구 제형.
제3항 내지 제20항 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 메만틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계, 상기 혼합물을 압밀화 또는 슬러깅하는 단계, 상기 혼합물을 밀링하여 과립을 형성하는 단계 및 상기 과립으로부터 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 고체 약학 제형.
알츠하이머병의 치료를 위한 제3항 내지 제20항 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제형의 용도.