KR102538075B1 - 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 시판 중인 수니티닙 제제와 이화학적 동등성을 가지면서도, 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등은 더욱 개선된, 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다.

Description

수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법{Oral solid formulation comprising sunitinib hydrochloride salt and method for preparing the same}
본 발명은 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 시판 중인 수니티닙 제제와 이화학적 동등성을 가지면서도, 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등은 더욱 개선된, 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
수니티닙(sunitinib)은 바이오텍 회사인 Sugen에서 합성, 발굴한 oxoindol 구조의 화합물(SU11248)로 암의 성장, 증식, 전이에 관여하는 다수의 분자 표적(VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRb, KIT, FLT3, CSF1R)을 선택적으로 차단하는 다중 표적 타이로신 키나아제 저해제이다. 수니티닙은 진행성 신장암으로도 불리는 전이성 신세포암 환자의 생존기간을 2년 이상 늘린 최초의 약물로서 프로토콜에 따른 1차 치료만 받은 환자들만을 따로 비교한 경우의 전체생존기간 중앙값은 수텐군이 28.1개월, 인터페론알파군이 14.1개월로 나타났다(p=0.0033). 또한 수니티닙은 종양의 크기를 측정하는 객관적 반응률(ORR)에서도 인터페론알파에 비해 유의한 개선을 보였다(수텐 47%, 인터페론알파 12%).
물리화학적 특성상 수니티닙은 노란색 내지 주황색의 분말로 pKa 8.95의 약염기를 띠며 디메틸설폭사이드(DMSO)에 잘 녹는 반면 에탄올이나 물에서는 용해도가 낮은 것으로 알려져 있다. 수니티닙의 최대 혈장농도(Cmax)는 경구 투여 후 보통 6~12시간(Tmax) 사이에 관찰되며 음식물의 섭취는 수니티닙의 생체이용률(BA)에 영향을 주지 않는다. 시험관 내에서 인체 혈장 단백과 수니티닙과 그 일차 대사체 간의 결합은 각각 95% 및 90%이고, 25~100 mg의 용량범위에서 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC)과 Cmax는 용량에 비례하여 증가하는 것으로 보고된 바 있다.
수니티닙의 유리 염기는 pH에 따라 용해도가 크게 변하는 수난용성 약물로 물 또는 pH 6.8 완충액에서는 용해도가 급격히 감소하게 된다. 이러한 pH 의존적 용해도 변화는 생체 이용률의 저하를 일으킬 수 있어 시판 중인 수니티닙 제품은 말산염(malate)을 도입하여 약물의 난용성 및 생체 이용율 저하를 극복한 제형으로 출시되었다.
그러나 수니티닙 말산염 또한 넓은 범위의 pH 수용액에서의 용해도 개선은 아직 완전한 수준이 아니며, 수니티닙 유리 염기의 분자량(398.4) 대비 30% 이상의 분자량(수니티닙 말산염: 532.6)을 나타내어, 제형 설계 시 더 많은 활성 성분을 포함해야 하는 문제점이 있다. 일반적으로 고가인 활성 성분의 함량이 높아지게 되면 제조 단가가 올라가는 단점이 있으며, 부피감이 있고 흐름성이 나쁜 활성 성분의 특성상 타정 또는 캡슐 충진과 같은 경구 고형 제제의 제조 공정에 많은 영향을 미치게 된다. 또한 수니티닙 무수 말산염은 결정형에 따라 흡습성의 차이가 있어 이를 극복하기 위해 특정 결정 형태의 원료를 사용하거나 공정 및 보관 조건을 엄격히 관리해야 한다. 이러한 원료의 문제점들은 제조하고자 하는 제품의 생산성과 안정성 등에 큰 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 목적은, 기존의 수니티닙 말산염 제제와 비교하여 안정성 및 용출 편차가 개선되고, 기존 시판 제제와 약리학적으로 동등한 효능과 효과를 갖는, 생산성 및 안정성이 향상된 경구용 고형 수니티닙 제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 활성 성분으로서 수니티닙 염산염; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하는, 경구용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, (1) 수니티닙 염산염 및 희석제를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 혼합 결과물에 붕해제를 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계의 혼합 결과물에 활택제를 혼합하는 단계;를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제는 수니티닙 말산염을 포함하는 시판 제제와 약물동력학적 동등성을 갖고, 동시에 넓은 범위의 pH 수용액에서 높은 용해도를 나타낸다. 따라서 수니티닙 말산염을 포함하는 제제에 비해 용출율이 우수하고 약물 방출 편차가 적고, 식이 습관이나 복용 방식에 영향을 적게 받는다. 또한 수니티닙 말산염에 결합된 말산의 양보다 상대적으로 적은 양의 산을 사용하여 원하는 물성을 확보할 수 있으므로, 기존의 제제에 비해 활성 성분의 중량비를 감소시켜 다양한 제형에 적용하기 용이하고, 제제화 공정 적용에 있어 유리할 뿐 아니라 수율이 개선되어 생산성 측면에서도 이점이 있다.
도 1은 실시예 2~4 및 비교예 1~2의 제제들의 pH 1.2 완충액에서의 용출 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2~4 및 비교예 1~2의 제제들의 pH 4.0 완충액에서의 용출 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2~4 및 비교예 1~2의 제제들의 물에서의 용출 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2~4 및 비교예 1~2의 제제들의 pH 6.8 완충액에서의 용출 패턴을 나타낸 것이다.
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
본 명세서 전체에서, "수니티닙 염산염"은 수니티닙 염산염 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 상기 수니티닙 염산염은 미분된 것일 수 있고, 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 수니티닙 염산염 무수물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 "미분된"이라는 표현은 매우 작은 크기, 예컨대, 평균 직경이 마이크로미터 또는 나노미터 단위의 크기로 분말화된 것을 의미할 수 있다.
이하에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 활성 성분으로서 수니티닙 염산염; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하는, 경구용 고형제제를 제공한다.
상기 수니티닙 염산염은 미분된 형태로 사용될 수 있고, 이 때 미분된 수니티닙 염산염의 평균입도(X50)는 100㎛ 이하, 50㎛ 이하, 30㎛ 이하, 또는 20㎛ 이하일 수 있다. 또한, 미분된 수니티닙 염산염의 평균입도(X50)는 0.1㎛ 이상, 또는 1㎛ 이상일 수 있다. 전술한 평균입도를 벗어나는 범위의 수니티닙 염산염을 사용하는 경우, 용출률 저하 또는 공정상의 장애가 있을 수 있다. 상기 평균 입도(X50)는 전체 입자 중 하위 50%의 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미할 수 있다. 상기 평균입도는 예를 들어, 광회절 입도측정기를 이용하여 측정될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는, 수니티닙 염산염을, 전체 제제 1 중량부에 대해 0.01 중량부 이상, 0.05 중량부 이상, 또는 0.1 중량부 이상으로 포함할 수 있고, 또한 1 중량부 이하, 0.5 중량부 이하, 또는 0.3 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 고형제제 1 중량부에 포함되는 수니티닙 염산염의 양은 0.01 내지 1 중량부, 0.05 내지 0.5 중량부, 또는 0.1 내지 0.3 중량부일 수 있다. 상기 전체 제제는 코팅되지 않은 상태의 제제를 의미할 수 있다.
본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제로는 경구용 고형제제에 통상 사용되는 첨가제를 특별한 제한 없이 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 희석제, 붕해제 및 활택제가 모두 사용될 수 있다.
상기 희석제는 수용성 희석제와 수불용성 희석제를 포함한다. 상기 희석제는, 예를 들어, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 전분(예컨대, 밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 전호화 전분, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 희석제는 수불용성 희석제일 수 있다. 상기 수불용성 희석제는, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는, 상기 희석제를, 수니티닙 염산염 1 중량부에 대해 1 중량부 이상, 2 중량부 이상, 또는 3 중량부 이상으로 포함할 수 있고, 또한 30 중량부 이하, 20 중량부 이하, 15 중량부 이하, 또는 10 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 상기 희석제의 양은, 수니티닙 염산염 1 중량부를 기준으로, 1 내지 30 중량부, 2 내지 20 중량부, 3 내지 15 중량부, 또는 3 내지 10 중량부일 수 있다. 희석제 함량이 전술한 하한 범위보다 지나치게 적으면 정제로 제조하기에 어려움이 있고, 전술한 상한 범위보다 지나치게 많으면 제제의 중량이 커지게 되어 제제화하기가 어렵고 복용에 어려움이 있을 수 있다.
상기 붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈), 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 전분, 전호화 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 부분적으로 가수분해된 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는, 상기 붕해제를, 수니티닙 염산염 1 중량부에 대해 0.01 중량부 이상, 0.05 중량부 이상, 또는 0.1 중량부 이상으로 포함할 수 있고, 또한 1 중량부 이하, 0.8 중량부 이하, 또는 0.5 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 상기 붕해제의 양은, 수니티닙 염산염 1 중량부를 기준으로, 0.01 내지 1 중량부, 0.05 내지 0.8 중량부, 또는 0.1 내지 0.5 중량부일 수 있다. 붕해제 함량이 전술한 하한 범위보다 지나치게 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위보다 지나치게 많으면 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.
상기 활택제는, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(예컨대, 밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 푸마르산 나트륨, 이산화규소 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는, 상기 활택제를, 수니티닙 염산염 1 중량부에 대해 0.01 중량부 이상 또는 0.05 중량부 이상으로 포함할 수 있고, 또한 1 중량부 이하, 0.5 중량부 이하, 또는 0.3 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 상기 활택제의 양은, 수니티닙 염산염 1 중량부를 기준으로, 0.01 내지 1 중량부, 0.05 내지 0.8 중량부, 0.05 내지 0.3 중량부, 0.05 내지 2 중량부, 또는 0.05 내지 1.5 중량부일 수 있다. 활택제 함량이 전술한 하한 범위보다 지나치게 적으면 제조 후 정제 함량의 오차율이 높아지고, 전술한 상한 범위보다 지나치게 많으면 타정 장애 등 생산성에 문제가 발생하여, 제품의 품질이 저하될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 결합제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 결합제는, 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐알콜, 덱스트린, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 아라비아검, 젤라틴, 아가, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 덱스트린, 아라비아검, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는, 상기 결합제를, 수니티닙 염산염 1 중량부에 대해 0.01 중량부 이상, 0.05 중량부 이상, 또는 0.1 중량부 이상으로 포함할 수 있고, 또한 1 중량부 이하, 0.8 중량부 이하, 또는 0.5 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 상기 결합제의 양은, 수니티닙 염산염 1 중량부를 기준으로, 0.01 내지 1 중량부, 0.05 내지 0.8 중량부, 또는 0.1 내지 0.5 중량부일 수 있다. 상기 결합제는 혼합물 또는 과립의 결합력을 높임으로써 정제로 압착 시 정제가 부서지거나 캡핑이 나는 현상을 막아준다.
본 발명의 경구용 고형제제는, 상기 설명한 첨가제 성분들 이외에, 제제의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위한 다양한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 추가의 첨가제로는, 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 계면활성제, 완충제, 흡착제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 습윤제, 습윤 조정제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 증점제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
상기 코팅층은 친수성 고분자인 코팅제에 의하여 형성될 수 있으며, 이러한 코팅제로는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염 포함), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 저치환도의 HPC(L-HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 또는 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈(Kollidon)(등록상표) VA64, 바스프(BASF)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 또는 이를 포함하는 오파드라이일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 경구용 고형제제는, 상기 코팅층을, 코팅 전 정제(나정) 100 중량부 기준으로 0.1 중량부 이상 또는 1 중량부 이상으로 포함할 수 있고, 또한 20 중량부 이하, 또는 10 중량부 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경구용 고형제제에 포함되는 상기 코팅층의 양은, 코팅 전 정제(나정) 100 중량부 기준으로, 0.1 내지 20 중량부, 1 내지 20 중량부, 또는 1 내지 10 중량부일 수 있다. 코팅층 함량이 전술한 하한 범위보다 지나치게 적으면 전체 나정이 코팅층으로 덮여지지 않는 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위보다 지나치게 많으면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 경구용 고형제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 고형 제제일 수 있으며, 예컨대, 과립제, 정제, 캡슐제 또는 건조시럽제일 수 있다.
상기의 정제는 나정 또는 당의정, 필름 코팅정일 수 있으며 바람직하게는 약물의 차폐와 방습이 가능한 필름 코팅정일 수 있다. 상기의 필름 코팅정의 코팅층은 단일층 또는 다층일 수 있으며, 일 구체예에서 상기 코팅층은 단일층일 수 있다. 이러한 코팅층에 사용되는 코팅제 및 그 사용량의 구체예에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
상기 정제는, 활성 성분 및 첨가제의 칭량 후 과립화(선택적), 혼합, 타정, 코팅의 순으로 제조될 수 있다. 과립화는 건식 과립, 습식 과립의 방식 등으로 수행될 수 있다. 과립화를 하지 않을 경우에는 칭량 후 바로 혼합하여 타정하므로 공정이 간단해지는 장점이 있다. 또한, 작업자의 약물에 대한 노출이 최소화되므로 직타 방식이 가장 바람직할 수 있다.
과립화 없이 혼합 후 바로 타정하는 직타 방식의 경우 혼합물의 균일성 및 유동성 확보가 매우 중요하다. 따라서 혼합 단계에서부터 균일성과 유동성 확보를 위해 주의가 필요할 수 있다. 예를 들어, 약물과 희석제, 붕해제, 활택제 등을 한꺼번에 넣지 않고, 단계적으로 배산시킬 경우 혼합물의 혼합 균일성이 향상될 수 있다. 예컨대, 희석제의 일부와 약물을 넣고 혼합한 후 다시 희석제의 나머지 분량을 넣고 혼합하고, 이 1차 혼합물에 붕해제와 결합제, 활택제를 각각 단계적으로 넣고 혼합하여 타정을 위한 반제품을 준비할 수 있다. 다르게는, 결합제를 약물과 먼저 혼합한 후, 희석제를 넣어 추가로 혼합하고, 이에 다시 붕해제, 활택제의 순으로 첨가하여 혼합 후 타정을 위한 반제품을 준비할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, (1) 수니티닙 염산염 및 희석제를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 혼합 결과물에 붕해제를 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계의 혼합 결과물에 활택제를 혼합하는 단계;를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에 따르면, 상기 (2)단계에서 결합제가 추가로 혼합될 수 있다.
또한, 일 구체예에 따르면, 상기 본 발명의 경구용 고형제제 제조방법은, 상기 (3)단계의 혼합 결과물을 타정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 타정하는 단계는 과립화 단계 없이 3차 혼합물을 직타하는 것일 수 있다.
또한, 일 구체예에 따르면, 상기 본 발명의 경구용 고형제제 제조방법은, 상기 타정하는 단계 후 제조된 나정을 코팅제로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 경구용 고형제제 제조방법에서 사용되는 수니티닙 염산염 및 첨가제들에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 경구용 고형제제는 암 치료용으로 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 신장암 치료용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
시험예 1: 수니티닙 염 형태에 따른 용해도 비교
과량의 수니티닙 염산염, 수니티닙 유리염기, 및 수니티닙 말산염(400mg)을 준비하여 20ml의 pH 1.2 및 pH 4.0의 완충액, 증류수(DW), 및 99% 에탄올(EtOH)에 각각 넣고, 37℃ 인큐베이터에서 100rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 이 용해도 시험액을 PVDF 시린지 필터(0.45μm)로 여과한 뒤, 이 용액 1mL을 취해 10mL 부피 플라스크(volumetric flask)에 넣고 희석액으로 맞춘 후 수니티닙 함량 분석법에 따라 함량을 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112020136498108-pat00001
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 수니티닙 유리염기 및 말산염은 pH 조건에 따라 용해도가 크게 변하는 반면, 수니티니닙 염산염은 비교적 그 변화 정도가 적었다. 또한, 수니티닙 염산염은 모든 pH 조건에서 10 mg/ml 이상의 우수한 용해도를 나타내었고, 특히 중성의 pH에서 가장 우수한 용해도를 나타내었다.
제조예 1: 수니티닙 약제의 제조
하기의 표 2에 따른 성분 및 함량으로 실시예 1 내지 실시예 4의 수니티닙 함유 약제를 제조하였다. 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 2의 제조 공정은 하기에 기술하는 바와 같다. 실시예 1은 산제로 하고, 실시예 2 내지 실시예 4는 정제로 제조하였다.
[표 2]
Figure 112020136498108-pat00002
(1) 실시예 1: 수니티닙 염산염 산제 제조
상기 표 2와 같은 조성으로 수니티닙 염산염과 미결정질 셀룰로스를 함께 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈, 전분 글리콜산 나트륨을 체과하여 혼합하고, 여기에 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 최종 산제 조성물을 제조하였다. 이 혼합물 300.0mg을 1포에 포장하여 수니티닙 염산염 54.6mg (수니티닙으로서 50mg) 산제를 제조하였다.
(2) 실시예 2 내지 실시예 4: 수니티닙 염산염 정제 제조
상기 표 2와 같은 조성으로 수니티닙 염산염과 미결정질 셀룰로스를 함께 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈, 전분 글리콜산 나트륨을 체과하여 혼합하고, 여기에 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 정제 혼합물 반제품을 제조하였다. 이 반제품을 1정당 300mg 중량을 기준으로 장방형 펀치(punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 70N 이었다. 상기 제조된 정제(나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 (opadry03B630010, Colorcon) 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w), 11%(w/w), 및 7%(w/w) (각각, 실시예 2 내지 실시예 4)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.
(3) 비교예 1
시판 중인 Suene®(수니티닙 말산염 66.8mg)캡슐을 사용하였다.
(4) 비교예 2
수니티닙 유리염기 2.5g과 만니톨 11.03g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6g, 전분 글리콜산 나트륨 0.72g을 체과하여 혼합하고, 여기에 스테아르산 마그네슘 0.15g을 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 1정당 300mg 중량을 기준으로 장방형 펀치(punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 70N 이었다. 상기 제조된 정제(나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.
시험예 2: 용출 시험
실시예 2 내지 실시예 4, 및 비교예 1 및 비교예 2의 제제들에 대해 하기의 조건에서 n=6로 용출 시험을 실시하였다.
시험 방법: 대한약전용출 시험법의 패들법
용출액: 0.1M HCl 용액
회전 속도: 50 rpm
온도: 37℃
용출기준시점: 30분
분석 방법: HPLC 분석법
HPLC 분석 조건
검출기: 자외부흡광광도계 254nm
칼럼: Inertsil ODS-3V, 250 X 4.6mm, 5um or equivalent
유 량: 1.0 mL/분
주입량: 20 μL
이동상: 아래의 표 3에 기재
[표 3]
Figure 112020136498108-pat00003
용액 A: 3.85g의 암모늄 아세테이트(ammonium acetate)를 1L의 증류수(DW)에 넣어 용해 후 아세트산(acetic acid) 0.5ml을 첨가하여 혼합하였다. 이 용액을 공경 0.45 μm 여과지로 여과하고 탈기(degassing)하여 제조된 용액을 용액 A로 사용하였다.
용액 B: 메탄올(methanol)과 아세토니트릴(acetonitrile)을 1:4(v/v)의 비율로 혼합한 용액을 공경 0.45 μm 여과지로 여과하고 탈기하여 제조된 용액을 용액 B로 사용하였다.
용출 시험 결과를 하기의 표 4에 나타내었다. 실시예 2 내지 실시예 4의 제제는 비교예 1 및 비교예 2의 제제에 비해, 현저히 우수한 용출율을 나타내었다.
[표 4]
Figure 112020136498108-pat00004
시험예 3: 비교 용출
실시예 2 내지 실시예 4, 및 비교예 1 (수텐® 캡슐제제) 및 비교예 2에 대해 pH1.2, pH4.0, 및 pH6.8 완충액 및 증류수(DW)에서 시간에 따른 용출율을 측정하고 그 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다. 시험된 모든 환경에서 실시예 2 내지 4는 비교예 1 및 비교예 2에 비해 우수한 용출율을 나타내었다.
<용출 조건>
용출 시험 장치: 대한약전 용출 시험법의 패들법
시험액: pH1.2, pH4.0, pH6.8 완충액, 증류수(DW)
회전속도: 50rpm
온도: 37℃
용출기준시점: 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분
분석 방법: HPLC 분석법
시험예 4. 수니티닙 염산염 산제의 약물동력학(PK) 시험
실시예 1과 비교예 1의 체내 동태 비교를 위해, 실험동물로서 SD 랫트를 이용하여 약물동력학 시험을 실시하였다. SD 랫트 12 마리를 6마리씩 2개의 군으로 나누고 제1군을 비교예 1, 제2군을 실시예 1로 분류하였다. 각 군의 조성물은 수니티닙으로서 6mg/ml 농도가 되도록 물에 분산하여 15 mg/kg 용량으로 절식 상태를 유지한 실험 동물들에 경구 투약되었다. 투여 후, 48시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈되었으며, 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 측정해 해당 데이터로부터 AUC(혈장농도-시간곡선하 면적)와 Cmax(최고혈중농도)를 구하였다. 그 결과를 하기의 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112020136498108-pat00005
약물동력학 실험 결과, 본 발명에 따른 수니티닙 염산염을 포함하는 산제 조성물은 종래의 수니티닙 말산염을 포함하는 시판용 경질 캡슐 제제보다도 높은 AUC 및 Cmax를 나타낸 바, 수니티닙 말산염을 포함하는 제제에 비해 우수한 약물동력학적 특성을 가짐을 확인하였다.
시험예 5. 수니티닙 염산염 정제의 비임상 시험
실시예 3의 수니티닙 염산염 정제(수니티닙으로서 50 mg 용량)와 비교예 1(수텐® 캡슐 50mg 수니티닙, 화이자)을 비교하기 위해 비글견 PK 시험을 수행하였다. 비글견 10마리를 2개군으로 나누어 제1군을 비교예 1, 제2군을 실시예 3으로 하고, 절식 상태에서 물 20ml와 함께 약을 복용한 후 48시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하였다. 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 측정해 해당 data로부터 AUC와 Cmax를 구하였다. 대조군과 비교하여 80% 내지 12%에 해당하는 경우 약물동력학적 동등성을 갖는 것으로 보았다. 그 결과를 하기의 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure 112020136498108-pat00006
시험 결과, 수니티닙 염산염을 포함하는 정제인 실시예가 시판 중인 제제와 동등한 정도의 약물동력학적 특성을 가짐을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 활성 성분으로서 수니티닙 염산염; 및
    약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 희석제, 붕해제 및 활택제;를 포함하며,
    상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    상기 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이며,
    상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 푸마르산 나트륨, 이산화규소 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    수니티닙 염산염 1 중량부를 기준으로, 상기 희석제의 함량이 3 내지 10 중량부이고, 상기 붕해제의 함량이 0.1 내지 0.5 중량부이며, 상기 활택제의 함량이 0.05 내지 1.5 중량부인,
    경구용 고형제제.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 결합제를 추가로 포함하는, 경구용 고형제제.
  3. 제2항에 있어서, 결합제가 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐알콜, 덱스트린, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 아라비아검, 젤라틴, 아가 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인, 경구용 고형제제.
  4. 제1항에 있어서, 코팅층을 추가로 포함하는, 경구용 고형제제.
  5. 제4항에 있어서, 코팅층이 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염 포함), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 저치환도의 HPC, 폴리비닐알콜, 아크릴산 또는 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 코팅제에 의하여 형성된 것인, 경구용 고형제제.
  6. (1) 수니티닙 염산염 및 희석제를 혼합하는 단계;
    (2) 상기 (1)단계의 혼합 결과물에 붕해제를 혼합하는 단계; 및
    (3) 상기 (2)단계의 혼합 결과물에 활택제를 혼합하는 단계;를 포함하며,
    상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    상기 붕해제는 전분 글리콜산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이며,
    상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 푸마르산 나트륨, 이산화규소 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    수니티닙 염산염 1 중량부를 기준으로, 상기 희석제의 사용량이 3 내지 10 중량부이고, 상기 붕해제의 사용량이 0.1 내지 0.5 중량부이며, 상기 활택제의 사용량이 0.05 내지 1.5 중량부인,
    경구용 고형제제의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (2)단계에서 결합제가 추가로 혼합되는, 경구용 고형제제의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 (3)단계의 혼합 결과물을 타정하는 단계를 더 포함하는, 경구용 고형제제의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 타정하는 단계 후 제조된 나정을 코팅제로 코팅하는 단계를 더 포함하는, 경구용 고형제제의 제조방법.
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