KR20210024593A - 도파민-β-히드록실라제 억제제를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

도파민-β-히드록실라제 억제제를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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코스타 바로카스 페드로 미구엘 다
실바 테이세이라 바스토스 산드라 다
드 바스콘셀루스 테오필루 카르도주
산토스 리마 히카르도 조르제 두스
다 크루스 하무스 피르스 아나 히타 공칼베스
포르텔라 멘드스 피게이레두 하켈 케이로스
마샤두 제이슨 카를로수
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바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
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Abstract

본 발명은 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:

Description

도파민-β-히드록실라제 억제제를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법
본 발명은 약학적 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 도파민-β-히드록실라제의 억제제를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
화합물 X는 도파민-β-히드록실라제 억제제이다. 효력 (potency)이 높고 뇌 접근이 현저하게 감소된 강력한 도파민-β-히드록실라제 억제제가 WO 2008/136695에 개시되어 있다. WO 2008/136695는 하기 화학식 I의 화합물을 개시하고:
Figure pct00002
,
여기서 R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고; R4는 -알킬아릴 또는 -알킬헤테로아릴을 나타내고; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n은 2 또는 3이고; 개별 (R)- 및 (S)-거울상이성질체 또는 이들 거울상이성질체들의 혼합물을 포함하고; 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함하며, 여기서 용어 알킬 (alkyl)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐 기에 의해 선택적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미하고; 용어 아릴 (aryl)은 알킬, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 용어 할로겐 (halogen)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 용어 헤테로아릴 (heteroaryl)은 헤테로방향족 기를 의미한다. 특히, WO 2008/136695는 하기 화합물 X를 개시한다:
Figure pct00003
.
화학식 I의 화합물, 특히 화합물 X의 제조 방법이 WO 2008/136695, WO 2013/002660 및 WO 2015/038022에 기재되어 있고, 본원에 참고로 통합된다.
WO 2014/077715는 화합물 X가 단독으로 또는 추가 활성 약학적 성분, 예를 들어 보센탄 (bosentan)과 병용하여 투여될 때, 폐동맥 고혈압 (pulmonary arterial hypertension)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 X를 개시한다.
화합물 X를 포함하는 제제는 일반적으로 유동성 (flowability)이 떨어져서, 정제를 제조하는데 어려움이 있다. 또한, 정제는 색상이 균일한, 예를 들어 활성 성분의 반점이 보이지 않는 것이 바람직하다. 이는 임상 연구에서 블라인딩 (blinding)에 있어서 중요할 뿐만 아니라 치료 및 심미적/상업적 이유로 우수한 환자 순응에 있어서 중요하다. 균일한 색상의 제제를 사용하면, 균일한 색상의 변화가 부형제 및/또는 약물의 화학적 분해/불안정성을 강조할 수 있기 때문에 불안정성 문제를 감지하는데 더 용이할 수도 있다. 또한, 화합물 X는 물에 불용성이므로, 이 화합물을 포함하는 제제를 제조하는데 어려움이 있다. 본 발명자들은 용출이 개선된 화합물 X의 제제 및 이 제제의 제조 방법을 개발하였다.
발명의 요약
본 발명은 효력이 높고 뇌 접근이 현저하게 감소된 도파민-β-히드록실라제의 억제제를 포함하는 제제, 및 이러한 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 제제, 및 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
.
화합물 X는 물에 불용성이다.
본 명세서에서, 본 발명자들은 유럽 약전 제6판 및 미국 약전 33 (참조 표: 설명 및 용해도)의 분류로부터 용해도 정의를 채택하였다:
서술적 용어 용질 1부(Part)에 필요한 용매의 부수(Parts)
매우 잘 녹음 1 미만
잘 녹음 1 내지 10
녹음 10 내지 30
조금 녹음 30 내지 100
녹기 어려움 100 내지 1000
매우 녹기 어려움 1000 내지 10,000
거의 녹지 않거나 또는 불용성임 10,000 이상
본 발명자들은 수성 매질 중에 화합물 X의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소한다는 것을 발견하였다; 최대 용해도는 HCl 0.01 (pH 2.0)을 사용하여 달성된다. pH가 더 증가하면 용해도는 감소한다. 화합물 X는 또한 이소프로판올, 이소-옥탄 및 시클로헥산 중에 불용성이고, 에탄올 중에 거의 녹지 않는다. 이는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 클로로포름, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔 및 메탄올 중에 매우 녹기 어렵다. 이는 아세톤, 디클로로메탄 및 메틸 에틸 케톤 중에 녹기 어렵고; 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, N,N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 산성화된 아세토니트릴, 산성화된 메탄올 및 산성화된 물 (pH 1.2 - 2.0) 중에 조금 녹는다. 화합물 X의 pH-의존적 용해도 프로파일은 약학적 제제의 개발, 즉 이의 용출에 대한 소정의 과제를 제시한다.
도 1 내지 4는 화합물 X를 포함하는 정제의 제제 특성에서 압축력 (compression force) 및 펀치 형태 (punch shape)의 효과에 대한 연구결과를 예시한다.
도 1: 10 RPM의 기계 속도 (machine speed)에서 타원형 정제 (Oblong tablet) 대 원형 정제 (Round tablet)의 압축 파라미터 평가 (compression parameters evaluation) (두께 및 마손도)를 나타낸다. 기호 (key)는 하기와 같다:
Figure pct00005
.
도 2는 10 RPM의 기계 속도에서 타원형 정제 대 원형 정제의 압축 파라미터 평가 (평균 중량, 경도 및 붕해 시간)를 나타낸다. 기호는 하기와 같다:
Figure pct00006
.
도 3은 17 KN의 압축력에서 속도 과제의 타원형 정제 압축 파라미터 평가 (speed challenge oblong tablet compression parameters evaluation) (두께 및 마손도)를 나타낸다. 기호는 하기와 같다:
Figure pct00007
.
도 4는 17 KN의 압축력에서 속도 과제의 타원형 정제 압축 파라미터 평가 (평균 중량, 경도 및 붕해 시간)를 나타낸다. 기호는 하기와 같다:
Figure pct00008
.
본 발명은 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 (pharmaceutically acceptable excipients)와 조합하여 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
화합물 X는 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 본 발명의 제제 중에 존재할 수 있다. 화합물 X의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 형태의 화합물 X를 포함한다. 다른 적합한 산 부가 염은 L-타르트레이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 글리콜레이트, 옥살레이트 및 아세테이트 염을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 화합물 X의 적합한 용매화된 형태는 수화된 형태를 포함한다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 하나 이상의 충전제 (fillers), 활택제, 붕해제, 결합제, 착색제 및 이들의 임의의 조합을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
일 양상에서, 본 발명은 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 제제를 제공하고, 상기 제제는 바람직하게는 약 37℃±0.5℃의 온도 및 약 4.5의 pH + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트에서, 바람직하게는 약 100 rpm 속도의, 패들 장치 (paddle apparatus)를 사용하여, 약 45분에 적어도 약 50%의 용출 (dissolution)을 나타낸다. 더 바람직하게는, 상기 제제는 약 37℃±0.5℃의 온도 및 약 4.5의 pH + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트에서 약 100 rpm 속도의 패들 장치를 사용하여, 약 45분에 적어도 약 60%의 용출을 나타낸다. 가장 바람직하게는, 상기 제제는 약 37℃±0.5℃의 온도 및 약 4.5의 pH + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트에서 약 100 rpm 속도의 패들 장치를 사용하여, 약 45분에 적어도 약 70%의 용출을 나타낸다.
전형적으로, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 충전제 및 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함한다. 상기 충전제는 하기 그룹으로부터 선택될 수 있다: 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101, Avicel® PH 101 또는 Avicel® PH 102), 무수 락토스, 공-가공된 (co-processed) 75% 미세결정 셀룰로스 및 25% 락토스 (예: Cellactose® 80 또는 Microcelac 100), 이소말트 (예: GaleniQ® 801), Emcompress® (제2 인산칼슘 2수화물), 암모늄 알기네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 락테이트, 제2 인산칼슘 무수물, 제3 인산칼슘, 칼슘 실리케이트, 칼슘 설페이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 셀룰로스, 규화 (silicified) 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축성형백당 (compressible sugar), 세라토니아, 키토산, 옥수수 전분, 전호화 전분 (pregelatinized starch) (예: Starch 1500), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 베타덱스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스 (hypromellose), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 카올린, 락티톨, 락토스, 락토스 일수화물, 락토스, 일수화물 및 옥수수 전분 (예: StarLac), 락토스, 일수화물 및 포비돈 (예: Ludipress), 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥시드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중간쇄 (medium chain) 트리글리세리드, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴락사머, 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리 (DL-락트산), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 폴리옥시글리세리드, 폴리비닐 알코올, 셸락 (shellac), 시메티콘, 소듐 알기네이트, 소듐 클로라이드, 소르비톨, 전분, 수크로스, 슈거 스피어 (sugar spheres), 설포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 탈크, 트라가칸트, 티타늄 디옥시드, 트레할로스, 미세결정 왁스, 화이트 왁스 (white wax), 옐로우 왁스 (yellow wax), 크산탐 검 (xantham gum), 크실리톨, 제인 (zein) 및 이들의 조합. 바람직하게, 상기 충전제는 락토스, 미세결정 셀룰로스, 제2 인산칼슘 2수화물, 이소말트, 만니톨 또는 이들의 임의의 조합이다. 상기 충전제는 적합하게는 상기 제제의 총 중량의 약 1 내지 약 97 wt%의 양으로 존재한다.
상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 활택제 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 활택제는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다: 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 류신, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 중간쇄 트리글리세리드, 미네랄 오일, 미리스트산, 팔미트산, 폴락사머, 폴리에틸렌 글리콜, 포타슘 벤조에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 수소화 식물성 오일, 수소화 캐스터 오일, 경질 미네랄 오일 및 아연 스테아레이트, 및 이들의 조합. 바람직하게, 상기 활택제는 윤활제이다. 바람직하게, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 상기 활택제는 적합하게는 상기 제제의 총 중량의 약 0.1 내지 약 10 wt%의 양으로 존재한다.
적합하게는, 상기 약학적 제제는 2개 이상의 충전제들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 상기 충전제는 무수 락토스 및 미세결정 셀룰로스의 혼합물일 수 있다. 상기 충전제는 락토스 (예: Lactose 200M) 및 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)의 혼합물일 수 있다. 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 및 제2 인산칼슘 2수화물 (예: Emcompress®)의 혼합물일 수 있다. 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 및 이소말트 (예: GaleniQ® 801)의 혼합물일 수 있다.
적합하게는, 상기 약학적 제제는 2개 이상의 충전제들의 혼합물을 포함하고, 상기 적어도 하나의 충전제는 소성 변성 가능한 충전제 (plastic deformable filler)이고, 적어도 하나의 충전제는 취성 충전제 (brittle filler)이다. 소성 변성 가능한 충전제의 예는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101, Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), 전분, 셀룰로스 아세테이트 및 말토덱스트린이 있다. 상기 취성 충전제의 예는 만니톨, 무수 락토스, 락토스, 제2 인산칼슘 2수화물 (예: Emcompress®), 전분, 전호화 전분 (예: Starch 1500) 및 이소말트가 있다. 적합하게는, 상기 약학적 제제는 2개의 충전제들의 혼합물을 포함하고, 여기서 하나의 충전제는 소성 변성 가능한 충전제이고, 다른 충전제는 취성 충전제이다. 적합하게는, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 및 만니톨의 혼합물이다. 대안으로서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 및 이소말트의 혼합물일 수 있다. 대안으로서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 및 전호화 전분 (예: Starch 1500)의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 및 이소말트의 혼합물이다.
소성 변성 가능한 충전제 및 취성 충전제를 특성 규명하는 한 가지 가능한 방법은 타정기에서 압축하에 두 가지 타입의 충전제를 각각 배치하는 것이다. 압축 속도를 증가시키면서, 일정한 압축 형태를 유지해야 한다. 상기 소성 변성 가능한 충전제는 정제 경도에 있어서 감소될 것이다. 그러나 상기 취성 충전제는 압축 속도가 증가되면, 정제의 경도가 일정하게 유지되거나 또는 약간 감소될 것이다. 다른 알려진 방법이 또한 사용될 수 있다.
상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 붕해제 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 알긴산, 칼슘 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 셀룰로스, 키토산, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 옥수수 전분, 전호화 전분, 도쿠세이트 소듐, 글리신, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 소듐 알기네이트, 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로스 또는 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다. 상기 붕해제는 적합하게는 상기 제제의 총 중량의 약 0.1 내지 약 30 wt%의 양으로 존재한다. 더 바람직하게, 상기 붕해제는 상기 제제의 총 중량의 약 1 내지 약 20 wt%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 15 wt%의 양으로 존재한다.
상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 결합제 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 결합제는 아카시아, 아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 칼슘 락테이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 코포비돈, 옥수수 전분, 전호화 전분, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아 검, 수소화 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 이눌린, 락토스, 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 펙틴, 포비돈, 폴락사머, 폴리 카보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 소듐 알기네이트, 스테아르산, 수크로스, 해바라기 오일, 트리카프릴린, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 제인, 포비돈 또는 HPMC, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 상기 결합제는 포비돈이다. 상기 결합제는 적합하게는 상기 제제의 총 중량의 약 0.1 내지 약 30 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게, 상기 결합제는 상기 제제의 총 중량의 약 1 내지 약 20 wt%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 15 wt%의 양으로 존재한다.
상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 충전제 및 적어도 하나의 붕해제, 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 (또는 각) 추가 부형제는 결합제, 또는 활택제, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 충전제 및 적어도 하나의 활택제, 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 (또는 각) 추가 부형제는 결합제, 또는 붕해제, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 충전제 및 적어도 하나의 결합제, 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 상기 (또는 각) 추가 부형제는 붕해제, 또는 활택제, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
각 경우에, 상기 적어도 하나의 추가 부형제는 착색제를 포함할 수 있다. 적합하게는, 상기 착색제는 폴리비닐알코올-계 조성물이다. 상기 착색제는 부형제와 혼합될 수 있고 및/또는 코팅제 (존재하는 경우)와 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 상기 착색제는 하기 그룹 중 하나로부터 선택된다: Opadry II 85F33212 오렌지, Opadry II 85F205017 블루, Opadry II 31K25003 레드 및 아크릴-EZE II 493Z180022 화이트. 적합하게는, 상기 착색제는 Opadry II 85F205017 블루 또는 Opadry II 31K25003 레드이다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 이들은 일련의 성분들로 구성된 시판 제품이다: 폴리비닐 알코올 파트. 가수분해된, 티타늄 디옥시드, Macrogol 3350; 탈크, 블루 #2/인디고 카민 알루미늄 레이크, 옐로우 #6/선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크, 락토스 일수화물, HPMC 2910; Ponceau 4R 알루미늄 레이크, 트리아세틴 및 블루 #2/인디고 카민 알루미늄 레이크, 메타크릴산 코폴리머, 폴락사머 407, 칼슘 실리케이트, 소듐 비카보네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 적산화철, 황산화철, 흑산화철.
상기 제제는 코팅되지 않을 수 있다. 대안으로서, 상기 제제는 코팅된다. 코팅되는 경우, 상기 코팅제는 착색제를 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다.
적합하게는, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 2개 또는 3개의 충전제, 1개의 결합제, 1개의 붕해제, 1개의 활택제, 선택적으로 착색제 및 선택적으로 코팅제와 조합하여 포함한다 (선택적으로 구성된다).
적합하게는, 상기 결합제는 포비돈이고, 상기 붕해제는 소듐 크로스카멜로스이고, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 대안으로서, 상기 결합제는 포비돈이고, 상기 붕해제는 크로스포비돈이며, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
상기 제제 중에 사용되는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 미분화 (micronized)될 수 있다. 대안으로서, 상기 제제 중에 사용되는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 미분화되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 상기 제제 중에 사용되는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 미분화된다. 유리하게는, 상기 제제 중에 미분화된 형태의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함시키면 비-미분화된 형태 (non-micronized form)의 화합물 X보다 상기 제제 중에 더 많이 균일하게 분포하는 것으로 밝혀졌다.
화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 미분화된 형태로 사용되는 경우, 이는 하기 입자 크기 분포 파라미터들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
Figure pct00009
상기 입자에 대한 Dv10 수치는 ≥ 0.5 μm이고; 및/또는
Figure pct00010
상기 입자에 대한 Dv50 수치는 약 5 μm 내지 약 150 μm의 범위이고; 및/또는
Figure pct00011
상기 입자에 대한 Dv90 수치는 ≤ 300 μm이다.
더 바람직하게는, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 미분화된 형태로 사용되는 경우, 이는 하기 입자 크기 분포 파라미터들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
Figure pct00012
상기 입자에 대한 Dv10 수치는 ≥ 1 μm이고; 및/또는
Figure pct00013
상기 입자에 대한 Dv50 수치는 약 10 μm 내지 약 100 μm의 범위이고; 및/또는
Figure pct00014
상기 입자에 대한 Dv90 수치는 ≤ 2500 μm이다.
가장 바람직하게는, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 미분화된 형태로 사용되는 경우, 이는 하기 입자 크기 분포 파라미터들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
Figure pct00015
상기 입자에 대한 Dv10 수치는 ≥ 2 μm이고; 및/또는
Figure pct00016
상기 입자에 대한 Dv50 수치는 약 20 μm 내지 약 70 μm의 범위이고; 및/또는
Figure pct00017
상기 입자에 대한 Dv90 수치는 ≤ 180 μm이다.
화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 미분화되지 않은 경우, 이는 하기 입자 크기 분포 파라미터들 중 하나 이상을 가질 수 있다:
Figure pct00018
상기 입자에 대한 Dv10 수치는 약 30 μm 내지 약 150 μm의 범위이고; 및/또는
Figure pct00019
상기 입자에 대한 Dv50 수치는 약 200 μm 내지 약 300 μm의 범위이고; 및/또는
Figure pct00020
상기 입자에 대한 Dv90 수치는 약 400 μm 내지 약 600 μm의 범위이다.
상기 제제 중에 화합물 X의 양은 필요한 투여량에 의존할 것이다. 전형적으로, 단일 제제에 대한 화합물 X의 양은 약 1 mg 내지 약 1200 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 800 mg, 더 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 200 mg의 범위일 것이다. 상기 화합물 X의 양은 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 800 mg 또는 1200 mg일 수 있다.
광범위하게, 상기 약학적 제제는 (존재하는 임의의 코팅제를 제외한 전체 제제의 중량 기준으로) 하기를 포함할 수 있다:
Figure pct00021
약 0.5 내지 약 85%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 0 내지 약 98%의 충전제, 약 0.1 내지 약 30%의 결합제, 약 0.1 내지 약 30%의 붕해제, 및 약 0.1 내지 약 15%의 활택제;
Figure pct00022
바람직하게는, 약 0.5 내지 약 85%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 5 내지 약 95%의 충전제, 약 1 내지 약 15%의 결합제, 약 0.1 내지 약 30%의 붕해제, 및 약 0.1 내지 약 15%의 활택제;
Figure pct00023
더 바람직하게는, 약 1 내지 약 83%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 7 내지 약 90%의 충전제, 약 2 내지 약 15%의 결합제, 약 2 내지 약 20%의 붕해제, 및 약 0.5 내지 약 8%의 활택제;
Figure pct00024
가장 바람직하게는, 약 2 내지 약 80%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 9 내지 약 87%의 충전제, 약 3 내지 약 10%의 결합제, 약 3 내지 약 15%의 붕해제, 및 약 0.5 내지 약 5%의 활택제.
적합하게는, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 대 충전제 (여기서 상기 충전제는 2개 이상의 물질을 포함하고, 충전제의 양은 존재하는 모든 충전제의 총량임)의 비율은 중량 기준으로 약 1:20 내지 약 10:1, 바람직하게는 중량 기준으로 약 1:5 내지 약 5:1, 더 바람직하게는 약 1:3 내지 약 3:1, 보다 더 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1, 가장 바람직하게는 약 1:1이다.
화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 하기 부형제 그룹과 함께 포함하는 약학적 제제가 또한 제공된다:
미세결정 셀룰로스 및 락토스의 혼합물 (예: Cellactose® 80 - 공-가공된 75% 미세결정 셀룰로스 및 25% 락토스);
락토스
미세결정 셀룰로스
이소말트 (예: GalenIQ® 801)
옥수수 전분 (예: Uni Pure FL)
제2 인산칼슘 2수화물 (Emcompress®)
만니톨
소듐 크로스카멜로스
크로스포비돈
포비돈
마그네슘 스테아레이트
Opadry II 85F33212 오렌지
Opadry II 85F205017 블루
Opadry II 31K25003
전형적으로, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 크로스포비돈, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 하나 이상의 충전제를 포함한다.
또한, 하기를 포함하는, 바람직하게는 정제 형태의 약학적 제제가 제공된다:
- 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물;
- 무수 락토스;
- 미세결정 셀룰로스 (예: Avicel® PH 101 또는 MCC 101);
- 포비돈;
- 소듐 크로스카멜로스;
- 마그네슘 스테아레이트; 및
- 착색제.
또한, 하기를 포함하는, 바람직하게는 정제 형태의 약학적 제제가 제공된다:
- 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물;
- 전호화 전분 (예: Starch 1500);
- 미세결정 셀룰로스 (예: Avicel® PH 101 또는 MCC 101);
- 포비돈 (예: Povidone K-30);
- 크로스포비돈; 및
- 마그네슘 스테아레이트.
또한, 하기를 포함하는, 바람직하게는 정제 형태의 약학적 제제가 제공된다:
- 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물;
- 만니톨;
- 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101);
- 포비돈;
- 크로스포비돈; 및
- 마그네슘 스테아레이트.
또한, 하기를 포함하는, 바람직하게는 정제 형태의 약학적 제제가 제공된다:
- 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물;
- 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101);
- 이소말트 (예: isomalt 801);
- 포비돈 (예: povidone K-30);
- 소듐 크로스카멜로스; 및
- 마그네슘 스테아레이트.
또한, 하기를 포함하는, 바람직하게는 정제 형태의 약학적 제제가 제공된다:
- 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물;
- 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101);
- 제2 인산칼슘 2수화물;
- 포비돈;
- 소듐 크로스카멜로스; 및
- 마그네슘 스테아레이트
본 발명의 예시되는 제제에 포함되는 적합한 물질은 하기 표에 제시되어 있다.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
제2 인산칼슘 2수화물 (예: Emcompress)
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수
코팅제
정제수 코팅 (Purified water coating) (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
이소말트 (예: Isomalt 801)
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수
코팅제
정제수 코팅 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
락토스 (예: Lactose 200M)
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수
코팅제
정제수 코팅 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
만니톨
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수
코팅제
정제수 코팅 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
Starch 1500
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수
코팅제
정제수 코팅 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
전분 (예: Starch 1500)
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
크로스포비돈
전분 (예: Starch 1500)
포비돈 (예: Povidone K-30)
마그네슘 스테아레이트
정제수 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
포비돈 (예: Povidone K-30)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
탈크
콜로이드성 수화된 실리카
전분 (예: Starch 1500)
소듐 크로스카멜로스
정제수 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
만니톨
포비돈 (예: Povidone K-30)
크로스포비돈
마그네슘 스테아레이트
정제수 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
이소말트 801
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
조성물
화합물 X (미분화)
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101)
제2 인산칼슘 2수화물 (예: Emcompress)
포비돈 (예: Povidone K-30)
소듐 크로스카멜로스
마그네슘 스테아레이트
정제수 (ml)*
*최종 제품에는 나타나지 않음.
바람직한 제제는 정제 형태이고, 화합물 X (바람직하게는, 미분화된 화합물 X), 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101), 만니톨, 포비돈 (예: Povidone K-30), 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 상기 정제는 코팅될 수 있거나 또는 코팅되지 않을 수 있고; 바람직하게, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
상기 정제 제제는 하기 물질로 구성될 수 있다: 화합물 X (바람직하게는, 미분화된 화합물 X), 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101), 크로스포비돈, 전호화 전분 (예: Starch 1500), 포비돈 (예: Povidone K-30) 및 마그네슘 스테아레이트; 및 제조 아쥬반트로서 정제수. 상기 정제는 코팅될 수 있거나 또는 코팅되지 않을 수 있고; 바람직하게, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
다른 바람직한 제제는 정제 형태이고, 화합물 X (바람직하게는, 미분화된 화합물 X), 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101), 이소말트 (예: isomalt 801), 포비돈 (예: Povidone K-30), 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
놀랍게도, 본원에 개시된 약학적 제제는 유리한 용출 특성을 나타낸다. 용출은 바람직하게는 유럽 약전 제6판, 섹션 2.9.3, 패들 장치에 따라 분석된다. 상기 패들 장치는 바람직하게는 하기 조건을 사용하여 작동된다: 용출 부피: 1000 ml (± 1%); 용출 매질: (i) HCL 0.01M (pH 2.0±0.05) 또는 (ii) 아세테이트 버퍼 pH 4.5±0.05 + 0.5%, 0.8% 또는 1% 소듐 라우릴 설페이트; 패들 속도: 75 rpm 또는 100 rpm; 시간: 45분; 및 온도 37±0.5℃. 이러한 조건하에, 상기 제제는 적어도 50%, 적합하게는 적어도 65%, 바람직하게는 적어도 70%, 더 바람직하게는 75%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%의 평균 용출을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 제제는 또한 적어도 90%의 평균 용출을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 제제는 또한 적어도 95%의 평균 용출을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다.
놀랍게도, 본원에 개시된 약학적 제제는 유리한 붕해 특성을 나타낸다. 붕해는 바람직하게는 유럽 약전 제6판, 섹션 2.9.1에 따라 분석된다. 이러한 조건하에, 상기 제제는 30분 미만, 적합하게는 25분 미만, 바람직하게는 20분 미만, 더 바람직하게는 15분 미만, 보다 바람직하게는 12분 미만, 더욱 바람직하게는 10분 미만의 붕해 시간을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 제제는 또한 8분 미만의 붕해 시간을 나타내는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 제제는 또한 6분 미만의 붕해 시간을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 전형적으로 적어도 약 0.5 g/ml, 또는 적어도 약 0.6 g/ml, 예컨대 약 0.5 내지 약 0.7 g/ml, 약 0.55 내지 약 0.65 g/ml의 벌크 밀도를 갖는다.
화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용량은 약 10 mg/일 내지 약 1500 mg/일의 범위, 바람직하게는 약 15 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 범위일 수 있다. 화합물 X의 용량은 약 20 mg/일 내지 약 40 mg/일의 범위, 적합하게는 약 25 mg/일 내지 약 35 mg/일의 범위, 전형적으로 약 30 mg/일일 수 있다. 대안으로서, 화합물 X의 용량은 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 범위, 바람직하게는 약 200 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 범위일 수 있다. 화합물 X의 용량은 약 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 100 mg/일, 200 mg/일, 400 mg/일, 800 mg/일 및 1200 mg/일일 수 있다. 바람직하게는, 화합물 X는 1일 1회 투여량의 형태이다. 200 mg/일의 투여량이 요구되는 경우, 200 mg의 화합물 X를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 제제의 1일 용량이 적절할 것이다. 400 mg/일의 투여량이 요구되는 경우, 400 mg의 화합물 X를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 제제의 1일 용량이 적절할 것이다. 1200 mg/일의 투여량이 요구되는 경우, 1200 mg의 화합물 X를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 제제의 1일 용량이 적절할 것이다. 상기 필요한 투여량은 하나 이상의 제제, 예를 들어 하나 이상의 정제의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 용량이 400 mg인 경우, 400 mg의 화합물 X (및 부형제)를 포함하는 단일 제제 (예: 정제)가 1일 1회 투여될 수 있다. 대안으로서, 1일 용량이 400 mg인 경우, 각각이 200 mg의 화합물 X를 포함하는 2개의 제제 (예: 2개의 정제)가 투여될 수 있다. 대안으로서, 1일 용량이 400 mg인 경우, 각각이 100 mg의 화합물 X를 함유하는 4개의 제제 (예: 4개의 정제)가 투여될 수 있다. 다른 예로서, 1일 용량이 1200 mg인 경우, 1200 mg의 화합물 X (및 부형제)를 포함하는 단일 제제 (예: 정제)가 1일 1회 투여될 수 있다. 대안으로서, 1일 용량이 1200 mg인 경우, 각각이 300 mg의 화합물 X를 포함하는 4개의 제제 (예: 정제)가 투여될 수 있다. 대안으로서, 1일 용량이 1200 mg인 경우, 각각이 100 mg의 화합물 X를 함유하는 12개의 제제 (예: 정제)가 투여될 수 있다. 유사한 방식으로, 다른 1일 용량은 5, 25, 50, 100, 200, 400 mg 등의 적절한 배수로 투여될 수 있다.
바람직하게, 상기 제제는 단위 투여 형태 (unit dosage form), 예를 들어 패키지된 제제이고, 상기 패키지는 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같이 개별적인 양의 제제를 함유한다.
상기 투여량은 환자 요건 및 질병의 중증도에 따라 가변될 수 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 분할되어 하루 동안 나누어 투여될 수 있다.
바람직하게, 상기 제제는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐이다. 정제 제제는 직접 압축에 의해, 또는 화합물 X를 포함하는 과립을 제조하고 상기 과립을 사용하여 정제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 캡슐은 화합물 X를 포함하는 과립을 제조하고 상기 과립을 사용하여 캡슐을 제조함으로써 제조될 수 있다. 적합하게는, 각 정제 또는 캡슐은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 화합물 X를 포함한다.
선택적으로, 본 발명의 제제는 추가의 약학적 활성제를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물 X를 포함하는 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서, 치료적으로 유효한 양의 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 유효한 부형제와 함께 조합, 예를 들어 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 제제를 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00025
.
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 제제들 중 어느 하나를 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 제제는 정제 또는 캡슐 형태이다. 상기 정제는 직접 타정하여 제조될 수 있다. 대안으로서, 상기 방법은 화합물 X를 포함하는 과립을 제조하고, 상기 과립을 사용하여 정제 또는 캡슐을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
선택적으로 정제 형태의, 약학적 제제를 제조하는 바람직한 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 부형제와 혼합하는 단계:
Figure pct00026
;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계;
(c) 적어도 하나의 추가 부형제를 상기 단계 (b)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계;
(d) 적어도 하나의 활택제를 상기 단계 (c)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계; 및 선택적으로
(e) 상기 단계 (d)로부터의 혼합물을 타정하여, 선택적으로 미리 결정된 중량을 갖는 정제를 형성하는 단계.
상기 단계 (a) 및/또는 단계 (b)에서 적어도 하나의 부형제는 충전제일 수 있다. 적합한 충전제는 상기에 기재된 것들을 포함한다.
적합하게는, 상기 단계 (e)가 수행되고, 상기 약학적 제제는 정제 형태이다.
선택적으로 정제 형태의, 약학적 제제를 제조하는 더 바람직한 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 충전제와 혼합하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 충전제 및/또는 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계;
(c) 적어도 하나의 추가 부형제를 상기 단계 (b)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계;
(d) 적어도 하나의 활택제를 상기 단계 (c)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계; 및 선택적으로
(e) 상기 단계 (d)로부터의 혼합물을 타정하여 미리 결정된 중량을 갖는 정제를 형성하는 단계.
적합한 충전제는 상기에 기재된 것들을 포함한다.
상기 단계 (b)는 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 충전제 (예: 상기에 기재된 것들) 및 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 단계 (b)는 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 충전제 또는 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
적합하게는, 상기 단계 (e)가 수행되고, 상기 약학적 제제는 정제 형태이다.
상기 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 적어도 하나의 부형제는 붕해제일 수 있다. 적합한 붕해제는 상기에 기재된 것들을 포함한다.
상기 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 적어도 하나의 부형제는 결합제일 수 있다. 적합한 결합제는 상기에 기재된 것들을 포함한다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 충전제는 또한 희석제라고도 언급될 수 있다. 당업자가 또한 알고 있는 바와 같이, 충전제, 붕해제 및 결합제는 모두 부형제이다.
바람직하게, 상기 활택제는 윤활제 및/또는 부착 방지제이다. 적합한 활택제는 상기에 기재된 것들을 포함한다.
화합물 X는 적합하게는 히드로클로라이드 염 형태로 제공될 수 있다. 그러나 2차 지방족 아미노기가 주어지면, 다른 산 염이 제조될 수 있고, 청구된 발명의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
화합물 X는 단계 (a)에서 부형제(들)과, 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:10, 더 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:8, 보다 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:6, 가장 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:5의 비율로 혼합될 수 있다.
상기 단계 (a)로부터의 혼합물은 단계 (b)에서 추가 부형제(들)과, 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:10, 더 바람직하게는 약 1:0.75 내지 약 1:8, 가장 바람직하게는 약 1:3 내지 약 1:4의 비율로 혼합된다.
상기 단계 (b)로부터의 혼합물은 바람직하게는 단계 (c)에서 활택제를 제외한 나머지 부형제와 혼합된다.
상기 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 부형제(들)는 바람직하게는 상기에 기재된 것들로부터 선택된 충전제일 수 있다.
상기 단계 (b)에서 부형제(들)는 더 바람직하게는 충전제일 수 있고, 만니톨 및 미세결정 셀룰로스를 포함한다. 대안으로서, 상기 단계 (a)에서 부형제는 충전제일 수 있고, 미세결정 셀룰로스, 락토스, 전호화 전분, 제2 인산칼슘 2수화물 또는 이소말트를 포함할 수 있다.
상기 단계 (a)의 부형제(들)는 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다: 공-가공된 75% 미세결정 셀룰로스 및 25% 락토스 (예: Cellactose® 80 또는 Microcelac 100, Emcompress® (제2 인산칼슘 2수화물), 암모늄 알기네이트, 압축성형백당, 락토스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분 (예: StarLac), 락토스 일수화물 및 포비돈 (예: Ludipress), 중간쇄 트리글리세리드, 탈크, 트라가칸트, Uni Pure FL (옥수수 전분), 포비돈, 소듐 크로스카멜로스, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 알긴산, 알루미늄 옥시드, 칼슘 알기네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 락테이트, 제2 인산칼슘 무수물, 제3 인산칼슘, 칼슘 실리케이트, 칼슘 설페이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라기난, 수소화 캐스터 오일, 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101, Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), 셀룰로스, 규화 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 세레신, 키토산, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 코포비돈, 옥수수 전분, 전호화 전분 (예: Starch 1500), 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 도쿠세이트 소듐, 에리스리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 베타덱스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 이눌린, 이소말트 (예: GaleniQ® 801), 카올린, 락티톨, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥시드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴라크릴린 칼륨, 폴락사머, 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리 (DL-락트산), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸비닐에테르/말레산 무수물), 폴리옥시글리세리드, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 셸락, 시메티콘, 소듐 알기네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 히알루로네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 슈거 스피어, 설포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 해바라기 오일, 티타늄 디옥시드, 트레할로스, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 수소화 식물성 오일, 비타민 E, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 미세결정 왁스, 화이트 왁스, 옐로우 왁스, 크산탐 검, 크실리톨 및 제인, 및 이들의 조합.
적합하게는, 상기 부형제는 붕해제이다. 상기 붕해제는 단계 (a)에서 부가되는 것이 바람직하다.
적합하게는, 상기 부형제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소듐 또는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
단계 (c)로부터의 혼합물은 적어도 하나의 활택제와 적절하게 혼합되어 단계 (c)로부터의 혼합물 : 활택제의 비율이 약 96:4 내지 약 99.9:0.1, 바람직하게는 약 98:2 내지 약 99.5:0.5인 조성물을 생성한다.
단계 (d)에서 활택제(들)는 상기에 기재된 활택제들 중 하나 이상으로부터 적절하게 선택된다. 바람직한 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
상기 추가 부형제는 적어도 하나의 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 상기에 기재되어 있다.
상기 방법은 단계 (c)의 완료에 의해, 충전제(들) 및 활택제를 제외한 추가 부형제의 완전한 부가를 포함할 수 있다.
착색제는 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서의 혼합물에 부형제(들)와 함께 부가될 수 있다. 적합한 착색제는 상기에 기재되어 있다.
상기 방법은 착색제를 단계 (c)로부터의 혼합물에 부가하고 혼합하는 추가 단계를 포함할 수 있다.
적합하게는, 상기 방법은 단계 (e) 후에 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 코팅 공정 중에, 충분한 코팅 물질을 사용하여, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 약 1% 내지 15% 증가하고; 바람직하게는, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 약 3% 내지 10% 증가하고; 적합하게는, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 약 5% 내지 7% 증가한다.
본 발명은 또한 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제제를 제조하기 위한 습식 과립화 방법 (wet granulation method)을 제공한다. 상기 습식 과립화 방법은 광범위하게 하기 단계를 포함한다:
- 사전-혼합물
- 과립화
- 건조
- 체질
- 최종 블렌딩
- 타정
본 발명의 다른 양상에서, 하기 단계를 포함하는 약학적 제제를 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 부형제와 혼합하는 단계:
Figure pct00027
;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계;
(c) 적어도 하나의 추가 부형제를 상기 단계 (b)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계;
(d) 과립화 액체 (granulation liquid)를 상기 단계 (c)로부터의 혼합물에 부가하고, 과립화하는 단계;
(e) 상기 과립을 건조시키는 단계;
(f) 상기 과립을 보정하는 (calibrating) 단계;
(g) 적어도 하나의 활택제를 상기 단계 (f)로부터의 과립에 부가하고, 혼합하는 단계.
단계 (a) 및/또는 단계 (b)에서 적어도 하나의 부형제는 충전제일 수 있다. 적합하게는 단계 (a) 및 (b)에서 부형제는 충전제, 결합제 및 붕해제 (서로 상이 함)이다.
적합하게는, 상기 방법은 단계 h) 단계 (g)로부터의 혼합물을 타정하여 미리 결정된 중량을 갖는 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
대안으로서, 상기 방법은 단계 h) 단계 (g)로부터의 혼합물의 미리 결정된 중량으로 캡슐에 충전하는 단계를 추가로 포함한다.
적합하게는, 하기 단계를 포함하는 약학적 제제를 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 충전제, 결합제 또는 붕해제와 혼합하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 충전제 및/또는 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계;
(c) 적어도 하나의 추가 부형제를 상기 단계 (b)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계;
(d) 과립화 액체를 상기 단계 (c)로부터의 혼합물에 부가하고, 과립화하는 단계;
(e) 상기 과립을 건조시키는 단계;
(f) 상기 과립을 보정하는 단계;
(g) 적어도 하나의 활택제를 상기 단계 (f)로부터의 과립에 부가하고, 혼합하는 단계; 및 선택적으로
(h) 상기 단계 (g)로부터의 혼합물을 타정하여 미리 결정된 중량을 갖는 정제를 형성하거나 또는 단계 (g)로부터의 혼합물의 미리 결정된 중량으로 캡슐에 충전하는 단계.
단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 적어도 하나의 부형제는 붕해제일 수 있다. 적합한 붕해제는 상기에 기재되어 있다.
단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 적어도 하나의 부형제는 결합제일 수 있다. 적합한 결합제는 상기에 기재되어 있다.
단계 (b)는 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 충전제 및 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 대안으로서, 단계 (b)는 상기 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 충전제 또는 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.
적합하게는, 상기 정제를 블라인드하여 상기 정제의 다양한 함량 (strengths)이 구별될 수 없도록 한다.
본 발명에 따른 습식 과립화 방법은 유리하게는 상기 과립을 균일한 방식으로 착색하여 균일하게 착색된 과립을 생성하도록 한다.
적합하게는, 단계 (b) 및/또는 (c)에서 적어도 하나의 추가 부형제는 착색제를 포함한다. 상기 착색제는 또한 과립화 액체 중에 분산될 수 있다.
화합물 X는 적합하게는 히드로클로라이드 염 형태로 제공될 수 있다.
적합하게는, 화합물 X는 단계 (a)에서 부형제(들)와, 1:0.5 내지 1:10, 더 바람직하게는 1:1 내지 1:8, 더 바람직하게는 1:2 내지 1:6, 가장 바람직하게는 1:4 내지 1:5의 비율로 혼합된다.
단계 (a)로부터의 혼합물은 바람직하게는 단계 (b)에서 추가 부형제(들)와, 1:0.5 내지 1:10, 더 바람직하게는 1:0.75 내지 1:8, 가장 바람직하게는 약 1:3 내지 1:4의 비율로 혼합된다.
적합하게는, 단계 (b)로부터의 혼합물은 단계 (c)에서 활택제를 제외한 나머지 부형제와 혼합된다.
적합하게는, 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 부형제(들)는 상기에 기재된 충전제들 중 하나 이상으로부터 선택된 충전제이다.
적합하게는, 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 부형제(들)는 충전제이고, 미세결정 셀룰로스 및 만니톨을 포함한다. 대안으로서, 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (c)에서 부형제는 충전제이고, Emcompress® (제2 인산칼슘 2수화물)를 포함할 수 있다. 대안으로서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 및 이소말트의 혼합물이다. 대안으로서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 및 전호화 전분의 혼합물이다. 대안으로서, 상기 충전제는 미세결정 셀룰로스 및 무수 락토스의 혼합물이다.
적합하게는, 단계 (a), 단계 (b) 및/또는 단계 (c)의 부형제(들)는 하기 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함한다: 공-가공된 75% 미세결정 셀룰로스 및 25% 락토스 (예: Cellactose® 80 또는 Microcelac 100, Emcompress® (제2 인산칼슘 2수화물), 암모늄 알기네이트, 압축성형백당, 락토스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분 (예: StarLac), 락토스 일수화물 및 포비돈 (예: Ludipress), 중간쇄 트리글리세리드, 탈크, 트라가칸트, Uni Pure FL (옥수수 전분), 포비돈, 소듐 크로스카멜로스, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 알긴산, 알루미늄 옥시드, 칼슘 알기네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 락테이트, 제2 인산칼슘 무수물, 제2 인산칼슘 무수물, 제3 인산칼슘, 칼슘 실리케이트, 칼슘 설페이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카라기난, 수소화 캐스터 오일, 미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101, Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), 셀룰로스, 규화 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 세레신, 키토산, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 코포비돈, 옥수수 전분, 전호화 전분, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 도쿠세이트 소듐, 에리스리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 베타덱스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 이눌린, 이소말트, 카올린, 락티톨, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥시드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴라크릴린 칼륨, 폴락사머, 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리 (DL-락트산), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸비닐에테르/말레산 무수물), 폴리옥시글리세리드, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 셸락, 시메티콘, 소듐 알기네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 히알루로네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 슈거 스피어, 설포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 해바라기 오일, 티타늄 디옥시드, 트레할로스, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 수소화 식물성 오일, 비타민 E, 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 미세결정 왁스, 화이트 왁스, 옐로우 왁스, 크산탐 검, 크실리톨 및 제인, 및 이들의 조합.
단계 (a) 및/또는 단계 (c)에서 부가되는 가장 바람직한 부형제는 결합제(들) 또는 붕해제(들)이다. 적합하게는, 결합제(들) 또는 붕해제(들)는 단계 (c)에서만 부가되고, 즉 임의의 다른 단계에서는 부가되지 않는다.
상기 과립화 액체는 물, 알코올 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 프로필렌 카보네이트 및/또는 아세톤일 수 있다. 적합하게는, 상기 과립화 액체는 물, 더 바람직하게는 정제수 (즉, 정제수 유럽 약전 제6판 (EP6)/미국 약전 33 (USP33))이다.
상기 과립은 바람직하게는 건조 손실 (loss on drying: LOD)이 10.0% 이하, 바람직하게는 1 내지 4.0%가 될 때까지 건조된다. 바람직하게, 상기 건조된 과립은 0.5 내지 2.5 mm의 체, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mm의 체를 통해 보정된다. 건조 손실은 바람직하게는 하기 실험 섹션에 기재된 방법을 사용하여 계산된다.
단계 (f)로부터의 과립은 적어도 하나의 활택제와 혼합되어 과립:활택제의 비율이 약 96:4 내지 약 99.9:0.1, 바람직하게는 약 98:2 내지 약 99.5:0.5인 조성물을 생성할 수 있다.
단계 (g)에서 활택제(들)는 상기에 기재된 활택제들 중 하나 이상으로부터 적절하게 선택된다. 바람직하게, 상기 활택제는 윤활제이다. 바람직하게, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
적합하게는, 상기 착색제는 단계 (a), (b) 및/또는 (c)에서 부형제(들)와 함께 부가될 수 있다. 착색제의 분포 및 균질성을 더 양호하게 하기 위해 상기 착색제는 단계 (a) 또는 (b)에서 부가되는 것이 바람직하다.
대안으로서, 상기 착색제는 상기 과립화 액체 중에 분산될 수 있다.
착색제의 양은 전체 제제 (존재하는 임의의 코팅제는 제외)의 1-50 중량%, 더 바람직하게는 3-25 중량%, 더 바람직하게는 8-20 중량%, 더 바람직하게는 12-16 중량%, 가장 바람직하게는 약 13-14 중량%일 수 있다.
적합하게는, 상기 방법은 단계 (h) 후에 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 코팅 공정 중에, 충분한 코팅 물질을 사용하여, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 약 1% 내지 15% 증가하고; 바람직하게는, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 약 3% 내지 10% 증가하고; 적합하게는, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 약 5% 내지 7% 증가한다.
바람직하게, 상기 방법은 단계 (a) 전에 적어도 하나의 충전제를 활성 성분과 혼합하는 추가 단계를 포함한다.
상기에 기재된 바와 같이, 상기 제제는 캡슐 또는 정제일 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 제제는 정제이다. 상기 정제는 당업자에게 알려진 임의의 적절한 형태일 수 있다. 적합하게는, 상기 정제는 원형, 타원형, 난원형 (oval circular) 또는 난형이거나, 또는 임의의 다른 적절한 형태를 갖고, 바람직하게는 상기 정제는 타원형이다.
상기에 기재된 모든 방법은 또한 추가의 약학적 활성제를 상기 제제에 부가하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가의 약학적 활성제는 별도의 단계에서 부가될 수 있거나 또는 상기에 기재된 단계들 중 하나의 단계 중에 부가될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 정제의 투여량은 환자의 요건 및 질병의 중증도에 따라 가변될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 적어도 하나의 다른 약학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 약학적 활성 성분은 상기 기재된 방법 단계들 중 임의의 단계 중에 상기 제제에 부가될 수 있거나, 또는 이는 별도의 단계에서 부가될 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 단일 제제에 대한 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 양은 약 1 mg 내지 약 400 mg, 바람직하게는 약 2 mg 내지 300 mg, 더 바람직하게는 약 3 mg 내지 약 300 mg, 가장 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 200 mg의 범위일 것이다. 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 양은 5 mg, 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg일 수 있다. 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 바람직한 양은 단일 경구 투여 형태에 대해 5 mg, 25 mg, 100 mg 및 200 mg이다.
본원에 개시된 제제는 도파민의 노르아드레날린으로의 히드록실화 감소로 치료적 이점을 갖는 질환을 치료하거나, 또는 도파민 베타 히드록실라제 (DβH)를 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환은 WO 2008/136695 및 WO2014/077715에 개시되어 있다.
또한, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하고 본 발명에 따라 제조된 제제는, 상기에 기재된 바와 같은 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 제제를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 폐동맥 고혈압 치료에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 따르면, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 제제의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐동맥 고혈압의 치료 방법이 또한 제공된다.
화합물 X는 하나 이상의 활성 약학적 성분과 조합되어 폐동맥 고혈압 치료에 사용될 수 있다. 상기 적어도 하나의 다른 활성 약학적 성분은 하기 목록으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다: 에포프로스테놀, 일로프로스트, 보센탄, 암브리센탄, 시탁센탄, 실데나필, 타달라필, 암로디핀, 펠로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 니카르디핀 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드-5-모노니트레이트, 와파린, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 페린도프릴, 조페노프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 로사르탄, 칸데르사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 푸로세미드, 에타크린산, 토라세미드 (토르세미드), 아조세미드 (악소세미드), 피레타니드, 트리파미드, 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로노락톤, 칸레논, 포타슘 칸레노에이트, 마시텐탄, 리오시구아트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀, 및 에플레레논. 바람직한 추가 활성 약학적 성분은 보센탄이다.
상기 제제는 병용 요법으로서 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 활성 물질들의 조합은 본 발명에 따라 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제제의 예가 하기 표로 제공된다.
함량
조성물 		5 mg
I 		25 mg
II 		100 mg
III
출발 물질 양 (mg/정제)
화합물 X 5 25 100
미세결정 셀룰로스 (예: Avicel PH 101) 100.75 90.75 53.25
락토스 (예: Lactose 200M) 100.50 90.50 53.00
포비돈 (예: Povidone K-30) 13.75 13.75 13.75
소듐 크로스카멜로스 13.75 13.75 13.75
마그네슘 스테아레이트 2.75 2.75 2.75
Opadry II 85F205017 블루 38.50 38.50 38.50
조성물 IV 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 54.75
제2 인산칼슘 2수화물 (예: Emcompress) 54.40
포비돈 K-30 11.75
소듐 크로스카멜로스 11.75
마그네슘 스테아레이트 2.35
정제수 0.05
아크릴-EZE II 493Z180022 화이트 6% 중량 증가**
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양
총 235.00
** 코팅 공정 중에, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 6%가 증가함
조성물 V 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 54.75
이소말트 (예: Isomalt 801) 54.40
포비돈 K-30 11.75
소듐 크로스카멜로스 11.75
마그네슘 스테아레이트 2.35
정제수 0.05
아크릴-EZE II 493Z180022 화이트 6% 중량 증가**
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양
총 235.00
** 코팅 공정 중에, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 6%가 증가함
조성물 VI 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 54.75
락토스 (예: Lactose 200M) 54.40
포비돈 K-30 11.75
소듐 크로스카멜로스 11.75
마그네슘 스테아레이트 2.35
정제수 0.05
아크릴-EZE II 493Z180022 화이트 6% 중량 증가**
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양
총 235.00
** 코팅 공정 중에, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 6%가 증가함
조성물 VII 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 54.75
만니톨 54.40
포비돈 K-30 11.75
소듐 크로스카멜로스 11.75
마그네슘 스테아레이트 2.35
정제수 0.05
아크릴-EZE II 493Z180022 화이트 6% 중량 증가**
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양
총 235.00
** 코팅 공정 중에, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 6%가 증가함
조성물 VIII 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 54.75
전분 (예: Starch 1500) 54.40
포비돈 K-30 11.75
소듐 크로스카멜로스 11.75
마그네슘 스테아레이트 2.35
정제수 0.05
아크릴-EZE II 493Z180022 화이트 6% 중량 증가**
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양
총 235.00
** 코팅 공정 중에, 상기 정제는 코팅 물질에서 이들의 초기 중량의 6%가 증가함
조성물 IX 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 200.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 109.50
전분 (예: Starch 1500) 108.80
포비돈 K-30 23.50
소듐 크로스카멜로스 23.50
마그네슘 스테아레이트 4.7
정제수 0.05
총 470.00
조성물 X 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 200.00
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 109.50
탈크 5.36
콜로이드성 수화된 실리카 5.36
전분 (예: Starch 1500) 108.80
포비돈 (예: Povidone K-30) 23.50
소듐 크로스카멜로스 23.50
정제수 0.05
총 476.02
함량
조성물 		50 mg
XI 		100 mg
XII 		200 mg
XIII
출발 물질 양 (mg/정제)
화합물 X 50 100 200
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 184.7 159.7 109.5
전호화 전분 183.6 158.6 108.8
포비돈 (예: Povidone K-30) 23.5 23.5 23.5
크로스포비돈 23.5 23.5 23.5
마그네슘 스테아레이트 4.7 4.7 4.7
정제수 (ml) - - -
총 470 470 470
함량
조성물 		5 mg
XIV 		25 mg
XV 		100 mg
XVI 		200 mg
XVII
출발 물질 양 (mg/정제)
화합물 X 5 25 100 200
미세결정 셀룰로스 (예: MCC 101) 108.75 98.75 61.25 11.25
만니톨 108.75 98.75 61.25 11.25
포비돈 (예: Povidone K-30) 12.5 12.5 12.5 12.5
크로스포비돈 12.5 12.5 12.5 12.5
마그네슘 스테아레이트 2.5 2.5 2.5 2.5
정제수 (ml) - - - -
총 250 250 250 250
본 발명의 추가 양상에 따르면, 화합물 X, 화합물 X의 개별 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체, 또는 화합물 X의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 혼합물; 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계 (i)-(iii)를 포함한다:
Figure pct00028
상기 방법에 사용하기에 적합한 시약은 하기와 같다:
단계 (i): 벤즈알데히드, 테트라히드로푸란 (THF), 트리에틸아민, 소듐 설페이트
단계 (ii): (a) 이소프로프라놀, 소듐 보로하이드라이드; (b) 염산 (HCl)
단계 (iii): 소듐 히드록시드, 메탄올/물 혼합물.
화합물 X의 적절한 염은 L-타르트레이트, 히드로클로라이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 글리콜레이트, 옥살레이트 및 아세테이트 염을 포함한다. 바람직한 염은 L-타르트레이트 염이다. 적합하게는, 화학식 X의 화합물은 이의 유리 염기 형태 또는 이의 L-타르트레이트 염으로 제조된다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물은 이의 L-타르트레이트 염으로 제조된다.
화학식 A의 화합물은 본원에 개시된 임의의 방법 또는 선행 기술에 알려져 있는 임의의 방법을 사용하여, 예를 들어 WO 2004/033447에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
합성 방법
1. 단계 (i)
아르곤 대기하에, THF (60 mL, 6 Vol) 중 화학식 A의 화합물 (10 g, 28.8 mmol, 1.00 eq) 및 소듐 설페이트 (10 g, 70.4 mmol, 2.45 eq)의 현탁액을 20℃에서 교반하였다. 벤즈알데히드 (3.07 mL, 30.2 mmol, 1.05 eq)를 20℃에서 부가하고, 적가 깔때기 (dropping funnel)를 THF (10 mL, 1 Vol)로 린스하였다. 트리에틸아민 (4.82 mL, 34.6 mmol, 1.20 eq)을 23℃에서 30분 동안 적가하였다. 상기 적가 깔때기를 THF (10 mL, 1 Vol)로 린스하였다. 상기 현탁액을 23℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 백색 고형물을 THF (30 mL, 3 Vol)로 세척하고, 여과물을 ~ 2 Vol THF로 농축시켰다. THF 중 이민의 황색 용액을 아르곤 하에 보관하였다.
2. 단계 (ii)
THF (2.0 Vol) 중 화학식 B의 화합물의 수득된 용액을 THF (20 mL, 2 Vol) 및 2-프로판올 (2.65 mL, 1.20 mol eq) 중 소듐 보로하이드라이드 (1.31 g, 0.03 mol, 1.20 eq)의 0℃ 냉 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 적가 깔때기를 THF (2.5 mL)로 세척하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 23℃에서 14시간 동안 교반하였다. 2-프로판올 (47.4 mL, 4.7 Vol) 및 물 (5 mL, 0.5 Vol)의 혼합물을 23℃에서 1시간에 걸쳐 적가한 후, 상기 현탁액을 1시간 내에 65℃로 가열하고, 65℃에서 7시간 동안 환류시켰다. 상기 현탁액을 20℃로 냉각시켰다. 4M HCl (45 mL, 4.5 Vol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 현탁액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 (4 Vol), HCl (4M, 2 Vol), 물 (2 Vol) 및 2-프로판올 (2 Vol)로 세척하였다. 화학식 C의 화합물 (백색 생성물, 9.95g, 79%)을 30℃에서 1일 동안 건조시켰다.
3. 단계 (iii) - 방법 1
아르곤 대기하에, 화학식 C의 화합물 (4.0 g, 9.13 mmol, 1.00 eq)을 메탄올 (56.4 mL, 14.1 V)에 부가하고, 45℃로 가열하였다. 상기 혼합물이 거의 투명한 용액을 형성할 때까지 교반하였다. 그 다음 상기 용액을 여과하고, 필터를 메탄올 (4 mL, 1V)로 세척하였다. 물 (9.3 mL, 2.3V)을 상기 용액에 부가하였다. 상기 현탁액을 65℃로 가열하고, 소듐 히드록시드 용액 (1M, 2.5eq)을 75분에 걸쳐 부가하였다. 백색 고형물이 침전되었고, 65℃에서 45분 동안 교반을 계속하였다. pH 값은 pH =＞ 8로 측정되었다. 상기 현탁액을 100분에 걸쳐 23℃로 냉각시키고, 23℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 백색 고형물을 여과하고, 메탄올 및 물의 혼합물 (4V, 1:1)로 세척하였다. 그 다음에 수득된 생성물인 화합물 X 생성물을 50℃에서 2일 동안 건조시켰다.
4. 단계 (iii) - 방법 2
아르곤 대기하에, 화학식 C의 화합물 (352 g, 1.00 eq)을 메탄올 (10 V)에 부가하고, 45℃로 가열하였다. 상기 혼합물이 거의 투명한 용액을 형성할 때까지 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 필터를 메탄올 (4 V)로 세척하였다. 상기 용액을 반응기로 옮기고, 플라스크를 메탄올 (1 V)로 세척하였다. 물 (2.3 V)을 45℃에서 15분에 걸쳐 상기 용액에 부가하였다. 상기 현탁액을 65℃로 가열하고, 소듐 히드록시드 용액 (1 M, 2.5 eq)을 75분에 걸쳐 부가하였다. 백색 고형물이 침전되었고, 65℃에서 45분 동안 교반을 계속하였다. 상기 현탁액을 100분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 45분 동안 교반하였다. 백색 고형물을 여과하고, 메탄올 및 물의 혼합물 (4V, 1:1)로 세척하였다. 수득된 생성물인 화합물 X (263 g, 81.4%)를 50℃에서 3일 동안 건조시켰다.
실험 연구
장비
하기 상업적으로 입수 가능한 장비를 사용하여 실험 연구를 수행하였다:
Figure pct00029
Balance Mettler Toledo 모델 PM 1200
Figure pct00030
Balance AND GX-1000
Figure pct00031
믹서/제립기 Diosna P 1/6
Figure pct00032
유동층 건조기 Diosna Minilab XP
Figure pct00033
Erweka KU1에 결합된 진동 1.0 mm 체
Figure pct00034
Erweka 로터 타입 AR402에 결합된 V 블렌더
Figure pct00035
Killian 타정기
Figure pct00036
Fette 1200iC 회전식 타정기
또한, 하기 장비가 샘플을 테스트하기 위해 사용되었다:
Figure pct00037
Balance Mettler Toledo, 모델 AG 245
Figure pct00038
다이오드 어레이 검출기 모델 996을 구비한, Waters Alliance HPLC, 모델 2690
파라미터 및 방법
직접 압축 정제 배치는 하기 절차를 사용하여 준비되었다:
1. 화합물 X를 제1 충전제와 1:4의 비율로 혼합하였다 (10분, 25 RPM, V 블렌더).
2. 이전 단계로부터의 블렌드를 제2 충전제와 1:1의 비율로 혼합하였다 (10분, 25 RPM, V 블렌더).
3. 활택제를 제외한 나머지 부형제를 상기 블렌드에 부가하고, 혼합하였다 (10분, 25 RPM, V 블렌더).
4. 활택제를 이전 단계로부터의 블렌드에 부가하고, 혼합하였다 (5분, 25 RPM, V 블렌더).
5. 이전에 정의된 목표 중량을 가진 정제를 타정 (타원형 펀치 사용)에 의해 형성하였다.
습식 과립화 배치는 하기 절차를 사용하여 준비되었다:
1. 화합물 X를 제1 충전제와 1:4의 비율로 혼합하였다 (고전단 믹서/제립기, 3분).
2. 이전 단계로부터의 혼합물을 제2 충전제와 1:1의 비율로 혼합하였다 (고전단 믹서/제립기, 3분).
3. 활택제를 제외한 나머지 부형제를 이전 단계로부터의 블렌드에 부가하고, 혼합하였다 (고전단 믹서/제립기, 3분).
4. 과립화 액체를 부가하고, 수득된 혼합물을 과립화하여 과립을 생성하였다 (고전단 믹서/제립기에서).
5. 상기 과립을 LOD가 3.0% 미만이 될 때까지 건조시켰다 (유동층 건조기에서). 상기 LOD는 유럽 약전 제6판, Chapter 2.2.32에 제공된 방법에 따라 infratester 기계에서 측정되었다.
6. 상기 건조된 과립을 보정하였다 (1.0 mm 체를 통해).
7. 활택제를 상기 과립에 부가하고, 혼합하였다 (V 블렌더, 5분, 25 RPM)
8. 이전에 정의된 목표 중량을 가진 정제를 타정 (타원형 펀치 사용)에 의해 형성하였다.
습식 과립화 테스트에서, 일부 경우에는 착색제를 단계 1 또는 단계 2에서 부가하고, 다른 경우에는 이를 과립화 액체와 함께 부가하였다.
모든 과립의 습식 과립화 제조는 실험실용 고전단 제립기 및 실험실용 유동층 건조기에서 수행되었다. 최종 블렌드 (즉, 단계 7로부터의 블렌드)는 실험실용 큐빅 블렌더에서 수행되었고, 실험실용 편심 기계 (laboratorial eccentric machine)에서 타정되었다.
상기 습식 과립화 공정은 우수한 착색제 균질성을 달성하기 위해 높은 사전-혼합 시간을 가졌다. 전반적으로 상기 혼합물은 단계 1, 2 및 3 단계에 대해 9분이 소요되었다.
API 분석
화합물 X 분석은 본원에 기재된 바와 같이 HPLC를 사용하여 수행되었다.
분석 절차
본 발명의 약학적 제제는 상업적으로 입수 가능한 장비를 사용하여 본원에 개시된 방법에 따라 제조 및 분석될 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 약학적 제제는 또한 예를 들어 유럽 및 미국 약전 (예: 유럽 약전 제6판 및 미국 약전 33)에 개시된 바와 같이, 당 분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 분석될 수 있다.
1. 용출
화합물 X 정제의 용출 테스트를 위해 채택된 분석 조건이 하기에 요약되어 있다.
설정된 조건 (i)
1. 회전식 패들 장치 (유럽 약전 제6판, 섹션 2.9.3, 패들 장치)
2. 용출 매질 HCl 0.01 M 용액, pH 2.00±0.05
3. 부피 1000 ml (± 1%)
4. 온도 37.0±0.5℃
5. 교반기 속도 5 mg 정제의 경우 100±4 rpm
25 mg 및 100 mg 정제의 경우 75±3 rpm
설정된 조건 (ii)
1. 회전식 패들 장치 (유럽 약전 제6판, 섹션 2.9.3, 패들 장치)
2. 용출 매질 아세테이트 버퍼 pH 4.5±0.05 + 1% 소듐 라우릴 설페이트
3. 부피 1000 ml (± 1%)
4. 온도 37.0±0.5℃
5. 교반기 속도 100 mg 정제 및 200 mg 정제의 경우 100±4 rpm
50 mg 정제의 경우 75±3 rpm
설정된 조건 (iii)
1. 회전식 패들 장치 (유럽 약전 제6판, 섹션 2.9.3, 패들 장치)
2. 용출 매질 아세테이트 버퍼 pH 4.5±0.05 + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트
3. 부피 1000 ml (± 1%)
4. 온도 37.0±0.5℃
5. 교반기 속도 75±3 rpm
설정된 조건 (iv)
1. 회전식 패들 장치 (유럽 약전 제6판, 섹션 2.9.3, 패들 장치)
2. 용출 매질 아세테이트 버퍼 pH 4.5±0.5% 소듐 라우릴 설페이트
3. 부피 1000 ml (± 1%)
4. 온도 37.0±0.5℃
5. 교반기 속도 100 rpm±3 rpm
2. 수분 함량
화합물 X 약물 중 수분 함량은 부피 KF (Karl Fischer) 적정에 의해 결정되었다.
3. 분석 ( HPLC )
의약품 분석, 거울상이성질체 순도 및 분해 생성물 분석은 HPLC에 의해 결정되었다.
4. 입자 크기 분포
화합물 X의 입자 크기 분포는 레이저 광 회절 (laser light diffraction)에 의해 결정되었다. 입자 크기 결정 실험은 습식 분산 장치 (wet dispersion unit)가 장착된 Malvern Mastersizer 2000 레이저 굴절계에서 수행되었다. 수득된 분석 정보는 Malvern Mastersizer 5.54 소프트웨어로 수집 및 처리되었다.
입자 크기 분포는 미분화 (micronization) 이전 및 미분화 이후 샘플에서 측정되었다.
샘플에 대한 부피 가중 분포 (volume weighted distribution)를 수득하였다. 각 입자의 분포에서의 기여도는 해당 입자의 부피와 관련이 있고, 즉 상대 기여도 (relative contribution)는 (크기)3에 비례할 것이다.
파라미터 (DvX)는 샘플의 주어진 퍼센트 부피에 대한 최대 입자 크기에 기초하여 하기에 보고된다. DvX에서, D는 직경을 나타내고, v는 부피 분포 가중치를 나타내며, X는 이러한 입자 크기 아래의 샘플 퍼센트이다. 예를 들어, Dv50은 샘플 부피의 50%가 아래에 존재하는 최대 입자 직경일 수 있다.
실험 결과
압축력 및 펀치 형태
압축력 및 펀치 형태가 제제 특성에 미치는 영향을 조사하였다.
원형 펀치 10 RPM 압축력 평가:
압축력 ( KN ) 평균 중량 (mg) 두께 (mm) 경도 (N) 마손도 ( % ) 붕해 시간 (s)
6 302 3.43 25 0.3 68
16 305 3.04 79 0.05 297
24 301 2.93 98 0.05 393
타원형 펀치 10 RPM 압축력 정제 평가:
압축력 ( KN ) 평균 중량 (mg) 두께 (mm) 경도 (N) 마손도 ( % ) 붕해 시간 (s)
8.8 300 5.12 173 0.03 434
16.4 302 4.96 233 0.13 630
27 304 4.93 257 0.1 725
도 1은 10 RPM의 기계 속도에서 타원형 정제 대 원형 정제의 압축 파라미터의 평가 (두께 및 마손도)를 나타낸다.
도 1로부터, 압축력의 증가는 상기 2가지 형태에 대한 마손도 값에 영향을 미치지 않지만, 더 낮은 압축력에서 원형 정제 형태의 마손도 값이 증가하는 경향이 있음을 알 수 있다. 두께 값과 관련하여, 이들은 항상 원형에서 더 낮고, 2가지 형태 모두에서, 이들은 압축력의 증가에 따라 감소하지만, 원형 정제에서 감소가 더 두드러진다.
도 2는 10 RPM의 기계 속도에서 타원형 정제 대 원형 정제의 압축 파라미터 평가 (평균 중량, 경도 및 붕해 시간)를 나타낸다.
도 2로부터, 2가지 정제 형태 모두의 평균 중량은 압축력의 변화에 의해 영향을 받지 않음을 알 수 있다. 또한, 상기 타원형 정제는 시험된 모든 압축력에서 원형 정제에 비해 더 높은 경도 값을 나타냄이 분명하다. 2가지 정제 형태 모두에서, 압축력이 증가하면, 경도가 약간 증가한 후 안정화되는 것이 분명하다; 이는 압축된 제제 물질이 소성 변성을 겪고 있음을 나타낸다. 붕해 시간은 타원형 정제에서 더 높은 경도로 인해 더 높지만, 더 높은 값은 여전히 15분 (900 초) 미만이다. 2가지 정제 형태 모두에서, 압축력 증가에 따라 붕해 시간이 증가한다.
바람직한 경도 값으로 인해 화합물 X에 대한 제제의 추가 개발을 위해 타원형 정제가 선택되었다.
압축 기계의 속도는 정제 파라미터에 대한 영향을 결정하기 위해 가변되었다. 이는 정제가 상이한 기계 회전 속도로 제조되는 테스트였다. 이러한 테스트는 기계 속도 변화에 따른 분말/과립의 압축 특성 (compressibility characteristics)에 대한 정보를 제공하고, 혼합물이 산업 규모로 압축될 때 문제를 예측하는데 도움이 된다.
타원형 펀치 속도 과제의 결과:
RPM 평균 중량 (mg) 두께 (mm) 경도 (N) 마손도 (%) 붕해 시간 (s)
10 302 4.96 233 0.13 630
20 304 4.99 232 0.1 658
30 304 4.99 221 0.16 695
40 303 4.99 206 0.1 655
도 3은 17 KN의 압축력에서 속도 과제의 타원형 정제 압축 파라미터 평가 (두께 및 마손도)를 나타낸다.
상기 기계 속도의 증가 (10-40 RPM)는 수득된 정제의 두께 및 마손도에 영향을 미치지 않았다.
도 4는 17 KN의 압축력에서 속도 과제의 타원형 정제 압축 파라미터 평가 (평균 중량, 경도 및 붕해 시간)를 나타낸다.
상기 기계 속도의 증가는 또한 평균 중량에 영향을 미치지 않았고, 이는 과립이 우수한 유동 특성을 가지고 있음을 나타낸다. 그러나 기계 속도의 증가는 경도 값에 영향을 미치므로, 이러한 이유로 양호한 경도를 제공하기 위해 특정 압축 시간이 요구되었다. 이를 기반으로, 속도를 추가로 증가시키면, 경도 값이 더 낮아질 것으로 예측되었다. 이러한 결과로부터, 이러한 테스트는 산업용 기계에서 수행되었기 때문에, 상기 제제는 산업 규모 생산에 적합함을 보여주었다.
용출 연구
본 발명에 따른 화합물 X를 포함하는 다양한 제제들에 대해 용출 시험을 수행하였다.
5 mg , 25 mg 및 100 mg의 화합물 X를 함유하는 정제 배치들에 대한 용출 결과 :
시간
(분) 		5 mg 25 mg 100 mg API
(캡슐 중에 100 mg 약물)
배치 36 배치 40 배치 37 배치 41 배치 31 배치 42 N/A
15 NP NP 88% 85% 82% 73% 3.5%
30 103% NP 95% 94% 89% 98% 5.6%
45 NP 94% 100% 99% 93% 99% 6.9%
NP-수행되지 않음
화합물 X에 추가하여, 배치 31, 36, 37, 40, 41 및 42는 하기 부형제들을 함유하였다: 락토스, 미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 착색제.
상기 주어진 결과로부터 모든 화합물 X 투여량에 대해 개발된 습식 과립화 제제는 모든 제시된 배치에서 30분 종료 시에 용출 백분율이 89% 이상이기 때문에 API를 성공적으로 방출할 수 있음을 나타낸다. 이러한 용출 데이터는 캡슐 내부의 순수한 API (DIC)에 대해 관찰된 것보다 놀랍도록 더 높았고, 이는 개발된 조성물이 API의 용출을 10배 초과로 개선시킬 수 있음을 보여주었다.
선택된 제제의 분석
하기 제제들은 습식 과립화 방법에 의해 실험실/파일럿 규모로 제조되었다. 모든 제제는 착색제 Opadry II 85F205017 블루를 포함하는 코팅제를 포함하였다.
활성 생성물의 조성물 (화합물 X 정제, 5 mg, 25 mg 및 100 mg):
제제 I
(배치 40) 		II
(배치 41) 		III
(배치 42)
함량 5 mg 25 mg 100 mg
출발 물질 양 (mg/정제) 기능
화합물 X 5 25 100 활성 물질
Avicel PH 101 100.75 90.75 53.25 희석제
락토스 200M 100.50 90.50 53.00 희석제
포비돈 K-30 13.75 13.75 13.75 결합제
소듐 크로스카멜로스 13.75 13.75 13.75 붕해제
마그네슘 스테아레이트 2.75 2.75 2.75 윤활제
Opadry II 85F205017 블루 38.50 38.50 38.5 착색제
정제수* 60 μl 58 μl 52 μl 과립화 액체
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
비교예:
제제
함량 플라시보
출발 물질 양 (mg/ 정제) 기능
Avicel PH 101 100.50 희석제
락토스 200M 100.25 희석제
포비돈 K-30 13.75 결합제
소듐 크로스카멜로스 13.75 붕해제
마그네슘 스테아레이트 5.50 윤활제
Opadry II 85F205017 블루 41.25 착색제
정제수* 68 μl 과립화 액체
상기 제제는 습식 과립화 방법의 단계 (a) 또는 단계 (b) 중에 부가된 착색제를 사용하여 상기에 기재된 습식 과립화 방법에 따라 제조되거나 또는 과립화제와 함께 부가되었다.
배치 포뮬러
화합물 X 정제들, 5 mg, 25 mg 및 100 mg에 대한 배치 포뮬러
전형적인 배치 크기: 5000개의 정제 (다른 배치 크기가 제조될 수 있음)
제제 A (배치 40) B (배치 41) C (배치 42)
함량 5 mg 25 mg 100 mg
출발 물질 양 (g/배치) 기능
화합물 X 25 125 500 활성 물질
Avicel PH 101 503.75 453.75 266.25 희석제
락토스 200M 502.50 452.50 265.00 희석제
포비돈 K-30 68.75 68.75 68.75 결합제
소듐 크로스카멜로스 68.75 68.75 68.75 붕해제
마그네슘 스테아레이트 13.75 13.75 13.75 윤활제
Opadry II 85F205017 블루 192.50 192.50 192.50 착색제
정제수* 300 ml 290 ml 260 ml 과립화 액체
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
화합물 X 캡슐들, 5 mg, 25 mg 및 100 mg에 대한 배치 포뮬러
전형적인 배치 크기: 5000개의 정제 (다른 배치 크기가 제조될 수 있음)
제제
함량 플라시보
출발 물질 양 (g/배치) 기능
Avicel PH 101 502.50 희석제
락토스 200M 501.25 희석제
포비돈 K-30 68.75 결합제
소듐 크로스카멜로스 68.75 붕해제
마그네슘 스테아레이트 27.50 윤활제
Opadry II 85F205017 블루 206.25 착색제
정제수* 340 ml 과립화 액체
상기 제제의 분석은 하기에 개시되어 있다.
활성 정제:
테스트 사양
경도 ≥ 7.0 kp (≥ 69N)
마손도 ≤ 1.0%
분석 ( HPLC ) 화합물 X의 표지된 양의 90.0　% 이상 110.0　% 이하로 함유
전체 붕해 산물 ≤ 2.0% (a/a)
비교예 :
플라시보 정제에 대한 사양은 확인 및 분석을 위한 HPLC 테스트를 수행할 때 화합물 X의 확인에서 음성이어야 한다는 점을 제외하고는, 화합물 X 정제에 대해 상기에 기재된 것과 동일하다. 용출 테스트는 수행되지 않았고, "방출 (release)"은 붕해 테스트를 통해 조절된다. 이는 미국 약전 33 Chapter <701> 및 유럽 약전, 제6판, 2.9.1에 자세히 기재되어 있다.
플라시보 정제에 대한 순도 테스트는 수행되지 않았다.
테스트 사양
경도 ≥ 7.0 kp (≥ 69N)
마손도 ≤1.0%
붕해 30분 이내
확인
( HPLC ) 		음성.
표준 용액의 크로마토그램에서 피크에 해당하는 체류 시간에 따른 샘플 용액의 크로마토그램에서 주요 피크가 없음.
< 5 mg/정제
제시된 개발 연구로부터, 하기 결론을 내릴 수 있다:
Figure pct00039
습식 과립화 공정은 직접 압축 공정보다 더 우수한 과립 및 정제의 물리적 특성을 제공한다.
Figure pct00040
더 우수한 색상 균일성을 제공하는 착색제 부가 공정은 습식 과립화 방법의 단계 (a), (b) 또는 (c)에서 착색제가 부가되는 하나의 공정이다.
이러한 실험에서, 부형제들의 최상의 조합은 락토스와 미세결정 셀룰로스 (Avicel 101)이고, 이들은 우수한 기술적 특성을 손실하지 않고 보다 균일하게 착색된 정제를 생성하기 때문이다.
스트레스 연구에 관한 실험 연구
하기 제제들에 대해 스트레스 연구 (stress study)를 하였다. 이러한 스트레스 연구에서, 상기 샘플들은 중복으로 준비되었다. 하나의 샘플은 실온에 두었고, 다른 샘플은 75℃/75% 상대 습도에서 18일 동안 보관하였다.
조성물 IV V VI VII VIII
물질 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
미세결정 셀룰로스 (MCC 101) 54.75 54.75 54.75 54.75 54.75
제2 인산칼슘 2수화물 (Emcompress®) 54.40 - - - -
이소말트 (Isomalt 801) - 54.40 - - -
락토스 200M - - 54.40 - -
만니톨 - - - 54.40 -
전분 (Starch 1500) - - - - 54.40
포비돈 K-30 11.75 11.75 11.75 11.75 11.75
소듐 크로스카멜로스 11.75 11.75 11.75 11.75 11.75
마그네슘 스테아레이트 2.35 2.35 2.35 2.35 2.35
정제수 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
코팅제 6% 중량 증가 6% 중량 증가 6% 중량 증가 6% 중량 증가 6% 중량 증가
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양 20% 용액을 위한 충분한 양 20% 용액을 위한 충분한 양 20% 용액을 위한 충분한 양 20% 용액을 위한 충분한 양
총 235.00 235.00 235.00 235.00 235.00
결과:
분석 ( % w/w) 순도 (전체 분해 산물) ( % a/a)
조성물 25℃ 75℃ 차이 25℃ 75℃ 차이
IV 99.3 90.5 8.8 0.2 0.1 -0.1
V 101.2 95.3 5.9 0.4 0.1 -0.3
VII 100.9 92 8.9 0.2 0.2 0
VIII 103.5 95.3 8.2 0.2 0.1 -0.1
최상의 성능은 이소말트 및 starch 1500을 충전제로서 각각 사용한, 조성물 V 및 VIII에서 관찰되었다. 이소말트를 충전제로 사용한 조성물 V는 더 높은 붕해 시간 (14분 39초)을 나타내었다. 이러한 이유로, 조성물 VIII을 기반으로 한 제제로 진행하기로 결정했지만, 200 mg의 함량을 가지고, 코팅하지 않았고, 이후에 하기 변형을 적용하고, 새로운 스트레스 연구에서 연구하였다:
Figure pct00041
조성물 IX: 조성물 VIII과 동일하지만, 100 mg 대신에 200 mg의 함량을 갖는 조성물
Figure pct00042
조성물 XIII: 상이한 초붕해제 (크로스포비돈)를 사용한 조성물 IX의 변형
Figure pct00043
조성물 X: 상이한 활택 시스템 (탈크 및 콜로이드성 수화된 실리카)을 사용한 조성물 IX의 변형
조성물 VIII IX XIII X
물질 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) 100.00 200.00 200.00 200.00
미세결정 셀룰로스 (MCC 101) 54.75 109.50 109.50 109.50
탈크 - - - 5.36
콜로이드성 수화된 실리카 - - - 5.36
크로스포비돈 - - 23.50 -
Starch 1500 54.40 108.80 108.80 108.80
포비돈 K-30 11.75 23.50 23.50 23.50
소듐 크로스카멜로스 11.75 23.50 - 23.50
마그네슘 스테아레이트 2.35 4.7 4.7 -
정제수 0.05 0.05 0.05 0.05
코팅제 6% 중량 증가 - - -
정제수 코팅 (ml) 20% 용액을 위한 충분한 양 - - -
총 235.00 470.00 470.00 476.02
결과:
분석 (% w/w) 순도 (전체 분해 산물) (% w/w)
조성물 25℃ 분석 75℃ 분석 차이 25℃ 순도 70℃ 순도 차이
IX 95.5 93.5 2.0 0.4 0.2 -0.2
XIII 95.4 94.4 1.0 0.4 0.2 -0.2
X 94.7 94.3 0.4 0.3 0.2 -0.1
상기 결과로부터 테스트된 모든 제제들은 안정한 것으로 나타났다. 매우 적은 양의 활성 약학적 성분 (API)의 분해만이 있었기 때문에 모든 결과는 매우 긍정적이었다.
용출 연구
하기 데이터는 하기로부터 수득되었다:
본원에서 조성물 I, II, III 및 배치 31, 36, 40-42로 언급된 제제:
시험 조건:
패들 장치
부피: 1000 ml
매질: HCL 0.01M (pH 2.0)
패들 속도: 100 rpm (5 mg); 75 rpm (25 및 100 mg)
시간: 45분
용출 데이터:
5 mg - 101% (100-103%)
25 mg - 89% (88-92%)
100 mg - 82% (76-94%)
캡슐 내부에 제제화되지 않은 API의 참조 배치 (캡슐 내 약물) (100 mg) - 7% (6-8%)
데이터로부터 모든 제제들은 용출 프로파일에서 API에 비해 상당한 개선을 나타냄을 보여주었다.
본원에서 조성물 IV 내지 XVII로 언급된 제제:
시험 조건:
패들 장치
부피: 1000 ml
매질: 아세테이트 버퍼 pH 4.5 + 1% 소듐 라우릴 설페이트
패들 속도: 75 rpm (50 mg); 100 rpm (200 mg)
시간: 45분
용출 데이터:
50 mg - 97% (94-99%)
200 mg - 94% (93-95%)
본원에서 조성물 IV 내지 XVII로 언급된 제제:
시험 조건:
패들 장치
부피: 1000 ml
매질: 아세테이트 버퍼 pH 4.5 + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트
패들 속도: 75 rpm
시간: 45분
용출 데이터:
5 mg - 95% (91-99%)
100 mg - 49% (45-53%)
100 mg 함량의 제제는 또한 하기 조건하에 테스트되었다:
패들 장치
부피: 1000 ml
매질: 아세테이트 버퍼 pH 4.5 + 1.0% 소듐 라우릴 설페이트
패들 속도: 100 rpm
시간: 45분
용출 데이터:
100 mg - 70% (59-77%)
붕해 연구에 관한 실험 연구
붕해 시간 및 다른 파라미터는 이전에 상세히 기재된 여러 제제들에 대해 결정되었다.
5 mg 함량
조성물 I XIV
성분 양
(mg/ 단위) 		양
(mg/ 단위)
화합물 X 5.00 5.00
Opadry II 85F205017 블루 38.50 -
MCC 101 100.75 108.75
락토스 200M 100.50 -
만니톨 - 108.75
포비돈 K-30 13.75 12.50
크로스카멜로스 소듐 13.75 -
크로스포비돈 - 12.50
마그네슘 스테아레이트 2.75 2.50
정제수* qs qs
총 275 250
파라미터
평균 중량 (mg) 275 250
두께 (mm) 4.6 4.5
경도 (kp) 14 11
마손도 (%) 0.1 0.1
붕해 시간 (s) 769 689
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
25 mg 함량
조성물 II XV
성분 양
(mg/ 단위) 		양
(mg/ 단위)
화합물 X 25.00 25.00
Opadry II 85F205017 블루 38.50 -
MCC 101 90.75 98.75
락토스 200M 90.50 -
만니톨 - 98.75
포비돈 K-30 13.75 12.50
크로스카멜로스 소듐 13.75 -
크로스포비돈 - 12.50
마그네슘 스테아레이트 2.75 2.50
정제수* qs qs
총 275 250
파라미터
평균 중량 (mg) 275 NA
두께 (mm) 4.6 NA
경도 (kp) 12 NA
마손도 (%) 0.2 NA
붕해 시간 (s) 887 NA
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
50 mg 함량
조성물 XI
성분 양
(mg/ 단위)
화합물 X 50.00
MCC 101 184.70
전호화 전분 183.60
포비돈 K-30 23.50
크로스포비돈 23.50
마그네슘 스테아레이트 4.70
정제수* Qs
총 470
파라미터
평균 중량 (mg) 470
두께 (mm) 4.6
경도 (kp) 6
마손도 (%) 0.1
붕해 시간 (s) 364
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
100 mg 함량
조성물 III XII XVI
성분 양
(mg/ 단위) 		양
(mg/ 단위) 		양
(mg/ 단위)
화합물 X 100.00 100.00 100.00
Opadry II 85F205017 블루 38.50 - -
MCC 101 53.25 159.70 61.25
락토스 200M 53.00 - -
만니톨 - - 61.25
전호화 전분 158.6
포비돈 K-30 13.75 23.50 12.50
크로스카멜로스 소듐 13.75 - -
크로스포비돈 - 23.50 12.50
마그네슘 스테아레이트 2.75 4.70 2.50
정제수* qs qs qs
총 275 470 250
파라미터
평균 중량 (mg) 275 NA 250
두께 (mm) 4.7 NA 4.6
경도 (kp) 15 NA 15
마손도 (%) 0.3 NA 0.1
붕해 시간 (s) 693 NA NA
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
200 mg 함량
조성물 XIII XVII
성분 양
(mg/ 단위) 		양
(mg/ 단위)
화합물 X 200.00 200.00
MCC 101 109.50 11.25
전호화 전분 108.80 -
만니톨 - 11.25
포비돈 K-30 23.50 12.50
크로스포비돈 23.50 12.50
마그네슘 스테아레이트 4.70 2.50
정제수* Qs qs
총 470 250
파라미터
평균 중량 (mg) 470 250
두께 (mm) 4.5 4.8
경도 (kp) 9 13
마손도 (%) 0.0 0.3
붕해 시간 (s) 563 629
* 최종 제품에는 나타나지 않음.
추가 제제들을 제조하고, 용출 프로파일, 벌크 밀도, 경도 및 붕해 시간을 특성 규명하였다. 벌크 밀도를 결정하는 적절한 방법은 당분야에 알려져 있으며, 예를 들어 the European Pharmacopeia, 6th Edition Test 2.9.15 "apparent volume", pages 285-286, EDQM, 2007, or USP 31, vol. 1 test <616> page 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008에 상세하게 기재되어 있다.
조성물 XVIII 내지 XX :
조성물 플라시보 XVIII XIX XX
물질 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg) 단위 양 (mg)
화합물 X (미분화) - 25.00 100.00 200.00
미세결정 셀룰로스 (MCC 101) 160.00 142.00 86.00 11.90
이소말트 801 56.00 49.00 30.00 4.10
포비돈 K-30 12.50 12.50 12.50 12.50
소듐 크로스카멜로스 19.00 19.00 19.00 19.00
마그네슘 스테아레이트 2.50 2.50 2.50 2.50
총 250.00 250.00 250.00 250.00
포뮬러 플라시보 XVIII XIX XX
최종 블렌드
벌크 밀도 (g/ml) 0.53 0.56 0.63 0.68
정제
평균 중량 (mg) 248.0 248.8 250.2 249.7
경도 ( kp ) 8.1 4.5 6.6 15.6
두께 (mm) 4.09 4.06 4.23 4.48
마손도 ( % ) 0.17 0.46 0.29 0.22
붕해 시간 (s) 114 278 360 416
질량 균일도 RSD ( % ) 1.36 1.14 1.34 1.28
하기 데이터는 조성물 XVIII 내지 XX로부터 수득되었다:
시험 조건:
패들 장치
부피: 1000 ml
매질: 아세테이트 버퍼 pH 4.5 + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트
패들 속도: 100 rpm (25, 100 및 200 mg)
시간: 최대 60분
시간 (분) 25 mg 100 mg 200 mg 캡슐 중 API
(100 mg DIC)
평균% 평균% 평균% 평균%
0 0 0 0 0
5 21 16 25 0.4
10 45 35 46 1.5
15 60 49 58 4.7
20 70 59 67 7.6
30 76 69 76 12
45 84 78 85 18
60 87 85 89 23
데이터로부터 모든 제제들은 용출 프로파일에서 API에 비해 상당한 개선을 나타냄을 보여주었다.
조성물 XXI 내지 XXIII :
조성물 플라시보 XXI XXII XXIII
물질 단위 양
(mg) 		단위 양
(mg) 		단위 양
(mg) 		단위 양
(mg)
화합물 X (미분화) - 25.00 100.00 200.00
미세결정 셀룰로스 (MCC 101) 132.00 116 70 9.5
제2 인산칼슘 2수화물 83.00 74 45.00 5.8
포비돈 K-30 12.50 12.50 12.50 12.50
소듐 크로스카멜로스 19.00 19.00 19.00 19.00
마그네슘 스테아레이트 3.50 3.50 3.50 3.5
총 250.00 250.00 250.00 250.00
포뮬러 플라시보 XVIII XIX XX
최종 블렌드
벌크 밀도 (g/ml) 0.53 0.56 0.63 0.68
정제
평균 중량 (mg) 254.4 251.1 250.0 251.5
경도 ( kp ) 10.0 4.5 6.8 15.1
두께 (mm) 4.12 4.10 4.22 4.49
마손도 ( % ) 0.11 0.46 0.23 0.26
붕해 시간 (s) 115 155 310 424
질량 균일도 RSD ( % ) 0.59 1.40 1.45 1.52
하기 데이터는 조성물 XXI 내지 XXIII으로부터 수득되었다:
시험 조건:
패들 장치
부피: 1000 ml
매질: 아세테이트 버퍼 pH 4.5 + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트
패들 속도: 100 rpm (25, 100 및 200 mg)
시간: 최대 60분
시간 (분) 25 mg 100 mg 200 mg 캡슐 중 API
(100 mg DIC)
평균% 평균% 평균% 평균%
0 0 0 0 0
5 29 23 25 0.4
10 40 38 46 1.5
15 48 44 58 4.7
20 53 52 67 7.6
30 61 62 76 12
45 70 72 85 18
60 74 77 89 23
데이터로부터 모든 제제들은 용출 프로파일에서 API에 비해 상당한 개선을 나타냄을 보여주었다.
상기에 기재된 발명은 첨부된 청구 범위 내에서 수정될 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (31)

  1. 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 제제:
    Figure pct00044
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제제는 약 37℃±0.5℃의 온도 및 약 4.5의 pH + 0.5% 소듐 라우릴 설페이트에서 패들 장치 (paddle apparatus)를 사용하여 측정할 때, 약 45분에 적어도 약 50%의 용출 (dissolution)을 나타내는 것인 약학적 제제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 적어도 약 0.5 g/ml의 벌크 밀도 (bulk density)를 갖는 것인 약학적 제제.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 적어도 하나의 충전제 및 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함하는 것인 약학적 제제.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함하는 것인 약학적 제제.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 결합제 및 선택적으로 적어도 하나의 추가 부형제와 조합하여 포함하는 것인 약학적 제제.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 부형제는 착색제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 코팅된 것인 약학적 제제.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 2개 또는 3개의 충전제, 1개의 결합제, 1개의 붕해제, 1개 또는 2개의 활택제, 선택적으로 착색제 및/또는 선택적으로 코팅제와 조합하여 포함하는 것인 약학적 제제.
  10. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 2개의 충전제, 1개의 결합제, 1개의 붕해제, 2개의 활택제 및 착색제와 조합하여 포함하는 것인 약학적 제제.
  11. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, (존재하는 임의의 코팅제를 제외한 전체 제제의 중량 기준으로) 약 0.5 내지 약 90 wt%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 4 내지 약 95 wt%의 충전제, 약 1 내지 약 20 wt%의 결합제, 약 2 내지 약 20 wt%의 붕해제 및 약 0.5 내지 약 10 wt%의 활택제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, (존재하는 임의의 코팅제를 제외한 전체 제제의 중량 기준으로) 약 1 내지 약 85 wt%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 7 내지 약 90 wt%의 충전제, 약 2 내지 약 15 wt%의 결합제, 약 2 내지 약 15 wt%의 붕해제 및 약 0.5 내지 약 5 wt%의 활택제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  13. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, (존재하는 임의의 코팅제를 제외한 전체 제제의 중량 기준으로) 약 1 내지 약 85 wt%의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 약 7 내지 약 90 wt%의 충전제, 약 2 내지 약 10 wt%의 결합제, 약 2 내지 약 10 wt%의 붕해제 및 약 0.5 내지 약 4 wt%의 활택제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 제2 인산칼슘 2수화물, 이소말트, 만니톨 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 충전제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 수화된 실리카 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 활택제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 붕해제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 포비돈, 전호화 전분 (pre-gelatinized starch), HPMC 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 결합제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  18. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 무수 락토스, 미세결정 셀룰로스, 소듐 크로스카멜로스, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 선택적으로 착색제를 포함하는 것인 약학적 제제.
  19. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 미세결정 셀룰로스, 크로스포비돈, 전호화 전분, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 약학적 제제.
  20. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 미세결정 셀룰로스, 전호화 전분, 소듐 크로스카멜로스, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 약학적 제제.
  21. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 미세결정 셀룰로스, 전호화 전분, 소듐 크로스카멜로스, 탈크 및 콜로이드성 수화된 실리카를 포함하는 것인 약학적 제제.
  22. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 크로스포비돈, 포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 약학적 제제.
  23. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 미세결정 셀룰로스, 이소말트, 포비돈, 소듐 크로스카멜로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 약학적 제제.
  24. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 미세결정 셀룰로스, 제2 인산칼슘 2수화물, 포비돈, 소듐 크로스카멜로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 약학적 제제.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 약학적 제제.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 것인 약학적 제제.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태인 것인 약학적 제제.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐동맥 고혈압 (pulmonary arterial hypertension)을 치료하는 방법.
  29. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 폐동맥 고혈압 치료에 사용하기 위한 것인 약학적 제제.
  30. 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제를 제조하는 방법:
    Figure pct00045
    .
  31. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제를 제조하는 방법:
    (a) 하기 화합물 X 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 하나의 부형제와 혼합하는 단계:
    Figure pct00046
    ;
    (b) 상기 단계 (a)로부터의 혼합물을 적어도 하나의 추가 부형제와 혼합하는 단계;
    (c) 적어도 하나의 추가 부형제를 상기 단계 (b)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계;
    (d) 적어도 하나의 활택제를 상기 단계 (c)로부터의 혼합물에 부가하고, 혼합하는 단계; 및 선택적으로
    (e) 상기 단계 (d)로부터의 혼합물을 타정하여, 선택적으로 미리 결정된 중량을 갖는, 정제를 형성하는 단계.
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