CN112367976A

CN112367976A - 包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂及其制备方法

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Publication number: CN112367976A
Application number: CN201980042270.XA
Authority: CN
Inventors: P·M·D·C·巴洛卡斯; S·D·S·T·巴斯托斯; T·C·d·瓦斯康塞洛斯; R·J·D·S·利马; A·R·G·D·C·R·皮雷; R·Q·P·M·菲格雷多; J·C·马沙多
Original assignee: Bial Portela and Cia SA
Current assignee: Bial Portela and Cia SA
Priority date: 2018-06-25
Filing date: 2019-06-24
Publication date: 2021-02-12
Also published as: US20210169856A1; KR20210024593A; CA3103212A1; EP3810093A1; GB201810395D0; WO2020005087A1; JP2021528381A

Abstract

本发明涉及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂：

Description

包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂及其制备方法。特别地，本发明涉及包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂及其制备方法。更具体地，本发明涉及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂：

及其制备方法。

背景技术

化合物X是一种多巴胺-β-羟化酶抑制剂。在WO 2008/136695中公开了具有高效能和显著减少进入大脑的有效多巴胺-β-羟化酶抑制剂。WO 2008/136695描述了式I的化合物：

其中R₁，R₂和R₃相同或不同，表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R₄表示-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH₂、氧原子或硫原子；n为2或3；包括单独的(R)-和(S)-对映异构体或它们的对映异构体混合物；并包括其药学上可接受的盐或酯，其中术语烷基是指直链或支链的烃链，含有1-6个碳原子，任选地被芳基，烷氧基，卤素，烷氧羰基或羰基羟基取代；术语芳基是指苯基或萘基，任选地被烷基，烷氧基，卤素或硝基取代；术语卤素是指氟、氯、溴或碘；术语杂芳基是指杂芳族基团。特别地，WO 2008/136695公开了化合物X：

在WO 2008/136695，WO 2013/002660和WO 2015/038022中描述了用于制备式I的化合物，特别是化合物X的工艺，在此引入作为参考。

WO 2014/077715公开了用于单独或与其他活性药物成分例如波生坦联合给药用于治疗肺动脉高压的化合物X。

包含化合物X的制剂通常流动性差，这导致难以制备片剂。还希望片剂的颜色均匀，例如没有可见的活性成分斑点。这对临床研究中的盲法以及患者对治疗的良好依从性和美学/商业原因非常重要。对于颜色均匀的制剂，由于均匀颜色的变化会突出辅料和/或药物的化学降解/不稳定性，因此检测不稳定性问题也可能会更容易。此外，化合物X不溶于水，这导致难以制备包含该化合物的制剂。发明人已经开发了化合物X的制剂和制备方法，具有改善的溶出度。

发明内容

本发明涉及包含多巴胺-β-羟化酶抑制剂的制剂以及该制剂的制备方法，该抑制剂具有高效力并进入大脑显著减少。特别地，本发明涉及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂：

以及包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂的制备方法。

化合物X不溶于水。

在本说明书中，我们采用的是欧洲药典第6版和美国药典33中的溶解度定义(参考表：性状和溶解度)：

发明人发现，在水性介质中，化合物X的溶解度随着pH的升高而降低，使用HCl0.01(pH 2.0)可获得最大溶解度。pH值的进一步升高导致溶解度降低。化合物X也不溶于异丙醇，异辛烷和环己烷，几乎不溶于乙醇。它极微溶解于乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙酸异丙酯、甲苯和甲醇。微溶于丙酮、二氯甲烷和甲乙酮，略溶于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、酸化的乙腈、酸化的甲醇以及酸化的水(pH 1.2-2.0)。化合物X的pH依赖性溶解度曲线对药物制剂的开发提出了某些挑战，即对其溶解。

附图说明

图1至图4示出了研究压缩力和冲头形状对包含化合物X的片剂的制剂特性的影响的研究结果。

图1：显示了在10RPM的机器转速下，椭圆形片剂与圆形片剂的压缩参数评估(片厚和脆碎度)。

关键点如下：

圆形片剂片厚(mm)

圆形片剂脆碎度(％)

椭圆形片剂片厚(mm)

椭形片剂脆碎度(％)

图2：显示了在10RPM的机器转速下，椭圆形片剂与圆形片剂的压缩参数评估(平均片重，硬度和崩解时间)。

关键点如下：

圆形片剂平均片重(mg)

圆形片剂硬度(N)

圆形片剂崩解时间(s)

椭圆形片剂平均片重(mg)

椭圆形片剂硬度(N)

椭圆形崩解时间(s)

图3：显示了在17KN的压缩力下，椭圆形片剂压缩参数评估的速度挑战(片厚和脆碎度)。

关键点如下：

片厚(mm)

脆碎度(％)

图4：显示了在17KN的压缩力下，椭圆形片剂压缩参数评估的速度挑战(平均片重，硬度和崩解时间)。

关键点如下：

平均片重(mg)

硬度(N)

崩解时间(s)

具体实施方式

本发明提供了一种药物制剂，其包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的辅料的组合。

化合物X可以游离碱形式或药学上可接受的盐形式存在于本发明的制剂中。化合物X的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐形式的化合物X。其他合适的酸成盐包括但不限于L-酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、草酸盐和乙酸盐。化合物X的合适的溶剂化形式包括水合形式。

合适的药学上可接受的辅料包括但不限于一种或多种填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、着色剂及其任何组合。

一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的辅料的组合，其中在优选使用桨法装置，在约37℃±0.5℃的温度和约4.5的pH+0.5％十二烷基硫酸钠，优选转速约为100rpm下，该制剂在约45分钟时表现出溶出度至少约50％。更优选地，使用桨法装置，在约37℃±0.5℃的温度和约4.5的pH+0.5％十二烷基硫酸钠，转速约为100rpm下，该制剂在约45分钟时表现出溶出度至少60％。最优选地，用桨法设备，在约37℃±0.5℃的温度和约4.5的pH+0.5％十二烷基硫酸钠，转速约为100rpm下，该制剂在约45分钟时溶出度至少约70％。

通常，该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂和至少一种其他辅料的组合。填充剂可以选自以下：微晶纤维素(例如MCC 101、

PH101或

PH 102)、无水乳糖、共加工的75％微晶纤维素和25％乳糖(例如

80或Microcelac 100)、异麦芽酮糖醇(例如

801)、

(二水合磷酸氢钙)、海藻酸铵、碳酸钙、乳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、硅化微晶纤维素、醋酸纤维素、可压缩糖、角豆胶(ceratonia)、壳聚糖、玉米淀粉、预胶化淀粉(例如Starch 1500)、dextrates、糊精、右旋糖、赤藓醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基倍他环糊精(hydroxypropyl betadex)、丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、高岭土、乳糖醇、乳糖、乳糖一水合物、乳糖一水合物和玉米淀粉(例如StarLac)、乳糖一水合物和聚维酮(例如Ludipress)、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、中链甘油三酸酯、甲基纤维素、果胶、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚(DL-乳酸)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚氧甘油酯、聚乙烯醇、虫胶、西甲硅油、海藻酸钠、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖球、磺丁基醚B-环糊精、滑石粉、西黄蓍胶、二氧化钛、海藻糖、微晶蜡、白蜡、黄蜡、黄原胶、木糖醇、玉米蛋白及其组合。优选地，填充剂是乳糖、微晶纤维素、二水合二氢磷酸钙、异麦芽酮糖醇、甘露醇或其任何组合。填充剂合适地以制剂总重量的约1至约97wt％的量存在。

该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种润滑剂和至少一种其他辅料的组合。该润滑剂或每种润滑剂可以选自：硬脂酸钙、胶体二氧化硅、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、亮氨酸、氧化镁、硅酸镁、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、三硅酸镁、中链甘油三酯、矿物油、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊拉沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、氢化蓖麻油、轻质矿物油和硬脂酸锌、及其组合。优选地，润滑剂是助流剂。优选地，润滑剂是硬脂酸镁。润滑剂合适地以制剂总重量的约0.1至约10wt％的量存在。

合适地，药物制剂包含两种或更多种填充剂的混合物。例如，填充剂可以是无水乳糖和微晶纤维素的混合物。填充剂可以是乳糖(例如Lactose 200M)和微晶纤维素(例如MCC101)的混合物。填充剂可以是微晶纤维素(例如MCC 101)和二水合磷酸氢钙(例如

)的混合物。填充剂可以是微晶纤维素(例如MCC 101)和异麦芽酮糖醇(例如

801)的混合物。

合适地，该药物制剂包含两种或更多种填充剂的混合物，其中至少一种填充剂是可塑性变形的填充剂，并且至少一种填充剂是脆性填充剂。可塑性变形的填充剂的例子是微晶纤维素(例如MCC 101、

PH 101、

PH 102)、淀粉、乙酸纤维素和麦芽糊精。脆性填充剂的例子是甘露醇、无水乳糖、乳糖、二水合磷酸氢钙(例如

)、淀粉、预胶化淀粉(例如Starch 1500)和异麦芽酮糖醇。合适地，该药物制剂包含两种填充剂的混合物，其中一种填充剂是可塑性变形的填充剂，另一种填充剂是脆性填充剂。合适地，填充剂是微晶纤维素(例如MCC 101)和甘露醇的混合物。或者，填充剂是微晶纤维素(例如MCC 101)和异麦芽酮糖醇的混合物。或者，填充剂可以是微晶纤维素(例如MCC 101)和预胶化淀粉(例如Starch 1500)的混合物。优选地，填充剂是微晶纤维素(例如MCC 101)和异麦芽酮糖醇的混合物。

表征可塑性变形的填充剂和脆性填充剂的一种可能的方法是将两种类型的填充剂分别置于压片机中压片。应保持恒定的压片形式，同时提高压片速度。可塑性变形的填充剂将导致片剂硬度降低。然而，当暴露于增加的压片速度时，脆性填充剂将导致片剂的硬度保持恒定或略微降低。也可以采用其他已知方法。

该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种崩解剂和可选的至少一种其他辅料的组合。崩解剂可以是海藻酸、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、壳聚糖、胶体二氧化硅、玉米淀粉、预胶化淀粉、多库酯钠、甘氨酸、瓜尔胶、羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、聚维酮、海藻酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羟乙酸淀粉钠或其混合物。优选地，崩解剂是交联聚维酮。崩解剂合适地以制剂总重量的约0.1至约30wt％的量存在。更优选崩解剂的存在量为制剂总重量的约1至约20wt％，更优选为约2至约15wt％。

该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种粘合剂和可选的至少一种其他辅料的组合。粘合剂可以是阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、角豆胶、壳聚糖、共聚维酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、棉籽油、dextrates、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、聚维酮、泊拉沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸钠、硬脂酸、蔗糖、向日葵油、三辛精、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、玉米蛋白、聚维酮或HPMC或它们的混合物。优选地，粘合剂是聚维酮。粘合剂合适地以制剂总重量的约0.1至约30wt％的量存在。更优选粘合剂的存在量为制剂总重量的约1至约20wt％，更优选为约2至约15wt％。

该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂和可选的至少一种崩解剂，以及可选至少一种的其他辅料的组合。该(或每种)其他辅料可以包括粘合剂或润滑剂或两者。

该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂和可选的至少一种润滑剂，以及可选至少一种的其他辅料的组合。该(或每种)其他辅料可以包括粘合剂或崩解剂或两者。

该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂和可选的至少一种粘合剂，以及可选至少一种的其他辅料的组合。该(或每种)其他辅料可以包括崩解剂或润滑剂或两者。

在每种情况下，至少一种另外的辅料可以包括着色剂。合适地，着色剂是基于聚乙烯醇的组合物。着色剂可与辅料混合和/或与包衣剂(如果存在)混合。优选地，着色剂选自以下组之一：欧巴代II 85F33212橙、欧巴代II 85F205017蓝、欧巴代II 31K25003红和Acryl-EZE II 493Z180022白。合适的着色剂是欧巴代II 85F205017蓝或欧巴代II31K25003红。如本领域技术人员所公知的，这些是由一系列成分组成的商业产品：部分水解的聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、蓝色#2/靛蓝胭脂红铝色淀、黄色#6/日落黄FCF铝色淀、一水乳糖、HPMC 2910、Ponceau 4R铝色淀、三醋精和蓝色2号/靛蓝胭脂红铝色淀、甲基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆407、硅酸钙，碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁。

该制剂可没有包衣。或者，该制剂可以是包衣的。如果包衣，则包衣可以包含着色剂或由着色剂组成。

合适地，该制剂包含(任选地由以下组成)化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与两种或三种填充剂、一种粘合剂、一种崩解剂、一种润滑剂、任选的着色剂和任选的包衣组合。

合适地，粘合剂是聚维酮，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，润滑剂是硬脂酸镁。或者，粘合剂是聚维酮，崩解剂是交联聚维酮，润滑剂是硬脂酸镁。

可以将制剂中使用的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物微粉化。或者，可以不将制剂中使用的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物微粉化。优选地，将制剂中使用的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物微粉化。有利地，已经发现，与化合物X的非微粉化形式相比，在制剂中包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的微粉化形式导致在制剂中更大的分布均匀性。

当以微粉形式使用化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，它可能具有以下一种或多种粒度分布参数：

·颗粒的D_v10值≥0.5μm；和/或

·颗粒的D_v50值在5μm至150μm之间；和/或

·颗粒的D_v90值≤300μm。

更优选地，当以微粉形式使用化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，它可能具有以下一种或多种粒度分布参数：

·颗粒的D_v10值≥1μm；和/或

·颗粒的D_v50值在10μm至100μm之间；和/或

·颗粒的D_v90值≤2500μm。

最优选地，当以微粉形式使用化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，它可能具有以下一种或多种粒度分布参数：

·颗粒的D_v10值≥2μm；和/或

·颗粒的D_v50值在20μm至70μm之间；和/或

·颗粒的D_v90值≤180μm。

当不以微粉形式使用化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，它可能具有以下一种或多种粒度分布参数：

·颗粒的D_v10值在约30μm至约150μm之间；和/或

·颗粒的D_v50值在200μm至300μm之间；和/或

·颗粒的D_v90值在约400μm至约600μm之间。

制剂中化合物X的量将取决于所需的剂量。通常，每单个制剂的化合物X的量为约1mg至约1200mg，优选约5mg至约800mg，更优选约5mg至约400mg，最优选约5mg至约200mg。化合物X的量可以是5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、800mg或1200mg。

广义地，该药物制剂可以包括(按总制剂的重量计，不包括存在的任何包衣)，

·约0.5至约85％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，约0至约98％的填充剂，约0.1至约30％的粘合剂，约0.1至约30％的崩解剂，和约0.1％至约15％的润滑剂；

·优选地，约0.5至约85％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，约5至约95％的填充剂，约1至约15％的粘合剂，约0.1至约30％的崩解剂，和约0.1％至约15％的润滑剂；

·更优选地，约1至约83％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，约7至约90％的填充剂，约2至约15％的粘合剂，约2至约20％的崩解剂，和约0.5％至约8％的润滑剂；

·最优选地，约2至约80％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，约9至约87％的填充剂，约3至约10％的粘合剂，约3至约15％的崩解剂，和约0.5％至约5％的润滑剂。

合适地，化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与填充剂的比例(其中填充剂包括两种或更多种材料，填充剂的量为存在的所有填充剂的总量)为按重量计约1：20至约10：1，优选约1：5至约5：1，更优选约1：3至约3：1，再更优选约1：2至约2：1，最优选按重量计约1：1。

本发明还提供了一药物制剂，其包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，连同以下组的一种或多种辅料：

微晶纤维素和乳糖的混合物(诸如

80–75％共压缩微晶纤维素和25％的乳糖)；

乳糖

微晶纤维素

异麦芽酮糖醇(诸如

801)

玉米淀粉(诸如Uni Pure FL)

二水合磷酸氢钙

甘露醇

交联羧甲基纤维素钠

交联聚维酮

聚维酮

硬脂酸镁

欧巴代II 85F33212橙

欧巴代II 85F205017蓝

欧巴代II 31K25003

通常，该制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，交联聚维酮，聚维酮，硬脂酸镁和一种或多种填充剂。

还提供了优选为片剂形式的药物制剂，其包含：

-化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

-无水乳糖；

-微晶纤维素(例如

PH 101或MCC 101)；

-聚维酮；

-交联羧甲基纤维素钠；

-硬脂酸镁；和

-着色剂。

还提供了优选为片剂形式的药物制剂，其包含：

-化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

-预胶化淀粉(例如Starch 1500)；

-微晶纤维素(例如

PH 101或MCC 101)；

-聚维酮(例如PovidoneK-30)；

-交联聚维酮；和

-硬脂酸镁。

还提供了优选为片剂形式的药物制剂，其包含：

-化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

-甘露醇；

-微晶纤维素(例如MCC 101)；

-聚维酮；

-交联聚维酮；和

-硬脂酸镁。

还提供了优选为片剂形式的药物制剂，其包含：

-化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

-微晶纤维素(例如MCC 101)；

-异麦芽酮糖醇(例如Isomalt 801)；

-聚维酮(例如聚维酮K-30)；

-交联羧甲基纤维素钠；和

-硬脂酸镁。

还提供了优选为片剂形式的药物制剂，其包含：

-化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

-微晶纤维素(例如MCC 101)；

-二水合磷酸氢钙

-聚维酮；

-交联羧甲基纤维素钠；和

-硬脂酸镁

下表列出了本发明的示例性制剂中包括的合适物料。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	二水合磷酸氢钙(例如Emcompress)
聚维酮(例如聚维酮K-30)
	交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸镁
	纯化水
包衣剂
	纯化水(包衣)(ml)*

*在终产品中不存在。

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	乳糖(例如Lactose 200M)
聚维酮(例如Povidone K-30)；
	交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸镁
	纯化水
包衣剂
	纯化水(包衣)(ml)*

*在终产品中不存在。

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	Starch 1500
聚维酮(例如Povidone K-30)
	交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸镁
	纯化水
包衣剂
	纯化水(包衣)(ml)*

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	淀粉(例如Starch 1500)
聚维酮(例如Povidone K-30)
	交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸镁
	纯化水(ml)*

*在终产品中不存在。

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
聚维酮(例如Povidone K-30)
	微晶纤维素(例如MCC 101)
滑石粉
	胶态硅酸
淀粉(例如Starch 1500)
	交联羧甲基纤维素钠
纯化水(ml)*

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	甘露醇
聚维酮(例如Povidone K-30)
	交联聚维酮
硬脂酸镁
	纯化水(ml)*

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	Isomalt 801
聚维酮(例如Povidone K-30)
	交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸镁
	纯化水(ml)*

*在终产品中不存在。

组成
	化合物X(微粉化)
微晶纤维素(例如MCC 101)
	二水合磷酸氢钙(例如Emcompress)
聚维酮(例如Povidone K-30)
	交联羧甲基纤维素钠
硬脂酸镁
	纯化水(ml)*

*在终产品中不存在。

优选的制剂为片剂形式，并包含化合物X(优选微粉化的化合物X)、微晶纤维素(例如MCC 101)、甘露醇、聚维酮(例如Povidone K-30)、交联聚维酮和硬脂酸镁。片剂可以或可以不被包衣；优选片剂不包衣。

片剂处方可以由以下材料组成：化合物X(优选微粉化的化合物X)、微晶纤维素(例如MCC 101)、交联聚维酮、预胶化淀粉(例如Starch 1500)、聚维酮(例如Povidone K-30)和硬脂酸镁；以及纯净水作为制造佐剂。片剂可以或可以不包衣；优选片剂不包衣。

另一种优选的制剂为片剂形式，并且包含或由化合物X(优选微粉化的化合物X)、微晶纤维素(例如MCC 101)、异麦芽酮糖醇(例如Isomalt 801)、聚维酮(例如Povidone K-30)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。

令人惊讶地，本文公开的药物制剂表现出有利的溶出特性。优选根据欧洲药典第6版(EP6.0)，第2.9.3节，桨式装置分析溶出度。优选地在以下条件下操作桨式装置：溶解体积：1000毫升(±1％)；溶出介质：(i)HCl 0.01M(pH 2.0±0.05)或(ii)醋酸盐缓冲液pH4.5±0.05+0.5％、0.8％或1％十二烷基硫酸钠；桨转速：75rpm或100rpm；时间：45分钟；温度37±0.5℃。在这些条件下，所述制剂的特别之处为：表现出平均溶出度至少50％，合适地至少65％，优选至少70％，更优选75％，再更优选至少80％，再更优选至少85％的平均溶出度。所述制剂的特别之处为：表现出至少90％的平均溶出度。所述制剂的特别之处为：表现出至少95％的平均溶出度。

令人惊讶地，本文公开的药物制剂表现出有利的溶出特性。优选根据欧洲药典第6版(EP6.0)，第2.9.1节分析溶出度。在这些条件下，所述制剂的特别之处为：表现出的崩解时间小于30分钟，合适地小于25分钟，优选小于20分钟，更优选小于15分钟，还更优选小于12分钟，再更优选不到10分钟。所述制剂的特别之处还在于：表现出小于8分钟的崩解时间。所述制剂的特别之处还在于：表现出小于6分钟的崩解时间。

本发明的药物制剂通常具有至少约0.5g/ml，或至少约0.6g/ml，例如约0.5至约0.7g/ml，包括约0.55至约0.65g的堆密度。

化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量可以在约10mg/天至约1500mg/天的范围内，优选在约15mg/天至约1200mg/天的范围内。化合物X的剂量可以在约20mg/天至约40mg/天的范围内，合适地在约25mg/天至约30mg/天的范围内，通常为约30mg/天。或者，化合物X的剂量可以在约100mg/天至约1200mg/天的范围内，合适地在约200mg/天至约1200mg/天的范围内。化合物X的剂量可以是约10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、100mg/天、200mg/天、400mg/天、800毫克/天和1200毫克/天。优选地，化合物X为日单次剂量的形式。对于200mg/天的所需剂量而言，包括200mg化合物X的本文定义的制剂的日剂量将是合适的。对于400mg/天的所需剂量而言，包括400mg化合物X的如本文定义的制剂的日剂量将是合适的。对于1200mg/天的所需剂量而言，包括1200mg化合物X的如本文定义的制剂的日剂量将是合适的。所需剂量可以以一种或多种制剂的形式给药，例如一种或多种片剂。例如，如果日剂量为400mg，则可以每天给予一次包含400mg化合物X(和辅料)的单个制剂(例如片剂)。或者，如果日剂量为400mg，则可以给予各自包含200mg化合物X的两个制剂(例如2片)。或者，如果日剂量为400mg，则可以给予各自包含100mg化合物X的4个制剂(例如4片)，依此类推。例如，如果日剂量为1200mg，则可以每天给予一次包含1200mg化合物X(和辅料)的单个制剂(例如片剂)。或者，如果日剂量为1200mg，则可以给予各自包含300mg化合物X的4个制剂(例如4片)。或者，如果日剂量为1200mg，则可以给予各自包含100mg化合物X的12个制剂(例如12片)，依此类推。以类似的方式，其他日剂量可以以5、25、50、100、200、400mg等的合适倍数给药。

优选地，所述制剂为单位剂型，例如，包装的制剂，包装中包含离散量的制剂，例如小包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。

可以根据患者的需求和疾病的严重程度而调整剂量。为了方便起见，可以将每日总剂量分割，并按日分批给药。

优选地，所述制剂是固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂。可以通过直接压片或通过制备包含化合物X的颗粒并使用该颗粒来制备片剂制剂。可以通过制备包含化合物X的颗粒并使用该颗粒来制备胶囊来制备胶囊剂。合适地，每个片剂或胶囊包含约5mg，25mg，50mg，75mg，100mg，150mg或200mg的化合物X。

任选地，本发明的制剂包括另外的药物活性剂。

本发明还提供了制备包含本文公开的化合物X的制剂的方法。

在本发明的另一方面，提供了一种制备药物制剂的方法，该方法包括合并(例如混合)治疗有效量的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

与一种或多种药学上有效的辅料。

本文所述的方法可用于制备本文所述的任何一种制剂。

优选地，所述制剂是片剂或胶囊剂的形式。可以通过直接压片来制备片剂。或者，该方法可以包括制备包含化合物X的颗粒，并使用该颗粒制备片剂或胶囊剂。

提供了一种制备药物制剂的优选方法，该药物制剂任选为片剂形式，该方法包括：

(a)将化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种辅料混合：

(b)将步骤(a)的混合物与至少一种其他辅料混合；

(c)向步骤(b)的混合物中加入至少一种其他辅料并混合；

(d)向步骤(c)的混合物中加入至少一种润滑剂并混合；以及可选地

(e)将步骤(d)中的混合物压制成片剂，任选地具有预定的重量。

步骤(a)和/或步骤(b)中的至少一种辅料可以是填充剂。

合适的填充剂包括上述那些。

合适地，进行步骤(e)，并且药物制剂为片剂形式。

提供了一种制备药物制剂的更优选的方法，该药物制剂任选为片剂形式，该方法包括：

(a)将化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂混合；

(b)将步骤(a)的混合物与至少一种其他填充剂和/或至少一种其他辅料混合；

(c)向步骤(b)的混合物中加入至少一种其他辅料并混合；

合适的填充剂包括上述那些。

步骤(b)可以包括将步骤(a)的混合物与至少一种其他填充剂(如上面描述的那些)和至少一种其他辅料混合；步骤(b)可以包括将步骤(a)的混合物与至少一种其他填充剂或至少一种其他辅料混合；

合适地，进行步骤(e)，并且药物制剂为片剂形式。

步骤(b)和/或步骤(c)中的至少一种辅料可以是崩解剂。合适的崩解剂包括上述那些。

步骤(b)和/或步骤(c)中的至少一种辅料可以是粘合剂。合适的粘合剂包括上述那些。

如本领域技术人员将知道的，填充剂也可以称为稀释剂。如本领域技术人员还将知道的，填充剂，崩解剂和粘合剂都是辅料。

优选地，润滑剂是助流剂和/或抗粘着剂。合适的润滑剂包括上述那些。

可以合适地以盐酸盐的形式提供化合物X。然而，给定仲脂族胺基基团，对于本领域技术人员将显而易见的是，可以制备其他酸盐，并且其在要求保护的发明的范围内。

化合物X可优选在步骤(a)中与(多种)辅料以约1：0.5至约1：10，更优选约1：1至约1：8，更优选约1：2至约1：6，最优选约1：4至约1：5的比例混合。

来自步骤(a)的混合物优选与其他(多种)辅料在步骤(b)中以约1：0.5至约1：10，更优选约1：0.75至约1：8，并且最优选约1∶3至约1∶4的比例混合。

除了步骤(c)中的润滑剂外，优选将来自步骤(b)的混合物与剩余的辅料混合。

步骤(a)，步骤(b)和/或步骤(c)中的(多种)辅料可以优选是选自上述那些的填充剂。

步骤(b)中的(多种)辅料可以更优选地是填充剂，并且包含甘露醇和微晶纤维素。或者，步骤(a)中的辅料可以是填充剂，并且可以包含微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、二水合磷酸氢钙或异麦芽酮糖醇。

步骤(a)的一种或多种(多种)辅料可包含至少一种选自以下组的一种或多种的辅料：预混的75％微晶纤维素和25％乳糖(例如

80或Microcelac 100、

(二水合磷酸氢钙)、海藻酸铵、可压缩糖、乳糖、乳糖一水合物和玉米淀粉(例如StarLac)、乳糖一水合物和聚维酮(例如Ludipress)、中链甘油三酯、滑石粉、西黄蓍胶、Uni Pure FL(玉米淀粉)、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、海藻酸、氧化铝、海藻酸钙、碳酸钙、乳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、氢化蓖麻油、微晶纤维素(例如MCC 101、

PH 101、

PH 102)、纤维素、硅化微晶丙稀酸纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、角豆胶、地蜡、壳聚糖、胶体二氧化硅、共聚维酮、玉米淀粉、预胶化淀粉(例如淀粉1500)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、dextrate、糊精、右旋糖、多库酯钠、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、明胶、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、甘氨酸、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基倍他环糊精、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲基纤维素、醋酸琥珀羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、菊粉、异麦芽酮糖醇(例如

801)、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、硅酸铝镁、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、甲基纤维素、果胶、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚(DL-乳酸)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚氧甘油酯、邻苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚维酮、虫胶、二甲硅油、海藻酸钠、氯化钠、透明质酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖球、磺丁基醚B-环糊精、葵花籽油、二氧化钛、海藻糖、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、微晶蜡、白蜡、黄蜡、黄原胶、木糖醇和玉米蛋白，及其组合。

辅料是崩解剂，优选在步骤(a)中加入崩解剂。

合适的辅料是交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠。

将来自步骤(c)的混合物合适地与至少一种润滑剂混合以产生来自步骤(c)的混合物与润滑剂具有以下比例的组合物：约96：4至约99.9：0.1，优选地为约98：2至约99.5：0.5。

步骤(d)中的(多种)润滑剂合适地选自上述润滑剂中的一种或多种。优选的润滑剂是硬脂酸镁。

其他辅料可包含至少一种崩解剂。合适的崩解剂为上述那些。

该方法可以包括通过完成步骤(c)来完全添加除所述润滑剂之外的(多种)填充剂和其他辅料。

可以在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(c)中将着色剂与(多种)辅料一起加入。合适的着色剂如上所述。

该方法可以包括将着色剂添加到来自步骤(c)的混合物中并混合的附加步骤。

合适地，该方法进一步包括在步骤(e)之后将片剂薄膜包衣。

在包衣过程中，要使用足够的包衣材料，以使片剂在包衣材料中增加其初始重量的约1％至15％，优选地，片剂在包衣材料中增加其初始重量的约3％至10％；合适地，片剂在包衣材料中增加其初始重量的约5％至7％。

本发明还提供了一种湿法制粒方法，用于制备包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂。

湿法制粒工艺大致包括以下步骤：

-预混合

-制粒

-干燥

-过筛

-总混

-压片

在本发明的另一方面，提供了一种制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：

(a)混合化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

与至少一种辅料；

(b)将步骤(a)的混合物与至少一种其他辅料混合；

(c)向步骤(b)的混合物中加入至少一种其他辅料并混合；

(d)将制粒液加入到步骤(c)的混合物中并制粒；

(e)干燥颗粒；

(f)筛分颗粒；

(g)向步骤(f)的颗粒中加入至少一种润滑剂并混合。

步骤(a)和/或步骤(b)中的至少一种辅料可以是填充剂。合适地，步骤(a)和(b)中的两种辅料都是填充剂，粘合剂和崩解剂(彼此不同)。

合适地，该方法进一步包括步骤h)将步骤(g)中的混合物压制成具有预定重量的片剂。

或者，该方法进一步包括步骤h)用预定重量的来自步骤(g)的混合物填充胶囊。

合适地，提供了一种制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：

(a)将化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂、粘合剂或崩解剂混合；

(c)向步骤(b)的混合物中加入至少一种其他辅料并混合；

(d)将制粒液加入到步骤(c)的混合物中并制粒；

(e)干燥颗粒；

(f)筛分颗粒；

(g)向步骤(f)的颗粒中加入至少一种润滑剂并混合；并可选地

(h)将步骤(g)中的混合物压制成具有预定重量的片剂或用预定重量的来自步骤(g)的混合物填充胶囊。

步骤(b)和/或步骤(c)中的至少一种辅料可以是崩解剂。合适的崩解剂为上述那些。

步骤(b)和/或步骤(c)中的至少一种辅料可以是粘合剂。合适的粘合剂为上述那些。

步骤(b)可以包括将步骤(a)的混合物与至少一种其他填充剂和至少一种其他辅料混合。或者，步骤(b)可以包括将步骤(a)的混合物与至少一种其他填充剂或至少一种其他辅料混合。

合适地，片剂处于设盲状态，使得不能区分片剂的各种规格。

根据本发明的湿法制粒方法有利地允许以均匀方式对颗粒进行着色，以产生均匀着色的颗粒。

合适地，步骤(b)和/或(c)中的至少一种其他辅料包含着色剂。着色剂也可以分散在造粒液中。

可以合适地以盐酸盐的形式提供化合物X。

合适地，化合物X在步骤(a)中与(多种)辅料以约1：0.5至约1：10，更优选约1：1至约1：8，更优选约1：2至约1：6，最优选约1：4至约1：5的比例混合。

合适地，除了步骤(c)中的润滑剂外，将来自步骤(b)的混合物与剩余的辅料混合。

合适地，步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(c)中的(多种)辅料是选自上述填充剂中的一种或多种的填充剂。

合适地，步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(c)中的(多种)辅料是填充剂，并且包含微晶纤维素和甘露醇。或者，步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(c)中的辅料是填充剂，并且可以包含

(二水合磷酸氢钙)。或者，填充剂是微晶纤维素和异麦芽酮糖醇的混合物。或者，填充剂是微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物。或者，填充剂是微晶纤维素和无水乳糖的混合物。磷酸氢钙

合适地，步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(c)中的(多种)辅料可包含至少一种选自以下组的一种或多种的辅料：预混的75％微晶纤维素和25％乳糖(例如

80或Microcelac 100、

(二水合磷酸氢钙)、海藻酸铵、可压缩糖、乳糖、乳糖一水合物和玉米淀粉(例如StarLac)、乳糖一水合物和聚维酮(例如Ludipress)、中链甘油三酯、滑石粉、西黄蓍胶、Uni Pure FL(玉米淀粉)、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、海藻酸、氧化铝、海藻酸钙、碳酸钙、乳酸钙、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、氢化蓖麻油、微晶纤维素(例如MCC 101、

PH 101、

PH 102)、纤维素、硅化微晶丙稀酸纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、角豆胶、地蜡、壳聚糖、胶体二氧化硅、共聚维酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、dextrate、糊精、右旋糖、多库酯钠、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、明胶、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、甘氨酸、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基倍他环糊精、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲基纤维素、醋酸琥珀羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、菊粉、异麦芽酮糖醇、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、硅酸铝镁、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、甲基纤维素、果胶、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚(DL-乳酸)、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚氧甘油酯、邻苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚维酮、虫胶、二甲硅油、海藻酸钠、氯化钠、透明质酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖球、磺丁基醚B-环糊精、葵花籽油、二氧化钛、海藻糖、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、微晶蜡、白蜡、黄蜡、黄原胶、木糖醇和玉米蛋白，及其组合。

在步骤(a)和/或步骤(c)中添加的最优选的辅料是(多种)粘合剂或(多种)崩解剂。合适地，仅在步骤(c)中，即不在任何其他步骤中，添加(多种)粘合剂或(多种)崩解剂。

制粒液可以是水，醇如乙醇或异丙醇，碳酸丙烯酯和/或丙酮。合适的制粒液体是水，更优选是纯化水(即纯化水，欧洲药典第6版(EP6)/美国药典33(USP33))。

优选将颗粒干燥直至干燥失重(LOD)小于或等于10.0％，优选1-4.0％。优选地，将干燥的颗粒通过0.5至2.5mm的筛网，优选地通过0.8至1.5mm的筛网进行筛分。优选使用下面的实验部分中描述的方法来计算干燥失重。

可以将来自步骤(f)的颗粒与至少一种润滑剂混合以产生颗粒与润滑剂具有以下比例的组合物：约96：4至约99.9：0.1，优选地为约98：2至约99.5：0.5。

步骤(g)中的(多种)润滑剂合适地选自上述润滑剂中的一种或多种。优选地，润滑剂是助流剂。优选地，润滑剂是硬脂酸镁。

合适地，可以在步骤(a)、(b)和/或(c)中将着色剂与(多种)辅料一起加入。优选在步骤(a)或(b)中加入着色剂以允许更好的着色剂分布和均匀性。

或者，着色剂也可以分散在制粒液中。

着色剂的量可以是总制剂的1-50wt％(不包括存在的任何包衣)，更优选3-25wt％，更优选8-20wt％，更优选12-16wt％，最优选约13-14wt％。

合适地，该方法进一步包括在步骤(h)之后将片剂包薄膜衣。

优选地，该方法包括在步骤(a)之前将至少一种填充剂与活性成分混合的附加步骤。

如上所述，该制剂可以是胶囊或片剂。最优选地，所述制剂是片剂。该片剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的形状。合适地，该片剂是圆形、椭圆形、卵圆形或卵形或具有任何其他合适的形状，并且优选片剂是椭圆形的。

上述所有方法还可包括向制剂中添加其他药用活性剂。所述其他药用活性剂可以在另外的步骤中添加，或者可以在前述步骤之一中添加。

根据患者的需求和疾病的严重程度而变化，可以改变本发明片剂的剂量。本发明的制剂还可包含至少一种其他药用活性成分。该药物活性成分可以在上述任何方法步骤中添加到制剂中，或者可以在另外的步骤中添加。

如上所述，通常，每单个制剂的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量为约1mg至约400mg，优选约2mg至约300mg，更优选约3mg至约300mg，最优选约5mg至约200mg。化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量可以是5mg、25mg、100mg、200mg、300mg或400mg。化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的优选量为每单个口服剂型5mg，25mg，100mg和200mg。

本文公开的制剂可用于治疗将多巴胺到去甲肾上腺素的羟基化减少具有治疗益处的病症，或用于抑制多巴胺β羟化酶(DβH)。在WO 2008/136695和WO2014/077715中公开了这样的病症。

根据本发明制备的包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂也适用于通过将如上所述的包含治疗有效量的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂给予有需要的患者来治疗肺动脉高压。根据本发明，还提供了一种治疗肺动脉高压的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂。

化合物X可与一种或多种活性药物成分组合并用于治疗肺动脉高压。至少一种其他活性药物成分可以是选自以下的一种或多种：依前列醇、伊洛前列素、波生坦、安贝生坦、西他生坦、西地那非、他达拉非、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平异山梨醇二硝酸盐、异山梨醇-5-一硝酸盐、华法林、卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、佐芬普利、西那普利、咪哒普利、氯沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦、乙唑酰胺、二氯苯磺胺、醋甲唑胺、呋塞米、利尿酸、托拉塞米(torsemide)、阿佐塞米(axosemide)、吡咯他尼、曲帕胺、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙唑酮、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、坎利酮、坎利酸钾、马西替坦、利奥西呱、曲前列环素、依前列醇和依普利酮。优选的其他活性药物成分是波生坦。

该制剂可以与其他药物一起作为联合疗法给药。根据本发明，活性物质的组合可以同时，顺序或分开给药。

下表提供了根据本发明的制剂的实例。

**在包衣过程中，片剂在包衣材料中增加了其初始重量的6％

组合物V	单位量(mg)
		化合物X(微粉化)	100.00
微晶纤维素(例如MCC 101)	54.75
		异麦芽酮糖醇(例如Isomalt 801)	54.40
Povidone K-30	11.75
		交联羧甲基纤维素钠	11.75
硬脂酸镁	2.35
		纯化水	0.05
Acryl-EZE II 493Z180022白	增重6％**
		纯化水(包衣)(ml)	适量，配成20％的水溶液
总计	235.00

**在包衣过程中，片剂在包衣材料中增加了其初始重量的6％

**在包衣过程中，片剂在包衣材料中增加了其初始重量的6％

组合物VII	单位量(mg)
		化合物X(微粉化)	100.00
微晶纤维素(例如MCC 101)	54.75
		甘露醇	54.40
Povidone K-30	11.75
		交联羧甲基纤维素钠	11.75
硬脂酸镁	2.35
		纯化水	0.05
Acryl-EZE II 493Z180022白	增重6％**
		纯化水(包衣)(ml)	适量，配成20％的水溶液
总计	235.00

**在包衣过程中，片剂在包衣材料中增加了其初始重量的6％

组合物VIII	单位量(mg)
		化合物X(微粉化)	100.00
微晶纤维素(例如MCC 101)	54.75
		淀粉(例如Starch 1500)	54.40
Povidone K-30	11.75
		交联羧甲基纤维素钠	11.75
硬脂酸镁	2.35
		纯化水	0.05
Acryl-EZE II 493Z180022白	增重6％**
		纯化水(包衣)(ml)	适量，配成20％的水溶液
总计	235.00

**在包衣过程中，片剂在包衣材料中增加了其初始重量的6％。

组合物IX	单位量(mg)
		化合物X(微粉化)	200.00
微晶纤维素(例如MCC 101)	109.50
		淀粉(例如Starch 1500)	108.80
Povidone K-30	23.50
		交联羧甲基纤维素钠	23.50
硬脂酸镁	4.7
		纯化水	0.05
总计	470.00

组合物X	单位量(mg)
		化合物X(微粉化)	200.00
微晶纤维素(例如MCC 101)	109.50
		滑石粉	5.36
胶态水合二氧化硅	5.36
		淀粉(例如Starch 1500)	108.80
聚维酮(例如Povidone K-30)	23.50
		交联羧甲基纤维素钠	23.50
纯化水	0.05
		总计	476.02

根据本发明的另一方面，提供了一种制备化合物X，化合物X的单独的(R)-或(S)-对映体或化合物X的(R)-和(S)-对映异构体的混合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤(i)-(iii)：

用于此工艺的合适试剂如下：

步骤(i)：苯甲醛，四氢呋喃(THF)，三乙胺，硫酸钠

步骤(ii)：(a)异丙醇，硼氢化钠；(b)盐酸(HCl)

步骤(iii)：氢氧化钠，甲醇/水混合物。

化合物X的合适的盐包括L-酒石酸盐，盐酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，柠檬酸盐，乙醇酸盐，草酸盐和乙酸盐。优选的盐是L-酒石酸盐。合适地，将式X化合物制备成游离碱形式或其L-酒石酸盐的形式。优选地，将式X化合物制备成其L-酒石酸盐的形式。

可以使用本文公开的任何工艺或现有技术中已知的任何工艺，例如使用WO2004/033447中公开的工艺来制备式A的化合物。

合成方法

1.步骤(i)

在氩气气氛下，将式A化合物(10g，28.8mmol，1.00eq)和硫酸钠(10g，70.4mmol，2.45eq)在THF(60mL，6Vol)中的悬浮液在20℃下搅拌。在20℃下加入苯甲醛(3.07mL，30.2mmol，1.05eq)，并用THF(10mL，1Vol)冲洗滴液漏斗。在23℃下滴加三乙胺(4.82mL，34.6mmol，1.20eq)30分钟。用THF(10mL，1Vol)冲洗滴液漏斗。将悬浮液在23℃下搅拌4小时，然后过滤。用THF(30mL，3Vol)洗涤白色固体，并将滤液浓缩至～2体积THF。将THF中的亚胺的黄色溶液保存在氩气下。

2.步骤(ii)

将获得的式B化合物的THF(2.0Vol)溶液在1小时内滴加到0℃的硼氢化钠(1.31g，0.03mol，1.20eq)的THF(20mL，2Vol)和2丙醇(2.65mL，1.20mol eq)的冷溶液中。用THF(2.5mL)洗涤滴液漏斗。将悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后在23℃下搅拌14小时。在23℃下于1小时内逐滴添加2-丙醇(47.4mL，4.7Vol)和水(5mL，0.5Vol)的混合物后，将悬浮液在1小时内加热至65℃并在65℃回流7小时。将悬浮液冷却至20℃。在1小时内逐滴加入4M HCl(45mL，4.5Vol)溶液。将悬浮液在20℃下搅拌15小时。过滤沉淀物，用水(4Vol)，HCl(4M，2Vol)，水(2Vol)和2-丙醇(2Vol)洗涤。将式C的化合物(白色产物，9.95g，79％)在30℃下干燥1天。

3.步骤(iii)-方法1

在氩气气氛下，将式C的化合物(4.0g，9.13mmol，1.00eq)加入到甲醇(56.4mL，14.1V)中并加热至45℃。搅拌混合物直至形成几乎澄清的溶液。然后将溶液过滤并将用甲醇(4mL，1V)洗涤滤膜。将水(9.3mL，2.3V)添加至溶液。将悬浮液加热至65℃，并在75分钟内加入氢氧化钠溶液(1M，2.5eq)。沉淀，得白色固体，并在65℃下继续搅拌45分钟。测定pH值，pH＝＞8。将悬浮液在100分钟内冷却至23℃，然后在23℃下搅拌45min。过滤得白色固体，并用甲醇和水(4V，1：1)的混合液洗涤。然后将所得产物--化合物X产物在50℃下干燥2天。

4.步骤(iii)-方法2

在氩气气氛下，将式C的化合物(352g，1.00eq)加入到甲醇(10V)中并加热至45℃。搅拌混合物直至形成几乎澄清的溶液。然后将溶液过滤并将用甲醇(4V)洗涤滤膜。然后将溶液转移至反应器中并将用甲醇(1V)洗涤烧瓶。在15分钟内于45℃下将水(2.3V)添加到溶液中。将悬浮液加热至65℃，并在75分钟内加入氢氧化钠溶液(1M，2.5eq)。沉淀出白色固体，并在65℃下继续搅拌45分钟。将悬浮液在100分钟内冷却至20℃，然后在20℃下搅拌45min。过滤得白色固体，并用甲醇和水(4V，1：1)的混合液洗涤。然后将所得产物--化合物X(263g，81.4％)在50℃下干燥3天。

实验研究

设备

使用以下市售设备进行实验研究：

·天平Mettler Toledo型号PM 1200

·天平AND GX-1000

·混合机/制粒机Diosna P 1/6

·流化床干燥机Diosna Minilab XP

·与Erweka KU1相连的振动的1.0毫米震动筛

·连接到AR402型Erweka转子V型搅拌器

·压片机Killian

·旋转压片机Fette 1200iC

此外，使用以下设备检验样品：

·天平Mettler Toledo，型号AG 245

·Waters Alliance HPLC，型号2690，带二极管阵列检测器996

参数与方法

使用以下步骤制备直接压片片剂：

1.将化合物X与第一填充剂按1：4的比例混合(10分钟，25RPM，V型搅拌器)。

2.将前一步的混合物与第二填充剂按1：1的比例混合(10分钟，25RPM，V型搅拌器)。

3.添加除润滑剂外的其余辅料，并混合和混匀(10分钟，25RPM，V型搅拌器)。

4.将润滑剂添加到上一步的混合物中并混合(5分钟，25RPM，V型搅拌器)。

5.通过压片(使用椭圆形冲头)形成具有预先确定的目标重量的片剂。

使用以下步骤制备湿颗粒批次：

1.将化合物X与第一填充剂按1：4的比例混合(高剪切混合器/制粒机，3分钟)。

2.将前一步的混合物与第二填充剂按1：1的比例混合(高剪切混合器/制粒机，3分钟)。

3.将除润滑剂外的其余辅料添加至上一步的混合物中并进行混合(高剪切混合器/制粒机，3分钟)。

4.加入制粒液，并将所得混合物制粒以产生颗粒(在高剪切混合器/制粒机中)。

5.将颗粒干燥直至LOD小于3.0％(在流化床干燥器中)。按照欧洲药典第6版第2.2.32章中给出的方法，在infratester机器中测量LOD。

6.将干燥的颗粒校准(通过1.0mm的筛子)。

7.将润滑剂添加到颗粒中并混合(V型搅拌器，5分钟，25RPM)

8.通过压片(使用椭圆形冲头)形成具有预先确定的目标重量的片剂。

在湿法制粒实验中，在某些情况下，在步骤1或2中添加了着色剂，在其他情况下，其与制粒液一起添加。

在实验室高剪切制粒机和实验室流化床干燥机中进行所有颗粒的湿法制粒。最终的混合(即步骤7中的混合物)是在实验室三维混合机中进行的，并在实验室偏心机(eccentricmachine)中进行压片。

湿法制粒过程具有高的预混合时间，以实现良好的着色剂均匀性。总体而言，需要9分钟才能完成该混合物的步骤1、2和3。

API检测

如本文所述，使用HPLC进行化合物X测定。

分析方法

可以使用可商购的设备根据本文公开的方法制备和分析本发明的药物制剂。还可以使用本领域已知的方法来分析根据本发明制备的药物制剂，例如，如欧洲和美国药典(例如，欧洲药典第6版和美国药典33)中所公开的。

1.溶出度

化合物X片剂的溶出度测定所采用的分析条件总结如下。

条件设置(i)

1.旋转桨装置(欧洲药典第6版，第2.9.3节，桨法)

2.溶出介质HCl 0.01M溶液，pH 2.00±0.05

3.体积1000ml(±1％)

4.温度37.0±0.5℃

5.搅拌速度5mg片剂：100±4rpm

25mg和100mg片剂：75±3rpm

条件设置(ii)

1.旋转桨装置(欧洲药典第6版，第2.9.3节，桨法)

2.溶出介质醋酸盐缓冲液pH 4.5±0.05+1％十二烷基硫酸钠

3.体积1000ml(±1％)

4.温度37.0±0.5℃

5.搅拌速度100mg和200mg片剂：100±4rpm

50mg片剂：75±3rpm

条件设置(iii)

1.旋转桨装置(欧洲药典第6版，第2.9.3节，桨法)

2.溶出介质醋酸盐缓冲液pH 4.5±0.05+0.5％十二烷基硫酸钠

3.体积1000ml(±1％)

4.温度37.0±0.5℃

5.搅拌速度75±3rpm

条件设置(iv)

1.旋转桨装置(欧洲药典第6版，第2.9.3节，桨法)

2.溶出介质醋酸盐缓冲液pH 4.5+0.5％十二烷基硫酸钠

3.体积1000ml(±1％)

4.温度37.0±0.5℃

5.搅拌速度100rpm±3rpm

2.水分

通过体积KF(Karl Fischer)滴定确定化合物X药物中的水分。

3.含量测定(HPLC)

通过HPLC进行成品含量，对映体纯度和降解产物含量进行测定。

4.粒度分布

通过激光衍射确定化合物X的粒度分布。粒度测定实验是在配备有湿式分散装置的Malvern Mastersizer 2000激光折光仪上进行的。已获取了得到的分析信息并已通过软件Malvern Mastersizer 5.54进行了处理。

在微粉化之前和之后，对样品的粒度分布进行测定。

获得了样品的体积加权分布。每个粒子在分布中的贡献与该粒子的体积有关，即相对贡献将与(尺寸)³成比例。

根据最大粒径，对于样品的给定百分体积比，在下面报告参数(D_vX)。在D_vX中，D代表直径，v表示体积分布权重，X是样品低于此粒径的百分比。例如，Dv50将是在该粒径以下，存在50％的样品体积的最大粒径。

实验结果

压缩力和冲头形状

研究了压缩力和冲头形状对制剂特性的影响。

圆冲头10RPM压缩力评估：

压缩力(KN)	平均重量(mg)	片厚(mm)	硬度(N)	脆碎度(％)	崩解时间(s)
						6	302	3.43	25	0.3	68
16	305	3.04	79	0.05	297
						24	301	2.93	98	0.05	393

椭圆冲头10RPM压缩力评估：

压缩力(KN)	平均重量(mg)	片厚(mm)	硬度(N)	脆碎度(％)	崩解时间(s)
						8.8	300	5.12	173	0.03	434
16.4	302	4.96	233	0.13	630
						27	304	4.93	257	0.1	725

图1中显示了在10RPM的机器速度下，椭圆形药片与圆形药片压缩参数(片厚和脆碎度)的比较。

从图1可以看出，即使在较低的压缩力下，圆片形状的脆碎度也趋于增加，但压缩力的增加对两种形状的脆碎度均没有影响。关于片厚，它们在圆形中总是较低，并且在两种形状中，它们都随着压缩力的增加而减小，但是这种减小在圆形片剂中更明显。

图2显示了在10RPM的机器速度下，椭圆形片剂与圆形片剂的压缩参数评估(平均重量，硬度和崩解时间)。

从图2可以看出，两种片剂形状的平均重量不受压缩力变化的影响。还明显的是，在所有测试的压缩力中，椭圆形片剂相对于圆形片剂呈现更高的硬度值。在两种片剂中，很明显的是，当压缩力增加时，硬度略有增加，然后达到稳定。这表明压缩的制剂材料发生塑性变形。椭圆形片剂的崩解时间较长，可能是由于其较高的硬度，但较高的值仍低于15分钟(900s)。在两种片剂形状中，随着压缩力的增加，崩解时间增加。

由于优选的硬度值，选择了椭圆形片剂以进一步开发化合物X的制剂。

改变压片机的转速以确定对片剂参数的影响。这是在不同的机器转速下制造片剂的测定。该测定提供有关粉末/颗粒随机器转速变化的可压缩特性的信息，并有助于预测混合物在工业规模上的压缩问题。

椭圆形冲头转速挑战结果：

图3显示了在17KN的压缩力下，椭圆形片剂压缩参数评估的转速挑战(片厚和脆碎度)。

机器速度的提高(10-40RPM)对所得片剂的片厚和脆碎度没有影响。

图4显示了在17KN的压缩力下，椭圆形片剂压缩参数评估的转速挑战(平均重量，硬度和崩解时间)。机器转速的增加对平均重量也没有影响，这表明颗粒具有良好的流动特性。但是，机器转速的提高会影响硬度值，因此需要特定的压缩时间才能获得良好的硬度。基于此，可以预测，如果进一步提高速度，则硬度值将进一步降低。这些结果表明该处方适合工业规模生产，因为该测定是在工业型机器上进行的。

溶出度研究

对根据本发明的包含化合物X的多种制剂进行了溶出测定。

含有5mg、25mg和100mg化合物X的片剂批次的溶出度结果：

NP-未进行

除化合物X外，批次31、36、37、40、41和42包含以下辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁和着色剂。

上面给出的结果表明，针对所有化合物X剂量开发的湿法制粒制剂能够成功释放API，因为在所有显示的批次中，溶出百分比在30分钟结束时均超过89％。这些溶出度数据出乎意料地高于胶囊内纯API(DIC)的观察值，表明开发的组合物能够将API溶出度提高10倍以上。

所选制剂的分析

通过湿法制粒在实验室/中试规模下制备以下制剂。所有制剂均包括包含着色剂欧巴代II 85F205017蓝的包衣。

活性产品的成分(化合物X片剂，5mg、25mg和100mg)：

*在终产品中不存在。

比较示例：

根据上述湿法制粒方法制备下述片剂，在湿法制粒方法的步骤(a)或步骤(b)中加入着色剂，或将其加入制粒剂中。

·批次处方

化合物X片剂的批次处方，分别为5mg，25mg和100mg

典型的批量大小：5000片(可以制造其他批量大小)

*在终产品中不存在。

化合物X片剂的批次处方，分别为5mg，25mg和100mg

典型的批量大小：5000片(可以制造其他批量大小)

上述配方的分析如下所示。

活性片剂：

测试	质量标准
		硬度	≥7.0kp(≥69N)
脆碎度	≤1.0％
		含量测定(HPLC)	含有不少于化合物X的标示量的90％并且不多于110％。
总降解产物	≤2.0％(a/a)

比较示例

安慰剂片剂的规格与上述化合物X片剂的质量标准相同，不同之处在于，在进行用于鉴定和测定的HPLC测定时，化合物X的鉴定应为阴性。不进行溶出度测试，而是通过崩解性测试控制“释放”。在《美国药典》第33章<701>和《欧洲药典》第6版，第2.9.1节中对此进行了全面描述。

不对安慰剂片剂进行纯度测试。

从本开发工作可以得出以下结论：

·湿法制粒工艺比直接压片工艺产生更好的颗粒和片剂物理性质。

·产生更好的颜色均匀性的着色剂添加方法是在湿法造粒方法的步骤(a)，(b)或(c)中添加着色剂的这一种方法。

在该实验中，辅料的最佳组合是乳糖和微晶纤维素(Avicel 101)，因为它们可产生颜色更均匀的片剂，而不会损失良好的技术特性。

与加速研究有关的实验工作

对以下制剂进行了加速研究。在此加速研究中，样品一式两份制备。一个样品在室温下放置，另一个样品在75℃/75％相对湿度下保存18天：

结果：

在组合物V和VIII中观察到最佳性能，组合物V和VIII分别使用异麦芽酮糖醇和淀粉1500作为填充剂。使用异麦芽酮糖醇作为填充剂的组合物V表现出更高的崩解时间(14min39s)。因此，决定采用基于组合物VIII的制剂，但规格为200mg，无包衣，随后进行以下变化并在新的加速研究中进行了研究：

·组合物IX：与组合物VIII相同但规格为200mg而不是100mg的组合物

·组合物XⅢ：使用不同的超崩解剂(交联聚维酮)来改变组合物IX

·组合物X：使用不同的润滑剂体系(滑石和胶态水合二氧化硅)来改变组合物IX

结果：

该结果显示，所以测试的制剂都是稳定的。所有结果都是非常积极的，因为只有很少量的活性药物成分(API)降解。

溶出度研究

以下数据获自：

本文中称为组合物I、II、III和批次31、36、40-42的制剂：

测试条件：

桨式装置

体积：1000ml

介质：HCL 0.01M(pH 2.0)

桨转速：100rpm(5mg)；75rpm(25和100mg)

时间：45分钟

溶出度数据：

5mg–101％(100–103％)

25mg–89％(88–92％)

100mg–82％(76–94％)

API的对照批次未配制在胶囊内(胶囊中的药物)(100mg)-7％(6–8％)

数据表明，所有制剂均比API的溶出度有显著改善。

本文称为组合物IV至XVII的制剂：

测试条件：

桨式装置

体积：1000ml

介质：醋酸盐缓冲液pH 4.5+1％十二烷基硫酸钠

桨转速：75rpm(50mg)；100rpm(200mg)

时间：45分钟

溶出度数据：

50mg–97％(94–99％)

200mg–94％(93–95％)

本文称为组合物IV至XVII的制剂：

测试条件：

桨式装置

体积：1000ml

介质：醋酸盐缓冲液pH 4.5+0.5％十二烷基硫酸钠

桨转速：75rpm

时间：45分钟

溶出度数据：

5mg–95％(91–99％)

100mg–49％(45–53％)

还在以下条件下测试了100mg规格制剂：

桨式装置

体积：1000ml

介质：醋酸盐缓冲液pH 4.5+1.0％十二烷基硫酸钠

桨转速：100rpm

时间：45分钟

溶出度数据：

100mg–70％(59-77％)

与崩解研究有关的实验工作

对于许多先前详细的制剂，确定了崩解时间和其他参数：

5mg规格

*在终产品中不存在

25mg规格

*在终产品中不存在

50mg规格

*在终产品中不存在

100mg规格

*在终产品中不存在；

200mg规格

*在终产品中不存在

制备了另外的制剂，表征了溶出曲线，堆密度、硬度和崩解时间。确定堆密度的合适方法在本领域中是已知的，例如，在《欧洲药典》第6版Test2.9.15“apparent volume”，第285-286页，EDQM，2007或USP 31，vol.1test<616>第231-232页，The United StatesPharmacopeia Convention，2008年中详细描述。

组合物XVIII至XX：

以下数据获自组合物XVIII至XX：

测试条件：

桨式装置

体积：1000ml

介质：醋酸盐缓冲液pH 4.5+0.5％十二烷基硫酸钠

桨转速：100rpm(25、100和200mg)

时间：多至60分钟

数据表明，所有制剂均比API的溶出度有显著改善。

组合物XXI至XXIII：

组合物	安慰剂	XXI	XXII	XXIII
					物料	<u>单位量(mg)</u>	<u>单位量(mg)</u>	<u>单位量(mg)</u>	<u>单位量(mg)</u>
化合物X(微粉化)	-	25.00	100.00	200.00
					微晶纤维素(MCC 101)	132.00	116	70	9.5
二水合磷酸氢钙	83.00	74	45.00	5.8
					Povidone K-30	12.50	12.50	12.50	12.50
交联羧甲基纤维素钠	19.00	19.00	19.00	19.00
					硬脂酸镁	3.50	3.50	3.50	3.5
总计	250.00	250.00	250.00	250.00

以下数据获自组合物XXI至XXIII：

测试条件：

桨式装置

体积：1000ml

介质：醋酸盐缓冲液pH 4.5+0.5％十二烷基硫酸钠

桨转速：100rpm(25、100和200mg)

时间：多至60分钟

数据表明，所有制剂均比API的溶出度有显著改善。

应当理解，上述发明可以在所附权利要求的范围内进行修改。

Claims

1.一种药物制剂，包含化合物X：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的辅料的组合。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂在约37℃±0.5℃的温度，pH约4.5+0.5％的十二烷基硫酸钠，使用桨法装置，在约45分钟时显示出溶出度至少约50％。

3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，所述药物制剂的堆密度至少为约0.5g/ml。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂和至少一种其他辅料的组合。

5.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂，以及任选的至少一种其他辅料的组合。

6.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种填充剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂、至少一种粘合剂、以及任选的至少一种其他辅料的组合。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的药物制剂，其中，所述至少一种其他辅料包含着色剂。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂是包衣的。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与两种或三种填充剂、一种粘合剂、一种崩解剂、一种或两种润滑剂、任选的着色剂和/或任选的包衣的组合。

10.根据权利要求1-8中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与两种填充剂、一种粘合剂、一种崩解剂、两种润滑剂和着色剂的组合。

11.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包含约0.5至约90wt％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、约4至约95wt％的填充剂、约1至约20wt％的粘合剂、约2至约20wt％的崩解剂和约0.5至约10wt％的润滑剂，以不包括存在的任何包衣的制剂的总重量计。

12.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包含约1至约85wt％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、约7至约90wt％的填充剂、约2至约15wt％的粘合剂、约2至约15wt％的崩解剂和约0.5至约5wt％的润滑剂，以不包括存在的任何包衣的制剂的总重量计。

13.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包含约1至约85wt％的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、约7至约90wt％的填充剂、约2至约10wt％的粘合剂、约2至约10wt％的崩解剂和约0.5至约4wt％的润滑剂，以不包括存在的任何包衣的制剂的总重量计。

14.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，所述药物制剂包含选自乳糖、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、异麦芽酮糖醇、甘露醇或其任何组合的填充剂。

15.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，所述药物制剂包含选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态水合二氧化硅及其任何组合的润滑剂。

16.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，所述药物制剂包含选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠及其任何组合的崩解剂。

17.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，所述药物制剂包含选自聚维酮、预胶化淀粉、HPMC或其任何组合的粘合剂。

18.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁和任选的着色剂。

19.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉、聚维酮和硬脂酸镁。

20.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮和硬脂酸镁。

21.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉和胶态水合二氧化硅。

22.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁。

23.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

24.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂包含化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

25.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含约1mg至约300mg的化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

26.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，用于口服给药。

27.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂为片剂或胶囊剂形式。

28.一种治疗肺动脉高压的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的药物制剂。

29.根据权利要求1-27中任意一项所述的药物制剂在治疗肺动脉高压中的用途。

30.根据权利要求1至27中任意一项所述的药物制剂的制备方法，其包括将化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

与一种或多种药学上可接受的辅料混合的步骤。

31.根据权利要求1至27中任一项所述的药物制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(a)将化合物X或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

与至少一种辅料混合；

(b)将步骤(a)的混合物与至少一种其他辅料混合；

(c)向步骤(b)的混合物中加入至少一种其他辅料并混合；

(d)向步骤(c)的混合物中加入至少一种润滑剂并混合；以及任选地

(e)将步骤(d)中的混合物压制成片剂，任选地具有预定的片重。