JP6739289B2 - ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法 - Google Patents
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Description
ゲフィチニブのpH依存的な水溶解性は、経口投与した際の有効成分の溶出性や吸収性に大きく影響する。すなわち、ゲフィチニブを有効成分とする医薬製剤を経口投与すると、酸性環境であるpH1〜4の胃内では良好な水溶解度を有していることから、ゲフィチニブは溶液状態を取り得て、該医薬製剤から十分な溶出がなされ、ゲフィチニブも溶液状態で存在するものと考えられる。しかしながら、経口投与による薬剤が最も吸収される部位として考えられる小腸はpH4〜8である。小腸内環境下では、ゲフィチニブは水溶解度が極端に低下するため溶液状態を取り得ることができず、製剤からの溶出性が低下する懸念がある。また、製剤から放出されたゲフィチニブは固体状態となり消化管吸収ができなくなってしまう懸念がある。その結果、有効成分のバイオアベイラビリティが低下して、薬物動態が大きく変化してしまう問題がある。このため、ゲフィチニブを有効成分とする医薬製剤は、経口投与の消化器経路におけるpH変動域に亘り、製剤からの溶出性の変化がほとんど無いことが重要である。
(1)ゲフィチニブと固体状の結合剤を混合する第1工程、
(2)水性媒体を添加して造粒体を調製する第2工程、
(3)造粒体を圧縮して医薬錠剤を得る第3工程、を包含する、医薬錠剤の製造方法。
[2] 結合剤がカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、アンモニオアルキルメタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合物、ポリアクリル酸部分中和物及びポリビニルアルコールからなる群から選択される1種以上である、[1]に記載の医薬錠剤の製造方法。
[3] 第2工程の水性媒体は、界面活性剤を含有する、[1]又は[2]に記載の医薬錠剤の製造方法。
[4] 医薬錠剤全体における結合剤の含有率が2.5質量%以上30質量%以下である、[1]〜[3]の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
[5] 医薬錠剤全体におけるゲフィチニブの含有率が50質量%以上である、[1]〜[4]の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
[6] 第1工程は、崩壊剤も合わせて混合する工程であって、結合剤及び崩壊剤の含有量質量比率が、1〜5:1である、[1]〜[5]の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
本発明の医薬錠剤の製造方法は、ゲフィチニブと固体状の結合剤を混合する第1工程を含むことを特徴とする。
ゲフィチニブは、弱塩基性化合物であることから、適当な酸との酸付加塩の態様であっても良い。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸又は4−トルエンスルホン酸とのモノ−又はジ−酸付加塩を用いても良い。
ゲフィチニブは医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。本発明において、有効成分であるゲフィチニブは酸付加塩ではなく遊離塩基体のゲフィチニブを用いることが好ましい。
当該結合剤としては、固体状の結合剤であることが好ましく、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、アンモニオアルキルメタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合物、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等を挙がることができる。好ましくは、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合物、ポリビニルアルコールである。これらは単独で用いても良く、2種類以上の混合物として用いても良い。
当該医薬錠剤全体におけるゲフィチニブの含有率は、50質量部を超え90質量部以下であることが好ましい。より好ましくは、ゲフィチニブとして55質量部以上で85質量部以下であり、60質量部以上で80質量部以下であることが特に好ましい。
また、有効成分であるゲフィチニブ又はその医薬的に許容な塩は、当該医薬錠剤の単位製剤当たり、遊離塩基体であるゲフィチニブとして50mg〜500mg含有することが好ましい。より好ましくは100mg〜300mgであり、1錠当り250mg含有した医薬錠剤とすることが好ましい。
本発明の医薬錠剤において、当該崩壊剤の含有量として2質量%以上で30質量%以下であることが好ましい。2質量%以上で20質量%以下の処方であることが好ましい。より好ましくは、3質量%以上で15質量%以下の処方である。
なお、本発明の製造方法により製造される医薬錠剤は有効成分であるゲフィチニブ又はその塩を50質量%を超える量で含有し、結合剤を2.5質量%以上で30質量%以下の処方、及び崩壊剤を2質量%以上で30質量%以下の処方が好ましいことから、その反面、賦形剤の含有量は低減することになり、該医薬錠剤全体における該賦形剤の含有率が30質量%以下であることが好ましい。医薬錠剤中のゲフィチニブ又はその塩の含量均一性を確保するため、乳糖等の糖類及び/又は結晶セルロース等のセルロース誘導体を賦形剤として用いることが好ましいが、その含有率は該医薬錠剤全体において、30質量%以下であることが好ましい。本発明の製造方法により製造される医薬錠剤は、賦形剤含有率を30質量%以下にすることで、錠剤の小型化を達成することができることから好ましい。
フィルムコーティング剤を調製する場合は、前記の圧縮成型した医薬錠剤に、コーティング剤及び、任意の可塑剤、隠蔽剤や着色剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させたコーティング剤水性溶液を、スプレー等により錠剤表面付着させ、その後、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、調製することができる。
フィルムコーティング剤を調製する場合は、内核となる錠剤に被覆するコーティング剤を含有する水性溶液を用いる。これには、コーティング剤を60〜100質量部、隠蔽剤及び/又は着色剤を0〜10質量部、分散剤を0〜10質量部、可塑剤を0〜20質量部で含有する処方の組成物を、水又はエタノールやアセトン等の水と任意に混和する有機溶剤を含有する水性溶剤による溶液である。なお、隠蔽剤や着色剤等は当該水性溶液に溶解して用いても、懸濁状態で用いても良いなお、分散剤とは例えばマクロゴールが挙げられる。また、可塑剤とは例えば、グリセリン、プロピレングリコール、分子量300〜6000のポリエチレングリコール、ヒマシ油等のトリグリセリド、ジエチルフタレート等を挙がることができる。
フィルムコーティング剤を調製するためには、前記コーティング剤を含有する水性溶液を、前記内核錠の表面に噴霧等の操作により均一に付着させて、これを乾燥することで当該コーティング層を設けることができる。具体的には、内核錠が入ったコーティングパンの中へ、コーティング剤を含有する水性溶液を注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、素錠表面に当該コーティング剤を均一に付着させ、その後、乾燥することでコーティング層を設けることができる。乾燥工程は、室温〜80℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。
本発明の製造方法により製造される医薬錠剤の処方は、経口投与によることが好ましく、1日当り50mg〜500mg服用することが好ましい。より好ましくは100mg〜300mgであり、250mgを服用することが好ましい。
[実施例1]
ゲフィチニブ150g、乳糖水和物(ダイラクトーズ、フロイント産業株式会社製)2g、結晶セルロース(セオラス、旭化成ケミカルズ株式会社製)12g、ポビドン(Kollidon、BASF製)21g、クロスカルメロースナトリウム(Primellose、DFE Pharma製)12gを撹拌造粒機(深江パウテック株式会社:LFS−GS−1J型)で混合した。
この混合物に、ラウリル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム「製造専用」、国産化学株式会社製)1.2gを精製水60mLに溶解した造粒水を加えて、撹拌造粒機にて造粒を行った。これを60℃にて60分間以上乾燥した後、20メッシュの篩で整粒し、整粒顆粒を得た。整粒顆粒にステアリン酸マグネシウム(日本薬局方 ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製)1.8gを混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を、打錠機を用いて、錠剤径約9mm、厚み約5.4mm、質量約335mg、硬度100N以上のゲフィチニブの素錠を製造した。
表1に素錠の調製の処方をまとめた。
実施例1で得られたゲフィチニブ素錠および比較例1で得たイレッサ(登録商標)錠250素錠をそれぞれ6錠ずつ用意し、日本薬局方に記載される方法で調製したpH5.0の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法)により溶出率を評価した。溶出試験条件詳細は以下のように設定した。
溶出試験器 :NTR−6200A、富山産業株式会社製
試験液量 :900mL
試験液温 :37±0.5℃
パドル回転数:50rpm
分析機器 :紫外可視分光度計(UV−1700、島津製作所製)
測定波長 :247nm
定量分析用の標準溶液試料として、pH5溶液を使用してゲフィチニブ溶液を任意の濃度で調製し、波長247nmでの吸光度を測定、これを各pH溶液における標準値とした。溶出試験においては、各経時点の溶液の吸光度を測定することで、各経時点における溶液中のゲフィチニブ濃度を計算し溶出率を算出した。得られた結果を表2に示す。
Claims (4)
- ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
(1)ゲフィチニブと固体状の結合剤を混合する第1工程、
(2)界面活性剤を含有する含水溶液である水性媒体を添加して造粒体を調製する第2工程、
(3)造粒体を圧縮して医薬錠剤を得る第3工程、を包含し、
結合剤が、ポリビニルピロリドンである、医薬錠剤の製造方法。 - 医薬錠剤全体における結合剤の含有率が2.5質量%以上30質量%以下である、請求項1に記載の医薬錠剤の製造方法。
- 医薬錠剤全体におけるゲフィチニブの含有率が50質量%以上である、請求項1又は2に記載の医薬錠剤の製造方法。
- 第1工程は、崩壊剤も合わせて混合する工程であって、結合剤及び崩壊剤の含有量質量比率が、1〜5:1である、請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
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