JP2020090456A - エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 - Google Patents
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Abstract
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また、特許文献2には、XRDにて2θ(°)が略5.7、9.7、10.1、11.3、17.0、17.4、18.9、19.6、21.3、22.8、23.6、24.2、24.7、25.4、26.2、26.7及び29.3のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩E型多形を開示している。
なお、特許文献2によると、B型多形は熱力学的に安定な形態であり、A型多形は溶解度及び溶解速度に優れる形態であることが記載され、E型多形はA型多形より熱力学的安定性に優れるとともに、B型多形より溶解性に優れる物性であることが記載されている。
エルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を含む医薬錠剤について、特許が報告されている。特許文献3は、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたエルロチニブ塩酸塩A型の結晶多形を有効成分とする錠剤を記載している。特許文献4は、エルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形を有効成分として結晶セルロースを用いた錠剤が、酸性媒体において速い溶出性を示すことを開示している。また、特許文献5には、エルロチニブ塩酸塩のA型結晶多形とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む混合物を湿式造粒した錠剤が、酸性媒体による溶出性において、エルロチニブ塩酸塩の上市製剤であるタルセバ(登録商標)錠と類似の溶出性を示すことを記載している。
エルロチニブ塩酸塩は特に中性領域で難溶性薬物であることから、小腸等の消化管のpH環境を考慮すると、溶解特性に優れたA型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。しかしながら、その場合には有効成分の過度な溶出とそれに伴う急激な血中濃度上昇からくる副作用が懸念されるため、溶出速度を抑制する方向に制御した医薬錠剤とする必要がある。このため、効率的なバイオアベイラビリティをもたらすエルロチニブ製剤を調製するにあたり、適切な溶出速度を示す錠剤とすることが重要である。特に水等の中性領域で、溶出性を抑制する技術手段が必要である。
[1] エルロチニブ塩酸塩、並びにアミノ基含有添加剤を含有する医薬錠剤。
[2] アミノ基含有添加剤が、アミノ糖類及び塩基性アミノ酸類から選択される1種以上である前記[1]に記載の医薬錠剤。
[3] エルロチニブ塩酸塩とアミノ基含有添加剤の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、アミノ基含有添加剤が0.01質量部以上0.1質量部以下である、前記[1]又は[2]に記載の医薬錠剤。
[4] エルロチニブ塩酸塩がA型結晶多形である前記[1]〜[3]の何れか一項に記載の医薬錠剤。
エルロチニブ塩酸塩には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、A型結晶多形及びB型結晶多形が挙げられ、特表2003−523949号公報において開示されている。A型結晶多形は、粉末X線結晶回折(XRD)にて2θ(°)が略5.6、9.8、11.3、18.9、22.7、23.5、24.2、24.6、25.4及び29.2のピークで特徴付けられる。また、融点(示差走査熱量測定;DSC)が205〜208℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。また、B型結晶多形は、XRDにて2θ(°)が略6.3、12.5、13.4、17.0、20.2、21.1、23.0、24.5、25.1及び26.9のピークで特徴付けられる。また、DSCが227〜231℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。
本発明において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩は、医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また、結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくは、溶解特性に優れたA型結晶多形が適用される。
また、本発明の医薬錠剤において、エルロチニブ塩酸塩はエルロチニブ(遊離塩基)として50mg以上200mg以下で含有する製剤であることが好ましい。すなわち、既存のエルロチニブ製剤であるタルセバ(登録商標)錠は、25mg錠、100mg錠、150mg錠の3つの製剤規格が存在するが、100mg錠及び150mg錠を包含する高用量錠に適用することが好ましい。
当該アミノ基含有添加剤としては、トリエタノールアミン、トロメタミン等のアミン類、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸類が挙げられる。
アミノ基含有添加剤としては、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸類が好ましい。より好ましくは、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類である。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の当該アミノ基含有添加剤を用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該アミノ基含有添加剤が0.01質量部以上0.1質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該アミノ基含有添加剤が0.015質量部以上0.055質量部以下で用いる態様である。
本発明で用いられる崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いることが好ましい
崩壊剤は、当該医薬錠剤全量に対して5質量%以上20質量%以下で用いることが好ましい。
本発明で用いられる結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
pH5.5以上で溶解性を有する腸溶性ポリマーとは、分子構造中にカルボキシ基を有する高分子誘導体であり、例えば、(メタ)アクリル酸エステルと(メタ)アクリル酸の共重合体等の(メタ)アクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシメチルセルロース誘導体、ヒプロメロース酢酸コハク酸エステル等のヒプロメロース誘導体、等が挙げられる。これらは分子鎖中に遊離カルボキシ基(−COOH)を具備し、pH5.5以上で水溶性を示す機能性ポリマーである。
該腸溶性ポリマーとしては、(メタ)アクリル酸共重合体を用いることが好ましい。腸溶性の(メタ)アクリル酸ポリマーとしては、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体(メタクリル酸含量38.0〜52.0% pH6.0以上で水溶性)のメタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体(メタクリル酸含量11.5〜15.5% pH5.5以上で水溶性)のメタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体(メタクリル酸含量25.0〜34.5% pH7.0以上で水溶性)のメタクリル酸コポリマーSが挙げられる。これらは、オイドラギット(登録商標)L100、オイドラギット(登録商標)L30D−55、オイドラギット(登録商標)L100−55、オイドラギット(登録商標)S100等として市販されており、これらを用いることができる。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の腸溶性ポリマーを用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該腸溶性ポリマー誘導体が0.1質量部以上1.0質量部以下用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、該腸溶性ポリマー誘導体が0.1質量部以上0.5質量部以下用いる態様である。
フィルムコート錠剤の場合、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。
本発明においてコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。これらフィルムコーティング基材とグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の可塑剤を共に用いても良い。
当該医薬錠剤は、前記の処方の医薬組成物を混合し、任意に造粒体を調製し、これを圧縮成型することで医薬錠剤を調製することができる。その後、更にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤としてもよい。
すなわち、本発明の医薬錠剤の製造方法は、(1)エルロチニブ塩酸塩、該アミノ基含有添加剤、並びに崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、(2)前記混合物を造粒する任意の工程、(3)滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
好ましくは、(1)エルロチニブ塩酸塩、並びに任意の賦形剤を混合し、造粒する工程、(2)この造粒物に、アミノ基含有添加剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、(3)滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
より好ましくは、(1)エルロチニブ塩酸塩、pH5.5以上で溶解性を有する腸溶性ポリマー、並びに任意の賦形剤を混合し、造粒する工程、(2)この造粒物に、アミノ基含有添加剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、(3)滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
造粒化操作としては、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から適宜選択して当該造粒体を調製することができる。
[実施例1]
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)8.2g、オイドラギット(登録商標)L100−55(乾燥メタクリル酸コポリマーLD エボニック社製)2g、乳糖一水和物2.5gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物253.2mg、乳糖一水和物18.5mg、結晶セルロース80.1mg、カルメロース33.2mg、メグルミン3mg、ラウリル硫酸ナトリウム4mgを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム8mgを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を163.9mg(エルロチニブとして150mg)を含有する実施例1に係る錠剤を調製した。
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)8.2g、オイドラギット(登録商標)L100−55(乾燥メタクリル酸コポリマーLD エボニック社製)2g、乳糖一水和物2.5gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物253.2mg、乳糖一水和物18.5mg、結晶セルロース77.1mg、カルメロース33.2mg、メグルミン6mg、ラウリル硫酸ナトリウム4mgを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム8mgを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を163.9mg(エルロチニブとして150mg)を含有する実施例2に係る錠剤を調製した。
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)8.2g、オイドラギット(登録商標)L100−55(乾燥メタクリル酸コポリマーLD エボニック社製)2g、乳糖一水和物2.5gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物253.2mg、乳糖一水和物18.5mg、結晶セルロース74.1mg、カルメロース33.2mg、メグルミン9mg、ラウリル硫酸ナトリウム4mgを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム8mgを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を163.9mg(エルロチニブとして150mg)を含有する実施例3に係る錠剤を調製した。
エルロチニブ塩酸塩(A型結晶多形)8.2g、オイドラギット(登録商標)L100−55(乾燥メタクリル酸コポリマーLD エボニック社製)2g、乳糖一水和物2.5gを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物253.2mg、乳糖一水和物18.5mg、結晶セルロース83.1mg、カルメロース33.2mg、ラウリル硫酸ナトリウム4mgを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム8mgを加えて打錠することで、1錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を163.9mg(エルロチニブとして150mg)を含有する比較例1に係る錠剤を調製した。
実施例1〜3並びに比較例1の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製した水の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法)により溶出率を評価した。結果を表1にまとめた。
溶出試験器(NTR−6200A、富山産業株式会社製)及び紫外可視分光時計(UV−1700、島津製作所製)を用い、試験液量を900mL、試験液温を37±0.5℃、パドル回転数を50rpm、測定波長を254nmとして溶出率を評価した。
Claims (4)
- エルロチニブ塩酸塩、並びにアミノ基含有添加剤を含有する医薬錠剤。
- アミノ基含有添加剤が、アミノ糖類及び塩基性アミノ酸類から選択される1種以上である請求項1に記載の医薬錠剤。
- エルロチニブ塩酸塩とアミノ基含有添加剤の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が1質量部に対して、アミノ基含有添加剤が0.01質量部以上0.1質量部以下である、請求項1又は2に記載の医薬錠剤。
- エルロチニブ塩酸塩がA型結晶多形である請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬錠剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019059685A (ja) * | 2017-09-26 | 2019-04-18 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006521288A (ja) * | 2003-02-17 | 2006-09-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | {6,7−ビス(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−4−イル}−(3e)の多形体 |
WO2010086441A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical composition comprising n-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
JP2013032395A (ja) * | 2006-11-03 | 2013-02-14 | Salix Pharmaceuticals Inc | 2−ヒドロキシ−5−フェニル安息香酸誘導体の処方および使用 |
JP2014034531A (ja) * | 2012-08-08 | 2014-02-24 | Nippon Kayaku Co Ltd | Hsp90阻害剤とゲムシタビンの組み合わせ |
US20150065526A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-05 | Emory University | Overcoming acquired resistance to chemotherapy treatments through suppression of stat3 |
US20160081939A1 (en) * | 2013-05-06 | 2016-03-24 | Siegfried Ag | Oral pharmaceutical formulation |
WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
WO2017194577A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Merck Patent Gmbh | Use of amino sugar as plasticizer |
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2018
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006521288A (ja) * | 2003-02-17 | 2006-09-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | {6,7−ビス(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−4−イル}−(3e)の多形体 |
JP2013032395A (ja) * | 2006-11-03 | 2013-02-14 | Salix Pharmaceuticals Inc | 2−ヒドロキシ−5−フェニル安息香酸誘導体の処方および使用 |
WO2010086441A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical composition comprising n-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
JP2014034531A (ja) * | 2012-08-08 | 2014-02-24 | Nippon Kayaku Co Ltd | Hsp90阻害剤とゲムシタビンの組み合わせ |
US20160081939A1 (en) * | 2013-05-06 | 2016-03-24 | Siegfried Ag | Oral pharmaceutical formulation |
US20150065526A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-05 | Emory University | Overcoming acquired resistance to chemotherapy treatments through suppression of stat3 |
WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
WO2017194577A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Merck Patent Gmbh | Use of amino sugar as plasticizer |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019059685A (ja) * | 2017-09-26 | 2019-04-18 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
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