TWI724993B - Ｃ-ｍｅｔ抑制劑的錠劑配方 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺之錠劑，其產生方法，及在治療某些癌症中之用途。

Description

C-MET抑制劑的錠劑配方
蛋白質激酶係一組調控多種重要生物學過程之酶，該等過程尤其包含細胞生長、存活及分化、器官形成及形態生成、新血管形成、組織修復及再生。蛋白質激酶之子集(亦稱為致癌蛋白質激酶)在失調時可引起腫瘤形成及生長，且進一步促成腫瘤維持及進展(Blume-Jensen P.等人，Nature 2001,411(6835)：355-365)。迄今為止，致癌蛋白質激酶代表癌症介入及藥物研發之最大且最有吸引力之蛋白質靶標組之一。c-Met，即原致癌基因係包含Met、Ron及Sea之異二聚體受體酪胺酸激酶之獨特子家族中之成員(Birchmeier,C.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4(12)：915-925；Christensen,J.G.等人，Cancer Lett.2005,225(1)：1-26)。在正常組織及人類惡性病(例如癌症)中之c-Met(或c-Met信號傳導路徑)之生物功能已詳細記錄(Christensen,J.G.等人，Cancer Lett.2005,225(1)：1-26；Corso,S.等人，Trends in Mol.Med.2005,11(6)：284-292)。
失調之c-Met路徑在腫瘤形成、生長、維持及進展中發揮重要作用，且有時起主因作用(在遺傳改變之情況下)(Birchmeier,C.等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003,4(12)：915-925；Boccaccio,C.等人，Nat.Rev.Cancer 2006,6(8)：637-645；Christensen,J.G.等人，Cancer Lett.2005,225(1)：1-26)。HGF(肝細胞生長因子，c-Met之高親和配體)及/或c-Met在大部分人類癌症中過表現，且經常與不良臨床結果 (例如侵襲性更強之疾病、疾病進展、腫瘤轉移及患者存活縮短)相關聯。此外，具有高HGF/c-Met蛋白質含量之患者對化學療法及放射療法抵抗性更強。其中涉及c-Met之多種癌症包含(但不限於)：癌瘤(例如，膀胱癌瘤、乳房癌瘤、子宮頸癌瘤、膽道癌瘤、結腸直腸癌瘤、食道癌瘤、胃癌瘤、頭頸癌瘤、腎癌瘤、肝癌瘤、肺癌瘤、鼻咽癌瘤、卵巢癌瘤、胰臟癌瘤、前列腺癌瘤、甲狀腺癌瘤)；肌骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤)；軟組織肉瘤(例如，MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤)；血液惡性病(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成年型T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性類骨髓性白血病)；及其他贅瘤(例如，神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤及威爾姆氏腫瘤)(www.vai.org/met/；Christensen,J.G.等人，Cancer Lett.2005,225(1)：1-26)。
c-Met及其他激酶之抑制劑報導於例如美國專利第8,461,330號中，且包含具有以下所指示結構之化合物2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺(化合物I)。
Figure 104123937-A0202-12-0002-2
仍需要抑制激酶(例如c-Met)之現有藥劑之新穎或改良配方用於研發更有效之治療癌症及其他疾病之醫藥。特定而言，需要具有經增加劑量、經增強生物利用度及在較高pH(pH 4.5-6.8)下經改良溶解之包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺之醫藥配方。此等配方及本文所述方法係關於此等需要及其他目標。
本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物及其使用方法。
在一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑。
在實施例中，錠劑包括10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、50重量%至70重量%之一或多種填充劑、3重量%至20重量%之一或多種崩解劑、0.2重量%至2重量%之一或多種潤滑劑及0.2重量%至2重量%之一或多種助流劑。
在另一實施例中，錠劑包括甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
在又一實施例中，錠劑包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或500mg之游離鹼形式。在較佳實施例中，錠劑包括50mg游離鹼形式之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺。在另一較佳實施例中，錠劑包括100mg游離鹼形式之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺。
在本文所提供錠劑之實施例中，2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺係呈二鹽酸鹽存在。
在另一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該錠劑包括： (a)粒內相；及(b)粒外相。
在實施例中，錠劑包括10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、50重量%至70重量%之一或多種填充劑、3重量%至20重量%之一或多種崩解劑、0.2重量%至2重量%之一或多種潤滑劑及0.2重量%至2重量%之一或多種助流劑。
在實施例中，粒內相包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮。
在實施例中，粒外相包括微晶纖維素、膠體二氧化矽、聚乙烯聚吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
在本文所提供錠劑之實施例中，2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺係呈二鹽酸鹽存在。
在另一態樣中，本文提供為有需要之個體治療癌症之方法，其包括向該個體投與本文所提供之錠劑。在實施例中，癌症係實體腫瘤。在另一實施例中，癌症係肺癌、肝癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、胃癌、腎癌或鼻咽癌。在較佳實施例中，癌症係非小細胞肺癌、肝細胞癌瘤或腎細胞癌瘤。
在另一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該錠劑包括：(a)粒內相，其包括：10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽，10重量%至30重量%之甘露醇， 10重量%至30重量%之微晶纖維素，0.1重量%至1重量%之十二烷基硫酸鈉，1重量%至10重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及1重量%至10重量%之聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包括：10重量%至30重量%之微晶纖維素，0.1重量%至1重量%之膠體二氧化矽，1重量%至10重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及0.1重量%至1重量%之硬脂酸鎂；其中對於各別成份所出示之百分比係相對於該錠劑之總重量。
在另一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該錠劑包括：(a)粒內相，其包括約：23.54重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽，20重量%之甘露醇，20.26重量%之微晶纖維素，0.2重量%之十二烷基硫酸鈉，5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及4重量%之聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包括約：20.75重量%之微晶纖維素，0.5重量%之膠體二氧化矽，5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及0.75重量%之硬脂酸鎂； 其中對於各別成份所出示之百分比係相對於該錠劑之總重量。
在另一態樣中，本文提供用於產生包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之方法，其中該方法包括：(a)將賦形劑與2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺一起摻合；(b)將在步驟(a)中所形成之混合物與水一起造粒；(c)乾燥在步驟(b)中形成之顆粒；(d)將步驟(c)之顆粒穿過篩子以形成粒內相；(e)單獨篩分適宜賦形劑作為粒外相；(f)將在步驟(d)中形成之粒內相與在步驟(e)中形成之粒外相一起摻合；(g)將潤滑劑添加至步驟(f)所形成混合物之配方中並摻合；及(h)將在步驟(g)中形成之混合物壓縮為錠劑。
圖1繪示用於製造包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺之錠劑之製造方法之流程圖。
本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物及其使用方法。特定而言，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺之錠劑。本發明錠劑提供若干有利特徵，包含經增加劑量及經增強生物利用度。
在下文闡述本文所用之某些術語。使用標準術語闡述本發明化合物。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之意義。
化合物I：2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺
化合物I(2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺)之合成及表徵係闡述於美國專利第8,461,330號中，其全部併入本文中。
Figure 104123937-A0202-12-0007-3
在實施例中，化合物I係呈二鹽酸鹽(例如，化合物I．2HCl)之形式，即闡述於美國專利第8,420,645號中之形式，其亦全部併入本文中。應理解，該鹽可係呈晶狀形式，或呈水合物或溶劑合物形式。在較佳實施例中，化合物I係呈單水合二鹽酸鹽形式(亦闡述於美國專利第8,420,645號中)。
化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受且具有母體化合物之期望藥理活性之鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽無毒。關於適宜醫藥上可接受之鹽之其他資訊可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton,PA,1985(其以引用方式併入本文中)或S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.,1977；66：1-19，該兩個案件皆以引用方式併入本文中。
包括化合物I之錠劑
術語「錠劑」表示可經口投與之單一劑量固體劑型，其可藉由用習用壓錠方法壓縮原料藥(2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽(例如，參見美國專利第8,461,330號，其全部併入本文中)與適宜賦形劑(例如，填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑及/或表面活性劑)來產生。術語「膜 衣錠劑」係指具有包衣之錠劑。錠劑可使用習用造粒方法來產生，例如濕式或乾式造粒，視情況粉碎顆粒，隨後壓縮且視情況包衣。在實施例中，本發明錠劑包括粒內及粒外相。錠劑可視情況利用多種習用包衣進行包衣以形成膜衣錠劑。
活性成份化合物I(對應於游離鹼形式)佔基於配方總重量之約10重量%至約70重量%，包含約10重量%至約30重量%及約23重量%至約25重量%。
除非另外指示，否則如本文所用，配方之重量%指示錠劑之重量%。
如本文所用，術語「約」係指該數值加或減10%。
在較佳實施例中，活性成份化合物I將呈二鹽酸鹽形式(例如，參見美國專利第8,420,645號)。
本發明錠劑包括約50重量%至約70重量%之一或多種填充劑。適宜填充劑或「稀釋劑」為業內已知，且包含但不限於澱粉、糊精、蔗糖、山梨醇、糖精鈉、醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)、木糖醇、阿斯巴甜(aspartame)、甘露醇、澱粉、PVP(聚乙烯吡咯啶酮)、低分子量HPC(羥丙基纖維素)、微晶纖維素(MCC)、低分子量HPMC(羥丙基甲基纖維素)、低分子量羧基甲基纖維素、乙基纖維素、磷酸二鈣、矽化微晶纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚氧化乙烯、阿拉伯樹膠、糊精、蔗糖、矽酸鎂鋁及聚甲基丙烯酸酯。填充劑亦包含選自由以下組成之群之試劑：微晶纖維素、澱粉、乳糖醇、乳糖、適宜無機鈣鹽、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、矽酸及其任何組合。作為粒內組份之填充劑佔基於錠劑配方總重量之約15重量%至約65重量%。在實施例中，粒內填充劑包括甘露醇及微晶纖維素(例如，Avicel PH 101)。在其他實施例中，甘露醇及微晶纖維素係以約1：1、2：1或3：1(甘露醇對微晶纖維素，以重量計)之比率存在。在另一實施例中，當錠劑包括 較高含量之崩解劑時，甘露醇及微晶纖維素係以約1：3(甘露醇對微晶纖維素，以重量計)之比率存在。作為粒外組份之填充劑佔基於錠劑配方總重量之約15重量%至約25重量%。在實施例中，粒外填充劑係微晶纖維素(例如，纖維素MK GR)。
本發明錠劑包括約3重量%至約20重量%之一或多種崩解劑。在實施例中，錠劑包括約10%至約20%之一或多種崩解劑。適宜崩解劑為業內已知且包含(但不限於)瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、碳酸鈉、交聚維酮(交聯PVP，或聚乙烯聚吡咯啶酮，例如聚乙烯聚吡咯啶酮XL)、PVP或聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K30 PH)、羧甲基澱粉鈉(羥乙酸澱粉鈉)、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素)、預糊化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羥乙酸澱粉鈉、波拉克林(polacrilin)鉀、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(Veegum)及其任何組合。在一些實施例中，崩解劑係聚乙烯聚吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮或其組合。作為粒內組份之崩解劑佔基於錠劑配方總重量之約5重量%至約15重量%，包含約2重量%至12重量%。作為粒外組份之崩解劑佔基於錠劑配方總重量之約1重量%至約8重量%。在一些實施例中，粒外組份之崩解劑係聚乙烯聚吡咯啶酮(例如，聚乙烯聚吡咯啶酮XL)。
助流劑亦可用於本文所提供之醫藥配方中。在實施例中，本發明錠劑包括約0.2重量%至約2重量%之一或多種助流劑。適宜助流劑包含(但不限於)膠體二氧化矽、滑石、碳酸鎂、矽酸鈣、發煙二氧化矽及其任何組合。在實施例中，助流劑係配方之粒外組份。在一些實施例中，助流劑係膠體二氧化矽(例如，親水發煙二氧化矽，例如Aerosil 200)。所用助流劑之量可係基於錠劑配方之總重量約0.2重量%至2重量%，或約0.2重量%至1重量%。
潤滑劑亦可用於本文所提供之醫藥配方中。在實施例中，本發 明錠劑包括約0.2重量%至約2重量%之一或多種潤滑劑。適宜潤滑劑包含(例如)硬脂酸鹽，硬脂醯反丁烯二酸鈉、鎂鹽及硬脂酸鎂。在實施例中，潤滑劑係作為配方之粒外組份使用。在另一實施例中，潤滑劑係硬脂酸鎂。所用潤滑劑之量可係基於錠劑配方之總重量約0.2重量%至2重量%，或約0.5重量%至1.5重量%。
其他賦形劑(例如表面活性劑)可用於本發明配方中。在實施例中，本發明錠劑包括約0重量%至約10重量%之一或多種表面活性劑。在實施例中，表面活性劑係作為配方之粒內組份使用。在實施例中，醫藥配方包括泊洛沙姆(poloxamer)(例如，泊洛沙姆188)或十二烷基硫酸鈉(例如，杜邦諾(Duponol)C)。所用表面活性劑之量可係基於錠劑配方之總重量約0重量%至10重量%、約0.05重量%至1重量%或約0.1重量%至0.5重量%。在實施例中，本文所提供之配方不包含表面活性劑。
本文所提供之錠劑可以單位劑型調配，每一劑量含有約5mg至約500mg、更通常約50mg至約200mg之活性成份。在一些實施例中，單位劑型含有5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或500mg化合物I。在一些實施例中，單位劑型含有在5mg與500mg之間(包含5mg及500mg)之化合物I。在其他實施例中，單位劑型含有在50mg與200mg之間(包含50mg及200mg)之化合物I或在75mg與150mg之間(包含75mg及150mg)之化合物I。在較佳實施例中，單位劑型含有50mg或100mg化合物I。術語「單位劑型」係指適宜作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理離散單位，每一單位含有與適宜醫藥賦形劑結合之經計算產生期望治療效果之預定量之活性材料。在實施例中，單位劑型將等效於活性成份(例如，化合物I)之治療有效劑量。
本文所提供錠劑可係膜衣錠劑，其中錠劑進一步包括膜衣。膜 衣可包括一或多種成膜物質且可進一步包括例如塑化劑、腸潤滑劑或著色劑之物質。在實施例中，膜衣包括著色劑或顏料。
在實施例中，錠劑包括10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、50重量%至70重量%之一或多種填充劑、3重量%至20重量%之一或多種崩解劑、0.2重量%至2重量%之一或多種潤滑劑及0.2重量%至2重量%之一或多種助流劑。
在另一實施例中，錠劑進一步包括0.05%至1%之一或多種表面活性劑。
在另一實施例中，錠劑包括甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂。
在另一實施例中，錠劑進一步包括十二烷基硫酸鈉。
在又一實施例中，錠劑包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或500mg游離鹼形式。在較佳實施例中，錠劑包括50mg游離鹼形式之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺。在另一較佳實施例中，錠劑包括100mg游離鹼形式之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺。
在另一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該錠劑包括：(a)粒內相；及(b)粒外相。
在實施例中，錠劑包括10重量%至30重量% 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹 啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、50重量%至70重量%之一或多種填充劑、3重量%至20重量%之一或多種崩解劑、0.2重量%至2重量%之一或多種潤滑劑、0.2重量%至2重量%之一或多種助流劑。在另一實施例中，錠劑進一步包括0.05重量%至1重量%之一或多種表面活性劑。
在實施例中，粒內相包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮。在另一實施例中，粒內相進一步包括十二烷基硫酸鈉。
在另一實施例中，粒內相包括以錠劑計10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽；10重量%至30重量%之甘露醇；10重量%至30重量%之微晶纖維素；及各自0.1重量%至10.0重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮。在另一實施例中，粒內相進一步包括0.1%至1%之十二烷基硫酸鈉。
在再一實施例中，粒內相包括以錠劑計約24重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽；約20重量%之甘露醇；約20重量%之微晶纖維素；約5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮；及約4重量%之聚乙烯吡咯啶酮。在另一實施例中，粒內相進一步包括約0.2%十二烷基硫酸鈉。
在實施例中，粒外相包括微晶纖維素、膠體二氧化矽、聚乙烯聚吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
在另一實施例中，粒外相包括以錠劑計10重量%至30重量%之微晶纖維素及各自0.1重量%至10.0重量%之膠體二氧化矽、聚乙烯聚吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
在又一實施例中，粒外相包括以錠劑計約21重量%之微晶纖維 素；約0.5重量%之膠體二氧化矽；5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮；及約0.75重量%之硬脂酸鎂。
在本文所提供錠劑之實施例中，2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺係呈二鹽酸鹽存在。
在另一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該錠劑包括：(a)粒內相，其包括：10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽，10重量%至30重量%之甘露醇，10重量%至30重量%之微晶纖維素，0.1重量%至1重量%之十二烷基硫酸鈉，1重量%至10重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及1重量%至10重量%之聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包括：10重量%至30重量%之微晶纖維素，0.1重量%至1重量%之膠體二氧化矽，1重量%至10重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及0.1重量%至1重量%之硬脂酸鎂；其中對於各別成份所出示之百分比係相對於該錠劑之總重量。
在另一態樣中，本文提供包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該錠劑包括：(a)粒內相，其包括約：24重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4] 三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽，20重量%之甘露醇，20重量%之微晶纖維素，0.2重量%之十二烷基硫酸鈉，5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及4重量%之聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包括約：21重量%之微晶纖維素，0.5重量%之膠體二氧化矽，5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及0.75重量%之硬脂酸鎂；其中對於各別成份所出示之百分比係相對於該錠劑之總重量計。
治療方法
本發明進一步提供藉由將本發明錠劑投與需要此治療之個體，治療個體(例如，患者)中與激酶信號傳導路徑失調(包含蛋白質激酶之異常活性及/或過表現)相關聯之疾病之方法。在一些實施例中，失調之激酶係屬Met家族(例如，c-Met、Ron或Sea)。在一些實施例中，失調之激酶在患者之患病組織中過表現。在一些實施例中，失調之激酶在患者之患病組織中活性異常。c-Met及HGF/c-Met信號傳導路徑之失調意欲包含藉助多種機制來活化酶，該等機制包含(但不限於)HGF依賴性自分泌及旁分泌活化、c-met基因過表現及擴增、點突變、缺失、截短、重排以及異常c-Met受體處理及缺陷性負向調節機制。
在一些實施例中，本發明錠劑可用於治療疾病，例如癌症、動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖維化及再生、肝疾病、過敏性病症、發炎性疾病、自體免疫病症、腦血管疾病、心血管疾病或與器官移植相 關聯之病況。在其他實施例中，本發明化合物可用於抑制患者腫瘤生長或腫瘤轉移之方法。
可藉由本文方法治療之實例癌症包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽道癌、結腸直腸癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成年型T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性類骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤或威爾姆氏(Wilm’s)腫瘤及諸如此類。
在態樣中，本文提供為有需要之個體治療癌症之方法，其包括將本發明錠劑投與個體。
在實施例中，癌症係實體腫瘤。在另一實施例中，癌症係肺癌、肝癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、胃癌、腎癌或鼻咽癌。在較佳實施例中，癌症係非小細胞肺癌、肝細胞癌或腎細胞癌瘤。
在本文所提供方法之實施例中，治療包括投與選自由厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及布帕利昔(buparlisib)組成之群之另一抗癌藥劑。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可交換使用，其係指任何動物，包含哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳人類。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如，在可易患疾病、病況或病症但尚未經歷或顯示該疾病之病理或症狀之個體中預防該疾病、病況或病症；(2)抑制疾病；例如，在正經歷或顯示疾病、病況或病症之病理或症狀之個體中抑制該疾病、病況或病症；及(3)改善疾病；例如，在正經歷或顯示疾病、病況或病症之病理或症狀之個體中改善該 疾病、病況或病症(即，逆轉該病理及/或症狀)，例如降低疾病之嚴重性。
產生包括化合物I之錠劑之方法
本文提供用於產生包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之方法。此等方法包括藉由習用壓錠方法壓縮原料藥與適宜賦形劑及隨後對核心進行包衣。錠劑可使用習用造粒方法來產生，例如，濕式或乾式造粒，視情況粉碎顆粒，隨後壓縮並包衣。在實施例中，該方法包含將粒內及粒外相摻合及將混合物壓縮以形成錠劑。在實施例中，該方法包括添加潤滑劑。錠劑可視情況利用多種習用包衣進行包衣以形成膜衣錠劑。形成錠劑或膜衣錠劑之適宜方法之實例係闡述於實例2中，且圖解說明於圖1中。
在態樣中，本文提供用於產生包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑之方法，其中該方法包括：(a)將賦形劑與2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽一起摻合以形成粒內相；(b)摻合適宜賦形劑作為粒外相；(c)將在步驟(a)中形成之粒內相與在步驟(b)中形成之粒外相一起摻合；及(d)將在步驟(c)中形成之混合物壓縮為錠劑。
在實施例中，該方法進一步包括對在步驟(d)中形成之錠劑進行包衣之步驟(e)。
在實施例中，步驟(a)之賦形劑包括甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮。在另一實施例中，步驟(a)之賦形 劑進一步包括十二烷基硫酸鈉。
在實施例中，步驟(b)之適宜賦形劑包括微晶纖維素、膠體二氧化矽及聚乙烯聚吡咯啶酮。
在另一態樣中，本文提供用於產生包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之錠劑，其中該方法包括：(a)將賦形劑與2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽一起摻合；(b)將在步驟(a)中所形成之混合物與水一起造粒；(c)乾燥在步驟(b)中所形成之顆粒；(d)將步驟(c)之顆粒穿過篩子以形成粒內相；(e)單獨篩分適宜賦形劑作為粒外相；(f)將在步驟(d)中形成之粒內相與在步驟(e)中形成之粒外相一起摻合；(g)將潤滑劑添加至步驟(f)所形成混合物之配方中並摻合；及(h)將在步驟(g)中形成之混合物壓縮為錠劑。
在實施例中，該方法進一步包括對在步驟(h)中形成之錠劑進行包衣之步驟(i)。
在實施例中，步驟(a)之賦形劑包括甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮。在另一實施例中，步驟(a)之賦形劑進一步包括十二烷基硫酸鈉。
在實施例中，步驟(e)之適宜賦形劑包括微晶纖維素、膠體二氧化矽及聚乙烯聚吡咯啶酮。
在另一實施例中，步驟(g)之潤滑劑包括硬脂酸鎂。
實例
將以具體實例之方式更詳細地闡述本發明。提供以下實例用於 說明性目的，而非意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別各種非關鍵參數，可對該等參數進行改變或修改以獲得基本上相同之結果。
實例1. 包括化合物I之錠劑配方之實例
Figure 104123937-A0202-12-0018-4
150mg化合物I對應於58.85mg化合物I二鹽酸鹽且100mg化合物I對應於117.70mg化合物I二鹽酸鹽。含鹽度或確定達成期望量之化合物I游離鹼之二鹽酸鹽之量之乘數係1.177。
Figure 104123937-A0202-12-0018-5
Figure 104123937-A0202-12-0019-6
150mg化合物I對應於58.85mg化合物I二鹽酸鹽且100mg化合物I對應於117.70mg化合物I二鹽酸鹽。含鹽度或確定達成期望量之化合物I游離鹼之二鹽酸鹽之量之乘數係1.177。
Figure 104123937-A0202-12-0019-7
Figure 104123937-A0202-12-0020-8
Figure 104123937-A0202-12-0020-9
關於配方之注釋：
2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽在低pH下係高度可溶化合物(在pH 1下7.2mg/mL)，但在pH 6.8及以上之下顯示低溶解度(在pH 6.8下0.0793mg/mL)。能夠在較高pH下延遲藥物沈澱之表面活性劑或其他聚合賦形劑之添加可促成活體內暴露之增加。
2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽具有膠凝行為，在高於3.5之pH下最顯著，其可妨礙錠劑崩解及溶解速率。藥物負載及崩解劑類型/含量可影響此行為且需要謹慎選擇以確保足夠之活體外性能。
實例2. 包括化合物I之錠劑之製造方法之實例
在維持相同基本產生步驟之同時，可合理調整下文所闡述方法以補償不同批量大小及/或設備特徵，及/或基於經驗來調整。
1.篩分甘露醇且將其與2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽、杜邦諾、交聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮K30及Avicel PH 101一起摻合。
2.將來自要點(bullet point)1之摻合物與水造粒且乾燥該顆粒。
3.將來自要點2之顆粒穿過篩子。
4.篩分由微晶纖維素(纖維素MK GR)、交聚維酮(聚乙烯聚吡咯啶酮)及Aerosil 200組成之外部相。
5.將來自要點3與4之混合物一起摻合。
6.將硬脂酸鎂穿過篩子，且將其添加至來自要點5之配方並摻合。
7.將來自要點6之摻合物壓縮為錠劑。
8.視情況對錠劑進行包衣以形成膜衣錠劑。
此方法之圖解說明參見圖1。
關於製造方法之注釋：
2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽具有極低容積密度(0.085g/mL)，其證明在壓錠之前需要緻密化步驟。鑑別濕式造粒為用於此化合物之最適宜技術。如與碾壓相反，利用濕式造粒技術處理之配方在錠劑脆性、崩解及溶解速率之間顯示足夠平衡。
賦形劑含量，尤其如十二烷基硫酸鈉等表面活性劑之含量應保持在最小值以依從推薦之允許每日暴露值。
實例3：狗藥物動力學研究
來自比較目前用於臨床中之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽硬明膠膠囊(HGC)與兩種原型錠劑配方之狗PK研究之數據亦用作錠劑臨床適用形式之配方/方法研發之指導。彼等研究係利用50mg劑量強度來實施且顯示，使用SDS作為表面活性劑藉由濕式造粒製造之錠劑配方產生與2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽HGC類似之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽血漿含量。
Figure 104123937-A0202-11-0002-1

Claims (20)

  1. 一種錠劑，其包含以重量計10%至30%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，以及賦形劑，該賦形劑包含以重量計50%至70%之選自由甘露醇及微晶纖維素組成群之一或多種填充劑、3%至20%之選自由聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮組成群之一或多種崩解劑、0.2%至2%之作為潤滑劑之硬脂酸鎂、0重量%至10重量%之選自由泊洛沙姆(poloxamer)(例如，泊洛沙姆188)及十二烷基硫酸鈉(例如，杜邦諾(Duponol)C)組成群之表面活性劑及0.2%至2%之作為助流劑之膠體二氧化矽。
  2. 如請求項1之錠劑，其包含一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或500mg之游離鹼形式。
  3. 如請求項2之錠劑，其包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於50mg之游離鹼形式。
  4. 如請求項2之錠劑，其包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於100mg之游離鹼形式。
  5. 如請求項1至4中任一項之錠劑，其中該2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺係呈二鹽酸鹽存在。
  6. 一種錠劑，其包含： (a)粒內相，其包含以該錠劑之重量計10%至30%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，10%至30%之甘露醇，10%至30%之微晶纖維素，及各自0.1%至10%之聚乙烯聚吡咯啶酮及聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包含以該錠劑之重量計10%至30%之微晶纖維素，及各自0.1%至10%之膠體二氧化矽、聚乙烯聚吡咯啶酮及硬脂酸鎂。
  7. 如請求項6之錠劑，其中該粒內相包括以該錠劑之重量計約24重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽；約20重量%之甘露醇；約20重量%之微晶纖維素；約5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮；及約4重量%之聚乙烯吡咯啶酮。
  8. 如請求項6之錠劑，其中該粒外相包括以該錠劑計約21重量%之微晶纖維素；約0.5重量%之膠體二氧化矽；5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮；及約0.75重量%之硬脂酸鎂。
  9. 如請求項6之錠劑，其包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於5mg、10mg、20mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或500mg之游離鹼形式。
  10. 如請求項9之錠劑，其包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該量對應於50mg之游離鹼形式。
  11. 如請求項9之錠劑，其包括一定量之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受 之鹽，其中該量對應於100mg之游離鹼形式。
  12. 如請求項6至11中任一項之錠劑，其中該2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺係呈二鹽酸鹽存在。
  13. 一種如請求項1至12中任一項之錠劑之用途，其係用於製造於有需要之個體中治療癌症之藥物。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症係實體腫瘤。
  15. 如請求項13或14之用途，其中該癌症係肺癌、肝癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、胃癌、腎癌或鼻咽癌。
  16. 如請求項13或14之用途，其中該癌症係非小細胞肺癌、肝細胞癌或腎細胞癌瘤。
  17. 如請求項13或14之用途，其中該藥物係與選自由厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及布帕利昔(buparlisib)組成之群之另一抗癌藥劑共同投與。
  18. 一種錠劑，其包含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該錠劑包括：(a)粒內相，其包括：10重量%至30重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽，10重量%至30%之甘露醇，10重量%至30重量%之微晶纖維素，0重量%至1重量%之十二烷基硫酸鈉，1重量%至10重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及1重量%至10重量%之聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包括： 10重量%至30重量%之微晶纖維素，0.1重量%至1重量%之膠體二氧化矽，1重量%至10重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及0.1重量%至1重量%之硬脂酸鎂；其中對於各別成份所出示之百分比係相對於該錠劑之總重量計。
  19. 一種錠劑，其包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該錠劑包括：(a)粒內相，其包括約：23.54重量%之2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽，20重量%之甘露醇，20.26重量%之微晶纖維素，0.2重量%之十二烷基硫酸鈉，5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及4重量%之聚乙烯吡咯啶酮；及(b)粒外相，其包括約：20.75重量%之微晶纖維素，0.5重量%之膠體二氧化矽，5重量%之聚乙烯聚吡咯啶酮，及0.75重量%之硬脂酸鎂；其中對於各別成份所出示之百分比係相對於該錠劑之總重量計。
  20. 一種用於產生如請求項1之錠劑之方法，其包括：(a)將該等賦形劑與2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并 [1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽一起摻合；(b)將在步驟(a)中形成之該混合物與水一起造粒；(c)乾燥在步驟(b)中形成之該顆粒；(d)將步驟(c)之該顆粒穿過篩子以形成粒內相；(e)單獨篩分適宜賦形劑作為粒外相；(f)將在步驟(d)中形成之該粒內相與在步驟(e)中形成之該粒外相一起摻合；(g)將潤滑劑添加至步驟(f)所形成混合物之配方中並摻合；及(h)將在步驟(g)中形成之該混合物壓縮為錠劑。
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