EA039220B1 - СОСТАВ ТАБЛЕТКИ 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛМЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА - Google Patents

СОСТАВ ТАБЛЕТКИ 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛМЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА Download PDF

Info

Publication number
EA039220B1
EA039220B1 EA201790259A EA201790259A EA039220B1 EA 039220 B1 EA039220 B1 EA 039220B1 EA 201790259 A EA201790259 A EA 201790259A EA 201790259 A EA201790259 A EA 201790259A EA 039220 B1 EA039220 B1 EA 039220B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
fluoro
quinolin
imidazo
methyl
Prior art date
Application number
EA201790259A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790259A1 (ru
Inventor
Элизабете Гонкалвеш
Кристин Таухманн
Шау-Фонг Йен
Судха Виппагунта
Чжисинь Цзун
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53762251&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA039220(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201790259A1 publication Critical patent/EA201790259A1/ru
Publication of EA039220B1 publication Critical patent/EA039220B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к таблеткам, содержащим 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, способу их изготовления и применению в лечении некоторых видов рака.

Description

Предпосылки изобретения
Протеинкиназы являются группой ферментов, которые регулируют разнообразные и важные биологические процессы, включающие в том числе рост, выживание и дифференцировку клеток, формирование и развитие органов, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей. Подгруппа протеинкиназ (известных также как онкогенные протеинкиназы) при нарушении нормальной деятельности может вызывать образование и рост опухолей и, кроме того, способствовать сохранению и прогрессированию опухолей (Blume-Jensen P. et al., Nature. 2001, 411(6835):355-365). На сегодняшний день онкогенные протеинкиназы являются одной из крупнейших и наиболее привлекательных групп белковых мишеней для борьбы с раком и разработки лекарственных средств. с-Met, представляющий собой протоонкоген, является членом отдельного подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ, которое включает Met, Ron и Sea (Birchmeier, С. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). Биологические функции c-Met (или сигнального пути c-Met) в нормальных тканях и злокачественных опухолях человека, таких как рак, были тщательно изучены и описаны (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284292).
Нарушение сигнального пути c-Met играет важную и часто причинную (в случае генетических изменений) роль в формировании, росте, сохранении и прогрессировании опухолей (Birchmeier, С. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, С. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF (фактор роста гепатоцитов, высокоафинный лиганд для c-Met) и/или c-Met подвергаются избыточной экспрессии в значительной части наиболее распространенных раковых опухолей человека, и часто это связано с плохими клиническими исходами, например более агрессивным заболеванием, прогрессированием заболевания, образованием опухолевых метастазов и уменьшением времени выживания пациента. Далее, пациенты с высокими уровнями белков HGF/c-Met проявляют большую резистентность к химиотерапии и радиационной терапии. Различные раковые заболевания, в которые вовлечен с-Met, включают, не ограничиваясь этим, карциномы (например, мочевого пузыря, груди, шейки матки, холангиокарциному, колоректальную, пищевода, желудка, органов головы и шеи, почек, печени, легких, носоглоточную, яичников, поджелудочной железы, простаты, щитовидной железы); скелетно-мышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); гематопоэтические злокачественные заболевания (например, множественную миелому, лимфомы, Т-клеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз); а также другие неопластические заболевания (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вильмса (www.vai.orq/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett.2005, 225(1):1-26).
Ингибиторы c-Met и других киназ описаны, например, в патенте США № 8461330 и включают такое соединение, как 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамид (Соединение (I)), имеющее показанную ниже структуру:
о
(I)
Для разработки более эффективных фармацевтических препаратов, предназначенных для лечения рака и других заболеваний, постоянно требуются новые или усовершенствованные составы существующих агентов, способных ингибировать киназы, такие как c-Met. Конкретно, имеется потребность в фармацевтических составах, содержащих 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, которые способны обеспечить повышенные дозировки, улучшенную биодоступность и увеличенную растворимость при более высоких значениях рН (рН 4,5-6,8). Такие составы, а также способы, описанные в настоящем документе, направлены на удовлетворение указанной потребности, а также на другие цели.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении разработаны фармацевтические композиции, содержащие 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, а также способы их применения.
В одном из аспектов изобретение относится к таблетке, содержащей 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, 10-30% 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, 50-70% одного или нескольких наполнителей, 3-20% одного или нескольких дезинтегрирующих средств, 0,2-2% одного или нескольких смазывающих средств и 0,2-2% одного или нескольких средств для улучшения скольжения.
В другом варианте осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит маннит, микро- 1 039220 кристаллическую целлюлозу, поливинилполипирролидон, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.
В еще одном варианте осуществления таблетка содержит определенное количество 2-фтор-Кметил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное количество соответствует 5, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250 или 500 мг соединения в форме свободного основания. В предпочтительном варианте осуществления таблетка содержит 50 мг 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамида в пересчете на соединение в форме свободного основания. В другом предпочтительном варианте осуществления таблетка содержит 100 мг 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]трuαзuн-2-uл]бензамuдα в пересчете на соединение в форме свободного основания.
В одном из вариантов осуществления 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид присутствует в таблетке по настоящему изобретению в форме дигидрохлорида.
В другом аспекте изобретение относится к таблетке, содержащей 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где таблетка содержит:
(a) интрагранулярную фазу и (b) экстрагранулярную фазу.
В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, 10-30% 2-фтор-N-метuл-4-[7-(хuнолuн-6-uлметuл)uмuдαзо[1,2-b][1,2,4]трuαзuн-2-uл]бензαмuдα или его фармацевтически приемлемой соли, 50-70% одного или нескольких наполнителей, 3-20% одного или нескольких дезинтегрирующих средств, 0,2-2% одного или нескольких смазывающих средств и 0,2-2% одного или нескольких средств для скольжения.
В одном из вариантов осуществления интрагранулярная фаза включает 2-фтор-К-метил-4-[7(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилполипирролидон и поливинилпирролидон.
В одном из вариантов осуществления экстрагранулярная фаза включает микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, поливинилполипирролидон и стеарат магния.
В одном из вариантов осуществления 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид присутствует в таблетке по настоящему изобретению в форме дигидрохлорида.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака у индивидуума, которому это необходимо, включающему введение указанному индивидууму таблетки по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления рак является солидной опухолью. В другом варианте осуществления раковое заболевание представляет собой рак легких, рак печени, рак желудка, глиобластому, рак груди, рак желудка, рак почек или рак носоглотки. В предпочтительных вариантах осуществления раковое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легких, гепатоклеточную карциному или почечноклеточную карциному.
В следующем аспекте изобретение относится к таблетке, содержащей 2-фтор-К-метил-4-[7(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная таблетка содержит:
(a) интрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе:
10-30% дигидрохлорида 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил) uмuдαзо[1,2-b][1,2,4]трuαзuн-2ил]бензамида,
10-30% маннита,
10-30% микрокристаллической целлюлозы,
0,1-1% додецилсульфата натрия,
1-10% поливинилполипирролидона и
1-10% поливинилпирролидона; и, (b) экстрагранулярную фазу, содержащую в процентах по массе:
10-30% микрокристаллической целлюлозы,
0,1-1% коллоидного диоксида кремния,
1-10% поливинилпирролидона и
0,1-1% стеарата магния, где процентные доли для соответствующих ингредиентов указаны относительно общей массы таблетки.
В другом аспекте изобретение относится к таблетке, содержащей 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная таблетка содержит:
(a) интрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе, примерно:
23,54% дигидрохлорида 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамида,
- 2 039220
20% маннита,
20,26% микрокристаллической целлюлозы,
0,2% додецилсульфата натрия,
5% поливинилполипирролидона и
4% поливинилпирролидона; и (b) экстрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе, примерно:
20,75% микрокристаллической целлюлозы,
0,5% коллоидного диоксида кремния,
5% поливинилполипирролидона и
0,75% стеарата магния, где процентные доли для соответствующих ингредиентов указаны относительно общей массы таблетки.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения таблетки, содержащей 2-фтор-№ метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидαзо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный способ включает:
(a) смешивание эксципиентов с 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамидом;
(b) гранулирование смеси, сформированной на стадии (а), с водой;
(c) высушивание гранулята, полученного на стадии (b);
(d) пропускание гранулята стадии (с) через сито с получением интрагранулярной фазы;
(e) отдельное просеивание необходимых ингредиентов, входящих в экстрагранулярную фазу;
(f) смешивание интрагранулярной фазы, полученной на стадии (d), с экстрагранулярной фазой, сформированной на стадии (е);
(g) добавление к составу, полученному на стадии (f), смазывающего средства и перемешивание; и (h) прессование смеси, сформированной на стадии (g), в таблетки.
Краткое описание фигур
На фигуре изображена диаграмма потоков производственного процесса, применяемого для изготовления таблеток, содержащих 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин2-ил]бензамид.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 2-фтор-№метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидαзо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, а также к способам применения этих композиций. Конкретно, в изобретении разработаны таблетки, содержащие 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамид. Таблетки по настоящему изобретению обеспечивают ряд улучшенных характеристик, в том числе увеличенные дозировки и повышенную биодоступность.
Ниже описаны некоторые термины, использованные в тексте. Соединения по настоящему изобретению описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если не дано иного определения, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют те же значения, которые обычно понимаются под ними рядовым специалистом в той области техники, к которой относится данное изобретение.
Соединение (I). 2-Фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамид.
Синтез и характеристики Соединения (I) (2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида) описаны в патенте США № 8461330, который включен в настоящее описание в полном объеме.
В одном из вариантов осуществления соединение (I) присутствует в форме дигидрохлорида (например, Соединение (I)-2HCl), т.е. формы, описанной в патенте США № 8420645, который также включен в настоящее описание в полном объеме. Имеется в виду, что эта соль может находиться в кристаллической форме или же в форме гидрата или сольвата. В предпочтительном варианте осуществления соединение (I) присутствует в форме моногидрата дигидрохлорида (также описанного в патенте США № 8420645).
Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая подходит для фармацевтического применения и обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную инфор- 3 039220 мацию относительно подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в справочнике
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, который включен в настоящее описание посредством ссылки, или S.M.Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,
1977; 66:1-19, где оба указанных источника включены в настоящее описание посредством ссылки.
Таблетки, содержащие соединение (I).
Термин таблетка относится к твердой дозированной форме, подходящей для перорального введения и содержащей одну дозу действующего вещества, которую можно изготовить прессованием лекарственного вещества (т.е. 2-фтор-N-метuл-4-[7-(хuнолuн-6-uлметuл)uмuдαзо[1,2-b][1,2,4]трuαзuн-2ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, см., например, патент США № 8461330, который включен в настоящее описание в полном объеме) с подходящими эксципиентами (например, наполнителями, дезинтегрирующими средствами, смазывающими средствами, средствами для скольжения и/или ПАВ) с помощью общепринятых способов таблетирования. Термин таблетка с пленочным покрытием относится к таблетке с покрытием. Таблетку можно изготавливать с применением традиционных способов гранулирования, например сухого или мокрого гранулирования, с необязательным измельчением гранул и последующим прессованием и необязательно покрытием. В одном из вариантов осуществления таблетки по настоящему изобретению включают интра- и экстрагранулярную фазу. Таблетки необязательно можно покрывать различными стандартными покрытиями, получая таблетки с пленочным покрытием.
Действующий ингредиент, т.е. соединение (I) (в пересчете на форму свободного основания) включается в состав в процентах по массе от примерно 10 до примерно 70%, в том числе от примерно 10 до примерно 30% и от примерно 23 до примерно 25% от общей массы состава.
В настоящем описании % по массе (мас.%) от массы состава означает мас.% от массы таблетки, если не указано иное.
В настоящем описании термин примерно относится к величине, находящейся в пределах плюс или минус 10% от указанного значения.
В предпочтительном варианте осуществления действующий ингредиент, т.е. соединение (I), будет присутствовать в составе в форме дигидрохлорида (см., например, патент США № 8420645).
Таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, от примерно 50 до примерно 70% одного или нескольких наполнителей. Подходящие наполнители или разбавители известны в технике и включают, не ограничиваясь перечисленными, крахмал, декстрин, сахарозу, сорбит, сахарин натрия, ацесульфам калия, ксилит, аспартам, маннит, крахмал, PVP (поливинил пирролидон), НРС (гидроксипропилцеллюлозу) низкой молекулярной массы, микрокристаллическую целлюлозу (МСС), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу) низкой молекулярной массы, карбоксиметилцеллюлозу низкой молекулярной массы, этилцеллюлозу, дикальцийфосфат, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, желатин, полиэтиленоксид, гуммиарабик, декстрин, сахарозу, силикат алюминия магния, а также полиметакрилаты. Кроме того, наполнители включают агенты, выбранные из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактита, лактозы, подходящих неорганических солей кальция, сахарозы, глюкозы, маннита, кремниевой кислоты и любых комбинаций перечисленных наполнителей. Наполнители, которые являются интрагранулярными компонентами, входят в состав, в процентах по массе, в количестве от примерно 15 до примерно 65% от общей массы состава таблетки. В одном из вариантов осуществления интрагранулярный наполнитель включает маннит и микрокристаллическую целлюлозу (как, например, Avicel РН 101). В других вариантах осуществления маннит и микрокристаллическая целлюлоза присутствуют в соотношении примерно 1:1, 2:1 или 3:1 (отношение маннита к микрокристаллической целлюлозе по массе). В другом варианте осуществления маннит и микрокристаллическая целлюлоза присутствуют в соотношении примерно 1:3 (отношение маннита к микрокристаллической целлюлозе по массе), если таблетка содержит повышенные уровни дезинтегрирующих средств. Наполнители, которые являются экстрагранулярными компонентами, входят в состав, в процентах по массе, в количестве от примерно 15 до примерно 25% от общей массы состава таблетки. В одном из вариантов осуществления экстрагранулярный наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (как, например, Cellulose MK GR).
Таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, от примерно 3 до примерно 20% одного или нескольких дезинтегрирующих средств. В одном из вариантов осуществления таблетка содержит от примерно 10 до примерно 20% одного или нескольких дезинтегрирующих средств. Подходящие дезинтегрирующие средства известны в технике и включают, не ограничиваясь перечисленными, агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или маниока, альгиновую кислоту, некоторые силикаты, карбонат натрия, кросповидон (поперечно сшитый PVP или поливинилполипирролидон, как, например, Polyvinylpolypyrrolidone XL), PVP или поливинилпирролидон (например, Polyvinylpyrrolidone K30 РН), натрия карбоксиметил крахмал (крахмал гликолят натрия), поперечно сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллозу), прежелатинизированный крахмал (starch 1500), микрокристаллический крахмал, водонерастворимый крахмал, натрия крахмал гликолят, калия полакрилин, натрия альгинат, кальция карбоксиметилцеллюлозу, магния алюминия силикат (Veegum) и любую комбинацию указанных дезинтегрирующих средств. В некоторых вариантах осуществления дезинтегрирующее средство пред- 4 039220 ставляет собой поливинилполипирролидон или поливинилпирролидон или их комбинацию. Дезинтегрирующее средство включают в интрагранулярный компонент в количестве, в процентах по массе, от примерно 5 до примерно 15%, в том числе от примерно 2 до 12% от общей массы состава таблетки. Дезинтегрирующее средство включают в экстрагранулярный компонент в количестве, в процентах по массе, от примерно 1 до примерно 8% от общей массы состава таблетки. В некоторых вариантах осуществления дезинтегрирующее средство, содержащееся в экстрагранулярном компоненте, представляет собой поливинилполипирролидон (например, Polyvinylpolypyrrolidone XL).
Средства для улучшения скольжения также могут применяться в фармацевтических составах по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, от примерно 0,2 до примерно 2% одного или нескольких средств для скольжения. Подходящие средства для скольжения включают, не ограничиваясь указанными, коллоидный диоксид кремния, тальк, карбонат магния, силикат кальция, высокодисперсный диоксид кремния, а также любую комбинацию перечисленных компонентов. В одном из вариантов осуществления средство для скольжения представляет собой экстрагранулярный компонент состава. В некоторых вариантах осуществления средство для скольжения представляет собой коллоидный диоксид кремния (например, гидрофильный тонкодисперсный диоксид кремния, такой как Aerosil 200). Количество примененных средств для скольжения может составлять, в процентах по массе, примерно от 0,2 до 2% или от примерно 0,2 до 1% от общей массы состава таблетки.
Смазывающие средства также могут применяться в фармацевтических составах по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, от примерно 0,2 до примерно 2% одного или нескольких смазывающих средств. Подходящие смазывающие средства включают, например, стеараты, натрия стеарил фумарат, соли магния и стерат магния. В одном из вариантов осуществления смазывающее средство применяется в качестве экстрагранулярного компонента состава. В другом варианте осуществления смазывающее средство является стеаратом магния. Количество примененного смазывающего средства может составлять, в процентах по массе, примерно от 0,2 до 2% или примерно от 0,5 до 1,5% от общей массы состава таблетки.
В составах по настоящему изобретению могут применяться другие эксципиенты, например ПАВ. В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, примерно от 0 до 10% одного или нескольких ПАВ. В одном из вариантов осуществления ПАВ применяется в качестве интрагранулярного компонента состава. В одном из вариантов осуществления фармацевтический состав содержит полоксамер (например, Poloxamer 188) или додецилсульфат натрия (например, Duponol С). Количество примененного ПАВ может составлять, в процентах по массе, примерно от 0 до 10%, примерно от 0,05 до 1% или примерно от 0,1 до 0,5% от общей массы состава таблетки. В одном из вариантов осуществления состав по настоящему изобретению не содержит ПАВ.
Таблетки по настоящему изобретению можно получать в виде стандартной дозированной формы, где каждая стандартная дозированная форма содержит от примерно 5 до примерно 500 мг, чаще от примерно 50 до примерно 200 мг действующего ингредиента. В некоторых вариантах осуществления стандартная дозированная форма содержит 5, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250 или 500 мг соединения (I). В некоторых вариантах осуществления стандартная дозированная форма содержит от 5 до 500 мг включительно соединения (I). В других вариантах осуществления стандартная дозированная форма содержит от 50 до 200 мг включительно соединения (I) или от 75 до 150 мг включительно соединения (I). В предпочтительных вариантах осуществления стандартная дозированная форма содержит 50 или 100 мг соединения (I). Термин стандартная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, которые подходят в качестве разовых доз для субъектов из числа людей и других млекопитающих, причем каждая такая стандартная дозированная форма содержит заранее определенное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического действия, в комбинации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. В одном из вариантов осуществления стандартная дозированная форма будет эквивалентна терапевтически эффективной дозировке действующего ингредиента (например, соединения (I)).
Таблетки по настоящему изобретению могут являться таблетками с пленочным покрытием, и в этом случае таблетка дополнительно содержит пленочное покрытие. Таблетки с пленочным покрытием могут содержать одно или несколько пленкообразующих веществ и, кроме того, могут содержать такие вещества, как пластификаторы, кишечные смазывающие вещества или красители. В одном из вариантов осуществления пленочное покрытие содержит красители или пигменты.
В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, 10-30% 2-фтор-N-метuл-4-[7-(хuнолuн-6-илметил)uмuдαзо[1,2-b][1,2,4]трuαзuн-2-ил]бензαмuдα или его фармацевтически приемлемой соли, 50-70% одного или нескольких наполнителей, 3-20% одного или нескольких дезинтегрирующих средств, 0,2-2% одного или нескольких смазывающих средств и 0,2-2% одного или нескольких средств, улучшающих скольжение.
В другом варианте осуществления таблетка дополнительно содержит 0,05-1% одного или нескольких ПАВ.
В другом варианте осуществления таблетка содержит маннит, микрокристаллическую целлюлозу,
- 5 039220 поливинилполипирролидон, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.
В следующем варианте осуществления таблетка дополнительно содержит додецилсульфат натрия.
В еще одном варианте осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит определенное количество 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное количество соответствует 5, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250 или 500 мг соединения в форме свободного основания. В предпочтительном варианте осуществления, таблетка содержит 50 мг 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]трuαзuн-2-ил]бензамuдα в пересчете на соединение в форме свободного основания. В другом предпочтительном варианте осуществления таблетка содержит 100 мг 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида в пересчете на соединение в форме свободного основания.
В другом аспекте изобретение относится к таблетке, включающей 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где таблетка содержит:
(a) интрагранулярную фазу и (b) экстрагранулярную фазу.
В одном из вариантов осуществления таблетка по настоящему изобретению содержит, в процентах по массе, 10-30% 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, 50-70% одного или нескольких наполнителей, 3-20% одного или нескольких дезинтегрирующих средств, 0,2-2% одного или нескольких смазывающих средств и 0,2-2% одного или нескольких средств, улучшающих скольжение. В другом варианте осуществления таблетка дополнительно содержит 0,05-1% одного или нескольких ПАВ.
В одном из вариантов осуществления интрагранулярная фаза включает 2-фтор-К-метил-4-[7(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилполипирролидон и поливинилпирролидон. В другом варианте осуществления интрагранулярная фаза дополнительно включает додецилсульфат натрия.
В другом варианте осуществления интрагранулярная фаза включает, в процентах по массе от массы таблетки, 10-30% 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, 10-30% маннита, 10-30% микрокристаллической целлюлозы и 0,1-10,0% каждого компонента из числа поливинилполипирролидона и поливинилпирролидона. В другом варианте осуществления интрагранулярная фаза дополнительно содержит 0,1-1% додецилсульфата натрия.
В еще одном варианте осуществления интрагранулярная фаза включает, в процентах по массе от массы таблетки, примерно 24% 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин2-ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, примерно 20% маннита, примерно 20% микрокристаллической целлюлозы, примерно 5% поливинилполипирролидона и примерно 4% поливинилпирролидона. В другом варианте осуществления интрагранулярная фаза дополнительно содержит 0,2% додецилсульфата натрия.
В одном из вариантов осуществления экстрагранулярная фаза содержит микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, поливинилполипирролидон и стеарат магния.
В другом варианте осуществления экстрагранулярная фаза включает, в процентах по массе от массы таблетки, 10-30% микрокристаллической целлюлозы и 0,1-10% каждого компонента из числа коллоидного диоксида кремния, поливинилполипирролидона и стерата магния.
В следующем варианте осуществления экстрагранулярная фаза включает, в процентах по массе от массы таблетки, примерно 21% микрокристаллической целлюлозы; примерно 0,5% коллоидного диоксида кремния; 5% поливинилполипирролидона и примерно 0,75% стеарата магния.
В одном из вариантов осуществления таблетки по настоящему изобретению 2-фтор-К-метил-4-[7(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид присутствует в форме дигидрохлорида.
В следующем аспекте, изобретение относится к таблетке, включающей 2-фтор-К-метил-4-[7(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная таблетка содержит:
(a) интрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе:
10-30% дигидрохлорида 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамида,
10-30% маннита,
10-30% микрокристаллической целлюлозы,
0,1-1% додецилсульфата натрия,
1-10% поливинилполипирролидона и
1-10% поливинилпирролидона; и (b) экстрагранулярную фазу, содержащую в процентах по массе:
10-30% микрокристаллической целлюлозы,
- 6 039220
0,1-1% коллоидного диоксида кремния,
1-10% поливинилполипирролидона и
0,1-1% стеарата магния, где процентные доли для соответствующих ингредиентов указаны относительно общей массы таблетки.
В другом аспекте изобретение относится к таблетке, включающей 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илмеmuл)uмuдαзо[1,2-b][1,2,4]mрuαзuн-2-uл]бензαмuд или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная таблетка содержит:
(a) интрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе, примерно:
24% дигидрохлорида 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамида,
20% маннита,
20% микрокристаллической целлюлозы,
0,2% додецилсульфата натрия,
5% поливинилполипирролидона и
4% поливинилпирролидона; и (b) экстрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе, примерно:
21% микрокристаллической целлюлозы,
0,5% коллоидного диоксида кремния,
5% поливинилполипирролидона и
0,75% стеарата магния, где процентные доли для соответствующих ингредиентов указаны относительно общей массы таблетки.
Способы лечения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, связанных с нарушением сигнального пути киназ, включая аномальную активность и/или избыточную экспрессию протеинкиназы, у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, которому необходимо такое лечение, таблетки по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления нарушения, связанные с киназой, относятся к семейству Met (например, с-Met, Ron или Sea). В некоторых вариантах осуществления нарушение, связанное с киназой, представляет собой избыточную экспрессию в больной ткани пациента. В некоторых вариантах осуществления нарушение, связанное с киназой, представляет собой аномальную активность в больной ткани пациента. Подразумевается, что нарушение сигнального пути с-Met и HGF/c-Met включает активацию фермента по различным механизмам, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, HGF-зависимую аутокринную или паракринную активацию, избыточную экспрессию и амплификацию гена с-met, точечные мутации, делеции, усечения, перегруппировки, а также аномальное процессирование рецептора c-Met и нарушенные механизмы отрицательного регулирования.
В некоторых вариантах осуществления таблетка по настоящему изобретению применима в лечении таких заболеваний, как рак, атеросклероз, фиброз легких, почечный фиброз и регенерация, заболевания печени, аллергические расстройства, воспалительные заболевания, аутоиммунные расстройства, цереброваскулярные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, или состояния, связанные с трансплантацией органов. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут найти применение в способах подавления роста опухолей или метастазов опухолей у пациента.
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, включают рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак органов головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легких, рак носоглотки, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вильмса и т.п.
В одном из аспектов изобретение относится к способам лечения рака у индивидуума, которому это необходимо, включающим введение индивидууму таблетки по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления рак является солидной опухолью. В другом варианте осуществления раковое заболевание является раком легких, раком печени, раком желудка, глиобластомой, раком груди, раком желудка, раком почек или раком носоглотки. В предпочтительных вариантах осуществления раковое заболевание представляет собой немелкоклеточный рак легких, гепатоклеточную карциному или почечно-клеточную карциному.
В одном из вариантов осуществления способов по настоящему изобретению лечение включает введение дополнительного противоракового агента, выбранного из группы, состоящей из эрлотиниба, гефитиниба и бупарлисиба.
В настоящем описании термины индивидуум или пациент, которые являются взаимозаменяе- 7 039220 мыми, относятся к любому животному, в том числе млекопитающему, предпочтительно мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и наиболее предпочтительно к людям.
В настоящем описании термин лечение относится к одному или нескольким понятиям из числа (1) профилактики заболевания, например предотвращения заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к этому заболеванию, состоянию или расстройству, но патология или симптоматика заболевания до сих пор отсутствует или не проявляется; (2) подавления развития заболевания, например подавления развития заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого возникла или проявилась патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчения заболевания, например облегчения заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, у которого возникла или проявилась патология или симптоматика этого заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение развития патологии и/или симптоматики), как, например, к ослаблению тяжести заболевания.
Способ получения таблеток, содержащих соединение (I).
В изобретении предложен способ получения таблеток, содержащих 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль. Этот способ включает прессование субстанции лекарственного средства с подходящими эксципиентами с применением обычных способов таблетирования и последующим нанесением покрытия на ядро. Таблетки можно получать с применением стандартных способов гранулирования, например мокрого или сухого гранулирования, с необязательным измельчением гранул и последующим прессованием и нанесением покрытия. В одном из вариантов осуществления способ включает смешивание интра- и экстрагранулярной фазы и прессование смеси с получением таблеток. В одном из вариантов осуществления способ включает добавление смазывающего средства. Таблетки по настоящему изобретению необязательно можно покрывать различными стандартными покрытиями с получением таблеток с пленочным покрытием. Пример подходящего способа получения таблеток или таблеток с пленочным покрытием описан в примере 2 и проиллюстрирован на фигуре.
В одном из аспектов изобретение относится к способу получения таблетки, включающей 2-фтор-Кметил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный способ включает:
(а) смешивание эксципиентов с 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамидом или его фармацевтически приемлемой соли с получением интрагранулярной фазы;
(b) смешивание подходящих эксципиентов с получением экстрагранулярной фазы;
(c) смешивание интрагранулярной фазы, полученной на стадии (а), с экстрагранулярной фазой, полученной на стадии (b); и (d) прессование смеси, полученной на стадии (с), в таблетки.
В одном из вариантов осуществления описанный способ дополнительно включает стадию (е) покрытия таблеток, сформированных на стадии (d).
В одном из вариантов осуществления эксципиенты, которые подвергаются смешиванию на стадии (а), включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилполипирролидон и поливинилпирролидон. В другом варианте осуществления эксципиенты на стадии (а) дополнительно включают додецилсульфат натрия.
В одном из вариантов осуществления подходящие эксципиенты, которые подвергаются смешиванию на стадии (b), включают микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и поливинилполипирролидон.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения таблетки, включающей 2-фтор-Кметил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный способ включает:
(a) смешивание эксципиентов с 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамидом или его фармацевтически приемлемой солью;
(b) гранулирование смеси, сформированной на стадии (а), с водой;
(c) высушивание гранулята, полученного на стадии (b);
(d) пропускание гранулята стадии (с) через сито с получением интрагранулярной фазы;
(e) отдельное просеивание необходимых ингредиентов с получением экстрагранулярной фазы;
(f) смешивание интрагранулярной фазы, полученной на стадии (d), с экстрагранулярной фазой, сформированной на стадии (е);
(g) добавление к составу, полученному на стадии (f), смазывающего средства и перемешивание; и (h) прессование смеси, сформированной на стадии (g), в таблетки.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает стадию (i) нанесения покрытия на таблетку, сформированную на стадии (h).
В одном из вариантов осуществления эксципиенты, которые подвергаются смешиванию на стадии (а), включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилполипирролидон и поливи- 8 039220 нилпирролидон. В другом варианте осуществления эксципиенты на стадии (а) дополнительно включают додецилсульфат натрия.
В одном из вариантов осуществления подходящие эксципиенты, которые подвергаются смешиванию на стадии (е), включают микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и поливинилполипирролидон.
В другом варианте осуществления смазывающий компонент на стадии (g) включает стеарат магния.
Примеры
Ниже по тексту настоящее изобретение будет описано более подробно с привлечением конкретных примеров. Приведенные примеры включены в описание с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения изобретения каким бы то ни было образом. Специалист в данной области техники легко определит большое число параметров, не имеющих решающего значения, которые можно изменить или модифицировать, с получением практически того же самого результата.
Пример 1. Примеры составов таблеток, содержащих соединение (I).
Таблица 1а
Пример состава таблетки
5 0 мг 100 мг 2 00 мг
Ингредиент Функция эксципиента % мг/дозу мг/дозу мг/дозу
Соединение (I) -НС11 - 23,54 58,850 117,700 235,4
Маннит (например, Mannitol РН) разбавитель / наполнитель 20,00 50,00 100,00 200,00
Микрокристаллич. целлюлоза (например, Avicel РН101 или целлюлоза MKGR) разбавитель / наполнитель 41,01 102,525 205,05 410,1
Додецилсульфат натрия (например, Duponol С) ПАВ 0,20 0,500 1,000 2,00
Кросповидон (например, Polyvinylpolypyrrolidone XL) Поливинилпирролидон (например, Polyvinylpyrrolidone КЗО РН) Дезинтегрир ую-щее средство Дезинтегрир ую-щее средство 10,00 4,00 25,00 10,000 50,00 20,000 100,00 40,00
Коллоидный диоксид кремния (например,Aerosil 200) Средство ДЛЯ скольжения 0,50 1,250 2,500 5,00
Стеарат магния Смазывающее средство 0,75 1,875 3,750 7,50
Итого (таблетка) 100,00 250,00 500,00 1000,00
мг соединения (I) соответствует 58,85 мг дигидрохлорида соединения (I) и 100 мг соединения (I) соответствует 117,70 мг дигидрохлорида соединения (I).
Фактор пересчета на массу соли или множитель, позволяющий определить необходимое количество дигидрохлорида для получения желаемого кол-ва соединения (I) в виде свободного основания, составляет 1,177.
- 9 039220
Пример состава таблетки, включающей интрагранулярную и экстрагранулярную фазы
Таблица 1b
5 0 мг 100 мг 2 00 мг
Ингредиент Функция эксципиента % мг/дозу мг/дозу мг/дозу
ИНТРАГРАНУЛЯРНАЯ ФАЗА
Соединение (I) -НС11 - 23,54 58,850 117,700 235,4
Mannitol РН разбавитель/ наполнитель 20,00 50,00 100,00 200,00
Avicel РН101 разбавитель/ наполнитель 20,26 50,650 101,30 202,6
Duponol С ПАВ 0,20 0,500 1,000 2,00
Polyvinylpolypyrrolidone XL Дезинтегрирую -щее средство 5,00 12,50 25,00 50,00
Polyvinylpyrrolidone K30 Дезинтегрирую -щее средство 4,00 10,000 20,000 40,00
Промежуточная сумма (интрагранулярная фаза) 73,00 182,500 365,000 730,00
ЭКСТРАГРАНУЛЯРНАЯ ФАЗА
Cellulose MKGR Разбавитель/ наполнитель 20,75 51,875 103,750 207,5
Aerosil 200 Средство для скольжения 0,50 1,250 2,500 5,00
Polyvinylpolypyrrolidone XL Дезинтегрирующее средство 5,00 12,500 25,00 50,00
Стеарат магния Смазывающее средство 0,75 1,875 3,750 7,50
Итого:(Таблетка) 100,00 250,00 500,00 1000,00
НЕОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ПЛЕНОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ
Основа черная 0,000 0,123 1,30
Основа красная 0,020 1,131 4,68
Основа желтая 0,800 0,000 15,34
Основа белая 9,180 14,746 4,68
Итого(таблетка с пленочным покрытием) 260,000 516,000 1026,00
150 мг соединения (I) соответствует 58,85 мг дигидрохлорида соединения (I) и 100 мг соединения (I) соответствует 117,70 мг дигидрохлорида соединения (I).
Фактор пересчета на массу соли или множитель, позволяющий определить необходимое количество дигидрохлорида для получения желаемого кол-ва соединения (I) в виде свободного основания, составляет 1,177.
- 10 039220
Таблица 1с
Примеры составов таблеток с меняющимися количествами дезинтегрирующих средств
Ингредиент Функция эксципиент а % от массы таблетки
ИНТРАГРАНУЛЯРНАЯ ФАЗА
Соединение (I) -НС11 - 24,54 24,54 24,54 24,54
Mannitol РН Разбавител ь/ наполнител ь 20,00 20,00 20,00 21,00
Avicel РН101 Разбавител ь/ наполнител ь 19,26 19,26 19,26 19,26
Duponol С ПАВ 0,20 0,20 0,20 0,20
Polyvinylpolypyrrolidon е XL Дезинтегри рующее средство 4,00 5,00 5,00 4,00
Polyvinylpyrrolidone КЗО Дезинтегри рующее средство 4,00 4,00 4,00 4,00
Промежуточная сумма (интрагранулярная фаза) 73,00 73,00 73,00 73,00
ЭКСТРАГРАНУЛЯРНАЯ ФАЗА
Cellulose MKGR Разбавител ь/ наполнител ь 20,75 22,75 24,75 23,75
Aerosil 200 Средство для скольжения 0,50 0,50 1,50 2,50
Polyvinylpolypyrrolidon е XL Дезинтегри рующее средство 5,00 3,00 0,00 0,00
Стеарат магния Смазывающе е средство 0,75 0,75 0,75 0,75
Итого:(Таблетка) 100,00 100,00 100,00 100,00
НЕОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ПЛЕНОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ
Таблица 1d
Примеры составов таблеток с различными соотношениями интрагранулярной фазы и экстрагранулярной фазы
Ингредиент Функция эксципиента % от массы таблетки
ИНТРАГРАНУЛЯРНАЯ ФАЗА
Соединение (I) -НС11 - 24,54 24,54 24,54
Mannitol РН Разбавитель/ наполнитель 25,00 28,00 15, 00
Avicel РН101 Duponol С Polyvinylpolypyrrolidone XL Polyvinylpyrrolidone КЗО Промежуточная сумма (интрагранулярная фаза) ЭКСТРАГРАНУЛЯРНАЯ ФАЗА Cellulose MKGR Aerosil 200 Polyvinylpolypyrrolidone XL Разбавитель/ наполнитель ПАВ Дезинтегрирующее средство Дезинтегрирующее средство Разбавитель/ наполнитель Средство для скольжения Дезинтегрирующее средство 24,26 0,20 5,00 4,00 83,00 10,75 0,50 5,00 26,26 0,20 8,00 4,00 91,00 5,75 0,50 2,00 14,26 0,20 5,00 4,00 63,00 23,75 2,50 5,00
Стеарат магния Смазывающее средство 0,75 0,75 0,75
Маннит - - 5,0
Итого:(Таблетка) 100,00 100,00 100,00
НЕОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ПЛЕНОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ
Замечания относительно составов.
Дигидрохлорид 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триαзин-2ил]бензамида является хорошо растворимым соединением при низких значениях рН (7,2 мг/мл при рН 1), но демонстрирует низкую растворимость при рН 6,8 и выше (0,0793 мг/мл при рН 6,8). Добавление ПАВ или других полимерных эксципиентов, способных сместить выпадение действующего вещества в осадок в область более высоких значений рН, может способствовать улучшению действия препарата
- 11 039220 in vivo.
Дигидрохлорид 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамида имеет склонность к гелеобразованию, которая наиболее ярко проявляется при рН более 3,5, и эта склонность может ухудшать разрушение таблетки и уменьшать скорость растворения. Содержание действующего вещества и тип/содержание дезинтегрирующего средства могут влиять на указанную склонность, и следует тщательно подбирать эти параметры, чтобы гарантировать адекватную эффективность in vitro.
Пример 2. Пример способа получения таблеток, содержащих Соединение (I).
Описанный ниже способ можно приспосабливать к конкретной ситуации, оставляя без изменения основные стадии получения, чтобы компенсировать изменения объема партии и/или характеристик оборудования, и/или на основе полученного опыта.
1. Просеивают маннит и смешивают с дигидрохлоридом 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензамида, Duponol, кросповидоном, поливинилпирролидоном Polyvinylpyrrolidone K30 и Avicel PH101.
2. Гранулируют смесь по п.1 с водой и высушивают гранулят.
3. Пропускают гранулят по п.2 через сито.
4. Просеивают экстрагранулярную фазу, состоящую из микрокристаллической целлюлозы (Cellulose MK GR), кросповидона (поливинилполипирролидона) и Aerosil 200.
5. Смешивают составы, полученные в пп.3 и 4.
6. Пропускают стеарат магния через сито, добавляют состав, полученный согласно п.5, и смешивают.
7. Прессуют смесь по п.6 в таблетки.
8. Необязательно покрывают таблетки, получая таблетки с покрытием.
Иллюстрация описанного способа приведена на фигуре.
Замечания относительно способа получения.
Дигидрохлорид 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамида имеет очень низкую объемную плотность (0,085 г/мл), что вызывает необходимость стадии уплотнения перед таблетированием. Было установлено, что мокрое гранулирование является наиболее подходящим способом для этого соединения. В противоположность вальцеванию, составы, полученные с помощью способа мокрого гранулирования, продемонстрировали разумный баланс между истираемостью, способностью к разрушению и скоростью растворения таблеток.
Содержание эксципиентов, конкретно, ПАВ, таких как додецилсульфат натрия, следует поддерживать на минимальном уровне, чтобы оставаться в рамках рекомендованных разрешенных значений дневных дозировок.
Пример 3. Исследование фармакокинетики у собак.
Данные фармакокинетических (PK) исследований у собак, в которых проводилось сравнение твердых желатиновых капсул (HGC), содержащих дигидрохлорид 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида, которые применяются в клинической практике в настоящее время, и двух экспериментальных составов таблеток, также использовались в качестве ориентира для разработки состава/способа изготовления клинической сервисной формы таблетки. Эти исследования проводились для дозировки 50 мг, и они показали, что состав таблетки, изготовленной с помощью мокрого гранулирования с применением SDS в качестве ПАВ, приводит к достижению уровней дигидрохлорида 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида в плазме, аналогичных уровням при применении дигидрохлорида 2-фтор-К-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида в форме HGC.

Claims (3)

1. Состав таблетки для лечения рака, содержащий:
(a) интрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе, примерно:
23,54% дигидрохлорида 2-фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2ил]бензамида,
20% маннита,
20,26% микрокристаллической целлюлозы,
0,2% додецилсульфата натрия,
5% поливинилполипирролидона и
4% поливинилпирролидона; и (b) экстрагранулярную фазу, содержащую, в процентах по массе, примерно:
20,75% микрокристаллической целлюлозы,
0,5% коллоидного диоксида кремния,
5% поливинилполипирролидона и
0,75% стеарата магния,
- 12 039220 где процентные доли для соответствующих ингредиентов указаны относительно общей массы таблетки.
EA201790259A 2014-07-25 2015-07-22 СОСТАВ ТАБЛЕТКИ 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛМЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА EA039220B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462028865P 2014-07-25 2014-07-25
PCT/IB2015/055561 WO2016012963A1 (en) 2014-07-25 2015-07-22 Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790259A1 EA201790259A1 (ru) 2017-06-30
EA039220B1 true EA039220B1 (ru) 2021-12-20

Family

ID=53762251

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790259A EA039220B1 (ru) 2014-07-25 2015-07-22 СОСТАВ ТАБЛЕТКИ 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛМЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА
EA202191301A EA202191301A1 (ru) 2014-07-25 2015-07-22 СОСТАВ ТАБЛЕТОК 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛМЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202191301A EA202191301A1 (ru) 2014-07-25 2015-07-22 СОСТАВ ТАБЛЕТОК 2-ФТОР-N-МЕТИЛ-4-[7-(ХИНОЛИН-6-ИЛМЕТИЛ)ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДА

Country Status (29)

Country Link
US (4) US10085993B2 (ru)
EP (2) EP3848376A1 (ru)
JP (3) JP6770946B2 (ru)
KR (2) KR20230136693A (ru)
CN (2) CN106714784A (ru)
AR (1) AR101286A1 (ru)
AU (4) AU2015293539A1 (ru)
CA (1) CA2954840A1 (ru)
CL (1) CL2017000180A1 (ru)
CO (1) CO2017000586A2 (ru)
DK (1) DK3172209T3 (ru)
EA (2) EA039220B1 (ru)
EC (1) ECSP17011672A (ru)
ES (1) ES2857523T3 (ru)
FR (1) FR22C1058I2 (ru)
GT (1) GT201700007A (ru)
HU (2) HUE053346T2 (ru)
IL (1) IL250166B (ru)
JO (1) JO3618B1 (ru)
MX (2) MX2017001177A (ru)
MY (1) MY187276A (ru)
PE (1) PE20170523A1 (ru)
PH (1) PH12017500121A1 (ru)
PL (1) PL3172209T3 (ru)
PT (1) PT3172209T (ru)
SG (2) SG11201700147SA (ru)
SI (1) SI3172209T1 (ru)
TW (2) TWI724993B (ru)
WO (1) WO2016012963A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
MY187276A (en) * 2014-07-25 2021-09-17 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
CN116172869A (zh) 2016-08-10 2023-05-30 豪夫迈·罗氏有限公司 包含Akt蛋白激酶抑制剂的药物组合物
WO2022007752A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
CN118251220A (zh) * 2022-01-19 2024-06-25 江苏奥赛康药业有限公司 一种包含嘧啶基团的三并环类化合物的组合物及其制备方法和应用
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008064157A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2009143211A2 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2007014124A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
WO2007031933A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide
CA2563690C (en) * 2006-10-12 2014-10-07 Pharmascience Inc. Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
PL2498756T5 (pl) * 2009-11-09 2023-04-17 Wyeth Llc Preparaty maleinianu neratynibu w postaci tabletki
PL2574168T3 (pl) * 2010-05-21 2016-10-31 Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego
US20120009259A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Urbain Alfons Clementina Delaet Formulation for co-therapy treatment of diabetes
KR102245985B1 (ko) 2012-08-16 2021-04-30 노파르티스 아게 Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물
MY187276A (en) * 2014-07-25 2021-09-17 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008064157A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2009143211A2 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021202500A1 (en) 2021-05-20
BR112017000953A2 (pt) 2017-11-14
CL2017000180A1 (es) 2017-09-15
HUS2200054I1 (hu) 2023-01-28
PL3172209T3 (pl) 2021-06-14
FR22C1058I2 (fr) 2023-11-17
NZ728089A (en) 2024-01-26
FR22C1058I1 (fr) 2023-01-06
CA2954840A1 (en) 2016-01-28
AU2020200912B2 (en) 2021-01-28
CN106714784A (zh) 2017-05-24
GT201700007A (es) 2018-12-18
PT3172209T (pt) 2021-02-11
ECSP17011672A (es) 2018-03-31
AU2020200912A1 (en) 2020-02-27
IL250166B (en) 2021-01-31
SI3172209T1 (sl) 2021-03-31
US10085993B2 (en) 2018-10-02
US20210113569A1 (en) 2021-04-22
AU2015293539A1 (en) 2017-02-02
ES2857523T3 (es) 2021-09-29
TWI724993B (zh) 2021-04-21
IL250166A0 (en) 2017-03-30
JO3618B1 (ar) 2020-08-27
SG10201900648SA (en) 2019-02-27
MX2017001177A (es) 2017-05-01
EP3172209A1 (en) 2017-05-31
EA201790259A1 (ru) 2017-06-30
KR102581121B1 (ko) 2023-09-21
SG11201700147SA (en) 2017-02-27
CO2017000586A2 (es) 2017-06-20
CN115364061A (zh) 2022-11-22
AU2018207947A1 (en) 2018-08-09
TW202200148A (zh) 2022-01-01
JP7002587B2 (ja) 2022-01-20
EA202191301A1 (ru) 2021-11-30
DK3172209T3 (da) 2021-02-22
PH12017500121A1 (en) 2017-05-29
US20170231997A1 (en) 2017-08-17
US20190015418A1 (en) 2019-01-17
AR101286A1 (es) 2016-12-07
JP6770946B2 (ja) 2020-10-21
KR20170039211A (ko) 2017-04-10
US20220249498A1 (en) 2022-08-11
MY187276A (en) 2021-09-17
HUE053346T2 (hu) 2021-06-28
EP3172209B1 (en) 2020-12-02
EP3848376A1 (en) 2021-07-14
JP2017521469A (ja) 2017-08-03
JP2020114852A (ja) 2020-07-30
PE20170523A1 (es) 2017-05-17
JP2022046659A (ja) 2022-03-23
TW201613595A (en) 2016-04-16
US10596178B2 (en) 2020-03-24
WO2016012963A1 (en) 2016-01-28
MX2021000595A (es) 2021-04-13
KR20230136693A (ko) 2023-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7002587B2 (ja) ２－フルオロ－ｎ－メチル－４－［７－（キノリン－６－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］ベンズアミドの錠剤
US20230339957A1 (en) Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
KR102244108B1 (ko) 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물
CA2925960A1 (en) Pharmaceutical composition comprising capecitabine and cyclophosphamide
KR20190098525A (ko) 라코사미드를 함유하는 약제학적 서방성 조성물
JP7370126B2 (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2020075924A (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2020090456A (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
BR112017000953B1 (pt) Comprimido compreendendo 2-flúor-n-metil-4-[7-(quinolin6-il-metil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida