ES2857523T3 - Formulación en comprimido de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida - Google Patents

Formulación en comprimido de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida Download PDF

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Abstract

Un comprimido que comprende, en peso, un 10-30 % de diclorhidrato de la sal 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, un 50-70 % de uno o más rellenos, un 3-20 % de uno o más desintegrantes, un 0,2-2 % de uno o más lubricantes y un 0,2-2 % de un o más fluidizantes.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación en comprimido de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Antecedentes
Las proteína-cinasas (PK, por sus siglas en inglés) son un grupo de enzimas que regulan diversos e importantes procesos biológicos que incluyen el crecimiento, supervivencia y diferenciación celulares, formación y morfogénesis de órganos, neovascularización, reparación y regeneración de tejidos, entre otros. Un subconjunto de proteína-cinasas (también conocidas como proteína-cinasas oncogénicas), cuando se desregula, puede causar la formación y crecimiento de tumores, y contribuir aún más al mantenimiento y evolución del tumor (Blume-Jensen P. et al., Nature 2001,411 (6835): 355-365). Hasta la fecha, las proteína-cinasas oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y atractivos de proteínas dianas para el tratamiento del cáncer y el desarrollo de fármacos. c-Met, un protooncogén, es un miembro de una subfamilia distinta de receptores tirosina-cinasa heterodiméricos que incluyen Met, Ron y Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cáncer Lett. 2005, 225(1 ):1 -26). Las funciones biológicas de c-MET (o vía de señalización de c-MET) en tejidos normales y neoplasias malignas humanas tales como el cáncer han sido bien documentadas (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
Una vía de c-Met desregulada desempeña una función importante y, a veces, es la causante (en el caso de alteraciones genéticas) de la formación, crecimiento, mantenimiento y evolución tumorales (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett.
2005, 225(1 ):1-26). El HGF (siglas en inglés de factor de crecimiento hepatocítico, un ligando de afinidad elevada por c-Met) y/o c-Met están sobreexpresados en porciones significativas de la mayoría de los cánceres humanos y, a menudo, se asocian con desenlaces clínicos desfavorables tales como enfermedad más agresiva, evolución de la enfermedad, metástasis tumoral y reducción de la supervivencia del paciente. Además, los pacientes con niveles elevados de proteínas HGF/c-Met son más resistentes a la quimioterapia y radioterapia. Los diversos cánceres en los que c-Met está involucrado incluyen, sin carácter limitante: carcinomas (por ejemplo, de vejiga, mama, cervicouterino, colangiocarcinoma, colorrectal, esofágico, gástrico, de cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, nasofaríngeo, de ovario, páncreas, próstata, tiroides); sarcomas musculo-esqueléticos (por ejemplo, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejidos blandos (por ejemplo, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); neoplasias malignas hematopoyéticas (por ejemplo, mieloma múltiple, linfomas, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica); y otras neoplasias (por ejemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilm (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
Se presentan inhibidores de c-Met y otras cinasas en, por ejemplo, Patente de EE. UU. N.° 8461 330, o el documento WO2008064157 e incluyen el compuesto 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (Compuesto I) que tiene la estructura que se indica a continuación.
Figure imgf000002_0001
Se siguen necesitando formulaciones nuevas o mejoradas de agentes existentes que inhiban cinasas tales como c-Met para desarrollar productos farmacéuticos más eficaces para tratar el cáncer. Específicamente, se necesitan formulaciones farmacéuticas que comprendan 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida con mayores cantidades posológicas, mayor biodisponibilidad y mejor disolución a pH más elevado (pH 4,5 - 6,8). Estas formulaciones y métodos descritos en la presente se refieren a estas necesidades y otros fines.
Compendio
Se proporcionan en la presente comprimidos que comprenden 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamenet aceptable de esta y métodos de uso de esta.
En un aspecto, en la presente se proporciona un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, sal de dihidroclorhidrato.
El comprimido comprende, en peso, un 10-30 % de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(qumolm-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-jb][1,2,4]triazm-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un 50-70 % de uno o más rellenos, un 3-20 % de uno o más desintegrantes un, 0.2-2 % de uno o más lubricantes y un 0.2-2 % de uno o más fluidificantes.
En otra realización, el comprimido comprende manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona, polivinilpirrolidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
En otra realización más, el comprimido comprende una cantidad de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-^[l^^triazin^-N Jbenzam ida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde la cantidad corresponde a 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 500 mg de la forma de base libre. En una realización preferida, el comprimido comprende 50 mg de la forma de base libre de 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da. En otra realización preferida, el comprimido comprende 100 mg de la forma de base libre de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da.
En una realización de los comprimidos que se proporciona en la presente, la 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da está presente como la sal de diclorhidrato.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un comprimido que comprende 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular; y
(b) una fase extragranular.
En una realización, el comprimido comprende, en peso, un 10-30 % de 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da, sal de diclorhidrato, un 50-70 % de uno o más rellenos, un 3-20 % de uno o más desintegrantes, un 0,2-2 % de uno o más lubricantes y un 0,2-2 % de uno o más fluidificantes.
En una realización, la fase intragranular comprende 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona.
En una realización, la fase extragranular comprende celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, polivinilpolipirrolidona y estearato de magnesio.
En una realización de los comprimidos que se proporciona en la presente, la 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da está presente como la sal de diclorhidrato.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar el cáncer en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo el comprimido proporcionado en la presente. En una realización, el cáncer es un tumor sólido. En otra realización, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de riñón o cáncer nasofaríngeo. En realizaciones preferidas, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales.
En otro aspecto, en la presente se proporciona un comprimido que comprende 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da, sal de diclorhidrato, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular que comprende, en peso:
un 10-30 % de la sal de ácido diclorhídrico y 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2^b][1,2,4]tr¡az¡n-2-il]benzamida
un 10-30 % de manitol,
un 10-30 % de celulosa microcristalina,
un 0,1-1 % de dodecilsulfato de sodio,
un 1-10 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 1-10 % de polivinilpirrolidona; y
(b) una fase extragranular que comprende, en peso:
un 10-30 % de celulosa microcristalina,
un 0,1-1 % de dióxido de silicio coloidal,
un 1-10 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 0,1 - 1 % de estearato de magnesio;
donde los porcentajes dados para los ingredientes respectivos son relativos al peso total del comprimido. En otro aspecto, se proporciona en la presente un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular que comprende, en peso, aproximadamente:
un 23,54 % de sal de ácido diclorhídrico y 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida,
un 20 % de manitol,
un 20,26 % de celulosa microcristalina,
un 0,2 % de dodecilsulfato de sodio,
un 5 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 4 % de polivinilpirrolidona; y
(b) una fase extragranular que comprende, en peso, aproximadamente:
un 20,75 % de celulosa microcristalina,
un 0,5 % de dióxido de silicio coloidal,
un 5 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 0,75 % de estearato de magnesio;
donde los porcentajes dados para los ingredientes respectivos son relativos al peso total del comprimido. En otro aspecto, se proporciona en la presente un proceso para la producción de un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el proceso comprende:
(a) mezclar excipientes junto con 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; (b) granular la mezcla formada en el paso (a) junto con agua;
(c) secar el granulado formado en el paso (b);
(d) hacer pasar el granulado del paso (c) a través de un tamiz para formar la fase intragranular;
(e) tamizar por separado excipientes adecuados como fase extragranular;
(f) mezclar la fase intragranular formada en el paso (d) junto con la fase extragranular formada en el paso (e);
(g) añadir un lubricante a la formulación a la mezcla formada en el paso (f) y mezclar; y
(h) comprimir la mezcla formada en el paso (g) en comprimidos.
Descripción breve de los dibujos
La Figura 1 muestra un diagrama de flujo del proceso de fabricación utilizado para la fabricación de comprimidos que comprenden 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida.
Descripción detallada
En la presente se proporcionan comprimidos que comprenden 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, sal de diclorhidrato y métodos de uso de esta. Específicamente, en la presente se proporcionan comprimidos que comprenden 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida. Los comprimidos de la invención proporcionan varias características ventajosas que incluyen mayores cantidades posológicas y mayor biodisponibilidad.
A continuación se describen ciertos términos utilizados en la presente. Los compuestos de la presente invención se describen utilizando una nomenclatura estándar. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que les adjudica comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Compuesto I: 2-fluoro-N-metM-4-[7-(qumolm-6-Mmet¡l)¡m¡dazo[1,2-fo][1,2,4]tr¡azm-2-M]benzam¡da
La síntesis y caracterización del Compuesto I (2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida) se describe en la Patente de EE. UU. N.° 8461 330.
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En una realización, el Compuesto I está en forma de sal de ácido diclorhídrico (por ejemplo, Compuesto I ■ 2HCl), una forma descrita en la Patente de EE. UU. N.° 8420645. Se entiende que la sal puede estar en forma cristalina o en forma de un hidrato o solvato. En una realización preferida, el Compuesto I está en forma de la sal monohidratada de diclorhidrato (también descrita en la Patente de EE. UU. N.° 8420645).
Una «sal farmacéuticamente aceptable» de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son atóxicas. Se puede consultar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora a la presente por referencia o S. M. Berge et al., «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19.
Compr¡m¡dos que comprenden el Compuesto I
El término «comprimido» indica una forma farmacéutica sólida de dosis única administrable por vía oral que se puede producir comprimiendo la sustancia farmacológica (2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, véase, por ejemplo, la Patente de e E. UU. N.° 8461 330) con excipientes adecuados (por ejemplo, rellenos, desintegrantes, lubricantes, fluidificantes y/o surfactantes) mediante procesos de formación de comprimidos convencionales. La expresión «comprimido recubierto con película» se refiere a un comprimido con un recubrimiento. El comprimido se puede producir utilizando métodos de granulación convencionales, por ejemplo, granulación húmeda o en seco, con trituración opcional de los gránulos con compresión posterior y recubrimiento opcional. En una realización, los comprimidos de la presente invención comprenden una fase intra- y extragranular. Los comprimidos se pueden recubrir opcionalmente con varios recubrimientos convencionales para formar un comprimido recubierto con película.
El principio activo, Compuesto I (correspondiente a la forma de base libre), comprende, en peso, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 70 %, incluidos de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 % y de aproximadamente un 23 % a aproximadamente un 25 %, en función del peso total de la formulación.
Tal como se utiliza en la presente, un % en peso de la formulación indica un % en peso del comprimido, a menos que se indique lo contrario.
Tal como se utiliza en la presente, el término «aproximadamente» se refiere a más o menos un 10 % del valor.
En una realización preferida, el principio activo, Compuesto I, estará en forma de sal de ácido diclorhídrico (véase, por ejemplo, la Patente de EE. UU. N.° 8420645).
El comprimido de la invención comprende, en peso, de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 70 % de uno o más rellenos. En la técnica se conocen rellenos o «diluyentes» adecuados y estos incluyen, sin carácter limitante, almidón, dextrina, sacarosa, sorbitol, sacarina de sodio, acesulfamo de potasio, xilitol, aspartamo, manitol, almidón, PVP (polivinilpirrolidona), HPC (hidroxipropilcelulosa) de bajo peso molecular, celulosa microcristalina (MCC), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) de bajo peso molecular, carboximetilcelulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina silicificada, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, goma arábiga, dextrina, sacarosa, silicato de aluminio y magnesio y polimetacrilatos. Los rellenos también incluyen agentes seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón, lactitol, lactosa, una sal de calcio inorgánica adecuada, sacarosa, glucosa, manitol, ácido silícico y cualquier combinación de estos. Los rellenos como un componente intragranular comprenden, en peso, de aproximadamente un 15 % a aproximadamente un 65 %, en función del peso total de la formulación del comprimido. En una realización, el relleno intragranular comprende manitol y celulosa microcristalina (tal como, por ejemplo, Avicel PH 101). En otras realizaciones, el manitol y la celulosa microcristalina están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1, 2:1 o 3:1 (manitol respecto a celulosa microcristalina, en peso). En otra realización, el manitol y la celulosa microcristalina están presentes en una proporción de aproximadamente 1:3 (manitol respecto a celulosa microcristalina, en peso) cuando el comprimido comprende niveles más elevados de desintegrantes. Los rellenos, como un componente extragranular, comprenden, en peso, de aproximadamente un 15 % a aproximadamente un 25 %, en función del peso total de la formulación del comprimido. En una realización, el relleno extragranular es celulosa microcristalina (tal como, por ejemplo, Celulosa MK GR).
El comprimido de la invención comprende, en peso, de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 20 % de uno o más desintegrantes. En una forma de realización, el comprimido comprende de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % de uno o más desintegrantes. En la técnica se conocen desintegrantes adecuados y estos incluyen, sin carácter limitante, agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carbonato de sodio, crospovidona (PVP, o polivnilpirrolidona, reticulado, tal como por ejemplo, polivinilpolipirrolidona XL), PVP o polivinilpirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona K30 PH), carboximetilalmidón de sodio (glicolato de almidón de sodio), carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarelosa), almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, glicolato de almidón de sodio, polacrilina de potasio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum) y cualquier combinación de estos. En algunas realizaciones, el desintegrante es polivinilpolipirrolidona o polivinilpirrolidona o una combinación de estos. El desintegrante como un componente intragranular comprende, en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 %, incluido aproximadamente de un 2 % a un 12 %, en función del peso total de la formulación del comprimido. El desintegrante como un componente extragranular comprende, en peso, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 8 %, en función del peso total de la formulación del comprimido. En algunas realizaciones, el desintegrante del componente extragranular es polivinilpolipirrolidona (por ejemplo, polivinilpolipirrolidona XL).
También se pueden utilizar fluidificantes en la formulación farmacéutica proporcionada en la presente. En una realización, el comprimido de la invención comprende, en peso, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 2 % de uno o más fluidificantes. Los fluidificantes adecuados incluyen, sin carácter limitante, dióxido de silicio coloidal, talco, carbonato de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio ahumado y cualquier combinación de estos. En una realización, el fluidificante es un componente extragranular de la formulación. En algunas realizaciones, el fluidificante es dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, sílice ahumada hidrófila tal como Aerosil 200). La cantidad de fluidificante utilizada puede ser, en peso, aproximadamente de un 0,2 % a un 2 %, o aproximadamente de un 0,2 % a un 1 %,en función del peso total de la formulación del comprimido.
Los lubricantes también se pueden utilizar en las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en la presente. En una realización, el comprimido de la invención comprende, en peso, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 2 % de uno o más lubricantes. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearatos, estearilfumarato de sodio, sales de magnesio y estearato de magnesio. En una realización, el lubricante se utiliza como un componente extragranular de la formulación. En otra realización, el lubricante es estearato de magnesio. La cantidad de lubricante utilizada puede ser, en peso, aproximadamente de un 0,2 % a un 2 %, o aproximadamente de un 0,5 % a un 1,5 %, basado en el peso total de la formulación del comprimido.
Se pueden utilizar otros excipientes tales como surfactantes en las presentes formulaciones. En una realización, el comprimido de la invención comprende, en peso, de aproximadamente un 0 a aproximadamente un 10 % de uno o más surfactantes. En una realización, el surfactante se utiliza como componente intragranular de la formulación. En una realización, la formulación farmacéutica comprende poloxámero (por ejemplo, Poloxámero 188) o dodecilsulfato de sodio (por ejemplo, Duponol C). La cantidad de surfactante utilizado puede ser, en peso, aproximadamente de un 0 a un 10 %, aproximadamente de un 0,05 % a un 1 % o aproximadamente de un 0,1 % a un 0,5 %, en función del peso total de la formulación del comprimido. En una realización, la formulación proporcionada en la presente no incluye un surfactante.
Los comprimidos proporcionados en la presente se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, más normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, del principio activo. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 500 mg del Compuesto. I. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria contiene entre 5 mg y 500 mg, inclusives, del Compuesto I. En otras realizaciones, la forma farmacéutica unitaria contiene entre 50 mg y 200 mg, inclusives, del Compuesto I o entre 75 mg y 150 mg, inclusives, del Compuesto I. En realizaciones preferidas, la forma farmacéutica unitaria contiene 50 mg o 100 mg del Compuesto I. La expresión «formas farmacéuticas unitarias» se refiere a unidades discretas desde un punto de vista físico adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. En una realización, la forma farmacéutica unitaria será equivalente a una dosis con eficacia terapéutica del principio activo (por ejemplo, Compuesto I).
Los comprimidos proporcionados en la presente pueden ser comprimidos recubiertos con película, donde un comprimido comprende además un recubrimiento de tipo película. El recubrimiento de tipo película puede comprender una o más sustancias formadoras de película y además puede comprender sustancias tales como plastificantes, lubricantes intestinales o colorantes. En una realización, el recubrimiento de tipo película comprende colorantes o pigmentos.
En una realización, el comprimido comprende, en peso, un 10-30 % de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un 50-70 % de uno o más rellenos, un 3-20 % de uno o más desintegrantes, un 0,2-2 % de uno o más lubricantes y un 0,2-2 % de uno o más fluidizantes.
En otra realización, el comprimido comprende además un 0,05-1 % de uno o más surfactantes.
En otra realización, el comprimido comprende manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona, polivinilpirrolidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
En otra realización, el comprimido comprende además dodecilsulfato de sodio.
En otra realización más, el comprimido comprende una cantidad de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde la cantidad corresponde a 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 500 mg de la forma de base libre. En una realización preferida, el comprimido comprende 50 mg de la forma de base libre de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida. En otra realización preferida, el comprimido comprende 100 mg de la forma de base libre de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular; y
(b) una fase extragranular.
En una realización, el comprimido comprende, en peso, un 10-30 % de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un 50-70 % de uno o más rellenos, un 3-20 % de uno o más desintegrantes, un 0,2-2 % de uno o más lubricantes, un 0,2-2 % de uno o más fluidizantes. En otra realización, el comprimido comprende además un 0,05-1 % de uno o más surfactantes.
En una realización, la fase intragranular comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona. En otra realización, la fase intragranular comprende además dodecilsulfato de sodio.
En una realización adicional, la fase intragranular comprende, en peso del comprimido, un 10-30 % de 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; un 10­ 30 % de manitol; un 10-30 % de celulosa microcristalina; y un 0,1-10,0 % de cada uno de polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona. En una realización adicional, la fase intragranular comprende además un 0,1-1 % de dodecilsulfato de sodio.
En otra realización más, la fase intragranular comprende, en peso del comprimido, aproximadamente un 24 % de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; aproximadamente un 20 % de manitol; aproximadamente un 20 % de celulosa microcristalina; aproximadamente un 5 % de polivinilpolipirrolidona; y aproximadamente un 4 % de polivinilpirrolidona. En una realización adicional, la fase intragranular comprende además aproximadamente un 0,2 % de dodecilsulfato de sodio.
En una realización, la fase extragranular comprende celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, polivinilpolipirrolidona y estearato de magnesio.
En otra realización, la fase extragranular comprende, en peso del comprimido, un 10-30 % de celulosa microcristalina y un 0,1-10,0 % de cada uno de dióxido de silicio coloidal, polivinilpolipirrolidona y estearato de magnesio.
En otra realización más, la fase extragranular comprende, en peso del comprimido, aproximadamente un 21 % de celulosa microcristalina; aproximadamente un 0,5 % de dióxido de silicio coloidal; un 5 % de polivinilpolipirrolidona; y aproximadamente un 0,75 % de estearato de magnesio.
En una realización de los comprimidos que se proporciona en la presente, la 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida está presente como la sal de diclorhidrato.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular que comprende, en peso:
un 10-30 % de la sal de ácido diclorhídrico y 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
un 10-30 % de manitol,
un 10-30 % de celulosa microcristalina,
un 0,1-1 % de dodecilsulfato de sodio,
un 1-10 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 1-10 % de polivinilpirrolidona; y
(b) una fase extragranular que comprende, en peso:
un 10-30 % de celulosa microcristalina,
un 0,1-1 % de dióxido de silicio coloidal,
un 1-10 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 0,1 - 1 % de estearato de magnesio;
donde los porcentajes dados para los ingredientes respectivos son relativos al peso total del comprimido. En otro aspecto, se proporciona en la presente un comprimido que comprende 2-fluoro-W-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular que comprende, en peso, aproximadamente:
un 24 % de sal de ácido diclorhídrico y 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, un 20 % de manitol,
un 20 % de celulosa microcristalina,
un 0,2 % de dodecilsulfato de sodio,
un 5 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 4 % de polivinilpirrolidona; y
(b) una fase extragranular que comprende, en peso, aproximadamente:
un 21 % de celulosa microcristalina,
un 0,5 % de dióxido de silicio coloidal,
un 5 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 0,75 % de estearato de magnesio;
donde los porcentajes dados para los ingredientes respectivos son relativos al peso total del comprimido.
Métodos de Tratamiento
La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades asociadas con una vía de señalización de una cinasa desregulada, incluida la actividad anómala y/o sobreexpresión de la proteína-cinasa, en un individuo (por ejemplo, un paciente) administrando el comprimido de la invención al individuo que necesita un tratamiento de este tipo. En algunas realizaciones, la cinasa desregulada es de la familia Met (por ejemplo, c-Met, Ron o Sea). En algunas realizaciones, la cinasa desregulada se sobreexpresa en el tejido enfermo del paciente. En algunas realizaciones, la cinasa desregulada es anómalamente activa en el tejido enfermo del paciente. La desregulación de c-Met y la vía de señalización de HGF/c-Met está destinada a incluir la activación de la enzima a través de varios mecanismos que incluyen, sin carácter limitante, activación autocrina y paracrina dependiente de HGF, sobreexpresión y amplificación del gen cmet, mutaciones puntuales, deleciones, truncamientos, reordenamiento, así como también procesamiento anómalo del receptor c-Met y mecanismos reguladores negativos defectuosos.
En algunas realizaciones, el comprimido de la invención es útil para tratar enfermedades tales como el cáncer, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneración renales, hepatopatía, trastorno alérgico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmunitario, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular o afección asociada con el trasplante de órganos. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invención pueden ser útiles en métodos para inhibir el crecimiento tumoral o metástasis de un tumor en un paciente.
Ejemplos de cánceres tratables mediante los métodos de la presente incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervicouterino, cáncer de colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer nasofaríngeo, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, tiroides cáncer, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, linfoma, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide crónica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma o tumor de Wilm y similares.
En un aspecto, se proporcionan en la presente métodos para el tratamiento del cáncer en un individuo que lo necesita, que comprenden administrar al individuo el comprimido de la invención.
En una realización, el cáncer es un tumor sólido. En otra realización, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de riñón o cáncer nasofaríngeo. En realizaciones preferidas, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales.
En una realización de los métodos proporcionados en la presente, el tratamiento comprende la administración de un agente anticanceroso adicional seleccionado del grupo que consiste en erlotinib, gefitinib y buparlisib.
Tal como se utiliza en la presente, el término «individuo» o «paciente», utilizado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y de la manera más preferente seres humanos.
Tal como se utiliza en la presente, el término «tratar» o «tratamiento» se refiere a uno o más de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Procesos para producir comprimidos que comprenden el Compuesto I
En la presente se muestran procesos para la producción de un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-¡lmetil)¡m¡dazo[1,2-jb][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Estos procesos comprenden comprimir la sustancia farmacológica con excipientes adecuados mediante procesos de formación de comprimidos convencionales y posteriormente recubrir el núcleo. Los comprimidos se pueden producir utilizando métodos de granulación convencionales, por ejemplo, granulación húmeda o en seco, con trituración opcional de los gránulos con compresión y recubrimiento posteriores. En una realización, el proceso comprende mezclar una fase intra- y extragranular y comprimir la mezcla para formar comprimidos. En una realización, el proceso comprende la adición de un lubricante. Los comprimidos se pueden recubrir opcionalmente con varios recubrimientos convencionales para formar un comprimido recubierto con película. Un ejemplo de un proceso adecuado para formar comprimidos o comprimidos recubiertos con película se describe en el Ejemplo 2 y se ilustra en la Figura 1.
En un aspecto, en la presente se proporciona un proceso para la producción de un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el proceso comprende:
(a) mezclar excipientes junto con 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta para formar una fase intragranular;
(b) mezclar excipientes adecuados como una extragranular;
(c) mezclar la fase intragranular formada en el paso (a) con la fase extragranular formada en el paso (b); y
(d) comprimir la mezcla formada en el paso (c) en comprimidos.
En una realización, el proceso comprende además el paso de (e) recubrir los comprimidos formadas en el paso (d). En una realización, los excipientes del paso (a) comprenden manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona. En otra realización, los excipientes del paso (a) comprenden además dodecilsulfato de sodio.
En una realización, los excipientes adecuados del paso (b) comprenden celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y polivinilpolipirrolidona.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un proceso para la producción de un comprimido que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, donde el proceso comprende:
(a) mezclar excipientes junto con 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta;
(b) granular la mezcla formada en el paso (a) junto con agua;
(c) secar el granulado formado en el paso (b);
(d) hacer pasar el granulado del paso (c) a través de un tamiz para formar la fase intragranular;
(e) tamizar por separado excipientes adecuados como fase extragranular;
(f) mezclar la fase intragranular formada en el paso (d) junto con la fase extragranular formada en el paso (e);
(g) añadir un lubricante a la formulación a la mezcla formada en el paso (f) y mezclar; y
(h) comprimir la mezcla formada en el paso (g) en comprimidos.
En una realización, el proceso comprende además el paso de (i) recubrir los comprimidos formados en el paso (h). En una realización, los excipientes del paso (a) comprenden manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona. En otra realización, los excipientes del paso (a) comprenden además dodecilsulfato de sodio.
En una realización, los excipientes adecuados del paso (e) comprenden celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y polivinilpolipirrolidona.
En otra realización, el lubricante del paso (g) comprende estearato de magnesio.
Ejemplos
La invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no cruciales que se pueden cambiar o modificar para generar esencialmente los mismos resultados.
Ejemplo 1. Ejemplos de formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto I
T l 1. E m l n f rm l i n m rimi
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150 mg de Compuesto I corresponden a 58,85 mg de la sal de ácido diclorhídrico y el Compuesto I y 100 mg de Compuesto I corresponden a 117,70 mg de la sal de ácido diclorhídrico y el Compuesto I. El factor de sal, o el multiplicador para determinar la cantidad de sal de ácido diclorhídrico para lograr la cantidad deseada de base libre del Compuesto I, es 1,177.
T l 1. E m l n f rm l i n m rimi m r n n f inr r n l r xr r n l r
Figure imgf000011_0002
150 mg de Compuesto I corresponden a 58,85 mg de la sal de ácido diclorhídrico y el Compuesto I y 100 mg de Compuesto I corresponden a 117,70 mg de la sal de ácido diclorhídrico y el Compuesto I. El factor de sal, o el multiplicador para determinar la cantidad de sal de ácido diclorhídrico para lograr la cantidad deseada de base libre del Compuesto I, es 1,177.
T l 1. E m l f rm l i n m rimi n if r n ni in r n
Figure imgf000012_0001
Tabla 1d. Ejemplos de formulaciones de comprimidos con diferentes proporciones de la fase intragranular res ecto a la fase extra ranular
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Notas sobre la formulación:
El diclorhidrato de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-jb][1,2,4]tr¡az¡n-2-¡l]benzam¡da es un compuesto sumamente soluble en pH bajo (7,2 mg/mL a pH 1), pero muestra una solub¡l¡dad baja a pH 6,8 y super¡or (0,0793 mg/mL a pH 6,8). La ad¡c¡ón de surfactantes u otros exc¡p¡entes pol¡mér¡cos capaces de retrasar la prec¡p¡tac¡ón del fármaco a pH más altos puede contr¡bu¡r a un aumento de la expos¡c¡ón in vivo.
El d¡clorh¡drato de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡m¡dazo[1,2-jb][1,2,4]triaz¡n-2-¡l]benzam¡da t¡ene un comportamiento gel¡f¡cante, sobre todo destacado a pH super¡ores a 3,5, lo que puede comprometer la des¡ntegrac¡ón y veloc¡dad de d¡soluc¡ón de la tableta. La carga de fármaco y el t¡po/n¡veles de des¡ntegrante pueden ¡nflu¡r en este comportamiento y deben selecc¡onarse cu¡dadosamente para garant¡zar un comportamiento in vitro adecuado.
Ejemplo 2. Ejemplo de un proceso de fabricación de comprimidos que comprenden el Compuesto I
El proceso que se descr¡be a cont¡nuac¡ón se puede ajustar razonablemente, a la vez que se mant¡enen los mismos pasos bás¡cos de producc¡ón, para compensar los d¡ferentes tamaños de lote y/o característ¡cas del equ¡po, y/o en func¡ón de la exper¡enc¡a.
1. Tamizar el man¡tol y mezclarlo con d¡clorh¡drato de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-Nmet¡l)¡midazo[1,2-b][1,2,4]tr¡azm-2-¡l]benzam¡da, Duponol, crospov¡dona, pol¡v¡n¡lp¡rrol¡dona K30 y Av¡cel PH 101.
2. Granular la mezcla del punto 1 con agua y secar el granulado.
3. Pasas el granulado del punto 2 a través de un tam¡z.
4. Tamizar la fase externa que cons¡ste en celulosa m¡crocr¡stal¡na (Celulosa MK GR), crospov¡dona (pol¡v¡n¡lpol¡p¡rrol¡dona) y Aeros¡l 200.
5. Mezclar las mezclas de los puntos 3 y 4.
6. Pasar estearato de magnes¡o a través de un tam¡z y añad¡r a la formulac¡ón del punto 5 y mezclar.
7. Compr¡m¡r la mezcla del punto 6 en compr¡m¡dos.
8. Opc¡onalmente, recubr¡r los compr¡m¡dos para formar compr¡m¡dos recub¡ertos con película.
En la Figura 1 se encuentra una ¡lustrac¡ón de este proceso.
Notas sobre el proceso de fabr¡cac¡ón:
El d¡clorh¡drato de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡midazo[1,2-b][1,2,4]tr¡az¡n-2-N]benzamida t¡ene una dens¡dad aparente muy baja (0,085 g/mL), lo que just¡f¡ca la neces¡dad de un paso de dens¡f¡cac¡ón prev¡o al compr¡m¡do. La granulac¡ón húmeda se identificó como la tecnología más adecuada para este compuesto. A d¡ferenc¡a de la compactac¡ón con rod¡llo, las formulac¡ones procesadas con tecnología de granulac¡ón húmeda mostraron un equ¡l¡br¡o adecuado entre la fr¡ab¡l¡dad, des¡ntegrac¡ón y veloc¡dad de d¡soluc¡ón del compr¡m¡do.
Los n¡veles de exc¡p¡entes, específ¡camente los de surfactantes como el dodec¡lsulfato de sod¡o, se deben mantener al mín¡mo para cumpl¡r con los valores de expos¡c¡ón d¡ar¡a perm¡t¡dos recomendados.
Ejemplo 3: Estudios farmacocinéticos en perros
Los datos de un estud¡o PK en perros que compara la cápsula de gelat¡na dura (HGC, por sus s¡glas en ¡nglés) de d¡clorh¡drato de 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡midazo[1,2-b][1,2,4]triaz¡n-2-¡l]benzamida ut¡l¡zada en la actual¡dad en un entorno clín¡co frente a dos formulac¡ones en compr¡m¡do protot¡po tamb¡én se ut¡l¡zaron como guía para el desarrollo de la formulac¡ón/proceso de la forma farmacéut¡ca ut¡l¡zada en los ensayos clín¡cos del compr¡m¡do. Esos estud¡os se real¡zaron con una dos¡s de 50 mg y muestran que la formulac¡ón en compr¡m¡do fabr¡cada por granulac¡ón húmeda ut¡l¡zando SDS como surfactante da como resultado n¡veles plasmát¡cos de d¡clorh¡drato 2-fluoro-N-met¡l-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida s¡m¡lares a la HGC de d¡clorh¡drato de 2-fluoro-W-met¡l-4-[7-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)¡midazo[1,2-b][1,2,4]tnaz¡n-2-N]benzamida.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido que comprende, en peso, un 10-30 % de diclorhidrato de la sal 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, un 50-70 % de uno o más rellenos, un 3-20 % de uno o más desintegrantes, un 0,2-2 % de uno o más lubricantes y un 0,2-2 % de un o más fluidizantes.
2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona, polivinilpirrolidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
3. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende una cantidad de la sal diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, donde la cantidad corresponde a 50 mg de la forma de base libre.
4. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende una cantidad de la sal diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, donde la cantidad corresponde a 100 mg de la forma de base libre.
5. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular; y
(b) una fase extragranular.
6. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 5, donde la fase intragranular comprende la sal diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, manitol, celulosa microcristalina, polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona.
7. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 5 o 6, donde la fase intragranular comprende, en peso del comprimido, un 10-30 % de la sal dihidroclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; un 10-30 % de manitol; un 10-30 % de celulosa microcristalina; y un 0,1-10,0 % de cada una de polivinilpolipirrolidona y polivinilpirrolidona.
8. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde la fase intragranular comprende, en peso del comprimido, aproximadamente un 24 % de la sal di hidroclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; aproximadamente un 20 % de manitol; aproximadamente un 20 % de celulosa microcristalina; aproximadamente un 5 % de polivinilpolipirrolidona; y aproximadamente un 4 % de polivinilpirrolidona.
9. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, donde la fase extragranular comprende celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, polivinilpolipirrolidona y estearato de magnesio.
10. El compridio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-9, donde la fase extragranular comprende, en peso del comprimido, un 10-30 % de celulosa microcristalina y un 0,1-10,0 % de cada uno de dióxido de silicio coloidal, polivinilpolipirrolidona y estearato de magnesio.
11. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, donde la fase extragranular comprende, en peso del comprimido, aproximadamente un 21 % de celulosa microcristalina; aproximadamente un 0,5 % de dióxido de silicio coloidal; un 5 % de polivinilpolipirrolidona; y aproximadamente un 0,75 % de estearato de magnesio.
12. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento del cáncer.
13. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular que comprende, en peso:
un 10-30 % de la sal de ácido diclorhídrico y 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
un 10-30 % de manitol,
un 10-30 % de celulosa microcristalina,
un 0-1 % de dodecilsulfato de sodio,
un 1-10 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 1-10 % de polivinilpirrolidona; y
(b) una fase extragranular que comprende, en peso:
un 10-30 % de celulosa microcristalina,
un 0,1-1 % de dióxido de silicio coloidal,
un 1-10 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 0,1 - 1 % de estearato de magnesio;
donde los porcentajes dados para los ingredientes respectivos son relativos al peso total del comprimido.
14. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido comprende:
(a) una fase intragranular que comprende, en peso, aproximadamente:
un 23,54 % de sal de ácido diclorhídrico y 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-jb][1,2,4]triazin-2-il]benzamida,
un 20 % de manitol,
un 20,26 % de celulosa microcristalina,
un 0,2 % de dodecilsulfato de sodio,
un 5 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 4 % de polivinilpirrolidona; y
(b) una fase extragranular que comprende, en peso, aproximadamente:
un 20,75 % de celulosa microcristalina,
un 0,5 % de dióxido de silicio coloidal,
un 5 % de polivinilpolipirrolidona, y
un 0,75 % de estearato de magnesio;
donde los porcentajes dados para los ingredientes respectivos son relativos al peso total del comprimido.
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