KR20230124110A - Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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피르민 히드버
안드레 헬
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Abstract

본 발명은 질병, 예컨대 암에 대한 치료 활성을 갖는 Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라, 이들의 제조 방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

AKT 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 질병, 예컨대 암에 대한 치료 활성을 갖는 Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라, 이들의 제조 방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Akt로서도 공지된 단백질 키나아제 B(PKB)는 특정한 인간 종양에서 과발현되는 세린/트레오닌 키나아제이다. 국제 특허 출원 공개공보 제WO 2008/006040(A1)호 및 미국 특허 제8,063,050(B2)호에서는 다수의 Akt 저해제, 예컨대 화합물 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온이 논의되고, 권고된 INN 이파타서팁(Ipatasertib)(WHO Drug Information Vol. 27, No. 3, 2013, Recommended INN: List 70)은 다양한 암의 치료를 위해 임상 시험에서 연구중에 있다.
이파타서팁
Figure pat00001
안정하고 효율적이며 편리한 약학 조성물은 활성 약학 구성성분을 위해 필요하다. 본 발명은 Akt 저해제, 특별히 이파타서팁 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이제까지는 이파타서팁의 극소수의 결정질 형태만이 기재되어 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원 공개공보 제WO 2013/173784 A1호에는 이파타서팁의 결정질 베실레이트 및 토실레이트 염이 기재되어 있다. 벤젠 설폰산 및 p-톨루엔 설폰산 둘 다는 약학적 염을 위해 덜 바람직한 음이온이다.
이제까지 기재된 이파타서팁의 약학적으로 최상으로 허용가능한 고체 형태는 비결정질의 무수 모노하이드로클로라이드 염이고, 이는 예를 들어 국제 특허 출원 공개공보 제WO 2013/173811 A1호에 기재되어 있다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드는 취성 변형(brittle deformation) 특징(락토오스에 비해 3배 더 취약함)과 관련된 특유의 기계적 행동을 나타내어 기계적 압축에 의한 가공을 매우 어렵게 만드는 것으로 밝혀졌다. 이파타서팁을 포함하는 종래의 약학 조성물을 타정(tableting)하는 동안 기계적 압축은 부족한 압축성을 유도하여, 감압시 정제의 탄성적 회복이 수반된다. 그러므로, 이파타서팁 모노하이드로클로라이드를 포함하는 종래의 약학 조성물은, 정제 코어의 파열 및 작은 균열로서 검출가능한(예를 들어 X-선 미세 단층촬영을 사용함) 층상화(lamination) 문제(감압 동안의 균열 형성)에 기인하여, 직접적인 압축에 적합하지 않다. 산업적으로 요구되는 고속 타정 공정이 달성되지 않을 수 있다.
이파타서팁은 매우 높은 용해도(> 1 g/g 물; > 2g/g 물/에탄올 1:1) 및 매우 높은 흡습성(50% RH에서 약 6%, 95% RH에서 > 35%)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 불량한 용해도는 종종 다른 API(활성 약학 구성성분)의 생약 제형의 개발에 있어서 제한 요인인 반면, 높은 용해도는 마찬가지로 공정 성능에 대해 문제가 될 수 있다. API의 이러한 매우 높은 고유의 흡습성에 기인하여, 이파타서팁 약물은 증가된 습도에서 꿀과 유사한 점성의 액체로 자가-용해(auto-dissolve)되는 경향이 있다. 이러한 높은 용해도 및 흡습성은 가공에 있어서 뿐만 아니라 최종 생성물의 안정성 및 수명에 있어서 심각한 문제를 제기할 수 있다. 그러므로 이파타서팁을 포함하는 종래의 약학 조성물 및 습윤 단계(예를 들어 습윤 과립화)를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법은 API의 높은 용해도 및 높은 흡습성에 기인하여 어렵다.
이파타서팁을 위한 대안의 과립화 공정, 예컨대 순차적인 습윤 및 건조에 의한 고-전단 공정은 제어하기 매우 어렵고, 일정한 고-품질 생성물을 유도하지 않으며, 다량의 흡습제(적어도 10 내지 15 중량%)를 필요로 하는 것으로 추가로 밝혀졌다.
이파타서팁의 높은 용해도 및 흡습성에 기인하여, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 종래의 제조 방법은 높은 온도에서의 긴 건조 시간 및 부분적인 결정화를 일으킬 수 있는 약학적으로 덜 바람직한 용매의 의무적인 제거를 필요로 한다. 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조를 위한 종래의 방법은, 추가의 조정 또는 재작업 없이 제형화 공정에 이용되기에 적합한 입자 특성을 나타내는 균일하고 안정한 비결정질 API를 제공하는데 적합하지 않다. 따라서 약학 조성물의 제조에 쉽게 이용될 수 있는 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
본 발명은 상기 언급된 문제점이 해결된, 이파타서팁을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 발명자들은 이파타서팁, 및 소성 변형(plastic deformation) 특징을 갖는 일정량의 과립내 물질을 포함하는 약학 조성물이 압축 동안 취성 균열의 형성을 방지함을 발견하였다. 따라서 이파타서팁 및 소성 변형 특징을 갖는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 정제 코어는 가공성을 실질적으로 개선시킨다.
본 발명의 발명자들은 이파타서팁 및 일정량의 과립내 흡습제를 포함하는 약학 조성물이 과립화 동안에 이파타서팁의 용해에 대한 가공 문제를 방지할 수 있음을 발견하였다. 따라서 이파타서팁 및 일정량의 과립내 흡습제를 포함하는 약학 조성물은 가공성을 실질적으로 개선시킨다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 유동층 과립화가 이파타서팁을 포함하는 과립을 높고 일정한 품질로 제공하기에 적합한 제어가능한 공정임을 발견하였다.
앞서 기재된 바와 같이, 이제까지 공지된 약제 개발 및 제조에 적합한 이파타서팁의 유일한 고체 형태는 비결정질의 무수 모노하이드로클로라이드 염(이파타서팁·HCl)이었다.
이파타서팁에 대한 종래의 건조 공정은 API의 높은 용해도 및 흡습성 뿐만 아니라 복합적 탈용매화(complex de-solvatisation)에 기인하여 단지 중간 정도의 결과를 산출한 것으로 밝혀졌다. 인간용 의약품의 등록을 위한 기술적 요구사항의 조화에 관한 국제 협의회(International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH)의 기준에 따르기 위해, 높은 온도에서의 긴 건조 시간 및 약학적으로 덜 바람직하거나 심지어 허용불가능한 용매의 의무적인 제거는 필수적이다. 또한, 종래의 건조 공정은 비결정질 물질 및 부분적 결정질 물질의 혼합물을 산출한다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 단일용매화물은 이파타서팁 분자 당 1개의 에틸 아세테이트 분자를 포함하는 규정된 화학양론을 갖는다. 종래의 건조 공정을 통해, 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 단일용매화물에서 이파타서팁 당 에틸 아세테이트의 양은 2 내지 10 중량%의 에틸 아세테이트, 전형적으로 5 내지 7 중량%의 에틸 아세테이트의 잔여 용매 함량으로 감소될 수 있다. 에틸 아세테이트 함량의 추가의 감소, 예를 들어 0.5 중량% 미만으로의 감소는 매우 긴 극심한 건조 조건을 통해서만 달성될 수 있다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트로부터 수득된다. 이제, 이파타서팁·HCl·EtOAc의 비결정질 이파타서팁·HCl로의 전환에 있어서 수분이 핵심 구동력인 것으로 밝혀졌다.
원추형 스크류 건조기에서 진공 건조 및 습윤화된 질소를 사용하는 건조/습윤 주기는, EtOAc의 제거 및 비결정질 전환의 달성을 허용한다. 그러나 건조 시간은 그다지 개선되지 않고 - 산업 규모에서 종래의 배치의 완료를 위해 여전히 수 일이 필요하다. 또한, 고체 상태의 변화가 XRPD 패턴에서 관찰되었다. 추가로 입도 분포는 제어될 수 없어서 단지 일관되지 않은 입도 분포 프로파일을 산출하였다.
국제 특허 출원 공개공보 제WO 2013/173811 A1호에는 이중-유체 노즐 분무-건조기를 사용하는 분무 건조(실시예 12A-C, [00138])에 의한 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조가 개시되어 있다. 선행 기술에 기재된 바와 같은 분무-건조 공정은 입자 크기 및 입자 모양에 있어서 단지 중간 정도의 결과를 산출한 것으로 밝혀졌고, 즉 아주 많은 수의 서브-마이크로미터 입자를 갖는 이정점(bimodal) 입도 분포가 수득된다. 그러므로 이렇게 수득된 물질의 유동성 및 가공성은 매우 제한된다.
본 발명은 추가로 고체 이파타서팁, 특별히 이파타서팁 용매화물, 가장 특별히 이파타서팁·HCl·EtOAc로부터 비결정질 이파타서팁·HCl을 제조하기 위한, 문제되는 용매가 없는 개선된 분무 건조 공정을 제공하여, 추가적인 처리, 조정 또는 재작업 없이 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물의 제조를 위한 공정에 사용될 수 있는, 개선된 유동성, 부피 밀도, 입자 모양 및 입도 분포를 갖는 화학적으로 안정하고 균일한 비결정질 물질을 산출한다. 본 발명의 방법에서 수득된 생성물은 배치마다 일관되고 견고한 품질을 산출한다.
놀랍게도, 용매로서의 물로부터의 분무 건조가 특히 유익한 결과를 산출하는 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 이파타서팁이 물로부터 수화물이나 다른 결정질 형태를 형성하지 않는 것으로 밝혀졌고, 물에서의 이파타서팁의 높은 용해도는 높은 API 농도를 허용하며, 여러 유기 용매와 대조적으로 물이 안전한 것으로 고려되기 때문이다.
실시예에 기재된 바와 같은 회전 바퀴형 아토마이저(rotation wheel type atomizer)를 사용하는 분무-건조 공정은 비결정질 이파타서팁·HCl을 > 99.4%까지의 순도로 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예에 기재된 바와 같은 회전 바퀴형 아토마이저를 사용하는 본 발명의 분무-건조 공정은, 잔여 EtOAc 및 물이 둘 다 즉각적으로 제어되어, ICH Q3C(R5) 한계치에 도달하기 위해 사후-건조가 필요없다는 이점을 제공한다.
회전 바퀴형 아토마이저를 사용하는 본 발명의 분무-건조 공정에서 수득된 물질은 유동 행동, PSD 프로파일 및 SEM 영상에 따르면 예외적인 분말 특성을 나타낸다.
종래의 공정을 통해 수득된 물질과 비교하여 본 발명의 분무-건조 공정에서 수득된 물질의 입자 크기가 더 크기 때문에, API의 가공성이 개선되고 이러한 물질을 포함한 정제의 붕해가 개선된다.
회전 바퀴형 아토마이저를 사용하는 본 발명의 분무-건조 공정에서 수득된 물질의 부피 밀도(bulk density)는 다른 종래의 공정에서 수득된 물질과 비교하여 거의 약 2배 증가된다. 부피 밀도는, 예를 들어 또한 후속적인 타정 공정에 대해 매우 높은 영향을 갖는다.
용어 "이파타서팁·HCl·EtOAc"는 본원에서 사용되는 경우 에틸 아세테이트를 결정 격자에 포함하는, 특별히 0.5 중량% 이상의 에틸 아세테이트를 결정 격자에 포함하는, 더욱 특별히 2 중량% 이상의 에틸 아세테이트를 결정 격자에 포함하는, 가장 특별히 5 중량% 이상의 에틸 아세테이트를 결정 격자에 포함하는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드를 지칭한다.
용어 "정제 층상화"는 2개 이상의 별개의 층으로의 정제의 (부분적) 분리를 의미한다. 층상화는 압축 동안의 공기-포획 및 사출시의 후속적인 공기-방출, 또는 과립이 더이상 함께 고정되지 않도록 과립의 뒤틀림을 유도하는 타정 동안의 과-압축에 의해 야기될 수 있다. 층상화는 또한 미세하고 가벼운 입자의 그룹이 함께 고정되지 않는 경우 일어날 수 있다.
"중량%"라는 표시는 정제 코어의 전체 중량에 기초한(또는 최종 필름 코팅된 정제의 전체 중량에 기초하여 지시되는 경우) 질량 백분율을 지시한다.
"유동층"은 혼합물이 유체처럼 행동하도록 만드는 적절한 조건하에 일정량의 고체 입자가 위치되는 경우 발생한다. 이는 전형적으로 가압된 공기, 기체, 또는 기타 유체를 고체 입자의 층을 통해 밀어 넣음으로써 실행된다. 이는 고체 매질이 정상적인 유체와 유사한 특성 및 속성을 얻도록 만들어, 유동화로서 공지된 현상을 초래한다. 유동층은 임의의 수의 상이한 활성 약학 구성성분(API), 부형제, 또는 기타 배합물을 건조시키고, 과립화하고, 코팅하기 위해 약학 산업에서 흔히 사용된다.
"유동층 과립화" 공정은 입자를 공기 스트림에 부유(suspending)(즉, 입자를 유동화)시키고, 액체를 유동층 상으로 시스템의 위에서 아래로(상부-분무 과립화기) 또는 아래에서 위로[하부-분무 과립화기 또는 우르스터(Wurster) 공정] 분무함을 포함한다. 분무의 경로에서 입자는 약간 축축해지거나 점성을 갖게 된다. 점성의 입자는 물질 층에서 다른 입자와 충돌하여 이들에게 달라붙어 과립을 형성한다. 유동층 과립화의 2가지 상이한 방식이 존재한다: 습윤 단계 및 건조 단계. 건조 단계 과립화에서, 입자는 아직 끈적거리고 서로 달라붙기 위해 단지 약간의 습윤을 필요로 한다. 과립화 용액은 그의 증발률에 비해 느리거나 이와 동일한 비율로 적용된다. 따라서, 입자는 전체 공정을 통해 "건조"한 채로 유지된다. 습윤 단계 과립화에서, 입자는 이들이 서로 달라붙기에 충분하도록 끈적해지기 이전에 상당량의 수분 또는 과립화 용액을 필요로 한다. 과립화 용액은 입자가 과립화되기에 충분한 수분을 축적할 때까지 증발률에 비해 더 높은 비율로 적용된다. 주석: 습윤시 입자의 특징 및 사용되는 과립화 용액의 유형은 과립화의 어떤 방식이 가장 적절한지를 결정할 것이다. 건조 단계가 더욱 흔하지만, 습윤 단계 과립화는 더 치밀한 생성물을 허용한다. 본 발명의 특별한 유동층 과립화기는 건조 단계 방식의 상부-분무 과립화기이다.
용어 "분무화(atomization)" 및 "연무화(nebulization)" 둘 다는 기체중의 고체 입자 또는 액적의 에어로졸, 즉 분산액, 특별히 콜로이드성 분산액을 제조하는 공정을 지칭한다.
용어 "수성 미스트"는 기체, 특별히 공기 또는 질소, 가장 특별히 질소에 부유된 물의 소적(10 ㎛ 미만, 특별히 5 ㎛ 미만, 가장 특별히 1 ㎛ 미만의 직경)을 포함하는 에어로졸을 지칭한다.
용어 "아토마이저"는 고체 입자 또는 액적의 분산액을 에어로졸로 분무화시키는 것을 용이하게 하는 장치를 의미한다. 아토마이저 및 이의 적용은, 예를 들어 나스(Nasr, G.G.) 등의 문헌[산업용 분무 및 분무화: 고안, 분석 및 적용(Industrial Sprays and Atomization: Design, Analysis and Applications), Springer, 2002, ISBN 978-1852334604]에 기재되어 있다. 아토마이저는 분무화, 즉 유체의 액적으로의 분해를 일으키기 위해 사용되는 에너지 투입에 기초하여 분류될 수 있다. 아토마이저는 다음을 포함한다:
· 단일-유체 노즐, 예컨대 기본-오리피스(plain-orifice) 노즐, 형상화된 오리피스(shaped-orifice) 노즐, 표면-충돌 단일-유체 노즐, 고압-스월(pressure-swirl) 단일-유체 분무 노즐, 중실-원추형(solid-cone) 단일-유체 노즐 및 복합 노즐;
· 이중-유체 노즐, 예컨대 내부-혼합 이중-유체 노즐 및 외부-혼합 이중-유체 노즐;
· 회전 아토마이저;
· 초음파 아토마이저;
· 정전식 아토마이저.
본 발명의 특별한 아토마이저는 이중-유체 노즐 및 회전 아토마이저이다. 본 발명의 가장 특별한 아토마이저는 회전 아토마이저이다.
또한 "회전 바퀴 아토마이저" 또는 "회전 아토마이저"로서 지칭되는 용어 "회전 바퀴형 아토마이저"는 분무화에 사용되는 장치를 지칭하고, 여기서 공급물은 아토마이저에서 높은 속력으로 원심력에 의해 가속화된다. 분무화 정도는 원주 속도, 공급량, 액체 특성 및 아토마이저 바퀴 디자인에 따라 달라진다.
또한 "회전 바퀴 분무-건조기" 또는 "회전 분무-건조기"로서 지칭되는 용어 "회전 바퀴형 분무-건조기"는 회전 아토마이저를 포함하는 장치를 지칭한다. 회전 분무-건조기는 분무화 및 건조를 위해 사용되고, 여기서 공급물은 고온 건조 기체내로 방출되기 이전에 아토마이저 바퀴에서 높은 속력으로 원심력에 의해 가속화된다. 분무화 정도 및 입자 형태는 속도, 공급량, 액체 특성 및 아토마이저 바퀴 디자인에 따라 달라진다. 입자 크기는 원주 속도를 변경시킴으로써 조정된다. 특별한 회전 바퀴형 분무-건조기는 24개의 홀(hole)을 포함한다.
용어 "이중-유체 노즐" 또는 "이중-유체 노즐 아토마이저"는 분무화를 위해 사용되는 장치를 지칭하고, 여기서 분무화는 액체 공급에 영향을 주는 고속 압축 기체(예를 들어 공기 또는 질소, 특별히 질소)를 사용하여 공압에 의해 달성된다.
용어 "이중-유체 노즐 분무-건조기"는 분무화 및 건조를 위해 사용되는 장치를 지칭하고, 여기서 분무화는 액체 공급에 영향을 주는 고속 압축 기체(예를 들어 공기 또는 질소, 특별히 질소)를 사용하여 공압에 의해 달성된다. 입자 크기는 분무화 기체 및 공급물 사이의 노즐 유동비를 변화시킴으로써 제어된다. 이중-유체 노즐 분무-건조기는 a) 동방향 방식 또는 b) 분수(역방향) 방식으로 작동될 수 있다.
a) 동방향 방식으로 작동하는 경우, 분무화 물질 및 건조 기체의 유동 방향은 동일하고, 노즐 팁은 천장 기체 살포기의 배출구 가까이에 위치된다. 동방향 방식은 감열성(heat-sensitive) 생성물을 건조시킬 경우 선택된다.
b) 분수 또는 역방향 방식에서, 분무화 물질 및 건조 기체의 유동 방향은 반대-방향이다. 분수 방식에서 이중-유체 노즐은 비-감열성 공급물의 거친 입자가 요구되는 경우 적절하다. 이중-유체 노즐은, 노즐 면에 대한 기체 및 액체 스트림의 혼합 지점에 따라서 1) 내부-혼합 이중-유체 노즐 및 2) 외부-혼합 이중-유체 노즐로 추가로 나눠질 수 있다.
1) 내부-혼합 이중-유체 노즐은 유체를 노즐의 안쪽면에 접촉시킨다. 고속 기체 및 저속 액체 사이의 전단력은 액체 스트림을 액적으로 붕해시켜, 고속의 분무를 생산한다. 이러한 유형의 노즐은 외부-혼합 아토마이저에 비해 분무화 기체를 덜 사용하는 경향이 있고, 더욱 높은 점도의 스트림에 더 적합하다.
2) 외부-혼합 이중-유체 노즐(또는 바깥쪽-혼합 이중-유체 노즐)은 유체를 노즐 바깥쪽에 접촉시킨다. 이러한 유형의 분무 노즐은, 액체의 혼합 및 분무화가 노즐의 바깥쪽에서 발생되므로, 더 많은 분무화 공기 및 더 높은 분무화 공기 감압이 필요할 수 있다. 액체 감압은 이러한 유형의 노즐의 경우 더 낮고, 때때로 분무화 공기 노즐[사이펀(siphon) 노즐]에 의해 야기되는 흡인으로 인해 액체를 노즐 내로 끌어 당긴다.
용어 "단일-유체 노즐 분무-건조기" 또는 "압력 노즐 분무-건조기"는 분무화 및 건조를 위해 사용되는 장치를 지칭하고, 여기서 분무화는 액체 공급물 내의 압력 에너지가 얇은 액체 시이트를 이동시키는 운동 에너지로 전환된 결과이다. 압축된 분무화 기체가 존재하지 않는다. 노즐내의 액체에 적용되는 압력은 액체를 오리피스 밖으로 밀어 내어 분무화를 생성한다. 압력 노즐은 동방향 방식 또는 분수 방식으로 작동될 수 있다. 입자 크기는 공급 압력 및 노즐 크기를 변경시킴으로써 조정된다. 압력 노즐은 일반적으로 다른 아토마이저 유형에 비해 더 좁은 입도 분포 및 더 거친 입자를 운반할 것이다. 노즐 유형의 선택은 공급물 특성 및 분말 사양에 좌우된다.
용어 "사이클론 분리"는 와류(vortex) 분리를 통해, 즉 회전 효과 및 중력을 통해 기체 또는 액체 스트림으로부터 고체 미립자를 제거하는 무필터 방법을 지칭한다. 고속의 회전 흐름이 사이클론으로 칭해지는 원통형 또는 원추형 용기내에 달성된다. 스트림은 사이클론의 상부(넓은 단부)에서 시작해서 하부(좁은 단부)에서 종결될 때까지 나선형 패턴으로 흐른 후 사이클론을 빠져나간다. 회전 스트림에서 더 치밀한 입자는 너무 관성이 커서 스트림의 급격한 곡선을 따라갈 수 없어 바깥쪽 벽에 부딪히고, 이어서 사이클론의 바닥으로 떨어지는데, 여기서 이들은 제거될 수 있다. 원추형 시스템에서, 회전하는 흐름이 사이클론의 좁은 단부를 향해 이동하므로, 스트림의 회전 반경은 감소되고, 이에 따라 더욱 더 작은 입자를 분리한다. 사이클론 기하구조는, 유량와 함께 사이클론의 차단점(cut point)을 규정한다. 이는 50%의 효율로 스트림으로부터 제거될 입자의 크기이다. 차단점에 비해 더 큰 입자는 더 높은 효율로 제거될 것이고, 더 작은 입자는 더 낮은 효율로 제거될 것이다.
용어 "고체 형태" 또는 "형태"는 고체 물질의 결정 형태 및/또는 비결정질 형태를 나타내는 일반적 용어이다.
용어 "결정 형태" 및 "결정질 형태"는 결정질 고체의 다형체 및 의사-다형체를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "다형" 및 "변형"은 화합물이 결정화될 수 있는 하나의 특별한 결정 구조를 나타내기 위해 동의어로 사용될 수 있다. 상이한 다형체는 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 또는 배좌를 갖지만 모두 동일한 원소 조성을 공유한다.
용어 "다형 현상"은 하나 보다 많은 다형체를 형성하는 화합물의 능력을 의미한다.
용어 "용매화물" 및 "의사-다형체"는 결정 격자에 혼입된 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양의 용매를 갖는 결정을 나타내기 위해 동의어로 사용될 수 있다. 혼입되는 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 "수화물"이다. 혼입되는 용매가 알코올인 경우, 형성되는 용매화물은 "알코올레이트"이다.
용어 "염"은 2개의 성분인 산 및 염기로 구성된 물질을 의미하고, 2개의 염 형성 물질은 명확히 규정된 화학양론적 비를 갖는다. 염 결정은 이온 결합 상호작용에 의해 형성되고, 산 및 염기 사이의 수소 이온은 완전히 전달된다.
용어 "응집체(agglomerate)"는 융합, 소결 또는 성장에 의해 함께 견고히 결합된 주요 입자의 집합체를 의미한다. 응집체는 쉽게 분산될 수 없다. 용어 "응집"은 응집체를 형성하기 위해 주요 입자를 함께 결합시키는 공정을 의미한다.
용어 "집괴(aggregation)"는 접촉에 의해 서로 느슨하게 부착된 주요 입자의 집합체를 의미한다. 집괴는 쉽게 분산될 수 있다. 용어 "집괴형성"은 집괴를 형성하기 위해 주요 입자를 서로 부착시키는 공정을 의미한다.
용어 "비결정질 형태"는 구별가능한 결정 격자를 갖지 않고 분자의 분자 배열에 있어서 장거리 규칙도(long-range order)가 없는 고체 물질을 의미한다. 특별히, 비결정질은 선명한 브래그(Bragg) 회절 피이크를 나타내지 않는 물질을 의미한다. 브래그 법칙은 결정질 물질의 회절을 식 "2d·sin(쎄타) = n·람다"에 의해 설명하고, 여기서 "d"는 결정에서 인접한 평면 쌍 사이의 수직 거리(옹스트롬)("d-간격")를 의미하고, "쎄타"는 브래그 각을 의미하며, "람다"는 파장을 의미하고, "n"은 정수이다. 브래그 법칙이 충족될 경우, 반사된 비임은 상 내에 존재하고 구조적으로 간섭하여, 브래그 회절 피이크는 X-선 회절 패턴에서 관찰된다. 브래그 각 이외의 입사각에서, 반사된 비임은 상 바깥쪽에 존재하고, 상쇄 간섭 또는 무효화가 발생한다. 비결정질 물질은 브래그 법칙을 만족시키지 않고, 선명한 브래그 회절 피이크는 X-선 회절 패턴에서 관찰되지 않는다. 비결정질 물질의 XRPD 패턴은 추가로 하나 이상의 무정형 할로(halo)를 특징으로 한다.
용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석 방법을 의미한다. 각도 값의 반복성은 2쎄타±0.2°의 범위내이고, 더욱 특별히 2쎄타±0.1°의 범위내이다. 각도 값과 함께 제공되는 용어 "대략"은 2쎄타±0.2°의 범위, 특별히 2쎄타±0.1°의 범위내에서의 변화를 의미한다. 상대적 XRPD 피이크 강도는 많은 인자, 예컨대 구조 인자, 온도 인자, 결정화도, 편광 인자, 다중도, 및 로렌츠(Lorentz) 인자에 의존한다. 상대적 강도는 바람직한 배향 효과에 기인하여 하나의 측정값으로부터 또 다른 측정값에 이르기까지 상당히 다양할 수 있다. USP 941(US Pharmacopoeia, 37th Edition, General Chapter 941)에 따르면, 동일한 물질의 2개의 샘플 사이의 상대적 강도는 "바람직한 배향" 효과에 기인하여 상당히 다양할 수 있다. 바람직한 배향을 채택하는 이방성 물질은, 예를 들어 콕스(Kocks U.F.) 등의 문헌[질감 및 이방성: 다중결정에서 바람직한 배향 및 물질 특성에 대한 이들의 영향(Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties), Cambridge University Press, 2000]에 기재된 바와 같이, 예컨대 모듈러스(modulus), 세기, 연성, 인성, 전기 전도성, 열 팽창 등과 같은 특성의 이방성 분포를 유도할 것이다. XRPD 뿐만 아니라 라만(Raman) 분광법에서, 바람직한 배향은 강도 분포에서의 변화를 일으킨다. 바람직한 배향 효과는 특별히 상대적으로 큰 입자 크기의 결정질 API에 의해 나타난다.
용어 "d50 값"(때때로 또한 "d(0.5)-값"으로 지칭됨) 및 "질량-중간 직경"(또는 MMD)은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 질량에 의한 평균 입자 크기, 즉 입자의 평균 등가 직경을 의미하는데, 이는 전체 입자의 50%(중량)가 더 큰 등가 구형 직경을 갖고, 나머지 50%(중량)가 더 작은 등가 구형 직경을 갖는 직경으로서 정의된다. 유사하게, 용어 "d10-값"은 전체 입자의 10%(중량)가 더 작은 등가 구형 직경을 갖는 입자 직경을 의미한다. 유사하게, 용어 "d90-값"은 전체 입자의 90%(중량)가 더 작은 등가 구형 직경을 갖는 입자 직경을 의미한다.
체 분석[또한 그라데이션(gradation) 검사로서 공지됨]을 통한 질량-기반의 입도 분포(PSD)는 입자 크기 및 입도 분포를 결정하기 위해 널리 사용되는 사이징(sizing) 방법이다. 특정 체(전형적으로 20 ㎛ 내지 200 ㎛의 단계에서 50 ㎛ 내지 800 ㎛의 체 크기)에 보유된 물질의 질량이 칭량되고, 전체 표집된 물질의 백분율, 즉 상응하는 체에 비해 더 작은 크기를 갖는 입자의 중량의 누적 %로서 제시된다. 이에 따라, 질량-기반의 PSD가 생성된다.
체 분석을 통해 수득된 값인 "특징적 입자 크기"(d')는 체별(sieving)된 전체 물질의 63.2중량%가 스크린을 통해 통과되는 가상의 체 크기에 상응한다.
"보정되지 않은(as/is)" 수율이라는 표현은 예를 들어 결정중의 용매의 양을 고려하여 보정이 이루어지지 않았고, 즉 초기에 이용된 이파타서팁·HCl·EtOAc의 양에 기초한 수율을 지시한다.
"보정된" 수율이라는 표현은 건조 기준(무수 이파타서팁·HCl)에서의 초기 고형분에 대한 수율을 의미한다.
용어 "무수"는 본원에서 사용되는 경우 물 또는 다른 용매화물 분자가 결정 격자에 존재하지 않는 고체 형태를 의미한다.
용어 "체질" 및 "체별"은 둘 다 스크린을 통해 기계적으로 유도된 마모에 의해 입자의 크기를 감소시키는 공정을 지칭한다.
활성 약학 구성성분(API)
(S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁)은 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 사용하기에 적합한 안전하고, 강력하며, 효과적인 Akt의 저해제인 것으로 밝혀졌다. 100 mg 또는 200 mg의 이파타서팁 유리 염기의 투여량 강도는 상이한 임상적 증후에 대해 필요한 효능을 달성하기 위해 최적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 비결정질 형태의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 유리 염기로서의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁)이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 모노하이드로클로라이드 염(이파타서팁·HCl)으로서의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 무수 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁)이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 비결정질 형태의 모노하이드로클로라이드 염(이파타서팁·HCl)으로서의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, Akt 저해제는 비결정질 형태의 모노하이드로클로라이드 염(이파타서팁·HCl)으로서의 무수 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 50 mg 내지 1000 mg의 Akt 저해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 100 mg 내지 800 mg의 Akt 저해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 100 mg 내지 300 mg의 Akt 저해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 100 mg, 200 mg 또는 300 mg의 Akt 저해제를 포함한다.
충전제(과립내)
앞서 기재된 바와 같이, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드는 매우 취성인 API여서, 직접 압축을 사용하는 가공을 매우 어렵게 만든다. 높은 소성 변형 특징을 갖는 미정질 셀룰로오스는 충전제로서 이파타서팁의 취성 특성을 우호적으로 보상하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 충전제로서의 미정질 셀룰로오스 및 전호화 전분과 이파타서팁의 조합은, 전호화 전분의 물 흡수 특성, 및 또한 미정질 셀룰로오스 및 API 단독의 조성물에 비해 개선된 압축 성능에 기인하여, 개선된 과립화 성능을 갖는 조성물을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 예를 들어 만니톨 및 락토오스와 같은 다른 충전제는 정제 경도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 예를 들어 락토오스와 조합된 미정질 셀룰로오스와 같은 충전제의 다른 조합은 정제 층상화의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 옥수수 전분, 락토오스, 만니톨, 인산 칼슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 말토덱스트린 및 덱스트로오스로부터 선택된 1종 이상의 충전제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 미정질 셀룰로오스 및 전호화 전분으로부터 선택된 1종 또는 2종의 충전제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 미정질 셀룰로오스 및 전호화 전분을 충전제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 20 내지 75 중량%, 더욱 특별히 30 내지 70 중량%, 더 더욱 특별히 40 내지 65 중량%, 가장 특별히 50 내지 60 중량%의 충전제(들)를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 20 내지 75 중량%, 더욱 특별히 30 내지 70 중량%, 더 더욱 특별히 40 내지 65 중량%, 가장 특별히 50 내지 60 중량%의 과립내 충전제(들)를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 20 내지 65 중량%, 더욱 특별히 30 내지 55 중량%, 더 더욱 특별히 40 내지 50 중량%, 가장 특별히 40 내지 45 중량%의 미정질 셀룰로오스를 충전제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 50 중량%, 더욱 특별히 0 내지 30 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 15 중량%, 가장 특별히 10 내지 15 중량%의 전호화 전분을 충전제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 20 내지 65 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 0 내지 50 중량%의 전호화 전분을 충전제로서, 더욱 특별히 30 내지 55 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 0 내지 30 중량%의 전호화 전분을 충전제로서, 더 더욱 특별히 40 내지 50 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 5 내지 15 중량%의 전호화 전분을 충전제로서, 가장 특별히 40 내지 45 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 10 내지 15 중량%의 전호화 전분을 충전제로서 포함한다.
결합제(과립내)
놀랍게도, 과립의 입자 특성은 1종 이상의 결합제를 과립내 기질(matrix)에 첨가함으로써 실질적으로 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 포비돈(Povidone) K90(평균 Mw 360,000의 폴리비닐피롤리돈 K90)은 결합 능력을 개선시키고, 과립의 입도 분포(PSD)를 증가시키며, 입자 모양을 개선(미세분의 양의 감소)시키는 반면, 용해 성능 및 경도에 영향을 주지 않는다. 포비돈 K90을 포함하는 과립은 포비돈 K30과 비교하여 개선된 특성, 예컨대 개선된 결합 능력(API의 유의적으로 더 우수한 결합), 과립의 감소된 파손성(friability), 증가된 과립 PSD 및 감소된 미세분의 양을 나타내는 반면, 필적할만한 경도로 유사한 용해 및 붕해 성능을 유지하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 아라비아 고무로부터 선택된 1종 이상의 결합제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 포비돈 K90, 포비돈 K30, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 아라비아 고무로부터 선택된 1종 이상의 결합제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 결합제는 포비돈 K90이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 1.5 내지 3.5 중량%의 결합제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 1.5 내지 3.5 중량%의 과립내 결합제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 1.5 내지 3.5 중량%의 포비돈 K90을 결합제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 1.5 내지 3.5 중량%의 과립내 포비돈 K90을 결합제로서 포함한다.
붕해제(과립내 및/또는 과립외)
놀랍게도 본 발명의 발명자들에 의해, 붕해 특징 및 약물 방출 프로파일이 붕해제의 추가적 사용에 의해 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨은 임의의 과산화물을 약학 조성물내로 도입하지 않는 유익한 (수퍼)붕해제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 크로스카멜로스 나트륨(내부적으로 가교-결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, E468), 크로스포비돈(폴리비닐폴리피롤리돈, PVPP, E1202, 폴리비닐피롤리돈의 고도로 가교-결합된 변형물(PVP)), 전분 글리콜산 나트륨, 알긴산 나트륨, 전분, 펙틴, 셀룰로오스 유도체, 및 칼슘 크로스카멜로스로부터 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 크로스카멜로스 나트륨을 붕해제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 3 내지 10 중량%, 더욱 특별히 4 내지 8 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 7 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 3 내지 10 중량%, 더욱 특별히 4 내지 8 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 7 중량%의 과립내 붕해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 3 내지 10 중량%, 더욱 특별히 4 내지 8 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 7 중량%의 과립외 붕해제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 3 내지 10 중량%, 더욱 특별히 4 내지 8 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 7 중량%의 크로스카멜로스 나트륨을 붕해제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 3 내지 10 중량%, 더욱 특별히 4 내지 8 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 7 중량%의 과립내 크로스카멜로스 나트륨을 붕해제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 3 내지 10 중량%, 더욱 특별히 4 내지 8 중량%, 더 더욱 특별히 5 내지 7 중량%의 과립외 크로스카멜로스 나트륨을 붕해제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 붕해제는 과립밖에 존재한다.
윤활제(과립외)
본 발명의 발명자들에 의해, 견고한 정제 압축을 지지하기 위해 효율적인 윤활 작용이 윤활제의 추가적인 사용에 의해 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘은 목표 약물 방출 프로파일을 제공하면서도 정제 압축 동안 허용가능한 윤활 효과를 달성하기에 적합한 특별히 유익한 윤활제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산, 활석, 스테아르산 칼슘, 및 스테아릴알코올로부터 선택된 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 스테아르산 마그네슘을 윤활제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 스테아르산을 윤활제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 과립외 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 활택제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 과립외 스테아르산 마그네슘을 활택제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 과립외 스테아르산을 활택제로서 포함한다.
흡습제(과립내)
앞서 기재된 바와 같이, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드는 매우 높은 용해도 및 매우 높은 흡습성을 나타내는데, 이는 가공에 대해서 뿐만 아니라 최종 생성물의 안정성 및 저장 수명에 대해서 심각한 어려움을 가져 온다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 및 흡습제(과립내)를 포함하는 약학 조성물이 과립화 동안 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 용해를 방지할 수 있음을 발견하였다. 이와 같이 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 및 흡습제를 포함하는 약학 조성물은 과습윤 및 과과립화의 위험을 감소시키고 공정 견고성을 개선시킴으로써 가공성을 실질적으로 개선시킨다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 1종 이상의 흡습제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 콜로이드성 실리카, 훈증(fumed) 실리카, 비-훈증 실리카[실로이드(Syloid: 등록상표)], 전호화 전분, 옥수수 전분 및 크로스카멜로스로부터 선택된 1종 이상의 흡습제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 흡습제는 콜로이드성 실리카이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 흡습제는 콜로이드성 훈증 실리카이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 2 내지 4 중량%의 흡습제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 2 내지 4 중량%의 과립내 흡습제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 2 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카를 흡습제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 10 중량%, 더욱 특별히 0 내지 5 중량%, 더 더욱 특별히 2 내지 4 중량%의 과립내 콜로이드성 실리카를 흡습제로서 포함한다.
활택제(과립외)
과립외 활택제의 추가적인 사용에 의해 활택 특성(예를 들어 블렌드 유동성)이 개선되고 정제 층상화가 감소될 수 있다. 콜로이드성 실리카는 적합한 최종 블렌드 유동성을 달성하고 층상화의 위험을 완화시키기 위해 특별히 유익한 활택제인 것으로 밝혀졌다. 활택제는 견고한 정제 압축 공정 및 목표 함량 균일성을 지지하기 위해 과립 유동을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
스테아르산 마그네슘이 정제 압축 동안의 적합한 윤활 효과 및 약물 방출 프로파일을 달성하기 위해 특히 유익한 활택제인 것으로 밝혀졌다. 스테아르산 마그네슘의 존재하에 콜로이드성 실리카의 사용은 정제 층상화의 위험을 감소시키는데 특별히 효율적이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 1종 이상의 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산 칼슘 및 세틸알코올로부터 선택된 1종 이상의 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 콜로이드성 실리카를 활택제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 과립외 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 콜로이드성 실리카를 활택제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 5 중량%, 더욱 특별히 0 내지 3 중량%, 더 더욱 특별히 0.5 내지 1.5 중량%의 과립외 콜로이드성 실리카를 활택제로서 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 과립내 부형제는 1종 이상의 충전제, 흡습제 및 결합제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 과립외 부형제는 1종 이상의 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 과립내 부형제는 1종 이상의 충전제, 흡습제 및 결합제를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 과립외 부형제는 1종 이상의 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 과립내 부형제는 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이드성 이산화 규소, 및 포비돈 K90을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 과립외 부형제는 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화 규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 과립내 부형제는 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이드성 이산화 규소, 및 포비돈 K90을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 과립외 부형제는 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화 규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
필름 코팅물
안정성, 외관, 연하능(swallowability) 및 맛 차폐는 비-작용성 필름 코팅물의 추가적인 사용에 의해 개선될 수 있다. 오파드라이(Opadry) II(등록상표), 특별히 저 이산화 티탄 오파드라이 II(등록상표), PVA(폴리비닐 알코올) 기제 필름 코팅물 시스템이, 피막 색상 및 피막 두께의 균질성을 달성하기 위해 적합한 특별히 유익한 필름 코팅물인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 PVA 기제 필름 코팅물 또는 HPMC 기제 필름 코팅물로부터 선택된 필름 코팅물을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 오파드라이(등록상표) PVA 기제 필름 코팅물 또는 오파드라이(등록상표) HPMC 기제 필름 코팅물로부터 선택된 필름 코팅물을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 오파드라이 II(등록상표) PVA 기제 필름 코팅물, 특별히 저 이산화 티탄 등급 오파드라이 II(등록상표) PVA 기제 필름 코팅물을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 0 내지 7 중량%, 더욱 특별히 1 내지 6 중량%, 더 더욱 특별히 3 내지 5 중량%의 오파드라이 II(등록상표) PVA 기제 필름 코팅물을 포함한다.
약학 조성물
경구의 속방성 필름-코팅된 정제는, 안전성, 효능 및 양호한 환자 순응성, 예를 들어 연하의 용이성 뿐만 아니라, 무미 및 무취로 인해, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드를 포함하는 특별히 적합한 투여 형태인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 약학 조성물은 복잡한 저장 요건 없이 24 개월 이상의 양호한 안정성을 나타낸다.
하나의 실시태양은 Akt 저해제, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 1종 이상의 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립내 기질이 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 50 mg 내지 1000 mg의 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 Akt 저해제 및 1종 이상의 충전제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 Akt 저해제 및 결합제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제 및 결합제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립내 기질이 Akt 저해제, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립내 기질이 Akt 저해제 및 1종 이상의 충전제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립내 기질이 Akt 저해제 및 결합제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립내 기질이 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제 및 결합제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립내 기질이 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시태양은 과립외 기질이 붕해제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 윤활제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 과립외 윤활제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 흡습제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 과립내 흡습제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 과립외 활택제를 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 추가로 필름 코팅물을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 고체이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐 또는 샤셰(sachet)이고, 여기서 정제, 캡슐 또는 샤셰는 Akt 저해제, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로부터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 과립을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐 또는 샤셰이고, 여기서 정제, 캡슐 또는 샤셰는 Akt 저해제 및 1종 이상의 충전제를 포함하는 과립을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐 또는 샤셰이고, 여기서 정제, 캡슐 또는 샤셰는 Akt 저해제 및 결합제를 포함하는 과립을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐 또는 샤셰이고, 여기서 정제, 캡슐 또는 샤셰는 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제 및 결합제를 포함하는 과립을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐 또는 샤셰이고, 여기서 정제, 캡슐 또는 샤셰는 Akt 저해제, 1종 이상의 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 과립을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 정제이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은 속방성 필름-코팅된 정제이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 20 내지 40 중량%의 이파타서팁 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
· 충전제로서의 20 내지 65 중량%의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 0 내지 50 중량%의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 0 내지 10 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 1 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 0 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 3 내지 10 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 0 내지 5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 20 내지 40 중량%의 이파타서팁 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
· 충전제로서의 20 내지 65 중량%의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 0 내지 50 중량%의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 0 내지 10 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 1 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 0 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 3 내지 10 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 0 내지 5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하고, 여기서 이파타서팁 유리 염기의 순수 질량은 50 mg 내지 800 mg이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 20 내지 40 중량%의 이파타서팁 유리 염기 또는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
· 충전제로서의 40 내지 45 중량%의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 10 내지 15 중량%의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 2 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 1.5 내지 3.5 중량%의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 0.5 내지 1.5 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 5 내지 7 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 0.5 내지 1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 20 내지 40 중량%의 이파타서팁 유리 염기 또는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
· 충전제로서의 40 내지 45 중량%의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 10 내지 15 중량%의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 2 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 1.5 내지 3.5 중량%의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 0.5 내지 1.5 중량%의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 5 내지 7 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 0.5 내지 1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하고, 여기서 이파타서팁 유리 염기의 순수 질량은 50 mg 내지 300 mg이다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 95 내지 105 mg의 이파타서팁 유리 염기 또는 상응하는 양의 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
· 충전제로서의 150 내지 155 mg의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 40 내지 45 mg의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 8 내지 12 mg의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 7 내지 10 mg의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 2 내지 5 mg의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 20 내지 22 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 2 내지 5 mg의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 99 내지 101 mg의 이파타서팁 유리 염기 또는 상응하는 양의 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
· 충전제로서의 151.5 내지 153.5 mg의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 41 내지 43 mg의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 9.5 내지 11.5 mg의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 7.75 내지 9.75 mg의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 2.5 내지 4.5 mg의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 20 내지 22 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 2.5 내지 4.5 mg의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 195 내지 205 mg의 이파타서팁 유리 염기 또는 상응하는 양의 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
· 충전제로서의 300 내지 310 mg의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 80 내지 90 mg의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 19 내지 23 mg의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 15 내지 20 mg의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 5 내지 10 mg의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 40 내지 44 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 5 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 약학 조성물은
· 199 내지 201 mg의 이파타서팁 유리 염기 또는 상응하는 양의 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
· 충전제로서의 304.5 내지 306.5 mg의 미정질 셀룰로오스,
· 충전제로서의 83 내지 85 mg의 전호화 전분,
· 흡습제로서의 20 내지 22 mg의 콜로이드성 실리카,
· 결합제로서의 16.5 내지 18.5 mg의 폴리비닐피롤리돈,
· 활택제로서의 6 내지 8 mg의 콜로이드성 실리카,
· 붕해제로서의 41 내지 43 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 및
· 윤활제로서의 6 내지 8 mg의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
약학 조성물의 제조 방법
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 특별히 본 발명은 도 1에 따른 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시태양은
a) 충전제(들), 선택적으로 붕해제 및 (본 발명의 경우) 흡습제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
b) 충전제(들) 및 (본 발명의 경우) 흡습제를 API와 함께 혼합함으로써 예비-블렌드를 제조한 후, 이러한 예비-블렌드를 유동층 과립화기 내로 도입하는 단계;
c) 결합제를 용매에 용해시킨 후 투명한 용액이 수득될 때까지 교반함으로써 과립화 용액을 제조하는 단계(다르게는, 단계 b)에서의 예비-블렌드 제조 동안에 결합제를 미리 첨가할 수 있고, 이 경우 과립화 용액은 용매로 구성됨);
d) 과립화 용액을 유동층 과립화기에서 유동화된 예비-블렌드 상으로 분무하여 습윤 과립을 수득하는 단계; 및
e) 수득된 습윤 과립을 유동층 과립화기에서 선택적으로 건조시키는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물에서 추가로 사용하기에 적합한 과립의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시태양은
a) 충전제(들), 및 (본 발명의 경우) 흡습제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
b) 충전제(들) 및 (본 발명의 경우) 흡습제를 API와 함께 혼합함으로써 예비-블렌드를 제조한 후, 이러한 예비-블렌드를 유동층 과립화기 내로 도입하는 단계;
c) 결합제를 용매에 용해시킨 후 투명한 용액이 수득될 때까지 교반함으로써 과립화 용액을 제조하는 단계(다르게는, 단계 b)에서의 예비-블렌드 제조 동안에 결합제를 미리 첨가할 수 있고, 이 경우 과립화 용액은 용매로 구성됨);
d) 과립화 용액을 유동층 과립화기에서 유동화된 예비-블렌드 상으로 분무하여 습윤 과립을 수득하는 단계;
e) 수득된 습윤 과립을 유동층 과립화기에서 선택적으로 건조시키는 단계;
f) 수득된 과립을 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
g) 붕해제 및 (본 발명의 경우) 활택제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
h) 붕해제 및 (본 발명의 경우) 활택제를 건조 과립과 함께 블렌더에서 혼합함으로써 제1 블렌드를 제조하는 단계(다르게는 또는 추가적으로, 붕해제를 단계 b)에서의 예비-블렌드 제조 동안에 미리 첨가할 수 있음);
i) 윤활제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
j) 윤활제를 제1 블렌드와 함께 블렌더에서 혼합함으로써 제2 블렌드를 제조하는 단계;
k) 정제 프레스(press) 및 펀치(punch)를 사용하여 제2 블렌드를 정제로 압축시키는 단계; 및
l) 팬 코팅기(pan coater)에서 정제를 선택적으로 코팅하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 a)에서의 제분기는 1.0 mm 내지 2.0 mm, 더욱 특별히 1.5 mm의 체 크기를 갖는다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 a)에서 체별된 물질은 추가로 결합제를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 a)에서 체별된 물질은 추가로 붕해제를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 a)에서 체별된 물질은 추가로 결합제 및 붕해제를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 예비-블렌드는 추가로 결합제를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 예비-블렌드는 추가로 붕해제를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 예비-블렌드는 추가로 결합제 및 붕해제를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 유동층 과립화기는 상부-분무 과립화기 또는 하부-분무 과립화기이다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 유동층 과립화기는 상부-분무 과립화기이다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 유동층 과립화기는 하부-분무 과립화기이다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 예비-블렌드는 상승된 온도, 특별히 30 내지 80℃ 또는 40 내지 80℃에서 예열 상 동안 추가로 혼합된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 예비-블렌드는 상승된 온도에서 예열 상 동안 추가로 혼합되고, 여기서 예열 상은 15 분 미만, 또는 10 분 미만, 또는 5 분 미만 동안 지속된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 c)에서의 과립화 용액은 물을 포함하는 용매에 의해 제조된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 c)에서의 과립화 용액은 용매로서의 물에 의해 제조된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 c)에서의 과립화 용액은 5 내지 60℃, 특별히 20 내지 30℃, 가장 특별히 25℃의 온도에서 제조된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 분무는 0.1 내지 5 bar, 또는 2 내지 4 bar, 특별히 1 내지 3 bar의 과립화 용액의 분무 압력에서 수행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 분무는 50 내지 250 g/분, 또는 50 내지 200 g/분, 특별히 75 내지 125 g/분의 과립화 용액의 분무율로 수행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 분무는 0.8 내지 2 mm 직경, 또는 1.0 내지 1.6 mm 직경, 특별히 1.0 내지 1.4 mm 직경의 분무 노즐을 사용하여 수행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 e)에서의 건조는 공기에 의해, 특별히 50 내지 80℃, 가장 특별히 65℃의 온도에서 공기에 의해 수행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 e)에서의 건조는 300 내지 600 ㎥/h 또는 360 내지 560 ㎥/h의 송풍량으로 공기에 의해 수행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 e)에서의 건조는 1 시간 미만 동안 시행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 f)에서의 제분기는 1.0 mm 내지 2.0 mm, 더욱 특별히 1.5 mm의 체 크기를 갖는다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 g)에서의 제분기는 1.0 mm 내지 2.0 mm, 더욱 특별히 1.5 mm의 체 크기를 갖는다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 i)에서의 제분기는 1.0 mm 내지 2.0 mm, 더욱 특별히 1.5 mm의 체 크기를 갖는다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 k)에서의 압축은 6 내지 20 kN, 특별히 8 내지 15 kN 또는 10 내지 14 kN의 주 압축력에서 시행된다.
약학 조성물이 95 내지 105 mg의 이파타서팁 유리 염기(또는 상응하는 양의 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염)를 포함하는 본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 단계 k)에서의 압축은 6 내지 14 kN, 특별히 8 내지 10 kN의 주 압축력에서 시행된다.
약학 조성물이 195 내지 205 mg의 이파타서팁 유리 염기(또는 상응하는 양의 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염)를 포함하는 본 발명의 하나의 특별한 실시태양에서, 단계 k)에서의 압축은 9 내지 20 kN, 특별히 13 내지 15 kN의 주 압축력에서 시행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 l)에서의 코팅은 수성 코팅 현탁액이 정제 상에 분무되는 팬 코팅기에서 시행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 l)에서의 코팅은 수성 코팅 현탁액이 0.5 내지 1.5 mm 직경, 또는 0.8 내지 1.5 mm 직경, 특별히 0.8 내지 1.2 mm 직경의 분무 노즐을 사용하여 정제 상에 분무되는 팬 코팅기에서 시행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 l)에서의 코팅은 수성 코팅 현탁액이 1.5 내지 3 bar, 특별히 2 내지 2.5 bar의 분무 압력에서 정제 상에 분무되는 팬 코팅기에서 시행된다.
본 발명의 특별한 실시태양에서, 단계 l)에서의 코팅 이후, 50 내지 75℃, 특별히 60℃의 주입 온도에서 400 내지 800 ㎥/h, 특별히 450 ㎥/h의 주입 유량으로 공기를 사용하여 건조시킨다.
분무-건조 공정
본 발명은 개선된 입자 크기, 입자 모양 및 입자 특성, 예컨대 개선된 유동성 및 부피 밀도를 갖는 균일하고 안정한 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 입자를 제조하기 위한, 문제되는 용매가 없는 분무 건조 공정을 또한 제공하고, 이는 추가적인 처리, 조정 또는 재작업 없이 약학 조성물의 제조에 추가로 이용될 수 있다.
이파타서팁 용매화물은 하기 목록으로부터 선택된 용매에 의해 성공적으로 달성될 수 있다:
· 메틸 아세테이트; · 사이클로펜틸 메틸 에테르
· 에틸 아세테이트; · 1,2-디메톡시에탄
· n-프로필 아세테이트; · 1,2-디에톡시에탄
· 이소프로필 아세테이트; · 2,2-디메톡시프로판
· n-부틸 아세테이트; · 2-메틸테트라하이드로푸란
· 이소부틸 아세테이트; · 테트라하이드로피란
· 3급-부틸 아세테이트; · 클로로포름
· 아밀 아세테이트; · 사염화 탄소
· 글리세롤 트리아세테이트; · 1,2-디클로로에탄
· 에틸 프로파노에이트; · 1,1,1-트리클로로에탄
· 메틸에틸 케톤; · 트리클로로에탄
· 2-펜타논; · 테트라클로로에틸렌
· 메틸부틸 케톤; · 벤젠
· 메틸이소부틸 케톤; · 톨루엔
· 디이소프로필 케톤; · 에틸 벤젠
· 디이소부틸 케톤; · 클로로벤젠
· 디메틸 카보네이트; · 큐멘(Cumene)
· 디에틸 카보네이트; · o-자일렌
· 디에틸 에테르; · m-자일렌
· 메틸-3급-부틸 에테르; · p-자일렌
· 메틸-3급-부틸 에테르(물-포화됨(약 1%)); · 테트랄린
이상적인 용매화물은, 수-혼화성이고, 높은 증기 압력 및 높은 휘발성을 가지며, 유전자독성의 부산물을 형성하지 않아야 하는, USP 클래스(Class) 3 용매(위험 평가 또는 이들의 잠재적 독성 수준에 기초함)로서 분류되는 용매에 기초할 것이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별한 용매화물은, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 3급-부틸 아세테이트, 에틸 프로파노에이트, 메틸에틸 케톤, 2-펜타논, 메틸부틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 디이소프로필 케톤, 디이소부틸 케톤, 및 메틸-3급-부틸 에테르의 목록으로부터 선택된 용매를 결정 격자에 포함하는 이파타서팁 용매화물이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 가장 특별한 용매화물은 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 및 메틸에틸 케톤의 목록으로부터 선택된 용매를 결정 격자에 포함하는 이파타서팁 용매화물이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은, 6.6°, 13.9°, 16.6°, 17.4°, 18.2°, 19.0°, 20.5°, 21.4°, 22.4° 및 22.6°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 피이크를 포함하는 단일 결정 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 이파타서팁 에틸 에타노에이트로서도 공지된 이파타서팁 에틸 아세테이트이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은, 6.6°, 8.4°, 10.5°, 13.6°, 16.4°, 17.2°, 18.8°, 20.0°, 21.1° 및 22.1°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 XRPD 피이크를 포함하는 XRPD 회절 패턴을 특징으로 하는, 이파타서팁 에틸 에타노에이트로서도 공지된 이파타서팁 에틸 아세테이트이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은 이파타서팁 n-프로필 에타노에이트로서도 공지된 이파타서팁 n-프로필 아세테이트이다. 이파타서팁 n-프로필 아세테이트의 하나의 특별한 고체 형태는 6.2°, 6.9°, 9.5°, 14.4°, 16.9°, 17.4°, 18.0°, 19.8°, 20.7° 및 22.1°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 피이크를 포함하는 XRPD 회절 패턴을 특징으로 한다.
이파타서팁 n-프로필 아세테이트의 또 다른 특별한 고체 형태는 6.5°, 7.5°, 9.9°, 12.2°, 14.5°, 16.6°, 17.0°, 19.6°, 20.6° 및 24.5°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 피이크를 포함하는 XRPD 회절 패턴을 특징으로 한다.
이파타서팁 n-프로필 아세테이트의 또 다른 특별한 고체 형태는 5.8°, 6.9°, 12.3°, 14.1°, 17.4°, 18.1°, 18.7°, 19.3°, 20.4° 및 20.6°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 피이크를 포함하는 XRPD 회절 패턴을 특징으로 한다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은, 5.8°, 7.5°, 12.0°, 13.7°, 14.8°, 16.9°, 18.8°, 19.1°, 21.8° 및 22.7°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 피이크를 포함하는 XRPD 회절 패턴을 특징으로 하는, 이파타서팁 n-부틸 에타노에이트로서도 공지된 이파타서팁 n-부틸 아세테이트이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은, 5.8°, 7.6°, 12.0°, 13.8°, 14.7°, 16.3°, 17.1°, 18.8°, 19.1° 및 22.8°(± 0.2°)의 회절 2쎄타의 각도에서 XRPD 피이크를 포함하는 XRPD 회절 패턴을 특징으로 하는, 이파타서팁 2-부타논으로서도 공지된 이파타서팁 메틸에틸 케톤이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은 이파타서팁 에틸 아세테이트이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은 10 중량% 미만의 에틸 아세테이트를 포함하는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(이파타서팁·HCl·EtOAc)이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은 8 중량% 미만의 에틸 아세테이트를 포함하는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(이파타서팁·HCl·EtOAc)이다.
이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)의 제조에서 출발 물질로서 적합한 이파타서팁의 특별히 바람직한 용매화물은 7 중량% 미만의 에틸 아세테이트를 포함하는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(이파타서팁·HCl·EtOAc)이다.
본 발명의 하나의 실시태양은
a) 이파타서팁의 용매화물을 용매에 용해시키는 단계;
b) 수득된 공급 용액을 분무-건조기 유닛(unit)내로 공급하는 단계;
c) 용액을 건조실에서 분무화하여 미스트를 수득하는 단계;
d) 생성된 미스트를 건조 기체와 혼합함으로써 용매를 증발시키는 단계;
e) 생성된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말을 건조 기체로부터 분리하는 단계; 및
f) 수득된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말을 수집하는 단계를 포함하는, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시태양은
g) 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(이파타서팁·HCl·EtOAc)을 용매에 용해시키는 단계;
h) 수득된 공급 용액을 분무-건조기 유닛내로 공급하는 단계;
i) 용액을 건조실에서 분무화하여 미스트를 수득하는 단계;
j) 생성된 미스트를 건조 기체와 혼합함으로써 용매를 증발시키는 단계;
k) 생성된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말을 건조 기체로부터 분리하는 단계; 및
l) 수득된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말을 수집하는 단계를 포함하는 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
선택적으로, 증발된 용매를 포함하는 실질적으로 분말이 없는 건조 기체는 다음과 같이 재순환될 수 있다:
m) 건조 기체를 사이클론으로부터 필터 백 하우징(filter bag housing) 내로 인도하고(여기서 매우 미세한 입자는 백 필터에 보유됨);
n) 건조 기체를 응축기에서 냉각시켜 용매를 응축시키며;
o) 재건조된 건조 기체를 재가열하고 건조실 내로 재순환시킨다.
특별히, 공정은 회전 바퀴형 아토마이저를 갖는 분무 건조기를 사용함으로써 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)를 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(이파타서팁·HCl·EtOAc)로부터 제조함과 관련된다.
특별히, 공정은 회전 바퀴형 아토마이저를 갖는 분무 건조기를 사용함으로써 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드(이파타서팁·HCl)를 이파타서팁 용매화물로부터 제조함과 관련된다.
특별한 실시태양에서, 단계 a)의 용해는 5℃ 내지 50℃, 더욱 특별히 20℃ 내지 25℃의 온도에서 시행된다.
특별한 실시태양에서, 단계 a)의 용매는 물을 포함하고, 특별히 물이고, 가장 특별히 정제수이다.
특별한 실시태양에서, 단계 a)에서 수득된 공급 용액은 수성 용액이다.
특별한 실시태양에서, 단계 a)에서 수득된 공급 용액은 5 내지 35%(중량/중량)의 이파타서팁·HCl·EtOAc, 또는 더욱 특별히 10 내지 30%(중량/중량)의 이파타서팁·HCl·EtOAc, 가장 특별히 18 내지 22%(중량/중량)의 이파타서팁·HCl·EtOAc를 포함한다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 공급 용액은 7 내지 20 kg/h, 특별히 10 내지 12 kg/h의 공급량으로 공급된다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 회전 바퀴형 또는 이중-유체 노즐 아토마이저이다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 회전 바퀴형 압력 스월 단일-유체 분무 노즐이다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 회전 바퀴형 아토마이저이다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 10000 내지 30000 RPM, 또는 10000 내지 28000 RPM, 특별히 15000 내지 25000 RPM 또는 20000 RPM, 가장 특별히 18000 내지 20000 RPM에서 작동하는 회전 바퀴형 아토마이저이다.
특별한 실시태양에서, 회전 바퀴형 아토마이저는 100 mm의 직경 및 24개의 홀을 갖는다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 이중-유체 노즐 아토마이저, 더욱 특별히 내부-혼합 이중-유체 노즐 아토마이저, 가장 특별히 동방향 방식의 내부-혼합 이중-유체 노즐 아토마이저이다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 5 내지 30 kg/h의 물 증발 능력(evaporation capacity)을 허용한다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 분무-건조기 유닛은 GEA 프로세스 엔지니어링(Process Engineering)(DK-2860 소에보르그)으로부터의 GEA 니로 프로덕션 마이너(Niro Production Minor)(상표명) 분무 건조기이다.
특별한 실시태양에서, 이중-유체 노즐 분무-건조기는 단계 c)에서 분무화 기체로서 질소를 사용함으로써 작동된다.
특별한 실시태양에서, 이중-유체 노즐 분무-건조기는 0.5 내지 3 bar 또는 1.5 내지 3 bar, 특별히, 1.5 내지 2.6 bar 또는 2.2 내지 2.6 bar, 가장 특별히 2.3 내지 2.5 bar의 분무화 기체 압력하에 작동된다.
특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 건조 기체는 질소이다.
특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 건조 기체는 100 ppm 미만, 특별히 67 ppm 미만의 물 함량을 갖는 건조 질소이다.
특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 건조 기체는 기체 스트림의 형태로 존재한다.
특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 공칭 건조 기체 유량은, 가장 특별히 폐쇄된 순환 방식에서, 100 내지 1000 kg/h, 특별히 300 내지 600 kg/h, 가장 특별히 350 내지 450 kg/h, 또는 400 내지 450 kg/h이다.
특별한 실시태양에서, 단계 d)에서의 건조 기체는 150℃ 내지 200℃, 특별히 160℃ 내지 190℃ 또는 160℃ 내지 180℃, 가장 특별히 170 내지 180℃의 초기 온도를 갖는다.
특별한 실시태양에서, 단계 d)에서 건조 기체와 미세 수성 미스트의 혼합물은 70 내지 150℃, 특별히 90℃ 내지 120℃, 가장 특별히 100℃ 내지 110℃의 배출 온도를 갖는다.
특별한 실시태양에서, 단계 b)에서의 건조 기체의 초기 온도 및 단계 d)에서의 건조 기체와 수성 미스트의 혼합물의 배출 온도 사이의 온도 차이는 50℃ 내지 90℃, 특별히 60℃ 내지 80℃이다.
특별한 실시태양에서, 단계 e)에서의 분리는 사이클론에서 시행된다.
특별한 실시태양에서, 단계 e)에서의 분리는 350 내지 450 kg/h의 유량으로 원추형 사이클론에서 시행된다.
특별한 실시태양에서, 단계 e)에서의 분리는 5 ㎛ 내지 10 ㎛의 차단점을 갖는 사이클론에서 시행된다.
특별한 실시태양에서, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말은 단계 e)에서 건조 기체의 스트림을 사용함으로써 건조실로부터 사이클론 내로 수송된다.
특별한 실시태양에서, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말은 단계 f)에서 중력에 의해 드럼 내로 수집된다.
특별한 실시태양에서, 단계 h)에서 습윤화된 건조 기체는 -10℃ 내지 20℃, 특별히 0℃ 내지 10℃, 가장 특별히 5℃ 내지 9℃로 냉각된다.
특별한 실시태양에서, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조 방법은 다음과 같은 공정 매개변수에 의해 수행된다:
공급 용액: 20 내지 25%(중량/중량)의 이파타서팁·HCl·EtOAc
75 내지 80%(중량/중량)의 물
아토마이저: 회전 바퀴형 아토마이저 또는 이중-유체 노즐
아토마이저 속도: 회전 바퀴 아토마이저의 경우 10000 내지 28000 RPM
분무화 기체 압력: 이중-유체 노즐의 경우 2.2 내지 2.6 bar
건조 기체 주입 온도: 160 내지 180℃
건조 기체 배출 온도: 90 내지 120℃
건조 기체(질소): 특별히 폐쇄된 순환 방식에서 450 kg/h
응축 온도(단계 h): 5 내지 9℃
특별한 실시태양에서, 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조 방법은 다음과 같은 공정 매개변수에 의해 수행된다:
공급 용액 조성: 20%(중량/중량)의 이파타서팁·HCl·EtOAc
80%(중량/중량)의 정제수
분무화 방식: 회전 바퀴형 아토마이저 또는 이중-유체 노즐
아토마이저 속도: 회전 바퀴 아토마이저의 경우 19000 RPM
분무화 압력: 이중-유체 노즐의 경우 2.4 bar
건조 기체 주입 온도: 175℃
건조 기체 배출 온도: 105℃
건조 기체(질소): 400 kg/h, 폐쇄된 순환 방식
응축 온도: 5 내지 9℃
이들 최적화된 조건은 90 내지 94%(보정되지 않음) 및 96 내지 100%(보정됨)의 탁월한 수율을 가능하게 한다.
용도
본 발명의 특별한 실시태양은 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 특별히 암을 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특별한 실시태양은 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질환을 치료하는 방법, 특별히 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특별한 실시태양은 과증식성 질환을 치료하기 위한, 특별히 암을 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법에 대한 흐름도를 도시한다.
도 2는 압축력에 의존적인 정제 경도에 대한 충전제의 영향을 도시한다.
도 3은 콜로이드성 실리카를 포함하는 조성물(11)의 과립으로부터 수득된 주사 전자 현미경사진(SEM: Scanning Electron Micrograph)을 도시한다.
도 4는 콜로이드성 실리카가 없는 조성물(12)의 과립으로부터 수득된 주사 전자 현미경사진(SEM)을 도시한다.
도 5는 약물 용해 시간에 대한 결합제 등급의 영향을 도시한다.
도 6은 이중-공급 노즐에 의해 분무 건조된 실시예 6C(배치 HQ00003)의 물질의 레이저 회절에 의해 수득된 입도 분포를 도시한다. 이정점 입도 분포가 명백하다.
도 7은 이중-공급 노즐에 의해 분무 건조된 실시예 6C(배치 HQ00003)의 물질의 SEM 현미경사진을 도시한다. 나노입자 및 1 내지 10 ㎛ 직경의 입자의 이정점 입도 분포가 명백하다. 샘플은 금으로 스퍼터링(sputtering)되었다.
도 8은 실시예 7의 일반적 절차에 따른 분무 건조 공정의 흐름도를 도시한다.
도 9는 하이드로(Hydro) 2000S 습윤 샘플 분산 유닛이 장착된 맬버른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000[맬버른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd), 영국 맬버른]을 사용하여 수득된, 회전 바퀴 노즐에 의해 분무 건조된 물질, 즉 실시예 13의 배치 BS1506SA03의 물질(표 20)의 입도 분포를 도시한다. 단정점(monomodal) 입도 분포가 명백하다.
도 10은 자이스 시그마(Zeiss Sigma) VP[카를 자이스 마이크로스코피 게엠베하(Carl Zeiss Microscopy GmbH), 독일 오베르코헨]를 사용하여 수득된, 회전 바퀴 노즐에 의해 분무 건조된 물질, 즉 실시예 13의 배치 BS1506SA07의 물질(표 20)의 SEM 현미경사진을 도시한다. 거의 균일한 크기의 구형 입자가 보인다.
실시예
다음의 실시예 1 내지 14는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안되고, 단지 이를 대표하는 것이다.
실시예 1
이파타서팁·HCl의 약학 조성물
도 1의 흐름도에 기재된 바와 같은 본 발명에 따라서, 및 이후의 상세한 절차 및 하기 표 1 내지 7의 구성성분 농도에 따라서, 다음의 15가지 약학 조성물을 제조하였다.
일반적 절차:
1) 충전제(들), (본 발명의 경우) 흡습제 및 (본 발명의 경우) 과립내 붕해제를 제분기(1.5 mm의 체 크기)를 통해 통과시킴으로써 체별한다.
2) 충전제(들) 및 (본 발명의 경우) 흡습제를 API와 함께 혼합함으로써 예비-블렌드를 제조한 후, 이러한 예비-블렌드를 유동층 과립화기[건조 단계 방식의 상부-분무 과립화기, 디오스나 유동층 건조기(Diosna Fluid Bed Dryer) CCSP150, 디오스나 디어크스 앤 조네 게엠베하(Diosna Dierks & Sohne GmbH), 독일 오스나브뤼크] 내로 도입한다.
3) 결합제를 물에 25℃에서 용해시킨 후 투명한 용액이 수득될 때까지 교반함으로써 과립화 용액을 제조한다.
4) 과립화 용액을 유동층 과립화기에서 유동화된 예비-블렌드 상으로 분무하여 습윤 과립을 수득한다(분무 압력 3 bar, 100 내지 125 g/분의 과립화 용액의 분무율, 1.2 mm 직경의 분무 노즐).
5) 수득된 습윤 과립을 유동층 과립화기에서 65℃하에 360 내지 560 ㎥/h의 공기 유량으로 0 내지 45(대부분 15 내지 30) 분 동안 공기에 의해 건조시킨다.
6) 수득된 과립을 제분기(1.5 mm의 체 크기)를 통해 통과시킴으로써 체별한다.
7) 과립외 붕해제 및 (본 발명의 경우) 활택제를 제분기(1.5 mm의 체 크기)를 통해 통과시킴으로써 체별한다.
8) 과립외 붕해제 및 (본 발명의 경우) 활택제를 건조 과립과 함께 블렌더에서 혼합함으로써 제1 블렌드를 제조한다.
9) 윤활제를 제분기(1.5 mm의 체 크기)를 통해 통과시킴으로써 체별한다.
10) 윤활제를 제1 블렌드와 함께 블렌더에서 혼합함으로써 제2 블렌드를 제조한다.
11) 정제 프레스 및 펀치를 사용하여 제2 블렌드를 정제로 압축시킨다(API 함량 100 mg: 주 압축력 10 kN; API 함량 200 mg: 주 압축력 14 kN).
12) 적용가능할 경우, 팬 코팅기에서 정제를 코팅하고, 여기서 오파드라이 II 85F240172 PVA 기제 필름 피막(분홍색)을 포함하는 수성 코팅 현탁액을 2 내지 2.5 bar의 분무 압력하에 1.2 mm 직경의 분무 노즐을 사용하여 정제 상으로 분무한다.
13) 적용가능할 경우, 필름 코팅된 정제(fct)를 60℃의 주입 온도에서 450 ㎥/h의 주입 유량으로 공기에 의해 건조시킨다.
[표 1]
조성물 1 내지 5(코팅되지 않은 정제)의 구성성분
[표 2]
조성물 6(필름 코팅된 정제)의 구성성분
[표 3]
조성물 7(필름 코팅된 정제)의 구성성분
[표 4]
조성물 8(필름 코팅된 정제)의 구성성분
[표 5]
조성물 9 및 10(코팅되지 않은 정제)의 구성성분 및 이의 층상화 특성
[표 6]
조성물 11 내지 13(코팅되지 않은 정제)의 구성성분 및 이의 분석 특성
[표 7]
조성물 14 및 15(코팅되지 않은 정제)의 구성성분[조성물 8(GPV0028/04)의 과립내 기질은 동일하게 구성되지만, 과립은 일반적 절차에 따라서 공정 단계 6)에서 1.5 mm 체 크기의 제분기를 통해 통과된다]
실시예 2
이파타서팁·HCl을 포함하는 약학 조성물에 대한 충전제의 영향
상이한 압축력(8 내지 24 kN, 매 2 kN 마다)에서 정제를 압축함으로써 정제 경도를 측정하였다. 각각의 압축력에서, 10개의 정제를 정제 경도 검사기[소탁스 아게(Sotax AG), 스위스 아에쉬]에서 검사하고 생성된 파쇄력을 기록하고 평균을 내었다. 도 2에서 각각의 포인트(point)는 개개의 압축력에서 n = 10 정제의 평균 경도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 5가지 정제 코어의 압축력/경도 곡선을 제공한다:
· GPV0006/03은 36.27 중량%의 미정질 셀룰로오스, 12.00 중량%의 전호화 전분 및 6.00 중량%의 락토오스를 충전제(중량비 6:2:1)로서 포함하는 조성물 1에 상응한다.
· GPV0004/09는 38.50 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 18.00 중량%의 만니톨을 충전제(중량비 약 2:1)로서 포함하는 조성물 3에 상응한다.
· GPV0004/10은 38.50 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 18.00 중량%의 옥수수 전분을 충전제(중량비 약 2:1)로서 포함하는 조성물 4에 상응한다.
· GPV0004/07은 56.50 중량%의 미정질 셀룰로오스를 단일 충전제로서 포함하는 조성물 5에 상응한다.
· GMP0147/03은 43.65 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 12.00 중량%의 전호화 전분을 충전제(중량비 약 78:22)로서 포함하는 조성물 7에 상응한다.
이상적으로, 200 N 내지 350 N 사이의 정제 경도는 12 내지 20 kN의 압축력에서 달성된다(입자 크기 및 펀치 유형에 따라 달라짐). 그러므로, 덜 가파른 압축력/경도 프로파일이 바람직하다. 본 발명의 조성물 1, 3, 4 및 7은 이러한 요건을 이상적으로 충족시키는 것으로 밝혀졌다. 충전제로서의 미정질 셀룰로오스(아비셀 PH101)는 이파타서팁·HCl의 취성 특성을 우호적으로 보상한다. 미정질 셀룰로오스는 충전제로서 단독으로(예컨대 조성물 5에서) 적절한 압축 행동을 산출하지 않는데, 이는 압축력/경도 프로파일이 매우 가파르기 때문이다.
추가로, 이파타서팁·HCl과 함께, 충전제로서의 미정질 셀룰로오스 및 전호화 전분(스타륵스 1500)의 조합물, 예컨대 조성물 7은, 전호화 전분의 물 흡수 특성, 및 미정질 셀룰로오스를 충전제로서 단독으로 포함하는 조성물에 비해 개선된 압축 성능으로 인해, 개선된 유동층 과립화 공정 성능을 갖는 조성물을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 충전제로서의 만니톨(예컨대 조성물 3에서)은, 충전제로서의 만니톨에 의해 수득된 정제가 정제 프레스로부터의 매우 높은 사출력을 필요로 하는 것으로 발견되었고, 이는 잠재적 견고성 문제(예를 들어 정제 압축 동안의 점착)를 나타내므로, 덜 적합한 것으로 밝혀졌다.
추가로, 충전제로서의 옥수수 전분(예컨대 조성물 4에서)은, 옥수수 전분이 정제 층상화의 위험을 증가시키는 고유의 탄성 기계적 특성을 가지므로 덜 유익한 것으로 밝혀졌다.
추가로, 충전제로서의 락토오스(예컨대 조성물 12에서)는, 충전제로서의 락토오스에 의해 수득된 정제가 증가된 용해 시간을 나타내는 것으로 발견되었으므로, 덜 유익한 것으로 밝혀졌다. 추가로 락토오스는 정제 층상화의 위험을 증가시키는 고유의 취성 기계적 특성을 갖는다. 충전제로서의 미정질 셀룰로오스 및 락토오스의 조합은 표 5의 하부에 제공된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이 정제 층상화의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
정제 층상화에 대한 검토를 위해, 정제를 표준 정제 경도 검사기에서 검사하였다. 각각의 압축력에 대해 10개의 정제를 검사하고, 정제 파쇄 방향을 시각적으로 관찰하였다. 층상화 경향이 없는 정제는 수직 파쇄 방향을 나타낸다. 수평 파쇄 방향(층상화를 지시함)을 나타내는 정제의 수를 기록하였다.
충전제로서의 미정질 셀룰로오스 및 전호화 전분의 조합은 양호한 과립화 공정 견고성을 보여주었고, 보다 낮은 경도에서 적절히 낮은 정제 마모를 나타내면서 허용가능한 압축력/경도 프로파일을 생성하였으며, 보다 높은 경도에서 또한 허용가능한 붕해 시간을 산출하였다.
실시예 3
이파타서팁·HCl을 포함하는 약학 조성물에 대한 흡습제의 영향
흡습의 영향을 평가하기 위해 조성물 11 및 12를 제조하였다. 흡습제로서의 과립내 콜로이드성 실리카의 존재 및 부재하에 과립을 수득할 수 있었다. 그러나 흡습제로서의 콜로이드성 실리카가 존재하지 않는 과립화 공정은 덜 견고한 것으로 관찰되었고, 즉 과립이 더 높은 분무율에 대해 더욱 민감한 것으로 보였다. 표 6에서 볼 수 있듯이, 과립내 콜로이드성 실리카 부재의 과립(예를 들어 조성물 12: d' = 285 ㎛, 16.9% 미세분)은, 5 중량%의 콜로이드성 실리카를 포함한 과립(예를 들어 조성물 11: d' = 197 ㎛, 25.5% 미세분)에 비하여, 유의적으로 증가된 PSD d'(+45%) 및 감소된 미세분 함량(약 51%)을 나타낸다. 추가로, 과립내 콜로이드성 실리카의 제거는 더 낮은 정제 경도 및 더 높은 정제 마모를 초래하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 콜로이드성 실리카 부재의 과립은 정제의 더 낮은 경도에도 불구하고 15% 더 높은 붕해 시간(조성물 12: 14 분 43 초; 조성물 11: 12 분 42 초)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 콜로이드성 실리카는 부피 밀도에 대해 단지 한계 효과(marginal effect)를 갖는 것으로 관찰되었다(조성물 12: 0.21 g/cm3; 조성물 11: 0.25 g/cm3).
도 3은 조성물 11로부터 수득된 주사 전자 현미경사진을 제공한다. 콜로이드성 실리카(둥근 입자 위의 작은 점들)가 적층된 둥근 입자(비결정질 API)를 볼 수 있다.
도 4는 조성물 12로부터 수득된 주사 전자 현미경사진을 제공한다. 둥그스름한 API 입자는 나머지 부형제의 기질과 융합된다. API의 높은 물 용해도에 기인하여, API는 과립화 동안 용해되고 나머지 부형제와 함께 침전되는 것으로 추정된다.
과립내 흡습제로서의 콜로이드성 실리카(에어로실 200 파르마)는 견고한 유동층 과립화 공정 성능을 지지한다.
실시예 4
이파타서팁·HCl을 포함하는 약학 조성물에 대한 결합제의 영향
3가지 정제(조성물 11, 13 및 5)의 입자 크기, 부피 밀도 및 붕해 시간을 표 8에 제시된 바와 같이 조사하였다. 도 5는 이들 3가지 조성물의 약물 용해 프로파일을 제공한다.
[표 8]
조성물 11, 13 및 5의 분석 특성
조성물 11 및 13에서, 조성물 5(PVP K90)와 비교하여 결합 능력이 더 적은 또 다른 결합제 등급을 사용하였다(PVP K30). 유사한 공정 견고성이 모든 3가지 조성물에 대해 관찰되었지만, 입도 분포는 결합제로서 PVP K30을 포함하는 조성물의 경우 미세 입자의 더 작은 크기 및 더 많은 양으로 전이되었다.
2.5%의 PVP K90은 2.5% 및 5%의 PVP K30에 비하여 더 큰 과립 입자 크기를 생성하였다. 더욱이, 과립에서 미세 부분(미세분)의 양은, PVP K90을 사용함으로써 PVP K30에 비하여 실질적으로 감소될 수 있었고, 이는 정제 층상화의 위험을 감소시키는데 유리한 것으로 고려된다.
정제 붕해 시간 및 약물 용해에 대한 결합제 등급의 영향은 유의적이지 않았다. 타정을 위해 사용되는 유사한 압축력(대략 16 kN)에서, 도 5에서 볼 수 있듯이, 데이터에 따르면 PVP K90(조성물 5)은 PVP K30(조성물 11 및 13)과 비교하여 정제로부터 유사한 용해 성능을 유도하였다.
결론적으로, PVP K90은 더 큰 과립 및 감소된 미세분 함량을 유도하는 한편, 필적할만한 경도에서 똑같이 유익한 용해 성능을 유지한다. 결합제로서의 폴리비닐피롤리돈 K90(콜리돈 K90)은 견고한 하류 공정 성능을 위해 적절한 과립 입도 분포의 형성을 용이하게 한다.
실시예 5
이파타서팁·HCl을 포함하는 약학 조성물에 대한 윤활제의 영향
윤활제는 견고한 정제 압축 공정을 지지하기 위한 정제 압축 도구를 윤활시키기 위한 목적을 갖는다. 2가지 추가적인 정제를 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 정제 압축 성능의 견고성에 대한 윤활제의 역할을 조사하였다:
· 실시예 1과 대조적으로, 조성물 14의 과립내 기질을 일반적 절차의 단계 6에서 2.0 mm의 체를 통해 체별하여 거친 과립을 수득하였다.
· 실시예 1과 대조적으로, 조성물 15의 과립내 기질을 일반적 절차의 단계 6에서 2.0 mm의 체를 통해, 및 0.8 mm의 체를 통해 체별하여 미세한 과립을 수득하였다.
표 9에 제공된 바와 같이, 과립외 기질과 혼합하기 전에 상기 수득된 과립의 입도 분포를 후속적으로 조사하였다.
[표 9]
공정 단계 6)에서 제분한 후의 조성물 14 및 15의 과립의 분석 특성
조성물 14는 과윤활화된 최종 블렌드의 극단적 예로서 고려될 수 있는데, 더 작은 표면적을 갖는 거친 과립이 목표를 초과하는 농도의 스테아르산 마그네슘과 조합되었기 때문이다.
조성물 15는 저윤활화된 최종 블렌드의 극단적 예로서 고려될 수 있는데, 더 큰 표면적을 갖는 미세한 과립이 목표에 미달하는 농도의 스테아르산 마그네슘과 조합되었기 때문이다.
조성물 14 및 15의 정제 압축 성능, 즉 점착 및 층상화 행동을 후속적으로 평가하였다. 모든 압축 운행 전체를 통해, 사출력은 100 mg(100 내지 130 N) 및 200 mg(약 200 N) 정제 크기 둘 다의 경우 정상 범위인 것으로 밝혀졌고, 증가는 관찰되지 않았다. 흥미롭게도, 두 극단적인 예는 점착 및 층상화의 위험이 낮은 견고한 정제 압축 성능을 나타내었다. 견고한 정제 압축 및 미세균열의 부재(μCT 영상촬영에 의해 확인됨)는, 1 중량%의 스테아르산 마그네슘이 lOO mg 및 200 mg의 정제 용량 강도 둘 다에 대하여 과립외 기질에서 최적의 윤활제 농도에 상응한다는 것을 확인시켰다.
실시예 6
이중-유체 노즐 분무-건조기를 사용하여 제조된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드
국제 특허출원 공개공보 제WO 2013/173811 A1호는 제33면 내지 제35면(실시예 12A 내지 12C)에 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드를 제조하기 위한 다수의 분무 건조 공정을 기재한다. 이중-유체 노즐 분무-건조기를 사용하여 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 상이한 유리체(educt) 형태의 용액을 분무 건조함으로써 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드를 제조하였다. 조건 및 결과는 아래의 표 10에 제시된다.
[표 10]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성
표 10에 따라 수득된 바와 같은 물질을 추가적인 분석 방법에 의해 추가로 조사하였다. 국제 특허출원 공개공보 제WO 2013/173811 A1호에 기재된 바와 같은 물질에 대해 수득된 결과는 아래의 표 11 및 표 12에 기재된다.
[표 11]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 품질 속성(ND = 결정되지 않음)
[표 12]
자동화된 링 전단 검사기(Ring Shear Tester) RST-XS[닥터 디에트마 슐체 쉬트구트메스테크니크(Dr. Dietmar Schulze Schuttgutmesstechnik), 독일 볼펜뷔텔]를 사용하여 측정되는, 실시예 6C'(배치 HQ00010)의 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 전단 셀(shear cell) 검사
국제 특허출원 공개공보 제WO 2013/173811 A1호의 제33면 내지 제35면에 기재된 바와 같이 수득된 실시예 6A, 6A', 6B, 6B', 6C 및 6C'에 따른 물질의 분석적 조사로부터 하기 결론을 수득하였다:
· 실시예 6C'의 분말의 부피 밀도는 0.262 g/cm3이고; 탭 밀도는 0.423 g/cm3이어서, 38%의 카르 지수를 유도하고, 이는 매우 불량한 유동 물질을 지시한다.
· 전단 셀 검사[ffc 대략 1.1(모든 예비-전단 응력에 걸쳐), 표 12 참조]는 분말이 매우 불량한 유동성을 가짐을 지시한다. 불량한 유동은 입자의 둥근 형태에도 불구하고 주로 작은 입자 크기 및 입자의 큰 부착력(높은 응집력) 때문임을 전단 검사로부터 알 수 있다.
· 실시예 6C의 분말의 입자 크기 분석에 따라 8.1 ㎛ 미만의 d90을 갖는 이정점 입도 분포가 밝혀졌다(도 6 참조).
· 광학 현미경 및 주사 전자 현미경 검사에 따르면(도 7 참조), 실시예 6C의 분말로부터 수득된 물질은 다음과 같은 2가지 크기 범위의 둥그스름한 입자로 구성된다: 서브미크론 크기의 나노입자 및 1 내지 10 ㎛ 직경의 입자.
실시예 7
회전 바퀴형 분무-건조기를 사용하여 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물을 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드로 전환시키기 위한 일반적 절차
건조된 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(전형적으로 2 내지 8 중량%의 EtOAc를 포함함)을 15 내지 30℃에서 정제수에 용해시켰다. 10 내지 30 중량%의 고형분을 함유하는 수득된 용액을 후속적으로 분무-건조기 유닛[니로 프로덕션 마이너(Niro Production Minor: 상표명) 분무 건조기, 지이에이 프로세스 엔지니어링(GEA Process Engineering) 제품, 덴마크 소에보르그]에 공급하고, 건조실에서 적절한 회전 바퀴형 분무화 조건 또는 다르게는 적절한 이중-유체 노즐 분무화 조건을 사용하여 분무화시켰다. 아토마이저에 의해 생성된 미세 미스트를 건조 기체로서의 고온의 질소 스트림과 혼합하여, 액적으로부터의 물의 증발을 개시하였다. 용액의 공급량을 조정하여 원하는 기체 배출 온도을 달성하였다. 건조 기체는 미세 분말을 건조실을 통해 바깥으로 사이클론까지 운반하였다. 사이클론은 분말을 건조 기체로부터 분리하고 분말을 중력에 의해 드럼 내로 수집하였다. 실질적인 분말-부재 기체를 필터 백 하우징 내로 유동시키고, 여기서 매우 미세한 입자가 백 필터에 보유되었다. 분말-부재 기체를 응축기에서 냉각시켰고, 여기서 물의 응축이 발생하였고 재가열 후의 건조 기체를 건조실로 재순환시켰다(도 8의 흐름도).
실시예 8
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조
비결정질 이파타서팁·HCl의 5가지 배치(130710450, 130710451, 130710452, 130810453, 130810454)를 실시예 7의 일반적 절차에 따라 제조하였지만, 배치 130810454는 회전 바퀴형 분무-건조기 대신 이중-유체 노즐 분무-건조기에 의해 제조하였다. 이용된 반응물의 양, 공정 매개변수 및 분석 결과는 표 13에 표시된다. 모든 5가지 배치를 1 내지 2 시간 이내에 수득하였다. 회전 바퀴 분무화 방식을 사용한 4가지 배치(배치 번호 130710450, 130710451, 130710452, 및 130810454)는 후속적인 약품 제작에서 개선된 가공성을 나타내었다.
[표 13]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
실시예 9
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 추가적인 5가지 배치(140110401, 140110402, 140110403, 140110404, 140110405)를 실시예 7의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이용된 반응물의 양, 공정 매개변수 및 분석 결과는 표 14에 표시된다.
[표 14]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
실시예 10
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 추가적인 5가지 배치(140110406, 140110407, 140110408, 140110409, 140110410)를 실시예 7의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이용된 반응물의 양, 공정 매개변수 및 분석 결과는 표 15에 표시된다.
[표 15]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
실시예 11
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 하나의 추가적인 배치 (140110411)를 실시예 7의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이용된 반응물의 양, 공정 매개변수 및 분석 결과는 표 16에 표시된다.
[표 16]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
실시예 12
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 3가지 추가적인 배치(140210412, 140210413, 140210414)를 실시예 7의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이용된 반응물의 양, 공정 매개변수 및 분석 결과는 표 17에 표시된다.
[표 17]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
실시예 13
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 추가적인 20가지 배치 (140910415 - 141210426 및 BS1506SA01 - BS1506SA08)를 실시예 7의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이용된 반응물의 양, 공정 매개변수 및 분석 결과는 표 18, 19 및 20에 표시된다.
예를 들어 표 20에서 이용되는 공정 조건은 90 내지 94%("보정되지 않음") 및 96 내지 100%("보정됨")의 탁월한 수율을 가능하게 하였다.
[표 18]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
[표 19]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
[표 20]
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 공정 매개변수 및 품질 속성(*는 결정질 API의 부재를 지시함)
실시예 14
비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 특징 결정
실시예 13의 표 18 및 표 20에서 수득된 바와 같은, 회전 바퀴형 분무-건조기를 사용하여 제조된 다양한 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 배치를, 이중-유체 노즐 분무-건조기를 사용하여 제조된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드에 대한 실시예 6(표 12)에서의 특징 결정과 유사한 전단 셀 검사에 의해 추가로 특징지웠다.
제니케(Jenike)[디에트마 슐체의 "Pulver und Schuttguter (2009 Springer Verlag)", 독일 베를린]에 의해 사용된 분류법과 유사하게, 유동 행동을 다음과 같은 유동 함수 상수(ffc)에 기초하여 규정할 수 있다:
ffc < 1: 유동되지 않음
1 < ffc < 2: 매우 응집성임
2 < ffc < 4: 응집성임
4 < ffc < 10: 쉽게 유동함
10 < ffc: 자유롭게 유동함
유동 함수 상수 ffc가 클수록, 즉 압밀 응력(σ1)에 대한 1축 항복 세기(unconfined yield strength)(σc)의 비가 작을수록, 벌크(bulk) 고체의 유동은 더 우수하다.
표 21의 데이터로부터 직접적으로 명백한 바와 같이, 회전 바퀴형 분무-건조기를 사용하여 제조된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드는, 실시예 6C'의 이중-유체 노즐 분무-건조기를 사용하여 제조된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드(표 12, 1.08의 ffc)에 비하여, 실질적으로 개선된 유동 행동을 나타낸다(4.0 이하의 ffc).
[표 21]
30 ㎖의 전단 셀을 사용하는 자동화된 링 전단 검사기 RST-XS(닥터 디에트마 슐체 쉬트구트메스테크니크, 독일 볼펜뷔텔)를 사용하여 측정된, 실시예 13의 표 18 및 표 20의 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 전단 셀 검사

Claims (40)

  1. Akt 저해제, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    Akt 저해제, 1종 이상의 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    과립내 기질이 Akt 저해제, 및 충전제, 결합제 및 붕해제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    Akt 저해제가 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온[이파타서팁(ipatasertib)] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
    50 mg 내지 1000 mg의 Akt 저해제를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온(이파타서팁)의 비결정질 모노하이드로클로라이드 염이 사용되는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서,
    미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 옥수수 전분, 락토오스, 만니톨, 인산 칼슘, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 말토덱스트린 및 덱스트로오스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 충전제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    미정질 셀룰로오스 및 전호화 전분으로부터 선택된 1종 또는 2종의 충전제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서,
    폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 아라비아 고무로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 결합제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
    결합제가 폴리비닐피롤리돈인 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서,
    크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 전분 글리콜산 나트륨, 알긴산 나트륨, 전분, 펙틴, 셀룰로오스 유도체 및 칼슘 크로스카멜로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 붕해제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서,
    붕해제로서 크로스카멜로스 나트륨을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서,
    1종 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아르산, 활석, 스테아르산 칼슘 및 스테아릴알코올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 윤활제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서,
    윤활제로서 스테아르산 마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서,
    1종 이상의 흡습제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    흡습제가 과립내에 존재하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    콜로이드성 실리카(colloidal silica), 훈증(fumed) 실리카, 비-훈증 실리카, 전호화 전분, 옥수수 전분 및 크로스카멜로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 흡습제를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    흡습제가 콜로이드성 실리카인 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항중 어느 한 항에 있어서,
    1종 이상의 활택제(glidant)를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산 칼슘 및 세틸알코올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 활택제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    활택제로서 콜로이드성 실리카를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항중 어느 한 항에 있어서,
    필름 코팅물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    PVA 기제 필름 코팅물 및 HPMC 기제 필름 코팅물로 구성된 군에서 선택된 필름 코팅물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항중 어느 한 항에 있어서,
    20 내지 40 중량%의 이파타서팁 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    충전제로서의 20 내지 65 중량%의 미정질 셀룰로오스,
    충전제로서의 0 내지 50 중량%의 전호화 전분,
    흡습제로서의 0 내지 10 중량%의 콜로이드성 실리카,
    결합제로서의 1 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈,
    활택제로서의 0 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
    붕해제로서의 3 내지 10 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
    윤활제로서의 0 내지 5 중량%의 스테아르산 마그네슘
    을 포함하는 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항중 어느 한 항에 있어서,
    20 내지 40 중량%의 이파타서팁 유리 염기 또는 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 염,
    충전제로서의 40 내지 45 중량%의 미정질 셀룰로오스,
    충전제로서의 10 내지 15 중량%의 전호화 전분,
    흡습제로서의 2 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
    결합제로서의 1.5 내지 3.5 중량%의 폴리비닐피롤리돈,
    활택제로서의 0.5 내지 1.5 중량%의 콜로이드성 실리카,
    붕해제로서의 5 내지 7 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
    윤활제로서의 0.5 내지 1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘
    을 포함하는 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항중 어느 한 항에 있어서,
    정제, 캡슐 또는 샤셰(sachet)인 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제26항중 어느 한 항에 있어서,
    속방성 필름-코팅된 정제인 약학 조성물.
  29. a) 충전제, 선택적으로 붕해제 및 흡습제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별(sieving)하는 단계;
    b) 충전제 및 흡습제를 API와 함께 혼합함으로써 예비-블렌드를 제조한 후, 이러한 예비-블렌드를 유동층 과립화기 내로 도입하는 단계;
    c) 결합제를 용매에 용해시킨 후 투명한 용액이 수득될 때까지 교반함으로써 과립화 용액을 제조하는 단계, 다르게는, 단계 b)에서의 예비-블렌드 제조 동안에 결합제를 미리 첨가하여 용매로 구성된 과립화 용액을 제조하는 단계;
    d) 과립화 용액을 유동층 과립화기에서 유동화된 예비-블렌드 상으로 분무하여 습윤 과립을 수득하는 단계; 및
    e) 수득된 습윤 과립을 유동층 과립화기에서 선택적으로 건조시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물에서 추가로 사용하기에 적합한 과립의 제조 방법.
  30. a) 충전제, 및 흡습제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
    b) 충전제 및 흡습제를 API와 함께 혼합함으로써 예비-블렌드를 제조한 후, 이러한 예비-블렌드를 유동층 과립화기 내로 도입하는 단계;
    c) 결합제를 용매에 용해시킨 후 투명한 용액이 수득될 때까지 교반함으로써 과립화 용액을 제조하는 단계, 다르게는, 단계 b)에서의 예비-블렌드 제조 동안에 결합제를 미리 첨가하여 용매로 구성된 과립화 용액을 제조하는 단계;
    d) 과립화 용액을 유동층 과립화기에서 유동화된 예비-블렌드 상으로 분무하여 습윤 과립을 수득하는 단계;
    e) 수득된 습윤 과립을 유동층 과립화기에서 선택적으로 건조시키는 단계;
    f) 수득된 과립을 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
    g) 붕해제 및 활택제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
    h) 붕해제 및 활택제를 건조 과립과 함께 블렌더에서 혼합하거나, 다르게는 또는 추가적으로, 붕해제를 단계 b)에서의 예비-블렌드 제조 동안에 미리 첨가함으로써 제1 블렌드를 제조하는 단계;
    i) 윤활제를 제분기를 통해 통과시킴으로써 선택적으로 체별하는 단계;
    j) 윤활제를 제1 블렌드와 함께 블렌더에서 혼합함으로써 제2 블렌드를 제조하는 단계;
    k) 정제 프레스(press) 및 펀치(punch)를 사용하여 제2 블렌드를 정제로 압축시키는 단계; 및
    l) 팬 코팅기(pan coater)에서 정제를 선택적으로 코팅하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  31. a) 이파타서팁의 용매화물을 용매에 용해시키는 단계;
    b) 수득된 공급 용액을 분무-건조기 유닛(unit) 내로 공급하는 단계;
    c) 용액을 건조실에서 분무화(atomizing)하여 미스트를 수득하는 단계;
    d) 생성된 미스트를 건조 기체와 혼합함으로써 용매를 증발시키는 단계;
    e) 생성된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말을 건조 기체로부터 분리하는 단계; 및
    f) 수득된 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 분말을 수집하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물에 적합한 비결정질 이파타서팁 모노하이드로클로라이드의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    g) 건조 기체를 사이클론(cyclone)으로부터 필터 백 하우징(filter bag housing) 내로 인도하는 단계로서, 매우 미세한 입자가 백 필터에 보유되는 단계;
    h) 건조 기체를 응축기에서 냉각시켜 용매를 응축시키는 단계; 및
    i) 재건조된 건조 기체를 재가열하고 건조실 내로 재순환시키는 단계
    를 추가로 포함하는 제조 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    단계 a)에서의 이파타서팁의 용매화물이 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 3급-부틸 아세테이트, 에틸 프로파노에이트, 메틸에틸 케톤, 2-펜타논, 메틸부틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 디이소프로필 케톤, 디이소부틸 케톤 및 메틸-3급-부틸 에테르로 구성된 군에서 선택된 용매를 결정 격자 내에 포함하는 제조 방법.
  34. 제31항 내지 제33항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서의 이파타서팁의 용매화물이 이파타서팁 모노하이드로클로라이드 에틸 아세테이트 용매화물(이파타서팁·HCl·EtOAc)인 제조 방법.
  35. 제31항 내지 제34항중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서의 분무-건조기 유닛이 회전 바퀴형(rotary wheel type) 또는 이중-유체 노즐 아토마이저(atomizer)인 제조 방법.
  36. 제31항 내지 제35항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 매개변수에 의해 수행되는 제조 방법:
    공급 용액: 20 내지 25%(중량/중량)의 이파타서팁·HCl·EtOAc
    75 내지 80%(중량/중량)의 물;
    아토마이저: 회전 바퀴형 아토마이저 또는 이중-유체 노즐;
    아토마이저 속도: 회전 바퀴형 아토마이저의 경우 10000 내지 28000 RPM;
    분무화 기체 압력: 이중-유체 노즐의 경우 2.2 내지 2.6 bar;
    건조 기체 주입 온도: 160 내지 180℃;
    건조 기체 배출 온도: 90 내지 120℃;
    건조 기체(질소): 특별히 폐쇄된 순환 방식에서 450 kg/h;
    응축 온도(단계 h): 5 내지 9℃.
  37. 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에 있어서,
    과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  38. 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질환을 치료하는 방법.
  39. 과증식성 질환의 치료에 있어서, 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  40. 앞서 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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