TW202329972A - 包含Ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於包含針對諸如癌症的疾病有治療活性之Akt蛋白質激酶抑制劑之醫藥組合物，以及其製備方法及其作為藥劑之用途。
Description
本發明係關於包含針對諸如癌症的疾病有治療活性之Akt蛋白質激酶抑制劑之醫藥組合物，以及其製備方法及其作為藥劑之用途。
蛋白質激酶B (PKB)，亦稱為Akt，為在某些人類腫瘤中過度表現之絲胺酸/蘇胺酸激酶。國際專利申請案WO 2008/006040 (A1)及美國專利第8,063,050 (B2)號論述多種Akt抑制劑，包括化合物(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮與經推薦之INN伊帕塔色替(ipatasertib) (WHO Drug Information第27卷, 第3期, 2013, Recommended INN: List 70)，其在臨床試驗中關於治療各種癌症進行研究。
伊帕塔色替
需要穩定、有效且便利的醫藥組合物用於活性醫藥成分。本發明提供醫藥組合物，其包含Akt抑制劑、尤其伊帕塔色替或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
迄今為止，僅描述極少伊帕塔色替之結晶形式。舉例而言，WO 2013/173784 A1描述伊帕塔色替之結晶苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。苯磺酸及對甲苯磺酸兩者均為醫藥鹽之次佳陰離子。
迄今描述之伊帕塔色替的醫藥學上最佳可接受之固體形式為非晶形無水單鹽酸鹽，其描述於例如WO 2013/173811 A1中。
已發現，伊帕塔色替單鹽酸鹽展現獨特機械特性，其涉及高脆性變形特徵(比乳糖脆性高3倍)，使藉由機械壓縮進行加工非常困難。在對包含伊帕塔色替之習知醫藥組合物製錠期間，機械壓縮會導致壓縮性困頓，隨後當錠劑在減壓時就恢復彈性。因此，包含伊帕塔色替單鹽酸鹽之習知醫藥組合物歸因於分層問題(在減壓期間形成開裂)而不適用於直接壓縮，該等分層問題(例如使用X射線微斷層攝影法)可偵測到錠劑核心之小開裂及破裂。工業上所需的高速製錠方法無法達成。
已發現，伊帕塔色替展現極高溶解性(＞ 1 g/g水；＞ 2 g/g水/乙醇1:1)及極高吸濕性(在50% RH下約為6%，在95% RH下＞ 35%)。儘管不良溶解性通常為其他活性醫藥成分(API)之蓋倫(galenical)調配物開發中之限制因素，但高溶解性對於方法效能可能同樣成問題。由於API具有此極高固有吸濕性，所以伊帕塔色替原料藥在增加之濕度下往往會自動溶解成蜂蜜狀黏性液體。該高溶解性及吸濕性可能會造成最終產物之加工以及穩定性及存放期方面的嚴重問題。因此，歸因於API之高溶解性及高吸濕性，包含伊帕塔色替之習知醫藥組合物及製造醫藥組合物之方法(包含潤濕(例如濕式造粒))很困難。
此外已發現，用於伊帕塔色替之替代造粒方法(諸如在連續潤濕及乾燥下之高剪切方法)非常難以控制，無法產生恆定高品質產物且需要大量濕氣吸附劑(至少10-15重量%)。
由於伊帕塔色替具有高溶解性及吸濕性，所以用於製造非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之習知方法在高溫下需要較長乾燥時間，且需要強制移除可能會引起部分結晶之醫藥學上次佳的溶劑。用於製造非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之習知方法不適於提供展現適於無需進一步調節或再加工即用於調配方法中的粒子性質之均勻、非晶形且穩定的API。因此，需要改良之用於製造非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之方法，其可易於用於製造醫藥組合物。
本發明提供包含伊帕塔色替之醫藥組合物及其製造方法，其中已解決上述問題。
本發明之發明人發現，包含伊帕塔色替及一定量之具有塑性變形特徵的粒內物質之醫藥組合物防止在壓縮期間形成脆性開裂。包含伊帕塔色替及具有塑性變形特徵的醫藥學上可接受之賦形劑之錠劑核心因此實質上改良可加工性。
本發明之發明人發現，包含伊帕塔色替及一定量之粒內濕氣吸附劑之醫藥組合物可防止在造粒期間伊帕塔色替溶解時之加工問題。因此，包含伊帕塔色替及一定量之粒內濕氣吸附劑之醫藥組合物實質上改良可加工性。
本發明之發明人意外地發現，流化床造粒為適合於提供呈高且恆定品質的包含伊帕塔色替之顆粒的可很好控制之方法。
如上文所描述，迄今已知之適用於醫藥開發及製造之伊帕塔色替的唯一固體形式為非晶形無水單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)。
由於API之高溶解性及吸濕性以及複雜去溶劑化作用，已發現伊帕塔色替之習知乾燥方法僅得到適中結果。高溫下需要較長乾燥時間且需要強制移除醫藥學上次佳或甚至不可接受之溶劑以符合國際醫藥法規協和會(the International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ；ICH)之標準。此外，習知乾燥方法會產生非晶形物質與部分結晶物質之混合物。
伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯單溶劑合物具有限定的化學計量：每一伊帕塔色替分子包含有一個乙酸乙酯分子。經由習知乾燥方法，伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯單溶劑合物中每一伊帕塔色替之乙酸乙酯之量可減少至2至10重量%乙酸乙酯、典型地5至7重量%乙酸乙酯之殘餘溶劑含量。可僅經由苛刻且超長乾燥條件來達成乙酸乙酯含量之進一步減少，例如低於0.5重量%。
自伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯獲得伊帕塔色替單鹽酸鹽。現已發現，濕氣為在將伊帕塔色替•HCl•EtOAc轉化成非晶形伊帕塔色替•HCl時之主要驅動力。
在圓錐形螺桿乾燥器中利用真空乾燥及含濕氣氮氣之乾燥/潤濕循環使得EtOAc移除且達成非晶形轉化。然而，未顯著改良乾燥時間-完成工業規模之習知批次仍需若干天。此外，在XRPD圖中觀測到固體狀態變化。此外，無法控制粒度分佈，僅產生不一致粒度分佈特徵曲線。
WO 2013/173811 A1揭示藉由利用雙流體噴嘴噴霧乾燥器之噴霧乾燥(實例12 A-C，[00138])製造非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽。已發現，如先前技術中描述之噴霧乾燥方法關於粒度及粒子形狀僅產生適中結果，亦即獲得具有大量次微米粒子之雙峰粒度分佈。該獲得之物質之流動性及可加工性因此非常受限。
本發明進一步提供改良之不含成問題的溶劑之噴霧乾燥方法，其用於自固體伊帕塔色替、尤其伊帕塔色替溶劑合物、最尤其伊帕塔色替•HCl•EtOAc製造非晶形伊帕塔色替•HCl，產生具有改良之流動性、容積密度、粒子形狀及粒度分佈之化學上穩定均勻的非晶形物質，其無需額外處理、調節或再加工即可用於製造如本文所揭示之醫藥組合物之方法中。在本發明之方法中獲得之產物在各批次間產生一致且穩定的品質。
已出人意料地發現，自作為溶劑之水噴霧乾燥產生尤其有益的結果，因為已發現伊帕塔色替不會由水形成水合物或其他結晶形式，此係因為伊帕塔色替於水中之高溶解性使得API濃度較高，且因為與多種有機溶劑相反，水視為安全的。
已發現，如實例中所述之使用旋轉輪型霧化器之噴霧乾燥方法可提供純度高達＞99.4%之非晶形伊帕塔色替•HCl。
如實例中所述之使用旋轉輪型霧化器的本發明之噴霧乾燥方法提供以下優點：可立即控制殘餘EtOAc與水兩者-不需要後乾燥以達到ICH Q3C(R5)極限。
根據流動特性、PSD特徵曲線及SEM影像，如在使用旋轉輪型霧化器之本發明之噴霧乾燥方法中獲得的物質呈現優越的粉末性質。
由於相比於經由習知方法獲得之物質，如在本發明之噴霧乾燥方法中獲得之物質的粒度增大，所以API之可加工性改良且包含該物質之錠劑的崩解改良。
相對於如在其他習知方法中獲得之物質，如在使用旋轉輪型霧化器之本發明之噴霧乾燥方法中獲得的物質之容積密度增加接近約2倍。容積密度例如亦對後續製錠方法有極大影響。
如本文所用之術語「伊帕塔色替•HCl•EtOAc」係指在晶格中包含乙酸乙酯、尤其在晶格中包含多於0.5重量%乙酸乙酯、更尤其在晶格中包含多於2重量%乙酸乙酯、最尤其在晶格中包含多於5重量%乙酸乙酯之伊帕塔色替單鹽酸鹽。
術語「錠劑分層」表示錠劑(部分)分離成兩個或多於兩個相異層。分層可由壓縮期間之空氣滯留及後續在製錠期間推錠或過度壓縮時之釋放引起，導致顆粒變形以使其不再固定在一起。當微粒子及輕粒子組不固定在一起時，分層亦可出現。
指示「重量%」指示以錠劑核心的總重量計(或若有指示以最終包覆膜衣之錠劑的總重量計)之質量百分比。
當將一定量之固體粒子置於適當條件下從而使混合物呈流體形式時，「流化床」產生。此典型地藉由迫使經加壓之空氣、氣體或其他流體通過固體粒子之床而實現。此使固體介質獲得與正常流體之性質及屬性相似的性質及屬性，導致稱為流體化之過程。流化床常用於醫藥工業以對任何數目之不同活性醫藥成分(API)、賦形劑或其他調配物進行乾燥、造粒及包覆包衣。
「流化床造粒」方法涉及使粒子懸浮於空氣流中(亦即使粒子流體化)及將液體自系統頂部下至流化床上(頂部噴霧造粒機)或自底部向上(底部噴霧造粒機或沃斯特法(Wurster process))噴霧至流化床上。噴霧途徑中之粒子變得略微濕潤且變得黏稠。黏稠粒子與其他粒子在物質之床中碰撞且黏附於其以形成顆粒。存在兩種不同的流化床造粒之模式：濕潤階段及乾燥階段。在乾燥階段造粒中，粒子僅需輕微濕潤以變得有黏性且彼此黏著。以小於或等於其蒸發速率之速率塗覆造粒溶液。因此，粒子在整個過程中保持「乾燥」。
在濕潤階段造粒中，在其變得足夠有黏性以彼此黏著之前粒子需要大量濕氣或造粒溶液。以高於蒸發速率之速率塗覆造粒溶液直至粒子積聚足夠濕氣以造粒。注意：粒子在濕潤時之特徵及所用造粒溶液之類型將確定何種造粒模式最適當。儘管乾燥階段更加常見，但濕潤階段造粒使得產物更緻密。
本發明之特定流化床造粒機為乾燥階段模式之頂部噴霧造粒機。
術語「霧化」及「噴霧」均指製備霧劑(亦即固體粒子或液滴於氣體中之分散液、尤其膠態分散液)之方法。
術語「含水霧狀物」係指包含懸浮於氣體、尤其空氣或氮氣、最尤其氮氣中之小水滴(直徑小於10 µm、尤其小於5 µm、最尤其小於1 µm)之霧劑。
術語「霧化器」表示促使將固體粒子或液滴之分散液霧化成霧劑之裝置。霧化器及其應用描述於例如Nasr, G.G.等人, Industrial Sprays and Atomization: Design, Analysis and Applications, Springer, 2002, ISBN 978-1852334604中。
霧化器可基於用於導致霧化、使流體分裂成滴之能量輸入進行分類。霧化器包括：
● 單流體噴嘴，諸如平孔噴嘴、成型孔噴嘴、表面衝擊單流體噴嘴、壓力-漩渦單流體噴霧噴嘴、實心錐單流體噴嘴及複合噴嘴；
● 雙流體噴嘴，諸如內部混合雙流體噴嘴及外部混合雙流體噴嘴；
● 旋轉霧化器；
● 超音波霧化器；
● 靜電霧化器。
本發明之具體霧化器為雙流體噴嘴及旋轉霧化器。本發明之最具體霧化器為旋轉霧化器。
亦稱作「旋轉輪霧化器」或「旋轉霧化器」之術語「旋轉輪型霧化器」係指用於霧化之裝置，其中進料在霧化器中經離心加速至高速度。霧化程度視圓周速度、饋入速率、液體性質及霧化器輪設計而定。
亦稱作「旋轉輪噴霧乾燥器」或「旋轉噴霧乾燥器」之術語「旋轉輪型噴霧乾燥器」係指包含旋轉霧化器之裝置。旋轉噴霧乾燥器用於霧化及乾燥，其中進料在霧化器輪中經離心加速至高速度，隨後排入熱的乾燥氣體中。霧化程度及粒子形態視圓周速度、饋入速率、液體性質及霧化器輪設計而定。粒度藉由改變圓周速度進行調整。具體旋轉輪型噴霧乾燥器包含24個洞。
術語「雙流體噴嘴」或「雙流體噴嘴霧化器」係指用於霧化之裝置，其中藉由高速度壓縮氣體(例如空氣或氮氣，尤其氮氣)衝擊液體進料以氣動方式達成霧化。
術語「雙流體噴嘴噴霧乾燥器」係指用於霧化及乾燥之裝置，其中藉由高速度壓縮氣體(例如空氣或氮氣，尤其氮氣)衝擊液體進料以氣動方達成霧化。粒度藉由改變霧化氣體與進料之間的噴嘴流比進行控制。雙流體噴嘴噴霧乾燥器可以a)順流模式或b)噴泉(逆流)模式操作。
a)當以順流模式操作時，經霧化之物質與乾燥氣體之流動方向相同，噴嘴尖端置放得靠近頂部氣體分散器之出口。當乾燥熱敏性產物時選擇順流模式。
b)在噴泉或逆流模式中，經霧化之物質與乾燥氣體之流動方向為反向。當需要非熱敏性進料之粗粒子時，噴泉模式之雙流體噴嘴為適當的。
雙流體噴嘴可進一步分組成1)內部混合雙流體噴嘴及2)外部混合雙流體噴嘴，視氣體及液體流相對於噴嘴面之混合點而定。
1)內部混合雙流體噴嘴使流體在噴嘴內部接觸。高速度氣體與低速度液體之間的剪切使液體流崩解成小液滴，產生高速度噴霧。此類型之噴嘴往往會比外部混合霧化器使用更少霧化氣體，且更適合於較高黏度之流。
2)外部混合雙流體噴嘴(或外混合雙流體噴嘴)使流體在噴嘴外接觸。因為液體之混合及霧化在噴嘴外進行，所以此類型之噴霧噴嘴可能需要更多霧化空氣及更高霧化空氣壓降。此類型之噴嘴的液體壓降更低，有時會由於霧化空氣噴嘴(虹吸管噴嘴)所致之吸力而將液體抽吸至噴嘴中。
術語「單流體噴嘴噴霧乾燥器」或「壓力噴嘴噴霧乾燥器」係指用於霧化及乾燥之裝置，其中霧化為將液體進料內之壓力能轉化成移動的薄液膜之動能之結果。不存在壓縮霧化氣體。施加至噴嘴內液體之壓力迫使液體離開孔，產生霧化。壓力噴嘴可以順流模式或噴泉模式操作。粒度藉由改變進料壓力及噴嘴尺寸進行調整。壓力噴嘴通常會比其他霧化器類型遞送更窄粒度分佈及更粗粒子。噴嘴類型之選擇視進料性質及粉末規格而定。
術語「氣旋分離」係指將固體微粒自氣體或液體流經由渦旋分離(亦即經由旋轉效應及重力)移出之無過濾器之方法。高速旋轉流在稱為旋風器之圓筒形或圓錐形容器內形成。該流以螺旋模式流動，開始於旋風器頂部(寬端)且結束於底部(窄)端，隨後離開旋風器。旋轉流中之較緻密粒子慣性過大以至於無法遵循該流之緊密曲線，且撞擊外壁，隨後落在旋風器之底部，在底部其可經移出。
在圓錐形系統中，隨著旋轉流朝旋風器之窄端移動，該流之旋轉半徑減小，從而分離愈來愈小之粒子。旋風器幾何形狀與流動速率一起限定旋風器之截切點。此為將以50%效率自該流移出的粒子之尺寸。大於截切點之粒子將以較大效率移出且較小粒子將以較低效率移出。
術語「固體形式」或「形式」為表示固體物質之晶體形式及/或非晶形式之通用術語。
術語「晶體形式」及「結晶形式」可互換用以表示結晶固體之多晶型物及偽多晶型物。
術語「多晶型物」及「改質」可同義用以表示化合物可結晶之一個具體晶體結構。不同多晶型物在晶格中具有不同的分子排列或構形，但均共有相同的元素組成。
術語「多形現象」表示化合物能夠形成超過一種多晶型物。
術語「溶劑合物」及「偽多晶型物」可同義用以表示有化學計量或非化學計量之量的溶劑併入晶格中之晶體。若併入之溶劑為水，則所形成之溶劑合物為「水合物」。當併入之溶劑為醇時，所形成之溶劑合物為「醇化物」。
術語「鹽」表示由兩種組分(酸與鹼)以明確限定的化學計量比率之該兩種成鹽劑形成之物質。鹽晶體係藉由離子鍵結相互作用與酸與鹼之間的氫離子之完全轉移形成。
術語「聚結物」表示初始粒子的集合體，其係藉由熔融、燒結或擴增堅固性地接合在一起。聚結物無法輕易地被分散。術語「聚結作用」表示一種方法，初始粒子可藉由該方法接合在一起而形成聚結物。
術語「聚集體」表示初始粒子之集合體，其彼此藉由接觸鬆散地附著。聚集體可輕易地被分散。術語「聚集作用」表示一種方法，初始粒子可藉由該方法彼此附著而形成聚集體。
術語「非晶形式」表示不具有可識別的晶格之固體物質且分子之分子排列不具有長距序化(long-range order)。具體而言，非晶形表示物質不會展示陡峭的布拉格繞射(Bragg diffraction)峰。布拉格定律(Bragg's law)用以下方程式描述結晶物質之繞射：「2d ∙ sin(θ) = n ∙ λ」，其中「d」表示晶體中各對相鄰平面之間的垂直距離(以埃為單位)(「d-間距」)，「θ」表示布拉格角，「λ」表示波長，且「n」為整數。當滿足布拉格定律時，反射束會同相且相長干擾，使得在X射線繞射圖中會觀測到布拉格繞射峰。在不為布拉格角之入射角下，反射束是異相且相消干擾或發生消除。非晶形物質無法滿足布拉格定律且在X射線繞射圖中無法觀測到陡峭的布拉格繞射峰。非晶形物質之XRPD圖進一步特徵為一或多個非晶形暈圈。
術語「XRPD」表示X射線粉末繞射之分析方法。角度值之可重複性係在2θ±0.2°範圍內，更具體而言在2θ±0.1°範圍內。與角度值組合給出之術語「大約」表示在2θ±0.2°範圍內、尤其在2θ±0.1°範圍內之差異。相對XRPD峰強度視多種因子而定：諸如結構因子、溫度因子、結晶度、極化因子、多重性及勞侖茲(Lorentz)因子。由於較佳定向效應，相對強度可在一個量測與另一量測間顯著變化。根據USP 941 (US Pharmacopoeia, 第37版, 總第941章)，由於「較佳定向」效應，在相同物質之兩個樣品之間相對強度可顯著變化。採用較佳定向之各向異性物質會導致性質之各向異性分佈，該等性質諸如模數、強度、延展性、韌性、電導率、熱膨脹等，如例如Kocks U.F.等人(Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000)中所描述。在XRPD以及拉曼光譜法(Raman spectroscopy)中，較佳定向引起強度分佈發生改變。對於相對大粒度之結晶API，較佳定向效應尤其明顯。
術語「d
50值」(有時亦稱作「d(0.5)值」)及「質量中位直徑」(或MMD)可互換使用且表示按質量計之平均粒度，亦即粒子之平均當量直徑，其定義為一直徑，其中總體之50%(w)之粒子具有更大當量球體直徑且另50%(w)具有更小當量球體直徑。類似地，術語「d
10值」表示一粒徑，其中總體之10%(w)之粒子具有更小當量球體直徑。類似地，術語「d
90值」表示一粒徑，其中總體之90%(w)之粒子具有更小當量球體直徑。
經由篩析的基於質量之粒度分佈(PSD)(亦稱為分粒測試)為廣泛用於測定粒度及粒度分佈的測尺寸之方法。將保留於特定篩(典型地為50 µm至800 µm篩尺寸，步長為20 µm至200 µm)上的物質之質量稱重且呈現為總取樣物質之百分比，亦即尺寸小於相應篩的粒子之重量之累積百分比。因此，產生基於質量之PSD。
經由篩析獲得之「特徵粒度」(d')對應於一虛構篩尺寸，在該虛構篩尺寸下63.2重量%之總篩分物質通過篩網。
術語「如原樣」產率表明，並不例如顧及晶體中溶劑之量進行校正，亦即基於最初使用的伊帕塔色替•HCl•EtOAc之量之產率。
術語「經校正」產率指示相對於初始固體以乾重計(無水伊帕塔色替•HCl)之產率。
如本文所用之術語「無水」表示固體形式在晶格中不含水或其他溶劑合物分子。
術語「篩選」及「篩分」均指藉由以機械方式誘發之摩擦通過篩網來減小粒子尺寸之方法。此方法通常稱為研磨或解聚結。
活性醫藥成分 ( API )已發現(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)為適用於治療過度增生性病症(諸如癌症)之安全、強力且有效的Akt抑制劑。已發現為達成不同臨床適應症之所需功效，100 mg或200 mg伊帕塔色替游離鹼之劑量濃度為最佳。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係非晶形式之(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((
5R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係呈游離鹼形式之(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係呈單鹽酸鹽形式之(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替•HCl)。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係無水(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係非晶形式之呈單鹽酸鹽形式的(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替•HCl)。
在本發明之一個特定實施例中，Akt抑制劑係非晶形式之呈單鹽酸鹽形式的無水(
S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5
R,7
R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[
d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替•HCl)。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含50 mg至1000 mg Akt抑制劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含100 mg至800 mg Akt抑制劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含100 mg至300 mg Akt抑制劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含100 mg、200 mg或300 mg Akt抑制劑。
填充劑 ( 粒內 )如上文所描述，非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽為高脆性之API，使利用直接壓縮進行加工非常困難。已發現，具有高塑性變形特徵之微晶纖維素作為填充劑有利地補償伊帕塔色替之脆性性質。此外已發現，歸因於預膠凝化澱粉之水吸收性質以及由於壓縮效能相比於單獨的微晶纖維素及API之組合物得到改良，所以微晶纖維素與預膠凝化澱粉之組合作為填充劑與伊帕塔色替一起提供具有改良之造粒效能之組合物。
此外已發現，諸如甘露糖醇及乳糖之替代填充劑降低錠劑硬度。
此外已發現，諸如微晶纖維素與乳糖組合之替代填充劑組合增大錠劑分層之風險。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含一或多種選自以下各者之填充劑：微晶纖維素、預膠凝化澱粉、玉米澱粉、乳糖、甘露糖醇、磷酸鈣、羥基丙基纖維素、聚乙二醇、山梨糖醇、麥芽糊精及右旋糖。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含一或兩種選自微晶纖維素及預膠凝化澱粉之填充劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含微晶纖維素及預膠凝化澱粉作為填充劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含20-75重量%、更尤其30-70重量%、甚至更尤其40-65重量%、最尤其50-60重量%填充劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含20-75重量%、更尤其30-70重量%、甚至更尤其40-65重量%、最尤其50-60重量%粒內填充劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含20-65重量%、更尤其30-55重量%、甚至更尤其40-50重量%、最尤其40-45重量%微晶纖維素作為填充劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-50重量%、更尤其0-30重量%、甚至更尤其5-15重量%、最尤其10-15重量%預膠凝化澱粉作為填充劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含20-65重量%微晶纖維素及0-50重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，更尤其30-55重量%微晶纖維素及0-30重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，甚至更尤其40-50重量%微晶纖維素及5-15重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，最尤其40-45重量%微晶纖維素及10-15重量%預膠凝化澱粉作為填充劑。
黏合劑 ( 粒內 )意外地發現，可藉由將一或多種黏合劑添加至粒內基質實質上改良顆粒之粒子性質。普維酮(Povidone) K90 (具有平均Mw 360,000之聚乙烯吡咯啶酮K 90)可提高黏合力、增加顆粒之粒度分佈(PSD)且改良粒子形狀(減少細粒量)而不影響溶解效能及硬度。已發現，相比於普維酮K30，包含普維酮K90之顆粒展現經改良性質(諸如提高之黏合力(顯著更佳之API黏結)、降低之顆粒易脆性、增加之顆粒PSD及減少之細粒量)，同時在相當硬度下維持類似溶解效能及崩解效能。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含一或多種選自以下各者之黏合劑：聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、明膠及阿拉伯膠(gum arabic)。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含一或多種選自以下各者之黏合劑：普維酮K90、普維酮K30、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、明膠及阿拉伯膠。
在本發明之一個特定實施例中，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮。
在本發明之一個特定實施例中，黏合劑係普維酮K90。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其1.5-3.5重量%黏合劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其1.5-3.5重量%粒內黏合劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其1.5-3.5重量%普維酮K90作為黏合劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其1.5-3.5重量%粒內普維酮K90作為黏合劑。
崩解劑 ( 粒內及 / 或粒外 )本發明之發明人已意外地發現，可藉由額外使用崩解劑改良崩解特徵及藥物釋放特徵曲線。已發現，交聯羧甲纖維素鈉為尤其有益的(超)崩解劑，其不會將任何過氧化物引入醫藥組合物。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含一或多種選自以下各者之崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉(內部交聯之羧甲基纖維素鈉，E468)、交聯普維酮(聚乙烯聚吡咯啶酮PVPP，E1202，高交聯改質之聚乙烯吡咯啶酮(PVP))、羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸鈉、澱粉、果膠、纖維素衍生物及交聯羧甲纖維素鈣。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含3-10重量%、更尤其4-8重量%、甚至更尤其5-7重量%崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含3-10重量%、更尤其4-8重量%、甚至更尤其5-7重量%粒內崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含3-10重量%、更尤其4-8重量%、甚至更尤其5-7重量%粒外崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含3-10重量%、更尤其4-8重量%、甚至更尤其5-7重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含3-10重量%、更尤其4-8重量%，甚至更尤其5-7重量%粒內交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含3-10重量%、更尤其4-8重量%、甚至更尤其5-7重量%粒外交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，崩解劑為粒外的。
潤滑劑 ( 粒外 )本發明之發明人已發現，可藉由額外使用潤滑劑來達成支撐穩定錠劑壓縮之有效潤滑。已發現，硬脂酸或硬脂酸鎂為適於在錠劑壓縮期間達成可接受之潤滑效應且同時提供標靶藥物釋放特徵曲線之尤其有益的潤滑劑。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種潤滑劑。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下各者之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣及硬脂醇。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含硬脂酸作為潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%粒外滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%硬脂酸鎂作為滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%粒外硬脂酸鎂作為滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%粒外硬脂酸作為滑動劑。
濕氣吸附劑 ( 粒內 )如上文所描述，非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽展現極高溶解性及極高吸濕性，其造成最終產物之加工以及穩定性及存放期方面的嚴峻挑戰。
本發明之發明人意外地發現，包含非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽及濕氣吸附劑(粒內)之醫藥組合物可防止非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽在造粒期間溶解。包含非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽及濕氣吸附劑之醫藥組合物因此藉由降低過度潤濕及過度造粒之風險及藉由改良方法穩定性而實質上改良可加工性。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含一或多種濕氣吸附劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含一或多種選自以下各者之濕氣吸附劑：膠態二氧化矽、煙霧狀二氧化矽、非煙霧狀二氧化矽(Syloid®)、預膠凝化澱粉、玉米澱粉及交聯羧甲纖維素。
在本發明之一個特定實施例中，濕氣吸附劑係膠態二氧化矽。
在本發明之一個特定實施例中，濕氣吸附劑係膠態煙霧狀二氧化矽。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其2-4重量%濕氣吸附劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其2-4重量%粒內濕氣吸附劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%、甚至更尤其2-4重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-10重量%、更尤其0-5重量%，甚至更尤其2-4重量%粒內膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑。
滑動劑 ( 粒外 )可藉由額外使用粒外滑動劑改良滑動劑性質(例如摻合物流動性)且減少錠劑分層。已發現，膠態二氧化矽為達成適合之最終摻合物流動性且降低分層風險之尤其有益的滑動劑。發現滑動劑可改良顆粒流動以支撐穩定錠劑壓縮過程及標靶含量均一性。
已發現，硬脂酸鎂為達成錠劑壓縮期間適合之潤滑效應及藥物釋放特徵曲線之尤其有益的滑動劑。在硬脂酸鎂存在下使用膠態二氧化矽在降低錠劑分層之風險方面尤其有效。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含一或多種滑動劑。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含一或多種選自以下各者之滑動劑：膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸鈣及鯨蠟醇。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含膠態二氧化矽作為滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%粒外滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-5重量%、更尤其0-3重量%、甚至更尤其0.5-1.5重量%粒外膠態二氧化矽作為滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥學上可接受之粒內賦形劑包含一或多種填充劑、濕氣吸附劑及黏合劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥學上可接受之粒外賦形劑包含一或多種崩解劑、潤滑劑及滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥學上可接受之粒內賦形劑包含一或多種填充劑、濕氣吸附劑及黏合劑，且醫藥學上可接受之粒外賦形劑包含一或多種崩解劑、潤滑劑及滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥學上可接受之粒內賦形劑包含微晶纖維素、預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及普維酮K90。
本發明之在一個特定實施例中，醫藥學上可接受之粒外賦形劑包含交聯羧甲纖維素鈉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
在本發明之一個實施例中，醫藥學上可接受之粒內賦形劑包含微晶纖維素、預膠凝化澱粉、膠態二氧化矽及普維酮K90，且醫藥學上可接受之粒外賦形劑包含交聯羧甲纖維素鈉、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。
薄膜衣可藉由額外使用非功能性薄膜衣改良穩定性、外觀、可吞咽性及味覺掩蔽。已發現，Opadry II ®、尤其低二氧化鈦Opadry II ®，一種基於PVA (聚乙烯醇)之薄膜衣系統為適於達成包衣色彩及包衣厚度之均質性之尤其有益的薄膜衣。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含選自基於PVA之薄膜衣或基於HPMC之薄膜衣的薄膜衣。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含選自Opadry ®基於PVA之薄膜衣或Opadry ®基於HPMC之薄膜衣的薄膜衣。
在本發明之一個實施例中，醫藥組合物進一步包含Opadry II ®基於PVA之薄膜衣、尤其低二氧化鈦級Opadry II ®基於PVA之薄膜衣。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含0-7重量%、更尤其1-6重量%、甚至更尤其3-5重量% Opadry II ®基於PVA之薄膜衣。
醫藥組合物已發現，因為安全性、功效及良好患者順應性(例如易於吞咽以及無味且無臭)，所以口服立即釋放的包覆膜衣之錠劑為包含非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之尤其適合的劑型。
本發明之醫藥組合物展現大於24個月之良好穩定性而無複雜儲存要求。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑；及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例係關於如本文所描述之醫藥組合物，其包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種填充劑、黏合劑及崩解劑。
一個實施例係關於如本文所述之醫藥組合物，其中粒內基質包含(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例係關於如本文所述之醫藥組合物，其包含50 mg至1000 mg (S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)或其醫藥學上可接受之鹽。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑及一或多種填充劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑及黏合劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑、一或多種填充劑及黏合劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑、一或多種填充劑、黏合劑及崩解劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑、一或多種填充劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其中粒內基質包含Akt抑制劑；及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其中粒內基質包含Akt抑制劑及一或多種填充劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其中粒內基質包含Akt抑制劑及黏合劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其中粒內基質包含Akt抑制劑、一或多種填充劑及黏合劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其中粒內基質包含Akt抑制劑、一或多種填充劑、黏合劑及崩解劑。
一個實施例係關於一種醫藥組合物，其中粒外基質包含崩解劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含粒外潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含濕氣吸附劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含粒內濕氣吸附劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含粒外滑動劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物進一步包含薄膜衣。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物適用於口服。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物係固體。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為錠劑、膠囊或藥囊，其中該錠劑、膠囊或藥囊包含顆粒，該等顆粒包含Akt抑制劑；及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為錠劑、膠囊或藥囊，其中該錠劑、膠囊或藥囊包含含有Akt抑制劑及一或多種填充劑之顆粒。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為錠劑、膠囊或藥囊，其中該錠劑、膠囊或藥囊包含含有Akt抑制劑及黏合劑之顆粒。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為錠劑、膠囊或藥囊，其中該錠劑、膠囊或藥囊包含含有Akt抑制劑、一或多種填充劑及黏合劑之顆粒。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為錠劑、膠囊或藥囊，其中該錠劑、膠囊或藥囊包含含有Akt抑制劑、一或多種填充劑、黏合劑及崩解劑之顆粒。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為錠劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物為立即釋放的包覆膜衣之錠劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 20-40重量%伊帕塔色替或其醫藥學上可接受之鹽，
● 20-65重量%微晶纖維素作為填充劑，
● 0-50重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 0-10重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 1-10重量%聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 0-5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 3-10重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 0-5重量%硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 20-40重量%伊帕塔色替或其醫藥學上可接受之鹽，
● 20-65重量%微晶纖維素作為填充劑，
● 0-50重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 0-10重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 1-10重量%聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 0-5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 3-10重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 0-5重量%硬脂酸鎂作為潤滑劑，
其中伊帕塔色替游離鹼之淨質量為50 mg至800 mg。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 20-40重量%伊帕塔色替游離鹼或伊帕塔色替單鹽酸鹽，
● 40-45重量%微晶纖維素作為填充劑，
● 10-15重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 2-4重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 1.5-3.5重量%聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 0.5-1.5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 5-7重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 0.5-1.5重量%硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 20-40重量%伊帕塔色替游離鹼或伊帕塔色替單鹽酸鹽，
● 40-45重量%微晶纖維素作為填充劑，
● 10-15重量%預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 2-4重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 1.5-3.5重量%聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 0.5-1.5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 5-7重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 0.5-1.5重量%硬脂酸鎂作為潤滑劑，
其中伊帕塔色替游離鹼之淨質量為50 mg至300 mg。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 95-105 mg伊帕塔色替游離鹼或相應量之伊帕塔色替單鹽酸鹽，
● 150-155 mg微晶纖維素作為填充劑，
● 40-45 mg預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 8-12 mg膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 7-10 mg聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 2-5 mg膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 20-22 mg交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 2-5 mg硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 99-101 mg伊帕塔色替游離鹼或相應量之伊帕塔色替單鹽酸鹽，
● 151.5-153.5 mg微晶纖維素作為填充劑，
● 41-43 mg預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 9.5-11.5 mg膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 7.75-9.75 mg聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 2.5-4.5 mg膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 20-22 mg交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 2.5-4.5 mg硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 195-205 mg伊帕塔色替游離鹼或相應量之伊帕塔色替單鹽酸鹽，
● 300-310 mg微晶纖維素作為填充劑，
● 80-90 mg預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 19-23 mg膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 15-20 mg聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 5-10 mg膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 40-44 mg交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 5-10 mg硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在本發明之一個特定實施例中，醫藥組合物包含：
● 199-201 mg伊帕塔色替游離鹼或相應量之伊帕塔色替單鹽酸鹽，
● 304.5-306.5 mg微晶纖維素作為填充劑，
● 83-85 mg預膠凝化澱粉作為填充劑，
● 20-22 mg膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑，
● 16.5-18.5 mg聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑，
● 6-8 mg膠態二氧化矽作為滑動劑，
● 41-43 mg交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，
● 6-8 mg硬脂酸鎂作為潤滑劑。
醫藥組合物之製造方法本發明進一步提供用於製造如本文所述之醫藥組合物之方法。詳言之，本發明提供根據圖1的用於製造醫藥組合物之方法。
本發明之一個實施例係關於用於製造適合於進一步用於如本文所述之醫藥組合物中之顆粒的方法，其包含以下步驟：
a) 視情況藉由通過研磨機篩分填充劑、視情況存在之崩解劑及(若存在)濕氣吸附劑。
b) 藉由將填充劑及(若存在)濕氣吸附劑與API混合在一起來製備預摻合物，隨後將此預摻合物引入流化床造粒機中。
c) 藉由將黏合劑溶解於溶劑中製備造粒溶液，隨後攪拌直至獲得澄清溶液。或者，在步驟b)之預摻合物製備期間黏合劑可已經添加，在此情況下造粒溶液由溶劑組成。
d) 將造粒溶液噴霧至流化床造粒機中之流體化預摻合物上以獲得濕潤顆粒。
e) 視情況乾燥流化床造粒機中獲得之濕潤顆粒。
本發明之一個實施例係關於用於製造如本文所述之醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：
a) 視情況藉由通過研磨機篩分填充劑及(若存在)濕氣吸附劑。
b) 藉由將填充劑及(若存在)濕氣吸附劑與API混合在一起來製備預摻合物，隨後將此預摻合物引入流化床造粒機中。
c) 藉由將黏合劑溶解於溶劑中製備造粒溶液，隨後攪拌直至獲得澄清溶液。或者，在步驟b)之預摻合物製備期間黏合劑可已經添加，在此情況下造粒溶液由溶劑組成。
d) 將造粒溶液噴霧至流化床造粒機中之流體化預摻合物上以獲得濕潤顆粒。
e) 視情況乾燥流化床造粒機中獲得之濕潤顆粒。
f) 視情況藉由通過研磨機篩分獲得之顆粒。
g) 視情況藉由通過研磨機篩分崩解劑及(若存在)滑動劑。
h) 藉由將崩解劑及(若存在)滑動劑與乾燥顆粒在摻合機中混合在一起製備第一摻合物。或者或此外，在步驟b)之預摻合物製備期間崩解劑可已經添加。
i) 視情況藉由通過研磨機篩分潤滑劑。
j) 藉由將潤滑劑與第一摻合物在摻合機中混合在一起製備第二摻合物。
k) 利用壓錠機及沖錠機將第二摻合物壓縮成錠劑。
l) 視情況在鍋包衣機中對錠劑包覆包衣。
在本發明之一特定實施例中，步驟a)中之研磨機之篩尺寸為1.0 mm至2.0 mm，更尤其1.5 mm。
在本發明之一特定實施例中，步驟a)中篩分之物質進一步包含黏合劑。
在本發明之一特定實施例中，步驟a)中篩分之物質進一步包含崩解劑。
在本發明之一特定實施例中，步驟a)中篩分之物質進一步包含黏合劑及崩解劑。
在本發明之一特定實施例中，步驟b)中之預摻合物進一步包含黏合劑。
在本發明之一特定實施例中，步驟b)中之預摻合物進一步包含崩解劑。
在本發明之一特定實施例中，步驟b)中之預摻合物進一步包含黏合劑及崩解劑。
在本發明之一特定實施例中，步驟b)中之流化床造粒機為頂部噴霧造粒機或底部噴霧造粒機。
在本發明之一特定實施例中，步驟b)中之流化床造粒機為頂部噴霧造粒機。
在本發明之一特定實施例中，步驟b)中之流化床造粒機為底部噴霧造粒機。
在本發明之一特定實施例中，在高溫下(尤其在30至80℃或40至80℃下)之預加熱階段期間進一步混合b)中之預摻合物。
在本發明之一特定實施例中，在高溫下之預加熱階段期間進一步混合b)中之預摻合物，其中預加熱階段持續少於15分鐘，或少於10分鐘，或少於5分鐘。
在本發明之一特定實施例中，用包含水之溶劑製備步驟c)中之造粒溶液。
在本發明之一特定實施例中，用水作為溶劑製備步驟c)中之造粒溶液。
在本發明之一特定實施例中，在5至60℃、尤其在20至30℃、最尤其在25℃之溫度下製備步驟c)中之造粒溶液。
在本發明之一特定實施例中，在0.1至5巴、或2至4巴、尤其1至3巴之造粒溶液之噴霧壓力下進行步驟d)中之噴霧。
在本發明之一特定實施例中，在50至250 g/min、或50至200 g/min、尤其75至125 g/min之造粒溶液之噴霧速率下進行步驟d)中之噴霧。
在本發明之一特定實施例中，利用0.8至2 mm、或1.0至1.6 mm直徑、尤其1.0至1.4 mm直徑之噴霧噴嘴進行步驟d)中之噴霧。
在本發明之一特定實施例中，用空氣、尤其用50至80℃、最尤其65℃之溫度下之空氣進行步驟e)中之乾燥。
在本發明之一特定實施例中，用空氣在300-600 m
3/h或360-560 m
3/h之空氣流量下進行步驟e)中之乾燥。
在本發明之一特定實施例中，步驟e)中之乾燥進行少於1小時。
在本發明之一特定實施例中，步驟f)中之研磨機之篩尺寸為1.0 mm至2.0 mm，更尤其1.5 mm。
在本發明之一特定實施例中，步驟g)中之研磨機之篩尺寸為1.0 mm至2.0 mm，更尤其1.5 mm。
在本發明之一特定實施例中，步驟i)中之研磨機之篩尺寸為1.0 mm至2.0 mm，更尤其1.5 mm。
在本發明之一特定實施例中，步驟k)中之壓縮在6至20 kN、尤其8至15 kN或10至14 kN之主壓縮力下進行。
在本發明之一個特定實施例中，其中醫藥組合物包含95-105 mg伊帕塔色替游離鹼(或相應量之伊帕塔色替單鹽酸鹽)，步驟k)中之壓縮在6至14 kN、尤其8-10 kN之主壓縮力下進行。
在本發明之一個特定實施例中，其中醫藥組合物包含195-205 mg伊帕塔色替游離鹼(或相應量之伊帕塔色替單鹽酸鹽)，步驟k)中之壓縮在9至20 kN、尤其13至15 kN之主壓縮力下進行。
在本發明之一特定實施例中，步驟l)中之包覆包衣在鍋包衣機中進行，其中將水性包衣懸浮液噴霧至錠劑上。
在本發明之一特定實施例中，步驟l)中之包覆包衣在鍋包衣機中進行，其中利用0.5至1.5 mm直徑、或0.8至1.5 mm直徑、尤其0.8至1.2 mm直徑之噴霧噴嘴將水性包衣懸浮液噴霧至錠劑上。
在本發明之一特定實施例中，步驟l)中之包覆包衣在鍋包衣機中進行，其中在1.5至3巴、尤其2至2.5巴之噴霧壓力下將水性包衣懸浮液噴霧至錠劑上。
在本發明之一特定實施例中，步驟l)中之包覆包衣之後為利用空氣在50至75℃、尤其60℃之入口溫度、及400至800 m
3/h、尤其450 m
3/h之入口流量下進行乾燥。
噴霧乾燥方法本發明亦提供不含成問題的溶劑之噴霧乾燥方法，其用於製造具有改良之粒度、粒子形狀及粒子性質(諸如改良之流動性及容積密度)之均勻且穩定的非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粒子，其無需額外處理、調節或再加工即可進一步用於製造醫藥組合物。
伊帕塔色替溶劑合物已藉由選自以下清單之溶劑而成功地獲得：
● 乙酸甲酯
● 乙酸乙酯
● 乙酸正丙酯
● 乙酸異丙酯
● 乙酸正丁酯
● 乙酸異丁酯
● 乙酸第三丁酯
● 乙酸戊酯
● 三乙酸甘油酯
● 丙酸乙酯
● 甲基乙基酮
● 2-戊酮
● 甲基丁基酮
● 甲基異丁基酮
● 二異丙基酮
● 二異丁基酮
● 碳酸二甲酯
● 碳酸二乙酯
● 二乙醚
● 甲基-第三丁基醚
● 甲基-第三丁基醚(水飽和(大約1%))
● 環戊基甲基醚
● 1,2-二甲氧基乙烷
● 1,2-二乙氧基乙烷
● 2,2-二甲氧基丙烷
● 2-甲基四氫呋喃
● 四氫哌喃
● 氯仿
● 四氯化碳
● 1,2-二氯乙烷
● 1,1,1-三氯乙烷
● 三氯乙烯
● 四氯乙烯
● 苯
● 甲苯
● 乙苯
● 氯苯
● 異丙苯
● 鄰二甲苯
● 間二甲苯
● 對二甲苯
● 萘滿。
理想溶劑合物將基於分類為USP等級3溶劑(基於風險評估或其潛在毒性水準)之溶劑，其為水可混溶的、具有高蒸氣壓及高揮發性且不應形成遺傳毒性副產物。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之特定伊帕塔色替溶劑合物為在晶格中包含選自以下的清單之溶劑之伊帕塔色替溶劑合物：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯、丙酸乙酯、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二異丙基酮、二異丁基酮及甲基-第三丁基醚。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之最特定伊帕塔色替溶劑合物為在晶格中包含選自以下的清單之溶劑之伊帕塔色替溶劑合物：乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯及甲基乙基酮。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為伊帕塔色替乙酸乙酯(ipatasertib ethyl acetate)，亦稱為伊帕塔色替乙酸乙酯(ipatasertib ethyl ethanoate)，其特徵為在6.6°、13.9°、16.6°、17.4°、18.2°、19.0°、20.5°、21.4°、22.4°及22.6° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含峰之單晶體X射線繞射圖。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為伊帕塔色替乙酸乙酯(ipatasertib ethyl acetate)，亦稱為伊帕塔色替乙酸乙酯(ipatasertib ethyl ethanoate)，其特徵為在6.6°、8.4°、10.5°、13.6°、16.4°、17.2°、18.8°、20.0°、21.1°及22.1° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含XRPD峰之XRPD繞射圖。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為伊帕塔色替乙酸正丙酯(ipatasertib n-propyl acetate)，亦稱為伊帕塔色替乙酸正丙酯(ipatasertib n-propyl ethanoate)。伊帕塔色替乙酸正丙酯之一種特定固體形式特徵為在6.2°、6.9°、9.5°、14.4°、16.9°、17.4°、18.0°、19.8°、20.7°及22.1° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含峰之XRPD繞射圖。
伊帕塔色替乙酸正丙酯之另一特定固體形式特徵為在6.5°、7.5°、9.9°、12.2°、14.5°、16.6°、17.0°、19.6°、20.6°及24.5° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含峰之XRPD繞射圖。
伊帕塔色替乙酸正丙酯之另一特定固體形式特徵為在5.8°、6.9°、12.3°、14.1°、17.4°、18.1°、18.7°、19.3°、20.4°及20.6° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含峰之XRPD繞射圖。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為伊帕塔色替乙酸正丁酯(ipatasertib n-butyl acetate)，亦稱為伊帕塔色替乙酸正丁酯(ipatasertib n-butyl ethanoate)，其特徵為在5.8°、7.5°、12.0°、13.7°、14.8°、16.9°、18.8°、19.1°、21.8°及22.7° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含峰之XRPD繞射圖。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為伊帕塔色替甲基乙基酮，亦稱為伊帕塔色替2-丁酮，其特徵為在5.8°、7.6°、12.0°、13.8°、14.7°、16.3°、17.1°、18.8°、19.1°及22.8° (± 0.2°)之繞射角2θ下包含XRPD峰之XRPD繞射圖。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為伊帕塔色替乙酸乙酯。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為包含少於10重量%乙酸乙酯之伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(伊帕塔色替•HCl•EtOAc)。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為包含少於8重量%乙酸乙酯之伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(伊帕塔色替•HCl•EtOAc)。
在製造伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)中適用作起始物質之尤佳伊帕塔色替溶劑合物為包含少於7重量%乙酸乙酯之伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(伊帕塔色替•HCl•EtOAc)。
本發明之一個實施例係關於用於製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之方法，其包含以下步驟：
a) 將伊帕塔色替之溶劑合物溶解於溶劑中；
b) 將獲得之進料溶液饋入噴霧乾燥器單元；
c) 在乾燥腔室中霧化溶液以得到霧狀物；
d) 將產生之霧狀物與乾燥氣體混合進而蒸發溶劑；
e) 將所得非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末與乾燥氣體分離；及
f) 收集獲得之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末。
本發明之一個實施例係關於用於製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之方法，其包含以下步驟：
g) 將伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(伊帕塔色替•HCl•EtOAc)溶解於溶劑中；
h) 將獲得之進料溶液饋入噴霧乾燥器單元；
i) 在乾燥腔室中霧化溶液以得到霧狀物；
j) 將產生之霧狀物與乾燥氣體混合進而蒸發溶劑；
k) 將所得非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末與乾燥氣體分離；及
l) 收集獲得之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末。
視情況，包含蒸發之溶劑之實質上無粉末的乾燥氣體可如下進行回收：
m) 自旋風器將乾燥氣體導入濾袋外殼，其中極細粒保留於袋濾器中。
n) 在冷凝器中冷卻乾燥氣體以得到溶劑冷凝。
o) 再加熱再乾燥之乾燥氣體且將其再循環至乾燥腔室中。
詳言之，本方法係關於利用具有旋轉輪型霧化器之噴霧乾燥器自伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(伊帕塔色替•HCl•EtOAc)製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)。
詳言之，本方法係關於利用具有旋轉輪型霧化器之噴霧乾燥器自伊帕塔色替溶劑合物製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(伊帕塔色替•HCl)。
在一特定實施例中，步驟a)之溶解在5℃至50℃之溫度下、更尤其在20℃至25℃之溫度下進行。
在一特定實施例中，步驟a)之溶劑包含水，尤其係水，最尤其係純化水。
在一特定實施例中，步驟a)中獲得之進料溶液係水溶液。
在一特定實施例中，步驟a)中獲得之進料溶液包含5至35% (w/w)伊帕塔色替•HCl•EtOAc，或更尤其10至30% (w/w)伊帕塔色替•HCl•EtOAc，且最尤其18-22% (w/w)伊帕塔色替•HCl•EtOAc。
在一特定實施例中，在7至20 kg/h、尤其10至12 kg/h之饋入速率下饋入步驟b)中之進料溶液。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元為旋轉輪型或雙流體噴嘴霧化器。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元為旋轉輪型壓力-漩渦單流體噴霧噴嘴。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元為旋轉輪型霧化器。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元為在10000至30000 RPM或10000至28000 RPM下、尤其在15000至25000 RPM或20000 RPM下、最尤其在18000至20000 RPM下操作之旋轉輪型霧化器。
在一特定實施例中，旋轉輪型霧化器具有100 mm之直徑及24個洞。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元為雙流體噴嘴霧化器，更尤其內部混合雙流體噴嘴霧化器，最尤其順流模式之內部混合雙流體噴嘴霧化器。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元使得水蒸發率為5至30 kg/h。
在一特定實施例中，步驟b)中之噴霧乾燥器單元為來自GEA Process Engineering (DK-2860 Soeborg)之GEA Niro Production Minor™噴霧乾燥器。
在一特定實施例中，雙流體噴嘴噴霧乾燥器在步驟c)中利用氮氣作為霧化氣體進行操作。
在一特定實施例中，雙流體噴嘴噴霧乾燥器在0.5至3巴或1.5至3巴、尤其1.5至2.6巴或2.2至2.6巴、最尤其2.3至2.5巴之霧化氣體壓力下於步驟c)中進行操作。
在一特定實施例中，步驟d)中之乾燥氣體係氮氣。
在一特定實施例中，步驟d)中之乾燥氣體係乾燥氮氣，其含水量低於100 ppm、尤其低於67 ppm。
在一特定實施例中，步驟d)中之乾燥氣體呈氣流形式。
在一特定實施例中，步驟d)中之標稱乾燥氣體流量為100至1000 kg/h，尤其300至600 kg/h，最尤其350至450 kg/h，或400至450 kg/h，最尤其呈封閉式循環模式。
在一特定實施例中，步驟d)中之乾燥氣體之初始溫度為150℃至200℃，尤其160℃至190℃或160℃至180℃，最尤其170至180℃。
在一特定實施例中，步驟d)中之含水細霧狀物與乾燥氣體之混合物的出口溫度為70至150℃，尤其90℃至120℃，最尤其100℃至110℃。
在一特定實施例中，步驟d)中之乾燥氣體之初始溫度與步驟d)中之含水霧狀物與乾燥氣體之混合物的出口溫度之間的溫度差在50℃至90℃之間，尤其在60℃至80℃之間。
在一特定實施例中，步驟e)中之分離在旋風器中進行。
在一特定實施例中，步驟e)中之分離以350至450 kg/h之流動速率在圓錐形旋風器中進行。
在一特定實施例中，步驟e)中之分離以5 µm至10 µm之截切點在旋風器中進行。
在一特定實施例中，利用乾燥氣體流將非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末在步驟e)中自乾燥腔室轉移至旋風器中。
在一特定實施例中，在步驟f)中藉由重力將非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末收集至轉鼓中。
在一特定實施例中，將步驟h)中之含濕氣乾燥氣體冷卻至-10℃至20℃，尤其冷卻至0℃至10℃，最尤其冷卻至5℃至9℃。
在一特定實施例中，用於製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之方法在如下製程參數下進行：
進料溶液： 20至25% (w/w)伊帕塔色替•HCl•EtOAc
75至80% (w/w)水
霧化器： 旋轉輪型霧化器或雙流體噴嘴
霧化器速度： 在旋轉輪霧化器之情況下，10000至28000 RPM
霧化氣體壓力： 在雙流體噴嘴之情況下，2.2至2.6巴
乾燥氣體入口溫度： 160至180℃
乾燥氣體出口溫度： 90至120℃
乾燥氣體(氮氣)： 450 kg/h，尤其呈封閉式循環模式
冷凝溫度(步驟h)： 5至9℃
在一特定實施例中，用於製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之方法在如下製程參數下進行：
進料溶液組成： 20% (w/w)伊帕塔色替•HCl•EtOAc
80% (w/w)純化水
霧化模式： 旋轉輪型霧化器或雙流體噴嘴
霧化器速度： 在旋轉輪霧化器之情況下，19000 RPM
霧化壓力： 在雙流體噴嘴之情況下，2.4巴
乾燥氣體入口溫度： 175℃
乾燥氣體出口溫度： 105℃
乾燥氣體(氮氣)： 400 kg/h，封閉式循環模式
冷凝溫度： 5至9℃
此等最佳化條件使得極佳產率如原樣為90至94%，且「經校正」為96至100%。
用途本發明之一特定實施例係關於如上所定義之醫藥組合物，其用於治療過度增生性病症，尤其用於治療癌症。
本發明之一特定實施例係關於用於治療過度增生性病症、尤其用於治療癌症之方法，該方法包含向個體投與如上所定義之醫藥組合物。
本發明之一特定實施例係關於如上所定義之醫藥組合物之用途，其用於治療過度增生性病症、尤其用於治療癌症。
實例提供以下實例1-14以說明本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之代表。
實例 1 伊帕塔色替 •HCl 之醫藥組合物根據本發明如圖1之流程圖中所述且按照以下具體程序及以下表1至7之成分濃度製備以下15種醫藥組合物。
通用程序 ：1) 藉由通過研磨機(篩尺寸為1.5 mm)篩分填充劑、(若存在)濕氣吸附劑及(若存在)粒內崩解劑。
2) 藉由使填充劑及(若存在)濕氣吸附劑與API混合在一起製備預摻合物，隨後將此預摻合物引入流化床造粒機(乾燥階段模式之頂部噴霧造粒機，Diosna流化床乾燥器CCSP150, Diosna Dierks & Söhne GmbH, Osnabrück/DE)中。
3) 藉由在25℃下將黏合劑溶解於水中來製備造粒溶液，隨後攪拌直至獲得澄清溶液。
4) 在流化床造粒機中將造粒溶液噴霧至流體化預摻合物上以獲得濕潤顆粒(噴霧壓力3巴，造粒溶液之噴霧速率為100至125 g/min，噴霧噴嘴直徑為1.2 mm)。
5) 用空氣在65℃下在360-560 m
3/h之氣流量下乾燥流化床造粒機中之獲得之濕潤顆粒0-45 (通常15-30)分鐘。
6) 藉由通過研磨機(篩尺寸為1.5 mm)篩分獲得之顆粒。
7) 藉由通過研磨機(篩尺寸為1.5 mm)篩分粒外崩解劑及(若存在)滑動劑。
8) 藉由將粒外崩解劑及(若存在)滑動劑與乾燥顆粒在摻合機中混合在一起製備第一摻合物。
9) 藉由通過研磨機(篩尺寸為1.5 mm)篩分潤滑劑。
10) 藉由將潤滑劑與第一摻合物在摻合機中混合在一起製備第二摻合物。
11) 利用壓錠機及沖錠機將第二摻合物壓縮成錠劑(API含量100 mg：主壓縮力10 kN；API含量200 mg：主壓縮力14 kN)。
12) 若適用，則在鍋包衣機中對錠劑包覆包衣，其中利用1.2 mm直徑之噴霧噴嘴在2至2.5巴之噴霧壓力下將包含Opadry II 85F240172基於PVA之薄膜衣(粉色)的水性包衣懸浮液噴霧至錠劑上。
13) 若適用，則利用空氣在60℃之入口溫度及450 m
3/h之入口流量下乾燥包覆膜衣之錠劑(fct)。
表1：組合物1至5 (無包衣之錠劑)之成分.
表2：組合物6 (包覆膜衣之錠劑)之成分.
表3：組合物7 (包覆膜衣之錠劑)之成分.
表4：組合物8 (包覆膜衣之錠劑)之成分.
表5：組合物9及10 (無包衣之錠劑)之成分及其分層性質.
表6：組合物11至13 (無包衣之錠劑)之成分及其分析性質。
表7：組合物14及15 (無包衣之錠劑)之成分. 組合物8 (GPV0028/04)之粒內基質構成相同，但顆粒在根據通用程序之方法步驟6)中穿過篩尺寸為1.5 mm之研磨機。
實例 2 填充劑對包含 伊帕塔色替 •HCl 之醫藥組合物之影響藉由在不同壓縮力(8-24 kN，每2 kN)下壓縮錠劑量測錠劑硬度。在各壓縮力下，在錠劑硬度測試儀(Sotax AG, Aesch/CH)中測試10個錠劑，且記錄及平均化所得斷裂力。圖2中各點代表n=10個錠劑在對應的壓縮力下之平均硬度。
圖2提供本發明之五種錠劑核心之壓縮力/硬度曲線：
● GPV0006/03對應於包含36.27重量%微晶纖維素、12.00重量%預膠凝化澱粉及6.00重量%乳糖(重量比6:2:1)作為填充劑之組合物1。
● GPV0004/09對應於包含38.50重量%微晶纖維素及18.00重量%甘露糖醇(重量比約2:1)作為填充劑之組合物3。
● GPV0004/10對應於包含38.50重量%微晶纖維素及18.00重量%玉米澱粉(重量比約2:1)作為填充劑之組合物4。
● GPV0004/07對應於包含56.50重量%微晶纖維素作為單一填充劑之組合物5。
● GMP0147/03對應於包含43.65重量%微晶纖維素及12.00重量%預膠凝化澱粉(重量比約78:22)作為填充劑之組合物7。
理想地，在12至20 kN之壓縮力下達成在200N至350N之間的錠劑硬度(視粒度及沖錠機類型而定)。因此，不太陡峭的壓縮力/硬度特徵曲線為較佳。已發現本發明之組合物1、3、4及7可理想地滿足此要求。微晶纖維素(Avicel PH101)作為填充劑有利地補償伊帕塔色替•HCl之脆性性質。微晶纖維素單獨作為填充劑(諸如在組合物5中)不產生適當的壓縮特性，因為壓縮力/硬度特徵曲線極為陡峭。
此外已發現，歸因於預膠凝化澱粉之水吸收性質以及由於壓縮效能相比於包含微晶纖維素單獨作為填充劑之組合物得到改良，所以微晶纖維素與預膠凝化澱粉(Starxx 1500)之組合作為填充劑與伊帕塔色替•HCl一起(諸如組合物7)提供具有改良之流化床造粒方法效能之組合物。
此外已發現，甘露糖醇作為填充劑(諸如在組合物3中)不太適合，此係因為發現用甘露糖醇作為填充劑獲得之錠劑自壓錠機需要極高推錠力，指示潛在錠劑穩定性問題(例如在錠劑壓縮期間黏著)。
此外已發現，玉米澱粉作為填充劑(諸如在組合物4)中不太有益，此係因為玉米澱粉具有會增大錠劑分層風險之固有彈性機械性質。
此外已發現，乳糖作為填充劑(諸如組合物12)不太有益，此係因為已發現用乳糖作為填充劑獲得之錠劑展現增加之溶解時間。此外，乳糖具有會增大錠劑分層風險之固有脆性機械性質。如在表5底部提供之資料證明，已發現微晶纖維素與乳糖之組合作為填充劑會增大錠劑分層之風險。
為了針對錠劑分層進行檢查，在標準錠劑硬度測試儀中測試錠劑。對於各壓縮力，測試10個錠劑，且視覺上觀測錠劑斷裂方向。無分層傾向之錠劑展現垂直斷裂方向。記錄展現水平斷裂方向(指示分層)之錠劑之數目。
微晶纖維素與預膠凝化澱粉之組合作為填充劑展示良好造粒方法穩定性，在較低硬度下產生可接受之壓縮力/硬度特徵曲線與適當低錠劑磨損，且亦在較高硬度下產生可接受之崩解時間。
實例 3 濕氣吸附劑對包含伊帕塔色替 •HCl 之醫藥組合物之影響製備組合物11及12以評估濕氣吸附劑之影響。可在有及無粒內膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑之情況下獲得顆粒。但已觀測到無膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑之造粒方法不太穩定，亦即顆粒似乎對較高噴霧速率較敏感。可自表6看出，與包含5重量%膠態二氧化矽之顆粒(例如組合物11：d'= 197 µm，25.5%細粒)相比，無粒內膠態二氧化矽之顆粒(例如組合物12：d'= 285 µm，16.9%細粒)展現顯著增加之PSD d' (+45%)及降低之細粒含量(-51%)。此外發現，消除粒內膠態二氧化矽產生較低錠劑硬度及較高錠劑磨損。此外發現，儘管錠劑硬度較低，但無膠態二氧化矽之顆粒展現高15%之崩解時間(組合物12：14分43秒；組合物11：12分鐘42秒)。此外觀測到，膠態二氧化矽僅對容積密度具有邊際效應(組合物12：0.21 gcm
- 3；組合物11：0.25 gcm
- 3)。
圖3提供自組合物11獲得之掃描電子顯微照片。圓形粒子(非晶形API)可見，其經膠態二氧化矽(圓形粒子上之小點)層化。
圖4提供自組合物12獲得之掃描電子顯微照片。略圓API粒子與其他賦形劑基質融合。歸因於API之高水溶性，認為API在造粒期間溶解且與其他賦形劑一起沈澱。
膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma)作為粒內濕氣吸附劑支撐穩定的流化床造粒方法效能。
實例 4 黏合劑對包含伊帕塔色替 •HCl 之醫藥組合物之影響如表8中呈現，研究三種錠劑(組合物11、13及5)之粒度、容積密度及崩解時間。圖5提供此等三種組合物之藥物溶解特徵曲線。
表8. 組合物11、13及5之分析性質.
在組合物11及13中，使用另一黏合劑等級(PVP K30)，其相比於組合物5 (PVP K90)具有較低黏合力。對於全部三種組合物均觀測到類似方法穩定性，但對於包含PVP K 30作為黏合劑之組合物，粒度分佈向細粒之較小尺寸及較高量偏移。
相比於2.5%及5% PVP K30，2.5% PVP K90產生較大顆粒粒度。此外，相比於PVP K30，顆粒中之精細部分(細粒)之量可藉由使用PVP K90實質上減少，此視為有益於降低錠劑分層之風險。
黏合劑等級對錠劑崩解時間及藥物溶解之影響不顯著。在用於製錠之類似壓縮力(大約16 kN)下，可在圖5中看出，資料顯示，與PVP K30 (組合物11及13)相比，PVP K90 (組合物5)導致錠劑之溶解效能類似。
總之，PVP K90導致顆粒較大且細粒含量減少，同時在相當硬度下維持相同有益的溶解效能。聚乙烯吡咯啶酮K90 (Kollidon K90)作為黏合劑促進形成適當顆粒粒度分佈，以獲得穩定的下游方法效能。
實例 5 潤滑劑對包含伊帕塔色替 •HCl 之醫藥組合物之影響潤滑劑之目的為使錠劑壓縮工具潤滑以支撐穩定錠劑壓縮過程。根據實例1之方法製備兩種額外錠劑以研究潤滑劑對錠劑壓縮效能之穩定性之影響：
● 與實例1相反，在通用程序之步驟6中經由2.0 mm之篩來篩分組合物14之粒內基質以獲得粗顆粒。
● 與實例1相反，在通用程序之步驟6中經由2.0 mm之篩及經由0.8 mm之篩來篩分組合物15之粒內基質以獲得細顆粒。
隨後研究該等獲得之顆粒之粒度分佈，隨後將其與如表9中所提供之粒外基質混合。
表9. 組合物14及15之顆粒在方法步驟6)中之研磨之後的分析性質.
組合物14可視為過度潤滑之最終摻合物之極端實例，此係因為由此具有較小表面積之粗顆粒與濃度高於標靶之硬脂酸鎂組合。
組合物15可視為潤滑不足之最終摻合物之極端實例，此係因為由此具有較大表面積之細顆粒與濃度低於標靶之硬脂酸鎂組合。
隨後評估組合物14及15之錠劑壓縮效能，亦即黏著及分層特性。在所有的壓縮操作中，發現推錠力對於100 mg (100-130N)及200 mg (約200N)錠劑尺寸兩者均在正常範圍內，未觀測到增加。有趣地，兩種極值均展現穩定錠劑壓縮效能，展示較低的黏著及分層風險。穩定錠劑壓縮及不存在微開裂(如藉由µCT成像確認)證實，1重量%硬脂酸鎂對應於100 mg及200 mg兩種錠劑劑量強度之粒外基質中之最佳潤滑劑濃度。
實例 6 利用雙流體噴嘴噴霧乾燥器製備之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽WO2013/173811A1在第33-35頁(實例12A-12C)描述多種用以製造非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之噴霧乾燥方法。利用雙流體噴嘴噴霧乾燥器藉由噴霧乾燥伊帕塔色替單鹽酸鹽之不同離析物形式之溶液製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽。條件及結果展示於以下表10中。
表10：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性.
用額外分析方法進一步研究如根據表10獲得之物質。關於如WO2013/173811A1在實例12 A-C中所述之物質獲得之結果描述於以下表11及表12中。
表11：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之品質屬性(ND=未測定).
表12：如使用自動環剪切測試儀RST-XS (Dr. Dietmar Schulze Schüttgutmesstechnik, Wolfenbüttel, DE)所量測實例6C' (批次HQ00010)之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之剪切室測試.
自對如WO2013/173811A1在第33-35頁中所述獲得之根據實例6A、6A'、6B、6B'、6C及6C'之物質進行的分析研究獲得以下結論：
● 實例6C'之粉末之容積密度為0.262 gcm
- 3；敲緊密度為0.423 gcm
- 3，導致Carr指數為38%，指示極差流動物質。
● 剪切室測試(所有預剪切應力下之
ffc均約為1.1，參見表12)表明，粉末流動性極差。剪切測試顯示，不良流動主要係由於粒子之較小粒度及較大內聚力(高內聚性)，儘管粒子具有圓形形態。
● 對實例6C之粉末之粒度分析展現雙峰粒度分佈，d
90低於8.1 µm (參見圖6)。
● 根據光學顯微法及掃描電子顯微法(參見圖7)，實例6C之粉末之獲得之物質由兩種尺寸範圍之略圓粒子組成：亞微米尺寸之奈米粒子及1-10 µm直徑之粒子。
實例 7 利用旋轉輪型噴霧乾燥器將伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物轉化為非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之通用程序在15至30℃下將乾燥的伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(典型地包含2-8重量% EtOAc)溶解於純化水中。隨後將所獲得之含有10至30重量%固體之溶液饋入噴霧乾燥器單元(來自GEA Process Engineering, Soeborg, DK之Niro Production Minor™噴霧乾燥器)且利用適當旋轉輪型霧化條件或者適當雙流體噴嘴霧化條件在乾燥腔室中霧化。隨著乾燥氣體引發水自小液滴之蒸發，由霧化器產生之細霧狀物與熱氮氣流混合。調整溶液之饋入速率以達到所需氣體出口溫度。乾燥氣體攜載細粉末通過乾燥腔室出至旋風器。旋風器將粉末與乾燥氣體分離，且藉由重力將粉末收集至轉鼓中。實質上無粉末之氣體流入濾袋外殼，其中極細粒保留於袋濾器中。在冷凝器中冷卻無粉末氣體，其中發生水冷凝，且將再加熱之後的乾燥氣體再循環至乾燥腔室(圖8之流程圖)。
實例 8 製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽除了用雙流體噴嘴噴霧乾燥器而非旋轉輪型噴霧乾燥器製備批次130810454，根據實例7之通用程序製備五個批次之非晶形伊帕塔色替•HCl (130710450、130710451、130710452、130810453、130810454)。在表13中描繪採用之反應物之量、製程參數及分析結果。在1至2小時內獲得所有五個批次。利用旋轉輪霧化模式之四個批次(批次第130710450、130710451、130710452及130810454號)在後續藥品製造中展示改良之可加工性。
表13：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
實例 9 製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽根據實例7之通用程序製備五個額外批次之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(140110401、140110402、140110403、140110404、140110405)。在表14中描繪採用之反應物之量、製程參數及分析結果。
表14：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
實例 10 製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽根據實例7之通用程序製備五個額外批次之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(140110406、140110407、140110408、140110409、140110410)。在表15中描繪採用之反應物之量、製程參數及分析結果。
表15：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
實例 11 製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽根據實例7之通用程序製備一個額外批次之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(140110411)。在表16中描繪採用之反應物之量、製程參數及分析結果。
表16：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
實例 12 製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽根據實例7之通用程序製備三個額外批次之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(140210412、140210413、140210414)。在表17中描繪採用之反應物之量、製程參數及分析結果。
表17：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
實例 13 製備非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽根據實例7之通用程序製備二十個額外批次之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(140910415-141210426及BS1506SA01-BS1506SA08)。在表18、19及20中描繪採用之反應物之量、製程參數及分析結果。
如例如表20中採用之製程條件使得極佳產率如原樣為90至94%，且「經校正」為96至100%。
表18：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
表19：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
表20：非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之製程參數及品質屬性. *指示不存在結晶API.
實例 14 非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之表徵類似於實例6 (表12)中對利用雙流體噴嘴噴霧乾燥器製備之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽之表徵，藉由剪切室測試進一步表徵如實例13之表18及表20中獲得之利用旋轉輪型噴霧乾燥器製備之各種非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽批次。
類似於Jenike (Dietmar Schulze, Pulver und Schüttgüter, 2009 Springer Verlag Berlin/DE)所用之分類，可基於如下流函數常數(
ffc)定義流動特性：
ffc＜ 1 不流動
1 ＜
ffc＜ 2 極內聚
2 ＜
ffc＜ 4 內聚
4 ＜
ffc＜ 10 易流動
10 ＜
ffc自由流動
流函數常數
ffc愈大，亦即，自由屈服強度(σc)與固結應力(σ1)之比率愈小，大塊固體流動愈佳。
正如自表21之資料可立即明顯看出，相比於實例6C'之利用雙流體噴嘴噴霧乾燥器製備之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽(表12，
ffc1.08)，利用旋轉輪型噴霧乾燥器製備之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽展現實質上改良之流動特性(
ffc高達4.0)。
表21：如使用自動環剪切測試儀RST-XS利用30 mL剪切室(Dr. Dietmar Schulze Schüttgutmesstechnik, Wolfenbüttel, DE)所量測的實例13之表18及表20之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽的剪切室測試.
| 成分 | 組合物1 | 組合物2 | 組合物 3 | 組合物4 | 組合物5 |
| 批次編號 | GPV0006/03 | GPV0011/03 | GPV0004/09 | GPV0004/10 | GPV0004/07 |
| 粒內 | [%] | [%] | [%] | [%] | [%] |
| 伊帕塔色替•HCl | 32.23 | 30.85 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 微晶纖維素，PH-101型 | 36.27 | 37.65 | 38.50 | 38.50 | 56.50 |
| 預膠凝化澱粉 | 12.00 | 12.00 | - | - | - |
| 乳糖 | 6.00 | 6.00 | - | ||
| 甘露糖醇 | - | - | 18.00 | - | |
| 玉米澱粉 | - | - | - | 18.00 | - |
| 膠態二氧化矽 | 4.00 | 4.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 普維酮K90 | 2.50 | 2.50 | 2.50 | - | 2.50 |
| 普維酮K30 | - | - | - | 2.50 | |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | - | 2.50 | 2.50 | 2.50 | 2.50 |
| 粒外 | [%] | [%] | [%] | [%] | [%] |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.00 | 2.50 | 2.50 | 2.50 | 2.50 |
| 膠態二氧化矽 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | - |
| 硬脂酸鎂 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 錠劑質量 | 670 mg | 700 mg | 667 mg | 667 mg | 667 mg |
| 成分 | 組合物6 | |
| 批次編號 | GMP0132 | |
| 粒內 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 伊帕塔色替•HCl (相當於100 mg游離鹼) | 30.85 | 107.97 |
| 微晶纖維素(Avicel PH101) | 43.65 | 152.78 |
| 預膠凝化澱粉，1500型(Starxx 1500) | 12 | 42 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 3 | 10.5 |
| 聚乙烯吡咯啶酮K90 (Kollidon K90) | 2.5 | 8.75 |
| 總計 | 92 | 322 |
| 粒外 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 1 | 3.5 |
| 交聯羧甲纖維素鈉非GMO (Disolcel GF) | 6 | 21 |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 3.5 |
| 總計 | 8 | 38.5 |
| 總計(錠劑核心) | 100 | 350 |
| 薄膜衣 | [%] | mg/ 錠劑 |
| Opadry II 85F220169基於PVA之薄膜衣(黃色) | - | 15 |
| 總計(fct) | 365 |
| 成分 | 組合物7 | |
| 批次編號 | GMP0147/03 | |
| 粒內 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 伊帕塔色替•HCl (相當於200 mg游離鹼) | 30.85 | 215.94 |
| 微晶纖維素(Avicel PH101) | 43.65 | 305.56 |
| 預膠凝化澱粉，1500型(Starxx 1500) | 12 | 84 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 3 | 21 |
| 聚乙烯吡咯啶酮K90 (Kollidon K90) | 2.5 | 17.5 |
| 總計 | 92 | 644 |
| 粒外 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 1 | 7 |
| 交聯羧甲纖維素鈉非GMO (Disolcel GF) | 6 | 42 |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 7 |
| 總計 | 8 | 56 |
| 總計(錠劑核心) | 100 | 700 |
| 薄膜衣 | [%] | mg/ 錠劑 |
| Opadry II 85F240172基於PVA之薄膜衣(粉色) | - | 25 |
| 總計(fct) | 725 |
| 成分 | 組合物 8 | |
| 批次編號 | GPV0028/04 | |
| 粒內 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 伊帕塔色替•HCl (相當於200 mg游離鹼) | 30.85 | 215.92 |
| 微晶纖維素(Avicel PH101) | 43.65 | 305.58 |
| 預膠凝化澱粉，1500型(Starxx 1500) | 12 | 84 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 3 | 21 |
| 交聯羧甲纖維素鈉(Disolcel GF) | 2.5 | 17.5 |
| 聚乙烯吡咯啶酮K90 (Kollidon K90) | 2.5 | 17.5 |
| 總計 | 94.5 | 661.5 |
| 粒外 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 1 | 7 |
| 交聯羧甲纖維素鈉(Disolcel GF) | 3.5 | 24.5 |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 7 |
| 總計 | 5.5 | 38.5 |
| 總計(錠劑核心) | 100 | 700 |
| 薄膜衣 | [%]* | mg/ 錠劑 |
| Opadry II基於PVA之薄膜衣 | - | 20 |
| 總計(fct) | 720 |
| 成分 | 組合物9 | 組合物10 |
| 批次編號 | GPV0004/13 | GPV0011/03 |
| 粒內 | [%] | [%] |
| 伊帕塔色替•HCl | 30 | 30 |
| 微晶纖維素，PH-101型 | 46.5 | 28.5 |
| 預膠凝化澱粉 | - | - |
| 乳糖 | - | 18 |
| 甘露糖醇 | - | - |
| 玉米澱粉 | - | - |
| 膠態二氧化矽 | 5 | 5 |
| 普維酮K90 | 1.5 | 2.5 |
| 普維酮K30 | - | - |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 2.5 | 2.5 |
| 粒外 | [%] | [%] |
| 微晶纖維素，PH-102型 | 11 | 10 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 2.5 | 2.5 |
| 膠態二氧化矽 | - | - |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 1 |
| 總計 | 100% | 100% |
| 錠劑質量 | 667 mg | 667 mg |
| 分層錠劑數 / 測試錠劑數 | 分層錠劑數 / 測試錠劑數 | |
| 壓縮力14 kN | 2 / 10 | 4 / 10 |
| 壓縮力16 kN | 9 / 10 | 8 / 10 |
| 壓縮力18.10 kN | 2 / 10 | 7 / 10 |
| 壓縮力19.90 kN | 3 / 7 | 10 / 10 |
| 成分 | 組合物11 | 組合物12 | 組合物13 |
| 批次編號 | GPV0004/04 | GPV0004/05 | GPV0004/06 |
| 粒內 | [%] | [%] | [%] |
| 伊帕塔色替•HCl | 30 | 30 | 30 |
| 微晶纖維素，PH-101型 | 54 | 59 | 56.50 |
| 預膠凝化澱粉 | - | - | - |
| 乳糖 | - | - | - |
| 甘露糖醇 | - | - | - |
| 玉米澱粉 | - | - | - |
| 膠態二氧化矽 | 5 | 0 | 5 |
| 普維酮K90 | - | - | - |
| 普維酮K30 | 5 | 5 | 2.5 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 粒外 | [%] | [%] | [%] |
| 微晶纖維素，PH-102型 | - | - | |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 膠態二氧化矽 | - | - | |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 1 | 1 |
| 總計 | 100% | 100% | 100% |
| 錠劑質量 | 667 mg | 667 mg | 667 mg |
| 顆粒PSD (d') | 197 µm | 285 µm | |
| 細粒% (＜90 μm) | 25.5% | 16.9% | |
| 容積密度(gcm -3) | 0.25 | 0.21 | |
| 崩解時間(分:秒) | 12:42 (236N) | 14:43 (199N) |
| 成分 | 組合物 14 | 組合物 15 | ||
| 批次編號 | GPV0028/06 | GPV0028/07 | ||
| 粒內 | [%] | mg/ 錠劑 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 伊帕塔色替•HCl (相當於200 mg游離鹼) | 30.85 | 215.92 | 30.85 | 215.92 |
| 微晶纖維素(Avicel PH101) | 43.65 | 305.58 | 43.65 | 305.58 |
| 預膠凝化澱粉，1500型(Starxx 1500) | 12 | 84 | 12 | 84 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 3 | 21 | 3 | 21 |
| 交聯羧甲纖維素鈉(Disolcel GF) | 2.5 | 17.5 | 2.5 | 17.5 |
| 聚乙烯吡咯啶酮K90 (Kollidon K90) | 2.5 | 17.5 | 2.5 | 17.5 |
| 總計 | 94.5 | 661.5 | 94.5 | 661.5 |
| 方法步驟 6 中之研磨機篩尺寸 | 2.0 mm | 2.0 mm 及 0.8 mm | ||
| 粒外 | [%] | mg/ 錠劑 | [%] | mg/ 錠劑 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil 200 Pharma) | 1 | 7 | 1 | 7 |
| 交聯羧甲纖維素鈉(Disolcel GF) | 3.25 | 22.75 | 3.75 | 26.25 |
| 硬脂酸鎂 | 1.25 | 8.75 | 0.75 | 5.25 |
| 總計 | 5.5 | 38.5 | 5.5 | 38.5 |
| 總計(錠劑核心) | 100 | 700 | 100 | 700 |
| 組合物 | 黏合劑 | 顆粒PSD (d') | 細粒% (＜90 μm) | 容積密度(gcm -3) | 崩解時間(分:秒) |
| 組合物11， GPV0004/04 | 5% PVP K30 | 197 µm | 25.5 | 0.25 | 12:42 (236N) |
| 組合物13 GPV0004/06 | 2.5% PVP K30 | 195 µm | 18.9 | 0.2 | 9:45 (249N) |
| 組合物5， GPV0004/07 | 2.5% PVP K90 | 336 µm | 7.6 | 0.19 | 13:18 (256N) |
| 組合物 | D ' | 細粒 % ， ＜ 90 µm | 細粒 % ， ＜ 125 µm |
| 組合物14 GPV0028/06 | 290 µm | 11.8 | 20.0 |
| 組合物15 GPV0028/07 | 241 µm | 15.1 | 27.0 |
| 實例編號 | 6A | 6B | 6C |
| 批次 | 06MG68.HQ00001 | 06MG68.HQ00002 | 06MG68.HQ00003 |
| 環 | 打開 | 打開 | 打開 |
| 進料組合物 | |||
| 起始物質 | 伊帕塔色替•HCl•EtOAc | 伊帕塔色替•HCl | 伊帕塔色替•HCl•EtOAc |
| 製程溶劑 | 乙醇 | 乙醇 | 水 |
| 進料性質 | |||
| 總起始物質[g] a | 50.0 | 50.0 | 25.0 |
| 總製程溶劑[g] a | 250.0 | 250.0 | 100.0 |
| 進料溶液[g] | 300.0 | 300.0 | 125.0 |
| 進料濃度[% w/w] | 16.7 | 16.7 | 20.0 |
| 噴霧乾燥參數 | |||
| 乾燥氣體入口溫度[℃] | 120±1 | 119±1 | 154±1 |
| 乾燥氣體出口溫度[℃] | 69±1 | 69±1 | 90±1 |
| 進料流量[ml/min] | 15 | 15 | 5 |
| 旋轉異構體水準[mm] | 40 | 40 | 40 |
| 乾燥時間[min] | 23 | 23 | 23 |
| 製程產率 | |||
| 產率[g] | 28.8 | 48.4 | 15.0 |
| 如原樣產率[%] b | 58 | 97 | 60 |
| 經校正之產率[%] b | 90 | 97 | 93 |
| 分析結果 | |||
| 含水量[% w/w] | 0.89 | 0.43 | 1.02 |
| 乙醇[% w/w] | 2.19 | 2.78 | 0.01 |
| 乙酸乙酯[% w/w] | 0.25 | 0.01 | 0.23 |
| 純度(HPLC) [面積%] | 99.93 | 99.92 | 99.93 |
| 實例編號 | 6A '(類似於6A製備) | 6B '(類似於6B製備) | 6C | 6C '(類似於6C製備) |
| 批次 | 步驟4A-854924 | 步驟3-854917 | 06MG68. HQ00003 | 06MG68. HQ00010 |
| 起始物質 | 伊帕塔色替•HCl• EtOAc | 伊帕塔色替•HCl | 伊帕塔色替•HCl• EtOAc | 伊帕塔色替•HCl• EtOAc |
| 製程溶劑 | 乙醇 | 乙醇 | 水 | 水 |
| HPLC純度 | 無雜質＞ 0.05% | 無雜質＞ 0.05% | 無雜質＞ 0.05% | 無雜質＞ 0.05% |
| 分析(w/w %) | 100.2 | 99.6 | 99.5 | 99.7 |
| 氯化物當量 | 1.0 | 1.0 | 0.97 | 1.0 |
| 含水量(w/w %) | 1.3 | 1.4 | 1.3 | 1.6 |
| 殘餘溶劑 | ||||
| EtOH (w/w %) | 0.6 | 0.7 | ND | ND |
| EtOAC (w/w %) | 0.1 | ND | 0.02 | 0.2 |
| XRPD | 非晶形 | 非晶形 | 非晶形 | ND |
| 玻璃態化tg(℃) | 131 | 132 | 131 | ND |
| PSD | ||||
| d 10(µm) | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.8 |
| d 50(µm) | 3.8 | 5.2 | 4.3 | 3.0 |
| d 90(µm) | 7.5 | 10.8 | 8.1 | 5.7 |
| 容積密度(gcm -3) | 0.26 | |||
| 敲緊密度(gcm -3) | 0.42 | |||
| Carr指數(%) | 38 |
| 預剪切應力 [PA] | t c [Pa] | 固結應力 (σ1) [PA] | 流函數常數 (ffc) |
| 1000 | 514 | 2118 | 1.08 |
| 2000 | 1095 | 4844 | 1.09 |
| 4000 | 2041 | 9557 | 1.12 |
| 批次 | 130710450 | 130710451 | 130710452 | 130810453 | 130810454 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 3.32 | 2.3 | 2.3 | 2.3 | 6.5 |
| 水之量 | kg | 9.0 | 9.2 | 9.2 | 9.2 | 19.5 |
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 | 7.2 |
| 溶液濃度 | % m/m | 25 | 20 | 20 | 20 | 23.2 |
| 條件 | ||||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 15000 | 10400 | 28000 | 15000 | |
| 雙流體噴嘴氣體 | N 213.9 kg/h / 2.4巴 | |||||
| 進料溶液速率 | kg/h | 11.5 - 14.0 | 11.1 - 13.0 | 12.2 - 13.6 | 8.4-9.4 | 13.9 - 14.2 |
| 氣體速率 | kg/h | 450 | 450 | 450 | 450 | 450 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 160 | 170 | 170 | 180 | 160 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 90 | 100 | 100 | 120 | 90 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 8 - 9 | 8 | 8 | 7.4 - 8 | 6 - 7 |
| 分析 | ||||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.37 | 0.28 | 0.19 | 0.34 | 0.33 |
| 水 | % m/m | 2.3 | 2.2 | 3.1 | 2.1 | 2.6 |
| 純度(280 nm) 容積密度 | 面積% gcm -3 | 99.9 0.42 | 99.9 0.48 | 99.9 0.32 | 99.9 0.30 | 99.9 0.47 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.60 | 0.61 | 0.47 | 0.45 | 0.61 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 14 | 17 | 8.4 | 6.6 | 12 |
| d 50 | 40 | 45 | 21 | 20 | 36 | |
| d 90 | 79 | 88 | 42 | 58 | 72 | |
| 固體狀態 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 產率 ( 如原樣 ) | % | 78.3 | 82.4 | 71 | 30.70 | 83.9 |
| 噴霧乾燥伊帕塔色替•HCl之質量 | kg | 2.60 | 1.895 | 1.636 | 0.705 | 5.456 |
| 批次 | 140110401 | 140110402 | 140110403 | 140110404 | 140110405 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 4.0 | 2.0 | 4.0 | ||
| 水之量 | kg | 33.44 | 7.36 | 8.48 | ||
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 6.4 | 6.4 | 6.4 | ||
| 溶液濃度 | % m/m | 10 | 20 | 30 | ||
| 條件 | ||||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 15080 | 28110 | 21600 | 15080 | 28110 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 8.5 - 9.5 | 11.6 - 13.3 | 9.4 - 11.2 | 12.0 - 13.2 | 8.6 - 11.4 |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 350 | 450 | 400 | 450 | 350 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 150 | 150 | 175 | 150 | 150 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 80 | 80 | 105 | 80 | 80 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 5 - 6 | 7-8 | 6.8 - 7.4 | 7 - 8 | 6 - 7 |
| 分析 | ||||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.09 | 0.08 | 0.13 | 0.27 | 0.35 |
| 水 | % m/m | 3.5 | 3.5 | 2.5 | 4.0 | 2.9 |
| 純度(280 nm) 容積密度 | 面積% gcm -3 | 100.0 0.47 | 100.0 0.45 | 100.0 0.37 | 100.0 0.49 | 100.0 0.28 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.61 | 0.60 | 0.52 | 0.63 | 0.40 |
| 粒度 [µm]： | d 10 | 11.4 | 7 | 9.4 | 12.5 | 9.3 |
| d 50 | 31 | 20 | 27 | 47 | 26 | |
| d 90 | 64 | 46 | 61 | 108 | 57 | |
| 固體狀態 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 產率 ( 如原樣 ) | % | 74 | 73 | 78 |
| 批次 | 140110406 | 140110407 | 140110408 | 140110409 | 140110410 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 4.0 | 2.0 | 4.0 | ||
| 水之量 | kg | 33.44 | 7.36 | 8.48 | ||
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 6.4 | 6.4 | 6.4 | ||
| 溶液濃度 | % m/m | 10 | 20 | 30 | ||
| 條件 | ||||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 15000 | 28110 | 21600 | 15080 | 28110 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 10.2 - 10.8 | 6.7 - 7.5 | 9.4 - 10.4 | 6.5 - 8.0 | 9.4 - 12.2 |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 450 | 350 | 400 | 350 | 450 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 200 | 200 | 175 | 200 | 200 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 130 | 130 | 105 | 130 | 130 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 7 - 8 | 6 - 7 | 6 - 7 | 6 - 7 | 6 - 7 |
| 分析 | ||||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.08 | 0.06 | 0.13 | 0.26 | 0.28 |
| 水 | % m/m | 4.8 | 4.2 | 3.4 | 3.7 | 1.6 |
| 純度(280 nm) 容積密度 | 面積% gcm -3 | 99.9 0.41 | 99.9 0.29 | 99.9 0.34 | 99.9 0.27 | 99.9 0.18 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.54 | 0.43 | 0.50 | 0.39 | 0.30 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 10.2 | 7.1 | 9.3 | 11.3 | 8.1 |
| d 50 | 26 | 16 | 26 | 35 | 23 | |
| d 90 | 53 | 28 | 58 | 79 | 50 | |
| 多形現象 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 產率 ( 如原樣 ) | % | 64 | 51 | 72 |
| 批次 | 140110411 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 2.0 |
| 水之量 | kg | 7.36 |
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 6.4 |
| 溶液濃度 | % m/m | 20 |
| 條件 | ||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 15000 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 9.2 - 10.4 |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 450 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 160 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 90 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 6 - 7 |
| 分析 | ||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.16 |
| 水 | % m/m | 2.9 |
| 純度(280 nm) 容積密度 | 面積% gcm -3 | 99.9 0.37 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.51 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 9.2 |
| d 50 | 27 | |
| d 90 | 58 | |
| 多形現象 | X射線 | 非晶形* |
| 產率 ( 如原樣 ) | % | 51 |
| 批次 | 140210412 | 140210413 | 140210414 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 5.4 | 9.5 | 9.5 |
| 水之量 | kg | 14.88 | 79.80 | 24.35 |
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 6.11 | 6.0 | 6.0 |
| 溶液濃度 | % m/m | 25 | 10 | 26 |
| 條件 | ||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 15080 | 16570 | 11060 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 14.0 - 14.3 | 9.8 - 10.5 | 11.5 - 12.5 |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 450 | 400 | 400 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 160 | 170 | 165 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 90 | 100 | 95 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 7 - 8 | 6 - 7 | 6 - 7 |
| 分析 | ||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.39 | 0.10 | 0.44 |
| 水 | % m/m | 2.7 | 3.7 | 2.3 |
| 純度(280 nm) 容積密度 | 面積% gcm -3 | 100.0 0.47 | 100.0 0.45 | 100.0 0.48 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.60 | 0.59 | 0.57 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 13 | 10 | 18 |
| d 50 | 46 | 28 | 53 | |
| d 90 | 94 | 56 | 109 | |
| 多形現象 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 產率 ( 如原樣 ) | % | 83 | 86 | 86 |
| 批次 | 140910415 | 140910416 | 140910417 | 140910418 | 140910419 | 140910420 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 8.00 | 10.00 | 10.00 | 8.00 | 12.0 | 12.0 |
| 水之量 | kg | 29.05 | 36.3 | 36.2 | 29.05 | 29.9 | 46.4 |
| 伊帕塔色替中之水 | % | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7-1.2 | 1.2 |
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 7.4 | 7.4 | 7.4 | 7.4 | 7.4-2.6 | 2.6 |
| 溶液濃度 | % m/m | 20 | 20 | 20 | 20 | 27.5 | 20 |
| 條件 | |||||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 22090 | 22090 | 22090 | 22090 | 16500 | 28000 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 10.4 -12.1 | 11.3 - 12.2 | 11.2 - 11.9 | 11.5 - 11.9 | 13.5 14.7 | 11.8 - 12.2 |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 400 | 400 | 400 | 400 | 450 | 400 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 7 - 8 | 7 - 8 | 7 - 8 | 7 - 8 | 8 - 9 | 7 - 8 |
| 分析 | |||||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.25 | 0.23 | 0.23 | 0.25 | 0.20 | 0.04 |
| 水 | % m/m | 2.4 | (4.7) | 2.8 | 2.6 | 2.5 | 3.1 |
| 容積密度 | gcm -3 | 0.42 | 0.40 | 0.39 | 0.39 | 0.44 | 0.32 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.57 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.58 | 0.44 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 11 | 10 | 11 | 10 | 11 | 9.7 |
| d 50 | 29 | 27 | 27 | 26 | 33 | 24 | |
| d 90 | 56 | 52 | 54 | 52 | 67 | 47 | |
| 多形現象 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 「如原樣」產率 | % | 85.9 | 88.7 | 91.2 | 91.8 | 96.9 | 95 |
| 「經校正」產率 | % | (92.5) | (95.6) | (98.2) | (98.8) | (99.4) | (94.5) |
| 噴霧乾燥伊帕塔色替•HCl之質量 | kg | 6.87 | 8.87 | 9.115 | 7.34 | 11.63 | 11.40 |
| 純度 | 面積% | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 100.0 | 99.9 |
| 批次 | 141210421 | 141210422 | 141210423 | 141210424 | 141210425 | 141210426 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 12.0 | 12.0 | 12.40 | 13.5 | 15.0 | 15.27 |
| 水之量 | kg | 46.4 | 43.5 | 46.8 | 49.0 | 35.5 | 55.8 |
| 伊帕塔色替中之水 | % | 1.2 | 0.9 | 1.2/0.9 | 0.9 | 0.9 | |
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 2.6 | 7.5 | 2.6-7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5-6.8 |
| 溶液濃度 | % m/m | 20 | 20 | 20 | 20 | 27.5 | 20 |
| 條件 | |||||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 22000 | 22000 | 22000 | 22000 | 16500 | 29290 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 11.2 - 11.4 | 11.0 -11.6 | 11.1 - 11.5 | 11.1 - 11.7 | 13.6 - 14.9 | 11.05 - 12.0 |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 400 | 400 | 400 | 400 | 450 | 400 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 7 - 8 | 7 - 8 | 7 - 8 | 7 - 8 | 8 - 9 | 7 - 8 |
| 分析 | |||||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.04 | 0.27 | 0.10 | 0.28 | 0.73 | 0.28 |
| 水 | % m/m | 3.0 | 2.8 | 2.4 | 2.9 | 2.1 | 2.6 |
| 容積密度 | gcm -3 | 0.38 | 0.37 | 0.39 | 0.37 | 0.39 | 0.24 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.55 | 0.54 | 0.55 | 0.54 | 0.54 | 0.37 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 10 | 9.6 | 10 | 9.5 | 11 | 8.5 |
| d 50 | 28 | 27 | 28 | 27 | 39 | 21 | |
| d 90 | 56 | 54 | 56 | 54 | 80 | 43 | |
| 多形現象 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 「如原樣」產率 | % | 95.1 | 91.5 | 100 | 92.2 | 91.7 | 91.22 |
| 噴霧乾燥伊帕塔色替•HCl之質量 | kg | 11.415 | 10.856 | 12.05 | 12.45 | 13.61 | 13.75 |
| 純度 | 面積% | 99.7 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.8 | 99.8 |
| 批次 | BS1506SA01 | BS1506SA02 | BS1506SA03 | BS1506SA04 | BS1506SA05 | BS1506SA06 | BS1506SA07 | BS1506SA08 | |
| 伊帕塔色替•HCl•EtOAc溶劑合物之量 | kg | 29.93 | 30.00 | 30.00 | 29.90 | 29.90 | 30.0 | 29.90 | 24.30 |
| 水之量 | kg | 110.0 | 110.0 | 110.0 | 110.0 | 109.8 | 110 | 110 | 90.0 |
| 伊帕塔色替中之水 | % | ||||||||
| 伊帕塔色替中之乙酸乙酯 | % | 6.7 | 6.7 | 6.7 | 6.7-6.3 | 6.3-6.6 | 6.6 | 6.6-6.4 | 6.4 |
| 溶液濃度 | % m/m | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 條件 | |||||||||
| 霧化器輪旋轉 | rpm | 19060 | 19060 | 19060 | 19060 | 19060 | 19060 | 19060 | 19060 |
| 進料溶液速率 | kg/h | 10.4 -11.1 | 10.3 - 11.3 | 10.7 - 11.3 | 10.9 - 11.3 | 10.1 - 11.3 | 10.7 - 11.5 | 10.9 - 11.5 | |
| 乾燥氣體速率 | kg/h | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| 氣體入口溫度 | ℃ | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 | 175 |
| 氣體出口溫度 | ℃ | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 | 105 |
| 冷凝器溫度 | ℃ | 5 - 8 | 6 - 8 | 6 - 9 | 6 - 9 | 6 - 9 | 6 - 9 | 7 - 9 | 7 - 9 |
| 分析 | |||||||||
| 乙酸乙酯 | % m/m | 0.21 | 0.21 | 0.22 | 0.19 | 0.21 | 0.21 | 0.20 | 0.19 |
| 水 | % m/m | 2.0 | 2.0 | 1.9 | 2.5 | 1.9 | 2.2 | 2.0 | 2.5 |
| 容積密度 | gcm -3 | 0.41 | 0.40 | 0.39 | 0.40 | 0.41 | 0.41 | 0.42 | 0.43 |
| 敲緊密度 | gcm -3 | 0.57 | 0.52 | 0.55 | 0.56 | 0.57 | 0.56 | 0.56 | 0.56 |
| 粒度[µm]： | d 10 | 11 | 11 | 12 | 11 | 13 | 12 | 13 | 13 |
| d 50 | 31 | 31 | 31 | 30 | 33 | 32 | 32 | 34 | |
| d 90 | 64 | 64 | 62 | 62 | 65 | 63 | 65 | 68 | |
| 多形現象 | X射線 | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* | 非晶形* |
| 「如原樣」產率 | % | 89.6 | 92.83 | 92.7 | 92.26 | 92.1 | 93.07 | 93.6 | 93.8 |
| 「經校正」產率 | % | (96) | (99.5) | (99.35) | (98.14) | (98.35) | (99.0) | (99.9) | (100.2) |
| 噴霧乾燥伊帕塔色替•HCl之質量 | kg | 26.88 | 27.85 | 27.82 | 27.68 | 27.57 | 27.92 | 27.98 | 22.80 |
| 純度 | 面積% | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.8 | 99.9 | 99.9 | 99.9 | 99.8 |
| 批次編號 | 預剪切應力[PA] | 固結應力(σ1) [PA] | 流函數常數 ( ffc) |
| 140910415 | 1000 | 1710 | 3.3 |
| 140910416 | 1000 | 1731 | 2.8 |
| 140910417 | 1000 | 1726 | 2.9 |
| 140910418 | 1000 | 1730 | 3.1 |
| 140910419 | 1000 | 1729 | 3.5 |
| 140910420 | 1000 | 1733 | 2.4 |
| BS1506SA01 | 1000 | 1725 | 4.0 |
| BS1506SA02 | 1000 | 1701 | 3.5 |
| BS1506SA03 | 1000 | 1709 | 2.9 |
| BS1506SA04 | 1000 | 1707 | 3.2 |
| BS1506SA05 | 1000 | 1668 | 3.5 |
| BS1506SA06 | 1000 | 1683 | 3.2 |
| BS1506SA07 | 1000 | 1705 | 3.1 |
| BS1506SA08 | 1000 | 1686 | 3.4 |
圖1. 本發明之醫藥組合物之製造方法的流程圖。
圖2. 填充劑對錠劑硬度視壓縮力而定之影響。
圖3. 自包含膠態二氧化矽之組合物11顆粒獲得之掃描電子顯微照片(SEM)。
圖4. 自不含膠態二氧化矽之組合物12顆粒獲得之掃描電子顯微照片(SEM)。
圖5. 黏合劑等級對藥物溶解時間之影響。
圖6. 用雙進料噴嘴噴霧乾燥之實例6C (批次HQ00003)之物質如藉由雷射繞射獲得的粒度分佈。雙峰粒度分佈顯而易見。
圖7. 用雙進料噴嘴噴霧乾燥之實例6C (批次HQ00003)之物質的SEM顯微照片。奈米粒子及直徑為1-10 µm之粒子之雙峰粒度分佈顯而易見。樣品用金進行濺鍍。
圖8. 根據實例7之通用程序之噴霧乾燥方法的流程圖。
圖9. 用旋轉輪噴嘴噴霧乾燥之物質，亦即實例13 (表20)之批次BS1506SA03之物質使用配備有Hydro 2000S濕式樣品分散單元的馬爾文粒度分析儀2000 (Malvern Mastersizer 2000) (Malvern Instruments Ltd, Malvern/UK)獲得的粒度分佈。單峰粒度分佈顯而易見。
圖10. 用旋轉輪噴嘴噴霧乾燥之物質，亦即實例13 (表20)之批次BS1506SA07之物質使用Zeiss Sigma VP (Carl Zeiss Microscopy GmbH, Oberkochen/DE)獲得的SEM顯微照片。接近均勻尺寸之球狀粒子可見。
Claims (38)
- 一種醫藥組合物，其包含Akt抑制劑及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項1之醫藥組合物，其包含Akt抑制劑、一或多種填充劑、黏合劑及崩解劑。
- 如請求項1或2中任一項之醫藥組合物，其中粒內基質包含Akt抑制劑及一或多種選自填充劑、黏合劑及崩解劑之醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該Akt抑制劑係(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替(ipatasertib))或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含50 mg至1000 mg Akt抑制劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其中係使用(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮(伊帕塔色替)之非晶形單鹽酸鹽。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含一或多種選自以下各者之填充劑：微晶纖維素、預膠凝化澱粉、玉米澱粉、乳糖、甘露糖醇、磷酸鈣、羥基丙基纖維素、聚乙二醇、山梨糖醇、麥芽糊精及右旋糖。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含一或兩種選自微晶纖維素及預膠凝化澱粉之填充劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含一或多種選自以下各者之黏合劑：聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、明膠及阿拉伯膠(gum arabic)。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含一或多種選自以下各者之崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮、羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸鈉、澱粉、果膠、纖維素衍生物及交聯羧甲纖維素鈣。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含一或多種潤滑劑。
- 如請求項13之醫藥組合物，其包含一或多種選自以下各者之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鈣及硬脂醇。
- 如請求項14之醫藥組合物，其包含硬脂酸鎂作為潤滑劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含一或多種濕氣吸附劑。
- 如請求項16之醫藥組合物，其中該濕氣吸附劑係粒內的。
- 如請求項17之醫藥組合物，其包含一或多種選自以下各者之濕氣吸附劑：膠態二氧化矽、煙霧狀二氧化矽、非煙霧狀二氧化矽、預膠凝化澱粉、玉米澱粉及交聯羧甲纖維素。
- 如請求項18之醫藥組合物，其中該濕氣吸附劑係膠態二氧化矽。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含一或多種滑動劑。
- 如請求項20之醫藥組合物，其包含一或多種選自以下各者之滑動劑：膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸鈣及鯨蠟醇。
- 如請求項21之醫藥組合物，其包含膠態二氧化矽作為滑動劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包含薄膜衣。
- 如請求項23之醫藥組合物，其包含選自以下之薄膜衣：基於PVA之薄膜衣或基於HPMC之薄膜衣。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含： 20-40重量%伊帕塔色替或其醫藥學上可接受之鹽， 20-65重量%微晶纖維素作為填充劑， 0-50重量%預膠凝化澱粉作為填充劑， 0-10重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑， 1-10重量%聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑， 0-5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑， 3-10重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，及 0-5重量%硬脂酸鎂作為潤滑劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其包含： 20-40重量%伊帕塔色替游離鹼或伊帕塔色替單鹽酸鹽， 40-45重量%微晶纖維素作為填充劑， 10-15重量%預膠凝化澱粉作為填充劑， 2-4重量%膠態二氧化矽作為濕氣吸附劑， 1.5-3.5重量%聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑， 0.5-1.5重量%膠態二氧化矽作為滑動劑， 5-7重量%交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，及 0.5-1.5重量%硬脂酸鎂作為潤滑劑。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑、膠囊或藥囊。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係立即釋放的包覆膜衣之錠劑。
- 一種用於製造適合於進一步用於如請求項1至28中任一項之醫藥組合物中之顆粒的方法，其包含以下步驟： a) 視情況藉由通過研磨機篩分填充劑、視情況存在之崩解劑及(若存在)濕氣吸附劑； b) 藉由將該(等)填充劑及(若存在)該濕氣吸附劑與API混合在一起來製備預摻合物，隨後將此預摻合物引入流化床造粒機中； c) 藉由將黏合劑溶解於溶劑中來製備造粒溶液，隨後攪拌直至獲得澄清溶液；或者，在步驟b)之預摻合物製備期間該黏合劑可已經添加，在此情況下該造粒溶液由溶劑組成； d) 將該造粒溶液噴霧至該流化床造粒機中該流體化預摻合物上以獲得濕潤顆粒； e) 視情況乾燥該流化床造粒機中獲得之該等濕潤顆粒。
- 一種用於製造如請求項1至28中任一項之醫藥組合物之方法，其包含以下步驟： a) 視情況藉由通過研磨機篩分填充劑及(若存在)濕氣吸附劑； b) 藉由將該(等)填充劑及(若存在)該濕氣吸附劑與API混合在一起來製備預摻合物，隨後將此預摻合物引入流化床造粒機中； c) 藉由將黏合劑溶解於溶劑中來製備造粒溶液，隨後攪拌直至獲得澄清溶液；或者，在步驟b)之預摻合物製備期間該黏合劑可已經添加，在此情況下該造粒溶液由溶劑組成； d) 將該造粒溶液噴霧至該流化床造粒機中該流體化預摻合物上以獲得濕潤顆粒； e) 視情況乾燥該流化床造粒機中獲得之該等濕潤顆粒； f) 視情況藉由通過研磨機篩分該等獲得之顆粒； g) 視情況藉由通過研磨機篩分崩解劑及(若存在)滑動劑； h) 藉由將該崩解劑及(若存在)該滑動劑與該等乾燥顆粒在摻合機中混合在一起製備第一摻合物；或者或此外，在步驟b)之預摻合物製備期間該崩解劑可已經添加； i) 視情況藉由通過研磨機篩分潤滑劑； j) 藉由將該潤滑劑與該第一摻合物在摻合機中混合在一起製備第二摻合物； k) 利用壓錠機及沖錠機將該第二摻合物壓縮成錠劑； l) 視情況在鍋包衣機中對該等錠劑包覆包衣。
- 一種用於製備適用於如請求項1至28中任一項之醫藥組合物之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽的方法，其包含以下步驟： a) 將伊帕塔色替之溶劑合物溶解於溶劑中； b) 將獲得之進料溶液饋入噴霧乾燥器單元； c) 在乾燥腔室中霧化該溶液以得到霧狀物； d) 將產生之該霧狀物與乾燥氣體混合進而蒸發該溶劑； e) 將所得非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末與該乾燥氣體分離；及 f) 收集該獲得之非晶形伊帕塔色替單鹽酸鹽粉末。
- 如請求項31之方法，其進一步包含以下步驟： g) 自旋風器將該乾燥氣體導入濾袋外殼，其中極細粒保留於袋濾器中； h) 在冷凝器中冷卻該乾燥氣體以得到溶劑冷凝； i) 再加熱該再乾燥之乾燥之氣體且將其再循環至該乾燥腔室中。
- 如請求項31至32中任一項之方法，其中步驟a)中之該伊帕塔色替溶劑合物在晶格中包含選自以下的清單之溶劑：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯、丙酸乙酯、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二異丙基酮、二異丁基酮及甲基-第三丁基醚。
- 如請求項31至32中任一項之方法，其中步驟a)中之該伊帕塔色替溶劑合物係伊帕塔色替單鹽酸鹽乙酸乙酯溶劑合物(伊帕塔色替•HCl•EtOAc)。
- 如請求項31至32中任一項之方法，其中步驟b)中之該噴霧乾燥器單元為旋轉輪型或雙流體噴嘴霧化器。
- 如請求項31至32中任一項之方法，其中該方法在如下製程參數下進行：
進料溶液： 20至25% (w/w)伊帕塔色替•HCl•EtOAc 75至80% (w/w)水； 霧化器： 旋轉輪型霧化器或雙流體噴嘴； 霧化器速度： 在旋轉輪霧化器之情況下，10000至28000 RPM； 霧化氣體壓力： 在雙流體噴嘴之情況下，2.2至2.6巴； 乾燥氣體入口溫度： 160至180℃； 乾燥氣體出口溫度： 90至120℃； 乾燥氣體(氮氣)： 450 kg/h，尤其呈封閉式循環模式； 冷凝溫度(步驟h)： 5至9℃。 - 如請求項1或2之醫藥組合物，其用於治療過度增生性病症。
- 一種如請求項1至28中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療過度增生性病症之藥劑。
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|---|---|---|---|
| US201662373252P | 2016-08-10 | 2016-08-10 | |
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|---|---|
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