JP2010513324A - 医薬化合物および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明により、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含む医薬組成物であって、前記ロシグリタゾンが、約5ミクロン〜約20ミクロンのメジアン粒径を有する医薬組成物が開示される。好ましくは、ロシグリタゾンのメジアン粒径は、約7〜約15ミクロン、より好ましくは約10〜約12ミクロン、最も好ましくは約11ミクロンである。また、このような組成物を調製するための方法、およびII型糖尿病に罹患するヒト患者を処置するための、このような組成物の使用も開示される。
Description
本発明は、ロシグリタゾンを含む医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および前記組成物の使用に関する。
ロシグリタゾン、すなわち5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)−エトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオンマレイン酸塩は、抗糖尿病薬剤のチアゾリジンジオンクラスのメンバーであり、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)に対する高度に選択的かつ強力なアゴニストである。ヒトにおいて、PPAR受容体は、脂肪組織、骨格筋、および肝臓のようなインスリン作用の重要な標的組織において見出される。マレイン酸ロシグリタゾンは、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)とも呼ばれるII型糖尿病の治療のために使用される。マレイン酸ロシグリタゾンは主に、循環インスリンレベルを低減しながら、インスリン感受性を増大しかつ血糖の制御を改良することによって作用すると考えられる。
インスリン抵抗性は、II型糖尿病の病因を特色付ける共通の特徴である。
医薬活性物質は、一般的に、少量の医薬活性物質の送達を促進するために投薬形態中に配合される。経口投薬形態中に存在するであろう医薬活性物質の量は、使用される医薬活性物質およびその医薬的に有効な量に依存して、約0.125mgのような極めて少ない量から約1000mgのような多い量まで変わることができる。医薬活性物質のこれらの量を正確に投与することを可能にするために、経口投薬形態は、必要とされる投薬形態および作用の様式に依存して、様々に機能する他の医薬的に許容されうる賦形剤で構成されることが多い。これらの賦形剤は、患者への医薬活性物質の送達方法および送達速度に影響を及ぼす。
医薬活性物質の送達速度または生物学的利用能に影響を及ぼす医薬配合物の別の側面は、その粒径である。粒径と生物学的利用能の関係は、製薬産業において、および医薬品の全分野にわたって良く知られている。1979年に、ベノキサプロフェンの生物学的利用能に対する結晶サイズの影響に関する研究が行われた(Biomed Mass Spectrom.,1979 Apr,6(4),173〜8頁,Wolen RLら
;J.Pharm.Sci.,1979 Jul,68(7),850〜2頁,Ridolfo ASら)。J.Pharm.Sci.,1980 Apr,69(4),391〜4頁,Schoenwald RDおよびStewart Pは、デキサメタゾンの眼科用の生物学的利用能に対する粒径の影響を開示し、「増大する薬物レベルと減少する粒径の間に統計的に有意な順位相関が観察された」と記載している。他の例は、American Journal of Veterinary Research,1980 Dec,41(12),2095〜2101頁,Shastri Sら;Clinical Pharmacokinetics,1998 Feb,34(2),155〜62頁,Miller DBおよびSpence JD;Current Med Res Opin,2000,16(2),134〜8頁,Guichard JPら;J.Microencapsul.,2001 May−June,18(3),359〜71頁,Demirel Mら;ならびにPharmaceutical Dev Technol,2004,9(1),1〜13頁,Rasenick N & Muller BWを含む。また、医薬活性物質の粒径と生物学的利用能の関係を議論するUS 2002035119 A1 Rajiv,Mら;US 2003175338 A1 Manoj,KPら;WO 03/082241 A3 Kumar,PMら;WO 03/080056 A2(Teva Pharmaceutical Industries Ltd);およびUS RE37516 E Grebow,PEらも参照される。
;J.Pharm.Sci.,1979 Jul,68(7),850〜2頁,Ridolfo ASら)。J.Pharm.Sci.,1980 Apr,69(4),391〜4頁,Schoenwald RDおよびStewart Pは、デキサメタゾンの眼科用の生物学的利用能に対する粒径の影響を開示し、「増大する薬物レベルと減少する粒径の間に統計的に有意な順位相関が観察された」と記載している。他の例は、American Journal of Veterinary Research,1980 Dec,41(12),2095〜2101頁,Shastri Sら;Clinical Pharmacokinetics,1998 Feb,34(2),155〜62頁,Miller DBおよびSpence JD;Current Med Res Opin,2000,16(2),134〜8頁,Guichard JPら;J.Microencapsul.,2001 May−June,18(3),359〜71頁,Demirel Mら;ならびにPharmaceutical Dev Technol,2004,9(1),1〜13頁,Rasenick N & Muller BWを含む。また、医薬活性物質の粒径と生物学的利用能の関係を議論するUS 2002035119 A1 Rajiv,Mら;US 2003175338 A1 Manoj,KPら;WO 03/082241 A3 Kumar,PMら;WO 03/080056 A2(Teva Pharmaceutical Industries Ltd);およびUS RE37516 E Grebow,PEらも参照される。
WO 98/35681(Novartis)は、劣った水溶解性を有する薬物の粒径を低減させる効果をさらに例示する。そこで開示される配合物は、2〜12ミクロン(μm)のメジアン粒径を有する微粉化されたオキシカルバゼピン粒子を含む。このような粒径は、溶解速度、およびその結果として生物学的利用能を高める。
EP1448558A1(SmithKline Beecham)は、以下にロシグリタゾンと呼ばれる5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,3−ジオンを含む医薬組成物を開示する。この開示において強調される問題は、生物学的利用能の問題である。上に説明されたように、有効医薬成分(API)の粒径の増大が、一般的に、溶解プロフィール、およびその結果としての身体に対するAPIの生物学的利用能に有害な影響を及ぼすことは当該分野において良く知られている。実際に、EP1448558は、平均体積直径のメジアン値が500nm〜5ミクロンである粒状形態のロシグリタゾンを含む組成物を提供することによって、この広く認知された生物学的利用能の問題を解決する。
さらに、ロシグリタゾンに構造的に非常に類似している化合物であるピオグリタゾン(図1)を含む組成物が、必ず、比較的小さな粒径を有するピオグリタゾンを含まなければならないことは良く知られている。WO03080056(Teva)は、2μm〜7μmのメジアン粒径を有し、粒子の10重量パーセントが10μmより小さいメジアン粒径を有するピオグリタゾンを含む組成物を開示する。再度、解決されるべき問題は、APIの粒径を低減すれば最終的にAPIの生物学的利用能を改良するという当該分野の一般的に受け入れられる見解に従って、増大された生物学的利用能を有する配合物を提供しようとするものである。
しかしながら、このような小さな粒径を有するAPIを含む組成物には問題が存在しうる。このような小さな粒径を含む組成物には、粒径の減少が吸収速度およびその後の生物学的利用能を増大できない場合があることが注意される。1つの理由は、溶解が速度を制限する工程ではないことにあるかもしれない。加えて、微粉化はときには、粒子が集まって表面積の減少をもたらしうる傾向を増大させる。さらに、いくつかの薬物物質については、極端に小さな粒径は望ましくないかもしれないことが報告されている。吸着された空気または結晶成長が溶解速度制限工程として作用するかもしれない。加えて、このような小さな粒径への微粉化は、廃棄物の量を減らしながら必要とされる範囲に達するために、大きなエネルギー入力、長い時間、および微粉化方法に対する大きな制御を必要とする。加えて、微粉化は、微粉化から生じる反応表面積の増大のために、APIの分解をもたらしうる。
生物学的利用能はまた、界面活性剤または湿潤剤の使用でも増大されることができる。これは、医薬活性物質の溶解性を増大させて生物学的利用能の増大を促す。しかしながら、医薬活性物質と湿潤剤の間には望ましくない相互作用が存在しうる。したがって、医薬活性物質の溶解性および/または生物学的利用能を増大するための湿潤剤の使用は、必ずしも有益であるとは限らない。
したがって、凝集のような先行技術の問題を解決する改良された配合物を提供する必要性、および生物学的利用能の増大をもたらす有効成分の水溶解性の増大のような微粉化された粒子の有利な性質を保つ効果的なまたは改良された配合物を提供する必要性が常に存在する。
本発明者らは、驚くべきことに、所定の、大きなメジアン粒径のロシグリタゾンを含む医薬組成物が先行技術に関連する上記問題を解決することを見出した。さらに、本願で請求される組成物は、驚くべきことに、約7μmより小さいメジアン粒径を有するAPIを含む組成物を集合的に教示するEP1448558およびWO03080056の先行する教示に反して、効果的でありかつ生物学的に利用可能である。さらに、先行技術は、このような粒径が生物学的に利用可能な組成物を提供するために必要であることを教示する。
したがって、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含む本発明による医薬組成物であって、前記ロシグリタゾンが約5ミクロン〜約20ミクロンのメジアン粒径を有する、医薬組成物が提供される。好ましい実施形態において、メジアン粒径は、約7〜15ミクロン、より好ましくは約10〜約12ミクロン、最も好ましくは約11ミクロンである。
本発明による別の実施形態において、組成物は経口投薬配合物の形態である。好ましくは、経口投薬配合物は錠剤であり、いくつかの実施形態において錠剤はコーティングされている。代替的には、経口投薬配合物はカプセル剤である。
本発明による配合物の特定の実施形態は、約1mg〜10mgのロシグリタゾンを含む。好ましくは2mg〜8mg、特に好ましい実施形態は2mg、4mg、6mg、または8mgのロシグリタゾンを含む。
本発明による組成物の第2態様において、約1〜5%のロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含有するコアを含み、さらに1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を含む錠剤組成物であって、前記ロシグリタゾンが、約5ミクロン〜約20ミクロン、好ましくは7〜15ミクロン、より好ましくは約10〜12ミクロン、最も好ましくは約11ミクロンのメジアン粒径を有する、錠剤組成物が提供される。第2態様の特に好ましい実施形態は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤の各々の1種以上をさらに含む組成物を提供する。好ましくは、希釈剤はラクトース一水和物および微結晶性セルロースの1種以上であり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。各成分の好ましい量は、約60〜80%のラクトース一水和物、1〜10%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、1〜20%の微結晶性セルロース、1〜20%のデンプングリコール酸ナトリウム、および1〜10%のステアリン酸マグネシウムを含む。特に好ましいのは、2.7%のロシグリタゾン、73.5%のラクトース一水和物、3%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、11%の微結晶性セルロース、8%のデンプングリコール酸ナトリウム、および1%のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤組成物である。
代替的な実施形態において、錠剤組成物はフィルムコーティングされており、特定の好ましい実施形態において、このコーティングは1種以上のコーティングポリマーを含み、好ましくは、各コーティングポリマーはColorcon社製のOpadry(登録商標)またはOpadry(登録商標)IIのようなフィルムコーティング系から選択され、好ましくはOpadry(登録商標)IIである。特に好ましい実施形態において、約1mg〜20mgのコーティング系が存在する。さらに好ましい実施形態において、約1mg〜10mgのロシグリタゾン、より好ましくは2mg〜8mg、最も好ましくは2mg、または代替的な実施形態おいて4mgまたは6mgまたは8mgのいずれかのロシグリタゾンを含む組成物が提供される。
本発明の第3態様は、約5ミクロン〜約20ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩であって、好ましくはメジアン粒径は約7ミクロン〜約15ミクロンであり、最も好ましくはメジアン粒径は約10ミクロン〜約12ミクロンであり、特に好ましくは約11ミクロンである、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を提供する。
本発明の第4態様において、5〜20ミクロン、好ましくは7〜15ミクロン、より好ましくは10〜15ミクロン、または最も好ましくは11ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンを含む組成物を調製するための方法であって、前記ロシグリタゾンを1種以上の医薬的に許容されうるキャリアと混合することを含む方法が提供される。
第5態様は、II型糖尿病を処置するための医薬を製造するための、5〜20ミクロン、好ましくは7〜15ミクロン、より好ましくは10〜15ミクロン、または最も好ましくは11ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンの使用を含む。
第6態様は、II型糖尿病に罹患するヒト患者を処置するための、5〜20ミクロン、好ましくは7〜15ミクロン、より好ましくは10〜15ミクロン、または最も好ましくは11ミクロンのメジアン粒径を有するロシグリタゾンを含む医薬組成物の使用を含む。
第7態様は、II型糖尿病の処置を必要とする患者においてII型糖尿病を処置する方法であって、上記に記載される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の目的のために、以下の用語が下記に定義される。
「医薬的に許容されうる」は、医薬組成物を調製するのに有用な物質であって、一般的に非毒性でありかつ生物学的に有害でない物質を示し、これは獣医学的用途および/またはヒト医薬品用途について許容されうる物質を含む。
用語「組成物」は、粉末、固体投薬形態、懸濁液、エマルション、および/またはこれらの混合物を含むが、それらに限定されない。用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する製品、ならびに、直接的または間接的に特定の成分の特定の量での組合せから生ずるいかなる製品をも包含することが意図される。「組成物」は、単一の化合物または化合物の混合物を含有することができる。「化合物」は、その3次元配向に関わらず、同じ化学構造の分子を含む化学物質である。したがって、「化合物」は、ラセミ化合物、立体異性体、または両方を示すために使用されることができる。
用語「医薬組成物」は、有効成分、キャリアを形成する医薬的に許容されうる賦形剤を含む製品、ならびに、直接的または間接的に、任意の2種以上の成分の組合せ、複合体化、または凝集から生ずるか、または1種以上の成分の分離から生ずるか、または1種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から生ずる任意の製品を包含するように意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、有効成分と、追加の有効成分と、医薬的に許容されうる賦形剤とを混合することによって作製されるいかなる組成物をも包含する。
用語「賦形剤」は、充填剤、希釈剤、キャリアなどのような、ヒトまたは動物においていかなる治療活性も示さない、医薬品の構成要素を意味する。医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤は、好ましくは概して安全であり、非毒性であり、生物学的にまたは他のいかなる点においても無害であり、獣医学的用途ならびにヒト医薬品用途について許容されうる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「医薬的に許容されうる賦形剤」は、1種以上のこのような賦形剤を含む。
本発明の対象であるAPIの粒径は、当業者に一般的な技術を用いて達成されることができる。慣習的な粉砕および脱凝集(de−agglomeration)技術が使用されることができ、例えば、エアジェットミルまたは衝撃式ミル、ボールミル、振動ミル、モルタルミル、またはピンミルにおける研削である。微流動化(micro−fluidisation)のようなさらなる技術もまた使用されることができる。制御された沈降/再結晶化のような化学的技術もまた利用されることができる。
さらに、公知の粒径分析方法が、メジアン粒径を決定するために好適であり、例えば、光を用いる粒径測定(例えば、光散乱法または比濁法)、沈降法(例えば、Andreassenピペットを用いるピペット分析、沈降スケール、光沈降速度計、または遠心力場における沈降)、パルス法(例えば、コールター計数器を用いるパルス法)、または重力または遠心力による選別が好適である。これらの方法は、特に、Voigt,loc.cit.,64〜79頁に記載される。
本発明による錠剤は、当業者が自由に選択できるいかなる手段によっても製造されることができる。一般的に使用される手段は、ロシグリタゾンを慣習的な錠剤化賦形剤を使用して圧縮し、慣習的な錠剤化方法を使用して錠剤コアを形成することを含む。任意選択的に、錠剤コアはコーティングされることができる。コーティングは、腸溶性放出コーティング、および/またはロシグリタゾンの放出速度に影響するコーティングを含むことができる。
錠剤コアは、当該分野において公知の慣習的な方法を使用して生成されることができ、そのような方法は、例えば、任意選択的に顆粒の粉砕およびその後の圧縮およびコーティングを伴う、湿式造粒または乾式造粒のような造粒方法である。造粒方法は、例えば、Voigt,loc.cit.,156〜169頁に記載される。
顆粒の生成のために好適な賦形剤は、以下のものである:例えば、任意選択的に流動調整特性を有する微粉充填剤(例えば、タルク、二酸化ケイ素(例えば、SYLOID(登録商標)244 FPのようなSyloid(登録商標)Xタイプ(Grace)の合成非晶質無水シリカ酸)、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標)タイプ(FMC Corp.)のもの(例えば、AVICEL(登録商標)PH101、102、105、RC581またはRC591タイプのもの)、Emcocel(登録商標)タイプ(Mendell Corp.)、またはElcemaタイプ(Degussa));糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体のような炭水化物(例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、またはアミロペクチン)、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、または三ケイ酸マグネシウム;特に好ましいのは、微結晶性セルロースである;ゼラチン、トラガカント、寒天、アルギン酸、セルロースエーテルのような結合剤(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールまたはエチレンオキシドホモポリマーであって、特に、約2.0×103〜1.0×105の重合度および約1.0×105〜5.0×106の分子量を有するもの(例えば、Polyoxe(登録商標)の商品名で知られる賦形剤(Union Carbide)、ポリビニルピロリドン、またはポビドン)、特に、約1000の平均分子量および約500〜2500の重合度を有するもの、および寒天またはゼラチン);特に好ましい結合剤は、Hypromellose(登録商標)のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースである;界面活性物質、例えば、アルキル硫酸塩タイプのアニオン性界面活性剤(例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムのn−硫酸ドデシル、n−硫酸テトラデシル、n−硫酸ヘキサデシル、またはn−硫酸オクタデシル)、アルキルエーテル硫酸タイプのアニオン性界面活性剤(例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムのn−硫酸ドデシルオキシエチル、n−硫酸テトラデシルオキシエチル、n−硫酸ヘキサデシルオキシエチル、またはn−硫酸オクタデシルオキシエチル)、またはアルカンスルホン酸タイプのアニオン性界面活性剤(例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムのn−スルホン酸ドデカン、n−スルホン酸テトラデカン、n−スルホン酸ヘキサデカン、またはn−スルホン酸オクタデカン)、または脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプの非イオン性界面活性剤(例えば、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレートまたはモノパルミテート、ソルビタントリステアレートまたはソルビタントリオレエート)、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンのモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、トリステアレートまたはトリオレエート)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール400ステアレート、ポリエチレングリコール2000ステアレート)、特に、Pluronic(登録商標)(BWC)またはSynperonic(登録商標)(ICI)タイプのエチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックポリマー。
顆粒は、それ自身公知の方法で製造されることができ、例えば、「積層(built−up)」顆粒または「粉砕(broken−down)」顆粒の製造のために知られている湿式造粒法を使用して製造されることができる。
積層顆粒の形成のための方法は、連続的に実行することができ、例えば、ドラム形造粒機中、パン形造粒機中、円板形造粒機上、流動床中において、噴霧乾燥または噴霧凝固によって、造粒塊と造粒溶液を同時に噴霧して乾燥することを含むことができ、または、例えば、流動床中、バッチミキサー中、または噴霧乾燥ドラム中において、不連続的に実行することができる。
好ましいのは、粉砕顆粒の製造のための方法であり、それは不連続的に実行されることができ、その方法において、造粒塊はまず造粒溶液を用いて湿潤した集合体を形成し、その集合体は次いで、所望の粒径の顆粒へと粉砕または形成され、顆粒は次いで、乾燥される。造粒工程のために好適な装置は、遊星形の混合機、低剪断混合機および高剪断混合機、押出成形機および球状化機(spheroniser)を備える湿式造粒装置であり、例えば、Loedige社、Glatt社、Diosna社、Fielder社、Collette社、Aeschbach社、Alexanderwerk社、Ytron社、Wyss & Probst社、Werner & Pfleiderer社、HKD社、Loser社、Fuji社、Nica社、Caleva社、およびGabler社の装置を含む。
造粒塊は、粉砕された、好ましくは粉にされたロシグリタゾンおよび上述の賦形剤(例えば、AVICEL(登録商標)タイプの微結晶性セルロースのような微粉充填剤からなる。AVICEL(登録商標)PH102は特に好適である。使用される方法に依存して、造粒塊は、前もって混合された形態であることができ、またはロシグリタゾンを1種以上の賦形剤中に混合するか、賦形剤をロシグリタゾン中に混合することによって得られることができる。湿性顆粒は、好ましくは、例えばオーブン中でトレー乾燥することによって、または流動床乾燥機中で乾燥することによって乾燥される。
代替的な変形法によれば、錠剤コアは、いわゆる圧縮または乾式造粒法を使用して製造され、その方法では、有効成分は賦形剤と共に圧縮されて比較的大きな成型物(例えば、スラグまたはリボン)を形成し、成型物は研削によって粉砕され、粉にされた材料は錠剤コアを形成するために圧縮される。
圧縮法のために好適な賦形剤は、好ましくは、慣習的な直接圧縮法のために好適な賦形剤であり、例えば、デンプン(例えば、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、およびトウモロコシデンプン)、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、Hewetene(登録商標)、またはPharmacel(登録商標)の商標名のもとに市販されている製品)、高分散性二酸化ケイ素(例えば、Aerosil(登録商標))、マンニトール、ラクトース、そしてまた、特に4000〜6000の分子量を有するポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン(Polyplasdones XLまたはKollidone(登録商標)CL)、架橋カルボキシメチルセルロース(Acdisol X CMC−XL)、カルボキシメチルセルロース[Nymcel、例えば、ZSB−10(Nyma)]、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、品質HPMC603)、カルボキシメチルデンプン[Explotab X(Mendell)またはPrimojel(登録商標)(Scholtens)]、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標)PH102)、リン酸二カルシウム(例えば、Emcompress(登録商標))またはタルクのような乾燥結合剤である。少量の、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤の添加もまた有利である。
錠剤コアを形成するための圧縮は、慣習的な錠剤化装置、例えば、EK−0 Korsch偏心錠剤化装置または回転錠剤化装置において実行されることができる。錠剤コアは、ロシグリタゾンの量に依存して、種々の形状(例えば、球形、楕円形、長円形、円筒形等)および種々の大きさのものであることができる。
以下の実施例は、10〜12ミクロンのメジアン粒径を有するマレイン酸ロシグリタゾンを含む。マレイン酸ロシグリタゾン化合物自身は、米国特許番号第5002953号;同第5646169号;同第5741803号;および同第6288095号(これらの開示は、参考として本明細書中に援用される)において開示される手順のような公知の手順によって調製されることができる。
実施例1
錠剤の製造
1つの実施形態において、本発明による錠剤は以下によって調製される:
i)(約11ミクロンのメジアン粒径を有する)粒状ロシグリタゾンを、1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤と混合すること;
ii)湿式造粒混合物を形成すること;
iii)混合物を造粒すること;
iv)顆粒を乾燥すること;
v)乾燥された顆粒を破砕すること;
vi)乾燥された顆粒を1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤とブレンドすること;および
vii)顆粒を錠剤形態に圧縮すること。
錠剤の製造
1つの実施形態において、本発明による錠剤は以下によって調製される:
i)(約11ミクロンのメジアン粒径を有する)粒状ロシグリタゾンを、1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤と混合すること;
ii)湿式造粒混合物を形成すること;
iii)混合物を造粒すること;
iv)顆粒を乾燥すること;
v)乾燥された顆粒を破砕すること;
vi)乾燥された顆粒を1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤とブレンドすること;および
vii)顆粒を錠剤形態に圧縮すること。
本発明による錠剤が、当該分野において含まれるいかなる手段によってコーティングされても良いことは当業者には当然明らかであるだろう。好ましい方法が以下に詳述される。
錠剤のコーティング
1.Opadry(登録商標)II Colourを精製水に添加し、Opadry(登録商標)II Colourが分散するまで混合する。
2.約3%の平均錠剤増量を目指して、コーティング溶液を使用して錠剤をコーティングする。
1.Opadry(登録商標)II Colourを精製水に添加し、Opadry(登録商標)II Colourが分散するまで混合する。
2.約3%の平均錠剤増量を目指して、コーティング溶液を使用して錠剤をコーティングする。
表1に示されるように調製された配合物は、改良されかつ許容可能な生物学的利用能および安定性特性を示した。
上記の実施例が本発明の範囲を制限することを意図していないことは当然理解されるだろう。添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の変更および変形が当業者によってなされることができる。
Claims (39)
- ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含む医薬組成物であって、前記ロシグリタゾンが約5ミクロン〜約20ミクロンのメジアン粒径を有する医薬組成物。
- ロシグリタゾンは、約7ミクロン〜約15ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ロシグリタゾンは、約10ミクロン〜約12ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- ロシグリタゾンは、約11ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 経口投薬配合物の形態である、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口投薬配合物は錠剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 経口投薬配合物はカプセル剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 錠剤はフィルムコーティングされている、請求項6に記載の医薬組成物。
- 約1mg〜10mgのロシグリタゾンを含む、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 2mg〜8mgのロシグリタゾンを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 2mgのロシグリタゾンを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 4mgのロシグリタゾンを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 6mgのロシグリタゾンを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 8mgのロシグリタゾンを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 約1〜5%のロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩を含み、さらに1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤を含む錠剤組成物であって、前記ロシグリタゾンが約5ミクロン〜約20ミクロンのメジアン粒径を有する、錠剤組成物。
- 賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤の各々の1種以上を含む、請求項15に記載の錠剤組成物。
- 希釈剤は、ラクトース一水和物および微結晶性セルロースの1種以上であり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項16に記載の錠剤組成物。
- 約60〜80%のラクトース一水和物、1〜10%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、1〜20%の微結晶性セルロース、1〜20%のデンプングリコール酸ナトリウム、1〜10%ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項17に記載の錠剤組成物。
- 2.7%のロシグリタゾン、73.5%のラクトース一水和物、3%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、11%の微結晶性セルロース、8%のデンプングリコール酸ナトリウム、1%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項18に記載の錠剤組成物。
- 錠剤はフィルムコーティングされている、請求項15〜19のいずれかに記載の錠剤組成物。
- ロシグリタゾンは、約7ミクロン〜約15ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項15〜20のいずれかに記載の錠剤組成物。
- ロシグリタゾンは、約10ミクロン〜約12ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項21に記載の錠剤組成物。
- ロシグリタゾンは、約11ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項22に記載の錠剤組成物。
- 約1mg〜10mgのロシグリタゾンを含む、請求項15〜23のいずれかに記載の錠剤組成物。
- 2mg〜8mgのロシグリタゾンを含む、請求項24に記載の錠剤組成物。
- 2mgのロシグリタゾンを含む、請求項25に記載の錠剤組成物。
- 4mgのロシグリタゾンを含む、請求項25に記載の錠剤組成物。
- 6mgのロシグリタゾンを含む、請求項25に記載の錠剤組成物。
- 8mgのロシグリタゾンを含む、請求項25に記載の錠剤組成物。
- 約5ミクロン〜約20ミクロンのメジアン粒径を有する、ロシグリタゾンまたはその医薬的に許容されうる塩。
- ロシグリタゾンは、約7ミクロン〜約15ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項30に記載のロシグリタゾン。
- ロシグリタゾンは、約10ミクロン〜約12ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項31に記載のロシグリタゾン。
- ロシグリタゾンは、約11ミクロンのメジアン粒径を有する、請求項32に記載のロシグリタゾン。
- 請求項30〜33のいずれかに記載のロシグリタゾンを含む組成物を調製するための方法であって、前記ロシグリタゾンを1種以上の医薬的に許容されうるキャリアと混合することを含む方法。
- i)粒状ロシグリタゾンを、1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤と混合すること;
ii)湿式造粒混合物を形成すること;
iii)混合物を造粒すること;
iv)顆粒を乾燥すること;
v)乾燥された顆粒を破砕すること;
vi)顆粒を1種以上の医薬的に許容されうる賦形剤とブレンドすること;および
vii)顆粒を錠剤形態に圧縮すること
を含む、請求項34に記載の方法。 - II型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項30〜33のいずれかに記載のロシグリタゾンの使用。
- II型糖尿病を処置するための、請求項30〜33のいずれかに記載のロシグリタゾンの使用。
- II型糖尿病に罹患するヒト患者を処置するための、請求項1〜29のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- II型糖尿病の処置を必要とする患者においてII型糖尿病を処置する方法であって、請求項1〜29のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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