CN114712359A - 一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂及其制备方法和应用，涉及医药技术领域，以解决马来酸阿伐曲泊帕溶出度差，不适合用于大规模生产药物制剂的问题。该马来酸阿伐曲泊帕药物制剂包括：马来酸阿伐曲泊帕和辅料，其中，马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型，其晶癖为针状或棒状，其平均长径比为(2～10)：1，其粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm。所述制备方法用于制备马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。本发明提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂及其制备方法和应用用于生产马来酸阿伐曲泊帕固体制剂。

Description

一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种马来酸阿伐曲泊帕药物及其制备方法和应用。
背景技术
马来酸阿伐曲泊帕片的化学名为1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，是AkaRx Inc开发研制的主要用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者的药物，其结构式如下：
Figure BDA0003594482840000011
在临床上，马来酸阿伐曲泊帕作为一种小分子血小板生成素(TPO)受体(c-Mpl)激动剂，可通过模拟TPO的生物学效应来刺激血小板生成，提高血小板计数。然而，马来酸阿伐曲泊帕属BCS II类或IV类，是一种低溶的晶体药物，溶解度小，在pH值在1-9范围内几乎不溶。基于此，马来酸阿伐曲泊帕在过筛过程中容易堵塞筛网，若采用手工过筛则效率低下，只适合实验室规模的小批量的生产。因此,如何制备溶出度好、适合大规模生产的制剂是十分关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂及其制备方法，用于提高马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的溶出度，同时简化工艺，工艺窗更宽，降低生产成本和能耗，产品质量稳定可控，更利于商业化生产和工艺放大转移。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，包括马来酸阿伐曲泊帕和辅料，所述马来酸阿伐曲泊帕的晶癖为针状或棒状；所述马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型；所述马来酸阿伐曲泊帕晶型C的平均长径比为(2～10)：1；所述马来酸阿伐曲泊帕的粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm。
与现有技术相比，本发明提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂中，马来酸阿伐曲泊帕选用的晶型是晶型C，相较于马来酸阿伐曲泊帕的其它两种晶型，其在分散溶剂中的溶解度和稳定性显著提高，表现出良好的口服吸收性，而且在工业生产等大量生产中是唯一能够稳定供应的结晶。同时，当马来酸阿伐曲泊帕选用的晶型是C晶型时，马来酸阿伐曲泊帕在平均长径比为(2～10)：1，粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm的范围内，马来酸阿伐曲泊帕表面的粘附性降低，静电吸附减弱，不易聚集，因此，当马来酸阿伐曲泊帕和辅料进行混料时，可以比较顺畅的进行混料过筛，从而降低过筛的难度，减少过筛时间，避免过筛出现的混料堵住筛孔或卡在筛孔的情况。在此基础上，本发明提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备过程比较顺畅，而且由于过筛过程中混料堵住筛孔或卡在筛孔的概率比较低，因此，本发明提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法可以应用在工业化大规模生产中，从而高效制备的药物制剂形态均匀、品控稳定、流动性能好、压片片重稳定，溶出和有关物质变化符合要求。可见，本发明提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法适用于高效化工业化大规模生产，并可以节约成本，且保证马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的质量可控。
第二方面，本发明还提供一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法，包括：
将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，得到第一预混物；
将所述第一预混物进行干法制粒和过筛，得到第二预混物；
将所述第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。
第三方面，一种马来酸阿伐曲泊帕在固体药物制剂中的应用，所述马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型，晶癖为针状或棒状，平均长径比为(2～10)：1；所述马来酸阿伐曲泊帕的粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm。
与现有技术相比，本发明提供的马来酸阿伐曲泊帕在固体药物制剂中的应用的有益效果与第一方面马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的有益效果相同，此处不做赘述。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本实施例中马来酸阿伐曲泊帕的X-射线粉末衍射谱图；
图2示出了本实施例中马来酸阿伐曲泊帕的显微成像图；
图3示出了本实施例中马来酸阿伐曲泊帕的药物制剂的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。“若干”的含义是一个或一个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例还提供一种马来酸阿伐曲泊帕在固体药物制剂的制备方法中的应用，以在制备过程中降低混料堵住筛网的筛孔或卡在筛孔的概率，使得该制备方法可以应用在工业化大规模生产中，从而高效制备的药物制剂形态均匀、品控稳定、流动性能好。有鉴于此，本发明实施例提供一种马来酸阿伐曲泊帕在固体药物制剂中的应用，以保证固体药物制剂形态均匀、品质可控、流动性好。应理解，该固体药物制剂可以为口服制剂，如片剂、冲剂或胶囊制剂。下面结合实施例从马来酸阿伐曲泊帕的产品和制备方法两个角度详细描述。
本发明实施例提供的一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其主要成分为马来酸阿伐曲泊帕。马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型，其拥有相较于马来酸阿伐曲泊帕的其它晶型(如晶型A、晶型B)更好的溶解度与稳定性。
本发明实施例采用X-射线粉末衍射谱图测试马来酸阿伐曲泊帕的衍射角。X-射线粉末衍射的参数如下(XRPD)：X-射线反射参数：铜靶，在室温条件下扫描：电压：45千伏特(kv)；电流：40毫安培(mA)；扫描范围：3～40度；步长：0.026°，每步测量时间：46.7s/步。
图1示出本实施例中马来酸阿伐曲泊帕的X-射线粉末衍射谱图。如图1所示，本实施例的中X-射线粉末衍射谱图中，衍射角2θ＝5.9±0.2°、8.6±0.2°、9.5±0.2°、12.2±0.2°、17.0±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、20.4±0.2°、23.3±0.2°处具有特征峰，与相关文献报道的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C特征吸收峰位置一致。
本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕晶型C的平均长径比为(2～10)：1。例如，本发明实施例可以采用显微成像的方式对晶型C的马来酸阿伐曲泊帕的长径比进行测试，术语“长径比”是指颗粒长径除以短径。图2示出本实施例中马来酸阿伐曲泊帕的显微成像图。从图2可以看出当马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型时，晶癖为针状或棒状。同时，使用ZML310软件等效长径原理统计图2所示的马来酸阿伐曲泊帕的形态综合特征值，统计结果如表1所示。
表1马来酸阿伐曲泊帕的形态综合特征值
Figure BDA0003594482840000031
Figure BDA0003594482840000041
本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕的粒度分布(Particle Size Distribution,PSD)为D90≤20μm，D50≤10μm。粒度分布反映出粉体样品中不同粒度分布颗粒占颗粒总量的百分数。其中，表示粒度特性的几个关键指标：①D50/D(V,0.5)：一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒度分布。它的物理意义是粒度分布大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％，D50也叫平均粒度分布或中值粒度分布。②D90/D(V,0.9)：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒度分布。它的物理意义是粒度分布小于它的颗粒占90％。同样的，还有D10/D(V,0.1)等。本发明实施例的粒度分布的测定方法如下所示：
仪器：激光粒度分布仪；分散剂：纯化水；清洗剂：纯化水。
清洗步骤：用纯化水清洗3次样品池，每次至少5分钟，要求光能在200以下，光能强度大于70％，遮光率≤0.1％，不符合则重新清洗。
样品制备：取样品约100mg，加入20mL分散剂，搅拌超声30秒，加样品至遮光率在10％～20％之间，循环约1分钟使稳定，测量3次取平均值。
发明人发现，当马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型，且马来酸阿伐曲泊帕的晶体平均长径比为(2～10)：1；马来酸阿伐曲泊帕的粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm时，马来酸阿伐曲泊帕表面的粘附性降低，静电吸附减弱，不易聚集，因此，当马来酸阿伐曲泊帕和辅料进行混料时，可以比较顺畅的进行混料过筛，从而降低过筛的难度，减少过筛时间，避免过筛出现的混料堵住筛孔或卡在筛孔的情况。
在一种示例中，本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕的平均长径比还可以为(2～9)：1，粒度分布也可以为D90≤10μm，D50≤5μm。在另一种示例中，本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕的平均长径比还可以为(2～8)：1，粒度分布也可以为D90≤10μm，D50≤5μm。
可选的，本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕的平均长径比为2:1、8:1、4:1或6:1。粒度分布D90≤5μm，D50≤3μm、粒度分布D90≤8μm，D50≤5μm、粒度分布D90≤20μm，D50≤10μm或粒度分布D90≤15μm，D50≤8μm。
在一种可选方式中，本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂还可以包括辅料，当马来酸阿伐曲泊帕的质量百分比为7％～41％，辅料的质量百分比为59％～93％。辅料包括填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
对于填充剂来说，在马来酸阿伐曲泊帕引入填充剂，可以保证马来酸阿伐曲泊帕药物制剂可以达到制作片剂的质量或体积标准。
其可以包括乳糖水合物、微晶纤维素中的一种或两种。当填充剂包括微晶纤维素时，微晶纤维素可以包括微晶纤维素Avicel PH101、微晶纤维素Avicel PH102中的一种或多种。当填充剂包括乳糖水合物时，乳糖水合物可以为乳糖一水合物，乳糖水合物可以包括一水乳糖GranuLac 200、一水乳糖SuperTab 11SD中的一种或多种。
对于助流剂来说，助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或两种。
对于润滑剂来说，润滑剂包括硬脂酸盐、聚乙二醇中的一种或两种，其中硬脂酸盐包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。
对于崩解剂来说，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉中的一种或多种。当崩解剂包括交联聚维酮时，交联聚维酮包括交联聚维酮XL-10、交联聚维酮Ultra-10和交联聚维酮SH-SL10中的一种或多种。
上述乳糖水合物、助流剂、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂的质量比为(40～80)：(0.4～2.0)：(3～30)：(1.5～10)：(1～4)。当然上述乳糖水合物、助流剂、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂的质量比还可以为(60～80)：(0.5～1.5)：(3～20)：(2～8)：(1～3)。
图3示出了本实施例中马来酸阿伐曲泊帕的药物制剂的制备方法的流程图。
如图3所示，本发明还提供的马来酸阿伐曲泊帕的药物制剂的制备方法包括：
步骤301：将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，得到第一预混物。可以将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合后，采用旋转整粒的方式进行过筛，得到第一预混物。过筛过程时，筛网的孔径可以为1.2mm～0.8mm的筛网。由于马来酸阿伐曲泊帕在平均长径比为(2～10)：1，粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm时的粘附度较低，不易在过筛过程中产生静电吸附，从而降低堵住筛网的筛孔或卡在筛孔的概率。
步骤302：将第一预混物进行干法制粒和过筛，得到第二预混物。
步骤303：将第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。例如直接装袋制成冲剂、装胶囊制成胶囊剂或采用旋转压片机压片制成片剂。其中，本发明的马来酸阿伐曲泊帕的药物口服制剂也可以采用薄膜包衣预混剂进行包衣。根据本发明的技术方案制备得到的马来酸阿伐曲泊帕颗粒流动性能良好；制粒工艺窗较宽；过筛工艺过程顺畅，未出现堵筛或卡筛现象；压片未出现弹片和片重不稳定的现象，更容易实现工业化大生产的更高速压片的挑战，达到省时节能的目的。
在一种可选方式中，上述润滑剂可以一次性与马来酸阿伐曲泊帕混合，也可以分为两份，分步计入。基于此，当辅料包括填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，得到第一预混物前，马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法还包括：将所述润滑剂按照质量比(1～2)：1分为第一份润滑剂和第二份润滑剂。
示例性的，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，形成第一预混物，包括：将马来酸阿伐曲泊帕与填充剂、助流剂、崩解剂和第一份润滑剂混合过筛，得到第一预混物。过筛方式可以参考前文步骤301。
在此基础上，将第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，包括：将第二预混物和第二份润滑剂混合制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。此处可以采用料斗混合机混合第二预混物和第二份润滑剂。
示例性的，将第一预混物进行干法制粒和过筛，得到第二预混物，包括：将第一预混物和第一份润滑剂混合后进行干法造粒和过筛，得到第二预混物。此处可以采用料斗混合机混合第二预混物和第二份润滑剂。从而可以在制备马来酸阿伐曲泊帕药物制剂时起到助流、抗黏和润滑的作用。
在此基础上，将第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，包括：将第二预混物、第二份润滑剂混合制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。从而可以在压片时起到助流、抗黏和润滑的作用。
为了验证本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的效果，本发明实施例采用实施例与对比例对比的方式进行证明。
实施例一
本发明实施例提供一种马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂，其所选用的活性成分为马来酸阿伐曲泊帕，粒度分布为D50：10μm，D90：20μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为10：1；晶型为C型。本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表2示出了本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表2实施例一的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000061
Figure BDA0003594482840000071
由于马来酸阿伐曲泊帕具有良好的口服吸收性，同时，马来酸阿伐曲泊帕可以在工业生产等大量生产中稳定供应，使得阿伐曲泊帕以马来酸阿伐曲泊帕的形式存在，因此，记录马来酸阿伐曲泊帕的质量时，选择以阿伐曲泊帕计。
本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕、乳糖一水合物GlanuLac 200、微晶纤维素AvicelPH101、胶态二氧化硅、交聚维酮SH-SL10过旋转整粒机的1.2mm筛网混合，得到第一预混物。
第二步，将第一预混物和第一份硬脂酸镁混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与第二份硬脂酸镁混合进行压片，进行薄膜包衣得马来酸阿伐曲泊帕片剂，目标包衣增重为片芯重量的3％。
实施例二
马来酸阿伐曲泊帕粒度分布为D50：8μm，D90：15μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为8：1；晶型为C型。本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表3示出了本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表3实施例二的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000072
本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料乳糖一水合物SuperTab 11SD、微晶纤维素Vivapur101、胶态二氧化硅、滑石粉和交聚维酮SH-SL10过旋转整粒机1.0mm的筛网混合，得到第一预混物。第二步，将第一预混物和聚乙二醇混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与富马酸硬脂酸钠混合进行压片，进行薄膜包衣得马来酸阿伐曲泊帕片剂，目标包衣增重为片芯重量的3％。
实施例三
马来酸阿伐曲泊帕粒度分布为D50：5μm，D90：8μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为6：1；晶型为C型。本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表4示出了本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表4实施例三的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000081
本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料乳糖一水合物GlanuLac 200、微晶纤维素M101、微晶纤维素M102、胶态二氧化硅、交聚维酮SH-SL10和交聚维酮XL-10过旋转整粒机的0.8mm筛网混合，得到第一预混物。
第二步，将第一预混物和第一份硬脂酸锌混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与第二份硬脂酸锌混合进行压片，进行薄膜包衣得马来酸阿伐曲泊帕片剂，目标包衣增重为片芯重量的3.5％。
实施例四
马来酸阿伐曲泊帕粒度分布为D50：5.0μm，D90：15μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为4：1；晶型为C型。本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表5示出了本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表5实施例四的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000091
本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料乳糖一水合物SuperTab 11SD、微晶纤维素Vivapur101、胶态二氧化硅、交聚维酮SH-SL10和玉米淀粉过旋转整粒机1.0mm的筛网混合，得到第一预混物。
第二步，将第一预混物和第一份硬脂酸钙混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与第二份硬脂酸钙混合进行装袋得马来酸阿伐曲泊帕冲剂。
实施例五
马来酸阿伐曲泊帕粒度分布为D50：3μm，D90：5μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为2：1；晶型为C型。本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表6示出了本发明实施例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表6实施例五的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000092
Figure BDA0003594482840000101
本发明实施例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料乳糖一水合物SuperTab 11SD、乳糖一水合物GlanuLac 200、微晶纤维素Vivapur 101、胶态二氧化硅和交聚维酮SH-SL10过旋转整粒机0.8mm的筛网混合，得到第一预混物。
第二步，将第一预混物和第一份硬脂酸镁混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与第二份硬脂酸镁混合，进行填充胶囊得马来酸阿伐曲泊帕胶囊剂。
对比例一
马来酸阿伐曲泊帕粒度分布为D50：10μm，D90：20μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为12：1；晶型为C型。本发明对比例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表7示出了本发明对比例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表7本发明对比例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000102
Figure BDA0003594482840000111
本发明对比例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料乳糖一水合物GlanuLac 200、微晶纤维素Avicel PH101、胶态二氧化硅和交聚维酮SH-SL10过旋转整粒机的1.2mm筛网混合，得到第一预混物。
第二步，将第一预混物和第一份硬脂酸镁混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与第二份硬脂酸镁混合压片，进行薄膜包衣得马来酸阿伐曲泊帕片剂，目标包衣增重为片芯重量的3％。
对比例二
马来酸阿伐曲泊帕粒度分布为D50：10μm，D90：20μm；晶癖为针状或棒状；平均长径比为12：1；晶型为C型。本发明对比例的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的规格为20mg，表8示出了本发明对比例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表。
表8本发明对比例的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在20mg的组分配比表
Figure BDA0003594482840000112
本发明对比例提供的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，将马来酸阿伐曲泊帕与辅料乳糖一水合物SuperTab 11SD、微晶纤维素Vivapur 101、胶态二氧化硅和交聚维酮SH-SL10手工过16目筛混合，得到第一预混物。
第二步，将第一预混物和第一份硬脂酸镁混合均匀，经过干法制粒机压辊压片并打碎过筛，形成第二预混物。
第三步，将第二预混物与第二份硬脂酸镁混合压片，进行薄膜包衣得马来酸阿伐曲泊帕片剂，目标包衣增重为片芯重量的3％。
通过比对实施例与对比例在制备过程的过筛情况，可以发现实施例一至五的过筛过程中未出现堵筛网现象，且实施例一至五的过筛时间分别为20min、18min、17min、15min和13min，生产顺畅；对比例一在整粒机过筛过程中出现堵筛网现象，需要中断拆机清理，生产不顺畅，过筛过程用时1h；对比例二采用手工过筛，生产效率低，难以实现工业化批量生产。
本发明实施例还对实施例与对比例制备的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂进行溶出测试。下文将实施例以及对比例制备的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂定义为受试制剂，将国家药监局公布的《仿制药参比制剂目录(第三十九批)》中收载的原研进口的马来酸阿伐曲泊帕片作为参比制剂。如果受试制剂和参比制剂在溶出介质中的溶出曲线完全一致，则：F2＝50×lg(100)＝100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
F2＝50×lg{[1+(1/n)∑n t-1(100)2]-1/2×100}＝-0.001≈0
因此，F2的值的范围在0～100，而且F2越大，两条曲线的相似性越高。事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10％，是可以接受的。将10％代入式中计算：
F2＝50×lg{[1+(1/n)∑n t＝1(10)2]-1/2×100}＝49.89≈50，因此，美国食品药物管理局与欧洲药物评审组织规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的F2值不小于50，则认为两者相似。
表9根据溶出曲线指导原则对实施例一至五和对比例一至二在pH值＝6.8溶出介质中溶出曲线进行评价，结果如下
表9实施例一至五和对比例一至二在pH值＝6.8溶出介质中溶出曲线评价结果
时间(min) 5 10 15 20 30 45 60 F2相似因子
参比制剂 21.6 58.9 80.9 89.6 94.3 96.4 97.0 NA
实施例一 18.9 54.1 76.0 87.9 96.0 98.8 99.7 70
实施例二 16.8 55.1 78.3 89.6 96.7 99.1 99.6 73
实施例三 15.7 56.1 79.3 89.5 96.6 99.0 99.5 74
实施例四 16.9 57.2 79.4 89.6 96.8 99.2 99.4 75
实施例五 27.4 60.8 80.4 90.4 98.1 101.0 101.8 76
对比例一 19.7 45.6 65.3 78.2 91.9 98.1 100.0 46
对比例二 18.3 48.9 71.5 82.3 90.3 95.5 96.5 55
从表9可以看出：实施例一至五制备的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在pH值＝6.8的溶出介质中溶出曲线与参比制剂相似，对比例一和二制备的马来酸阿伐曲泊帕药物口服制剂在pH值＝6.8的溶出介质中溶出曲线较参比制剂偏慢。
在加速条件(40℃±2℃；75％RH±5％RH)下，储存6个月，分别在0月、1月、3月和6月取样检测溶出和杂质情况，测得实施例1～5样品的溶出无明显变化，其溶出受温度和湿度的影响小，产品质量稳定；并且最大单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％，杂质几乎不增长，具有良好的安全性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其特征在于，包括马来酸阿伐曲泊帕和辅料，所述马来酸阿伐曲泊帕的晶癖为针状或棒状；所述马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型；所述马来酸阿伐曲泊帕晶型C的平均长径比为(2～10)：1；所述马来酸阿伐曲泊帕的粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm。
2.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其特征在于，所述马来酸阿伐曲泊帕的质量百分比为7％～41％，所述辅料的质量百分比为59％～93％。
3.根据权利要求1或2所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其特征在于，所述辅料包括填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其特征在于，当所述辅料包括填充剂，所述填充剂包括乳糖水合物、微晶纤维素中的一种或两种；
当所述填充剂包括乳糖水合物时，所述乳糖水合物包括一水乳糖GranuLac 100、一水乳糖GranuLac 140、一水乳糖GranuLac 200、一水乳糖SuperTab 11SD中的一种或多种；
当所述填充剂包括微晶纤维素时，所述微晶纤维素包括微晶纤维素AvicelPH101、微晶纤维素AvicelPH102、微晶纤维素Vivapur 101、微晶纤维素Vivapur 102、微晶纤维素M101、微晶纤维素M102中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其特征在于，所述助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或两种；和/或，
当所述辅料包括崩解剂时，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉中的一种或多种；和/或，
当所述辅料包括润滑剂时，所述润滑剂包括硬脂酸盐、聚乙二醇中的一种或两种。
6.根据权利要求3所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，其特征在于，当所述辅料包括填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂包括：乳糖水合物和微晶纤维素；
所述乳糖水合物、所述助流剂、所述微晶纤维素、崩解剂和所述润滑剂的质量比(40～80)：(0.4～2.0)：(3～30)：(1.5～10)：(1～4)。
7.一种权利要求1～6任一项所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，得到第一预混物；
将所述第一预混物进行干法制粒和过筛，得到第二预混物；
将所述第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。
8.根据权利要求7所述的马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法，其特征在于：当所述辅料包括填充剂、助流剂、崩解剂和润滑剂，所述将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，得到第一预混物前，所述马来酸阿伐曲泊帕药物制剂的制备方法还包括：将所述润滑剂按照质量比(1～2)：1分为第一份润滑剂和第二份润滑剂；其中，
所述将马来酸阿伐曲泊帕与辅料混合过筛，形成第一预混物，包括：将所述马来酸阿伐曲泊帕与所述填充剂、所述助流剂、所述崩解剂和所述第一份润滑剂混合过筛，得到第一预混物；
将所述第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，包括：将所述第二预混物和所述第二份润滑剂混合制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂；
或，
所述将所述第一预混物进行干法制粒和过筛，得到第二预混物，包括：将所述第一预混物和所述第一份润滑剂混合后进行干法造粒和过筛，得到第二预混物；
所述将所述第二预混物制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂，包括：将所述第二预混物、第二份润滑剂混合制成马来酸阿伐曲泊帕药物制剂。
9.一种马来酸阿伐曲泊帕在固体药物制剂或固体药物制剂的制备方法中的应用，所述马来酸阿伐曲泊帕的晶型为C型，晶癖为针状或棒状，平均长径比为(2～10)：1；所述马来酸阿伐曲泊帕的粒度分布为D90≤20μm，D50≤10μm。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述固体药物制剂为片剂、冲剂或胶囊制剂。
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