PL208133B1

PL208133B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek oraz ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek

Info

Publication number: PL208133B1
Application number: PL372579A
Authority: PL
Inventors: Jean-Paul Remon; Chris Vervaet
Original assignee: Univ Gent; Universiteit Gent
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-05
Publication date: 2011-03-31
Also published as: AU2003215449A1; TW200305446A; ZA200407998B; DK1480622T3; MXPA04008543A; MY138752A; US20070009592A1; BR0308231A; DE60325461D1; GB0205253D0; US20110008454A1; CN1638738A; WO2003074031A1; US8349366B2; PT1480622E; US20050058705A1; SA03240089B1; CA2477890A1; CA2477890C; ES2318147T3

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny dostarczania leków oraz technologii natychmiastowego uwalniania. Wynalazek dotyczy zwłaszcza kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek zapewniającej uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie. Przedmiotem wynalazku jest także ciągły sposób wytwarzania wymienionej kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek.

Niektóre ogólne rozważania dotyczące kompozycji leków są tu podane w celu zrozumienia ograniczeń nałożonych na kompozycje leków, które mają niską rozpuszczalność w wodzie, a jednocześnie rodzaj stałych kompozycji farmaceutycznych, do których odnosi się niniejszy wynalazek.

Tabletki i kapsułki na ogół nie nadają się do podawania wysokich dawek biologicznie czynnych składników, ponieważ poszczególne duże postacie dawkowania są trudne do połknięcia i wymagają podawania kilku tabletek albo kapsułek na raz, co prowadzi do niekorzystnego przyjmowania ich przez pacjenta.

Kapsułki żelatynowe twarde są znane jako konwencjonalna farmaceutyczna postać dawkowania. Ich wielkość była standardowa od początku przemysłowej produkcji kompozycji leków, wynosząc od 5 (co odpowiada objętości 0,13 ml) do 000 (co odpowiada objętości 1,36 ml). Zatem, gdy wymagana jest duża ilość składnika dla każdej dawki jednostkowej, w zależności od ciężaru nasypowego kompozycji, to może okazać się konieczne stosowanie kapsułek o dużej wielkości, które są jednak zbyt duże do połykania, albo jeszcze gorzej, kapsułka o wielkości 000 może okazać się zbyt mała do przyjęcia wymienionej ilości. Peletki i granulki wprowadzono do kapsułek żelatynowych twardych, stosowanych jako konwencjonalne postacie dawkowania albo o kontrolowanym uwalnianiu, przy czym jednak te ostatnie są raczej trudne do wytwarzania.

Stąd główne zainteresowanie leży w koncepcji tabletkowania powleczonych cząstek ze składnikami czynnymi. Przeprowadzono próby w kierunku wytwarzania tabletek zawierających mikrokapsułki dzięki korzyściom wynikającym z substancji zamkniętej w mikrokapsułkach, zabezpieczonej przed wpływami zewnętrznymi i odwrotnie, takim na przykład jak większa trwałość, zmniejszone możliwości podrażnienia albo niepożądanych reakcji z innymi składnikami mieszaniny, możliwość maskowania nieprzyjemnych smaków i zapachów, itp. Jednak prasowanie powleczonych perełek albo peletek do wytwarzania tabletek napotyka na wiele trudności i problemów. Jak dobrze wiadomo w przemyśle farmaceutycznym, perełki i peletki różnią się całkowicie od granulek. Perełki można określić jako małe, swobodnie płynące, kuliste albo kulistopodobne cząstki wytwarzane drogą peletyzacji, to jest scalania drobnych proszków albo granulek substancji leczniczych i rozczynników stosując odpowiedni sprzęt technologiczny. W przeciwieństwie do procesu granulacji wytwarzanie perełek drogą peletyzacji daje w wyniku większy średni rozmiar i węższy rozkład wielkości.

Inny trudny problem polega na komponowaniu leków, które mają niską albo bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, do stałych postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu. W dziedzinie jest znane kilka rozwiązań tego problemu i na przykład z amerykańskiej publikacji patentowej nr 2001/0048946 są znane stałe postacie dawkowania słabo rozpuszczalnych w wodzie środków farmaceutycznych, to jest stałych albo krystalicznych leków, które mają rozpuszczalność w wodzie od 10 do 33 μg/ml w temperaturze 25°C, takich jak glitazony. Dokładniej, z tego dokumentu jest znana kompozycja farmaceutyczna w postaci dyspersji stałych cząstek takiego środka farmaceutycznego zdyspergowanego w osnowie z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, takiego jak poliwinylopirolidon, hydroksypropyloceluloza albo hydroksypropylometyloceluloza. W korzystnym rozwiązaniu wynalazku środek farmaceutyczny w postaci cząstek jest zdyspergowany w rozpuszczalnym w wodzie polimerze w stosunku wagowo około 10 do około 90% składnika czynnego do około 90 do około 10% polimeru. Dodawać można także i inne konwencjonalne rozczynniki, takie jak gliceryna, glikol propylenowy, Tween, sole kwasu stearynowego, itp.

Amerykański opis patentowy nr US 2001/0044409 ujawnia sposób wytwarzania leku słabo rozpuszczalnego w wodzie w stałej dyspersji, obejmujący etapy (a) mieszania leku z nośnikiem, (b) rozpuszczania środka powierzchniowo czynnego i plastyfikatora/środka ułatwiającego rozpuszczanie w wodzie, (c) rozpylania roztworu środek powierzchniowo czynny-plastyfikator-środek ułatwiający rozpuszczanie na mieszaninę lek/nośnik w granulatorze fluidyzacyjnym, (d) wytłaczania otrzymanego granulatu przez wytłaczarkę z podwójnym ślimakiem z co najmniej jedną strefą ogrzewania oraz (e) mielenia proszkowej masy stałej dyspersji leku. W ramach tego sposobu wymieniony nośnik można wybierać z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, wysokocząsteczkowy poliglikol etylenowy, mocznik, kwas cytrynowy, kopolimer octanu winylu, polimery akrylowe, kwas bursztynowy, cukry i ich miePL 208 133 B1 szaniny, wymieniony plastyfikator/środek ułatwiający rozpuszczanie można wybierać z grupy obejmującej niskocząsteczkowy poliglikol etylenowy, glikol propylenowy, glicerynę, triacetynę, cytrynian trietylu, alkohole cukrowe i ich mieszaniny, a wymieniony środek powierzchniowo czynny można wybierać z grupy obejmują cej Tween, Span, Pluronics, estry polioksyetylenosorbitu, monodiglicerydy, polioksyetylenokwas, polioksyetylenoalkohol i ich mieszaniny. Taki sposób ma niedogodność polegającą na zapewnieniu strefy ogrzewania w wytłaczarce dwuślimakowej, a skutkiem tego regulowaniu i kontrolowaniu profilu temperaturowego wytłaczarki.

Jednak żaden z powyższych sposobów nie wydaje się zakończyć powodzeniem przy komponowaniu stałych postaci dawkowania leków, które mają bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, to jest rozpuszczalność niższą niż 10 μg/ml, a zwłaszcza niższą niż 5 μg/ml. Ten problem dotyczy dużej liczby leków, włącznie z lekami należącymi do rodziny diaminopirymidyn, takich jakie są znane z amerykańskiego opisu patentowego nr US 6,211,185.

Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 3,639,637 są znane kompozycje estrogenowe do wytwarzania stałych wodnych zawiesin, które można rozpylać na paszy dla zwierząt, zawierających 70-95% wagowo dyspergującej w wodzie, żelotwórczej celulozy mikrokrystalicznej i 5-30% rozdrobnionego dietylostylbestrolu (związku, który jest pozornie nierozpuszczalny w wodzie) i ewentualnie ponadto do jednej trzeciej ciężaru kompozycji hydrokoloidu wybranego z grupy obejmującej karboksymetylocelulozę sodową, metylocelulozę i hydroksyetylocelulozę. Te dwa ostatnie związki celulozowe są znane, mianowicie z EP-A-403383, przyczyniając się do większej liniowej szybkości uwalniania leku.

Z europejskiego opisu patentowego nr EP-A-352190 jest znana stała jednostka farmaceutyczna z opóźnionym rozpuszczaniem składnika czynnego, to jest umożliwiająca zatrzymanie składnika czynnego i unikanie jego całkowitej i natychmiastowej dostępności drogą prostej styczności z wodnym ciekłym ośrodkiem. Opis ten także ujawnia w Przykładzie 9 mikrogranulki paracetamolu otrzymane z mieszaniny 182 g paracetamolu (leku należącego do klasy I według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, który ma rozpuszczalność w wodzie 14 mg/ml), 728 g celulozy mikrokrystalicznej (AVICEL PH 101) i 90 g karboksymetylocelulozy sodowej. W dokumencie EP-A-352190 brak jest jednak informacji o zastosowaniu związku cyklodekstrynowego jako środka przyspieszającego rozpuszczanie leku.

Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5,362,860 znana jest (Tabela VI, Przykład C) kompozycja o lepszej trwałości przy przechowywaniu, zawierająca (wagowo) 0,05% oksymu opartego na pirydynie (lek ulegający hydrolizie do aldehydu w środowisku kwaśnym), 70% cyklodekstryny, 3% kroskarmelozy (usieciowany polimer) i 20,95% celulozy mikrokrystalicznej.

W zgłoszeniu patentowym nr WO-A-99/12524 rozwiązuje się problem kompozycji leków zarówno ze stosunkowo szybkim albo szybkim zapoczątkowaniem wpływu terapeutycznego oraz utrzymywaniem terapeutycznie skutecznego stężenia w osoczu krwi w ciągu stosunkowo długiego okresu czasu drogą przygotowania doustnej kompozycji z wielu jednostek ze zmodyfikowanym uwalnianiem, w której jednostkowe postacie dawkowania zawierają co najmniej (i) pierwszą frakcję zdolną do uwalniania co najmniej 50% leku w ciągu pierwszych 20 minut pewnego sposobu rozpuszczania i (ii) drugą frakcję do opóźnionego i przedłużonego uwalniania leku. Wielokrotne jednostki pierwszej frakcji mogą być granulatami albo, pod warunkiem, że do kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny, powleczonymi albo niepowleczonymi peletkami. Kompozycja pierwszej frakcji zależy od specyficznego leku, lecz typowo jest wynikiem granulacji na mokro, i ustalono, że substancja typu substancji przeciwkwasowej albo alkalicznej ma wyraźnie większy wpływ na szybkość uwalniania.

Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5,646,131 znane są (Przykład 4) szybko rozpuszczające się kapsułki zawierające ziarnistą kompozycję nierozpuszczalnego albo słabo rozpuszczalnego leku, takiego jak terfenadyna (rozpuszczalność w wodzie mniejsza niż 0,01 mg/ml), środki powierzchniowo czynne (Tween 80 i laurylosiarczan sodowy), cyklodekstryna, Avicel PH 101 (celuloza mikrokrystaliczna) i środek rozpulchniający/spęczniający (Primojel®, to jest karboksymetyloskrobia sodowa) w stosunku wagowym 10:72 do Avicelu. Te kapsułki zapewniają lepsze wchłanianie leku dzięki obecności cyklodekstryny, jak wynika z figury pokazującej uwalnianie 90% leku w ciągu 45 minut.

Elbers et al. opisują w Drug Development and Industrial Pharmacy (1992), 18 (5):501-517, peletki teofiliny zawierające lek w ilości od 10 do 50%, otrzymane drogą wytłaczania-sferonizacji za pomocą AVICEL 581 (mieszanina mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej). Teofilina jest lekiem o rozpuszczalności w wodzie 8 mg/ml (zgodnie z Merck Index, 12-e wydanie,

PL 208 133 B1

1996) i wysokiej przepuszczalności (zgodnie z FDA Guidance to Industry, 2000), a zatem należącym do klasy I Według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej.

Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4,235,892 jest znany szereg 1-arylo-2-acyloamido-3-fluoro-1-propanolowych środków przeciwbakteryjnych zawierających D-(treo)-1-p-metylosulfonylo-fenylo-2-dichloroacetamido-3-fluoropropanol-1, środek przeciwbakteryjny znany jako florfenikol i użyteczny do celów weterynaryjnych. Florfenikol ma niską rozpuszczalność w wodzie (około 1,3 mg/ml), jak również w wielu farmaceutycznie akceptowalnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak propanodiol-1,2, gliceryna i alkohol benzylowy. W przypadku podawania doustnego ten 1-arylo-2-acyloamido-3-fluoropropanol-1 można komponować w postaci tabletek albo można nawet mieszać z paszą dla zwierzą t. Zatem z amerykań skiego opisu patentowego nr US 4,235,892 jest znane wytwarzanie tabletek drogą prasowania granulek z kompozycji zawierającej wymieniony 1-arylo-2-acyloamido-3-fluoropropanol-1 (przy obciążeniu lekiem wynoszącym od 8,3 do 41,7% wagowo), laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię i stearynian magnezowy.

W Systemie Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (nazywanym dalej BCS) wedł ug G. Amidon et al. w Pharm. Res. (1995) 12:413-420 przewiduje się dwie klasy słabo rozpuszczalnych leków, to jest Klasę II i Klasę IV, oraz klasę leków silnie rozpuszczalnych, to jest Klasę I. Według M.Martineza et al., Applying the Biopharmaceutical Classification System to Veterinary Pharmaceutical Products (Część I: Biopharmaceutics and Formulation Consideration) w Advanced Drug Delivery Reviews (2002) 54:805-824, substancję leczniczą powinno klasyfikować się jako silnie rozpuszczalną wtedy, gdy najwyższa moc dawki jest rozpuszczalna w co najwyżej 250 ml wodnego ośrodka w zakresie pH 1-7,5. Z punktu widzenia jej rozpuszczalności w wodzie (1,3 mg/ml) i maksymalnej dawki 20 mg/kg dla świń łatwo jest obliczyć, że najwyższa moc dawki florfenikolu podawana świniom jest rozpuszczalna w ilości wody, która wynosi dobrze powyżej wartości granicznej dla określenia silnie rozpuszczalnego leku klasy I według BCS. Ponadto wiadomo od J. Voorspoelsa et al. w The Veterinary Record (październik 1999), że florfenikol ma dobrą dostępność biologiczną po podaniu doustnym, tak że może być zaklasyfikowany jako związek Klasy II ponieważ nie jest lekiem silnie rozpuszczalnym i nie wykazuje żadnych problemów związanych z absorpcją.

Publikacja WO 94/23700 ujawnia sposób preparowania środków aktywnych o niskiej rozpuszczalności lub niskiej szybkości rozpuszczania do zasadniczo natychmiastowego uwalniania poprzez rozpuszczanie środka aktywnego w ciekłej fazie olejowej lub polarnym współ-rozpuszczalniku a następnie mieszanie powstałego roztworu z nośnikiem w celu utrwalenia fazy ciekłej na nośniku.

W tej dziedzinie istnieje szczególne zapotrzebowanie opracowania stał ej kompozycji leków o rozpuszczalnoś ci w wodzie takiej jak florfenikol albo ni ż szej. Florfenikol jest lekiem do podawania doustnego dla zwierząt ciepłokrwistych, takich jak bydło z naturalnie występującą bydlęcą chorobą oddechową, świnie, owce, kozy i drób, który jest aktualnie dostępny tylko w postaci roztworów do zastrzyków. Dotychczas specjalistom nie udało się opracować takiej stałej postaci florfenikolu, którą można dalej mieszać z paszą dla zwierząt, gdy jest to konieczne. Istnieje także potrzeba stałej kompozycji leków o niskiej rozpuszczalności do leczenia ludzi.

Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że leki, które można zaklasyfikować do Klasy II albo należące do Klasy II (słabo rozpuszczalne, silnie przepuszczalne) albo Klasy IV (słabo rozpuszczalne, słabo przepuszczalne) według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, obejmujące leki, które mają bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, można komponować z powodzeniem do kompozycji farmaceutycznych w postaci granulek zawierających (i) co najmniej jeden lek klasyfikowany jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, w których wymieniony lek (i) stanowi od 0,5% do 20% wagowych kompozycji, oraz rozczynniki, i zapewniających uwalnianie co najmniej 70% leku w cią gu 10 minut w wodzie, które zawierają:

(ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowoliczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą. Te preparaty w postaci granulek otrzymuje się korzystnie drogą ciągłego procesu produkcyjnego, obejmującego niskotemperaturowy etap wytłaczania za pomocą środka do wytłaczania. W oparciu o powyż sze informacje opracowano zgodnie z wynalazkiem różne farmaceutyczne postacie dawkowania, takie jak saszetki i ukształtowane produkty w postaci stałej, takie jak tabletki i kapsułki żelatynowe twarde, zawierające wymienione kompozycje w postaci granulek.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek zawierająca (i) co najmniej jeden lek klasyfikowany jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji BiofarmaPL 208 133 B1 ceutycznej, w której wymieniony lek (i) stanowi od 0,5% do 20% wagowych kompozycji, oraz rozczynniki, i zapewniająca uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, charakteryzująca się tym, że zawiera:

(ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą.

Korzystnie ilość pierwszego rozczynnika wynosi od 40% do 80% wagowych kompozycji.

Korzystnie lek jest wybrany z grupy obejmującej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.

Korzystnie stosunek wagowy pierwszego rozczynnika (ii) do drugiego rozczynnika (iii) wynosi od 1:1 do 5:1.

Korzystnie lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 2,5 mg/ml.

Korzystniej lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 5 μg/ml.

Korzystnie granulki mają średnicę wynoszącą od 100 do 2500 μm.

Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi florfenikol.

Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi ketoprofen.

Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym.

Korzystnie co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym w kombinacji z sulfadiazyną.

Przedmiotem wynalazku jest również ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek zawierającej (i) od 0,5% do 20% wagowych co najmniej jednego leku klasyfikowanego jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, (ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą, i zapewniającej uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, polegający na tym, że obejmuje etapy:

(a) homogenizowania mieszaniny zawierającej lek (i), pierwszy rozczynnik (ii) i stałą frakcję drugiego rozczynnika (iii), (b) doprowadzania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) i ciekłej frakcji drugiego rozczynnika (iii) do środka do wytłaczania, który ma jedną albo więcej stref mieszania i jedną albo więcej stref transportu, oraz (c) wytłaczania materiałów doprowadzonych w etapie (b), przy czym wymieniony środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż temperatura topnienia stałej frakcji drugiego rozczynnika aż do otrzymania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek.

Korzystnie jako środek do wytłaczania stosuje się wytłaczarkę dwuślimakową.

Korzystnie środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż 45°C.

Korzystnie stosuje się lek wybrany z grupy obejmującej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.

PL 208 133 B1

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt, takich jak bydło (na przykład leczenie bydlęcej choroby oddechowej) i ryb drogą doustnego podawania człowiekowi albo zwierzęciu skutecznej ilości wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci granulek.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 przedstawia uwalnianie, w zależności od czasu, hydrochlorotiazydu z kompozycji w postaci granulek według wynalazku.

Fig. 2 - przedstawia uwalnianie, w zależności od czasu, florfenikolu z kompozycji w postaci granulek według wynalazku.

Fig. 3 - przedstawia wytłaczarkę dwuślimakową użyteczną przy wytwarzaniu kompozycji w postaci granulek według wynalazku.

Środki ułatwiające rozpuszczanie leku, takie jak maltodekstryny, cyklodekstryny i ich pochodne, a zwłaszcza ich farmaceutycznie akceptowalne gatunki, są dobrze znane w tej dziedzinie i są dostę pne z wielu źródeł handlowych. Można je określić zbiorowo jako cykliczne produkty rozkładu skrobi, zawierające od 6 do 8 reszt glukozowych, albo alternatywnie jako cykliczne oligosacharydy złożone z cząsteczek L-glukozy, połączonych glukozydowymi wiązaniami α albo β, które mają kształt torusa.

Ilość pierwszego rozczynnika wynosi korzystnie od około 40% wagowo do około 80% wagowo kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek według wynalazku, w zależności od ilości zawartych w niej innych rozczynników (takich jak wypeł niacze).

Zgodnie z wynalazkiem natychmiastowe uwalnianie jest uwalnianiem co najmniej około 70% wymienionego leku w ciągu 10 minut w wodzie, a zwłaszcza uwalnianiem co najmniej około 80% wymienionego leku w ciągu 10 minut w wodzie, korzystnie w fizjologicznych warunkach temperatury i pH. Jak przedstawiono w następujących przykładach, niniejszy wynalazek można stosować także z powodzeniem do leków, które mają niską, lecz nie bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, a które dla terapeutycznej skuteczności są lekami o stosunkowo dużej dawce (to jest stanowią od około 10 do około 20% kompozycji), takimi jak florfenikol.

Kompozycje farmaceutyczne w postaci granulek według niniejszego wynalazku mogą zawierać ponadto jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalnych wypełniaczy. Wyżej wymienione farmaceutycznie akceptowalne wypełniacze można wybierać na przykład spośród hydrokoloidów (takich jak guma ksantanowa), środków wiążących, środków poślizgowych, środków smarujących, środków powierzchniowo czynnych i rozcieńczalników. Stosowane tu określenie farmaceutycznie akceptowalny wypełniacz odnosi się do każdego materiału, który jest obojętny w tym sensie, że nie ma żadnego terapeutycznego i/lub profilaktycznego wpływu jako takiego, lecz nie zakłóca niekorzystnie terapeutycznej albo profilaktycznej właściwości leku albo komponowanego farmaceutycznego składnika czynnego. Natura i ilość takich wypełniaczy nie są punktem krytycznym dla niniejszego wynalazku. Wypełniacze obejmują na przykład środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna, glukoza, kwas alginowy, alginian sodowy i wapniowy, rozpuszczalne w wodzie (ko)polimery akrylowe, poliwinylopirolidon, poliaminokwasy, kopolimery octan winylu-etylen, itp., naturalne i syntetyczne wypełniacze mineralne albo środki poślizgowe, takie jak zadymiona (koloidowa) krzemionka (na przykład dostępna w handlu pod nazwą handlową Aerosil®), krzemiany magnezowe, takie jak talk, ziemia okrzemkowa, glinokrzemian, taki jak kaolinit, montmorylonit albo mika, glinokrzemian magnezowy, taki jak atapulgit i wermikulit, węgiel, taki jak wę giel drzewny, siarka i silnie zdyspergowane polimery kwasu krzemowego, rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki, takie jak laktoza, sorbit, itp. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem lek (i) klasyfikuje się jako Klasa II albo Klasa IV według BCS, a zwłaszcza ma rozpuszczalność w wodzie poniżej około 2,5 mg/ml, nawet od 0,1 do 1 mg/ml (to jest bardzo słabo rozpuszczalny, jak określono w Farmakopei Stanów Zjednoczonych), nawet poniżej 0,1 mg/ml (to jest praktycznie nierozpuszczalny, jak określono w Farmakopei Stanów Zjednoczonych), nawet poniżej 5 μg/ml, i mogą mieć nawet rozpuszczalność w wodzie około 0,2 μg/ml w temperaturze pokojowej i przy fizjologicznym pH. Nieograniczające przykłady takich leków obejmują na przykład chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosin, atovaquone, danazol, glibenklamid, griseofulvin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, florfenikol, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortizon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spiroPL 208 133 B1 nolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol (także w mieszaninie z trimetoprimem), sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny. Odpowiednie przykłady diaminopirymidyn obejmują bez ograniczenia

2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzylo)pirymidynę (znaną jako trimetoprim),

2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksybenzylo)pirymidynę (znaną jako diawerydyna),

2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoksybenzylo)pirymidynę,

2,4-diamino-5-(2-metylo-4,5-dimetoksybenzylo)pirymidynę (znaną jako ormetoprim),

2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksy-5-bromobenzylo)-pirymidynę i

2,4-diamino-5-(4-chlorofenylo)-6-etylopirymidynę (znaną jako pirymetamina). Wyżej wymienione leki są znane jako należące do Klasy II (słabo rozpuszczalne, silnie przepuszczalne) albo Klasy IV (słabo rozpuszczalne, słabo przepuszczalne) według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej według D. Amidona et al. w Pharm. Res. (1995) 12:413-420. Jak będzie to mógł ocenić specjalista w tej dziedzinie, te leki należą do różnych klas terapeutycznych, włącznie ze środkami moczopędnymi, środkami przeciw nadciśnieniu, środkami przeciwwirusowymi, środkami przeciwbakteryjnymi, itp. i nie są one ograniczone tylko do stosowania u ludzi albo zwierząt.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem granulki kompozycji farmaceutycznej mają korzystnie średnicę wynoszącą od około 100 do 2500 μm.

Drugi rozczynnik (iii) kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek można wybierać korzystnie z grupy obejmującej poliglikole etylenowe, które mają średnie liczbowo ciężary cząsteczkowe wynoszące od około 300 do około 5000. Gdy stosuje się na przykład poliglikol etylenowy, to może on zawierać wyżej cząsteczkową frakcję stałą i niżej cząsteczkową frakcję ciekłą, przy czym ta ostatnia działa jak plastyfikator.

W korzystnej postaci realizacji wynalazku zawartość drugiego rozczynnika (iii) w kompozycji w postaci granulek stanowi od 15% do 40% wagowo kompozycji. W jeszcze innym korzystnym rozwiązaniu wynalazku stosunek wagowy pomiędzy frakcją ciekłą i frakcją stałą drugiego rozczynnika (iii) może wynosić od 0:1 (brak frakcji ciekłej) do około 1:2, a zwłaszcza nie większy niż 1:3. W jeszcze innym bardziej korzystnym rozwiązaniu wynalazku, gdy jako pierwszy rozczynnik (ii) stosuje się maltodekstrynę, a jako drugi rozczynnik (iii) stosuje się poliglikol etylenowy, stosunek wagowy pierwszego rozczynnika (ii) do drugiego rozczynnika (iii) wynosi od około 1:1 do około 5:1.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek o natychmiastowym uwalnianiu może ewentualnie zawierać ponadto jeden albo więcej innych leków różniących się od leków, które mają słabą rozpuszczalność w wodzie, lecz należą korzystnie do tej samej klasy terapeutycznej, zwłaszcza wtedy, gdy pożądana jest terapia lekami skojarzonymi.

Sposób według niniejszego wynalazku realizuje się korzystnie w urządzeniu, takim jak wytłaczarka dwuślimakowa, składającym się z bębna, który ma komorę granulacyjną wyposażoną we wloty do zasilania w lek (i), pierwszy rozczynnik (ii) i stałą frakcję drugiego rozczynnika (iii), oraz co najmniej jeden pracujący w sposób ciągły, obracający się środek transportowy. Wymieniona wytłaczarka pracuje korzystnie w temperaturze nie wyższej niż około 45°C, a zwłaszcza w temperaturze nie wyższej niż około 35°C, co oznacza, że nie ma konieczności przewidywania strefy grzania, zatem nie ma potrzeby przewidywania wyszukanego środka do regulowania i kontrolowania temperatury wytłaczarki. Wytłaczarka pracuje korzystnie z szybkością obracania się od około 5 do około 300 obrotów na minutę, w zależności od tego, czy wymagane jest ścinanie niskie, średnie, czy wysokie. Pracujący w sposób ciągły, obrotowy środek transportowy wytłaczarki ma jedną albo więcej stref mieszania i jedną albo więcej stref transportowania. Konfiguracja i liczba tych stref mogą zmieniać się w szerokich granicach, przy czym jednak najkorzystniejsza jest co najmniej jedna strefa mieszania i korzystne jest powodowanie oddziaływania pomiędzy różnymi składnikami wytłaczanej kompozycji. Pozostała część ślimaka może zatem składać się ze stref transportowych. Stosować można pojedyncze albo podwójne prowadzące ślimaki odprowadzające i jak jest to normą w tej dziedzinie, stosunek długości do średnicy każdego obrotowego środka transportowego może mieścić się w granicach od około 15 do około 60.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano także ukształtowane produkty w postaci stałej zawierające rdzeń składający się, jak określono wyżej, z kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek o natychmiastowym uwalnianiu. Ten ukształtowany produkt w postaci stałej może mieć postać tabletki albo kapsułki żelatynowej twardej. Sposoby wytwarzania tabletek, takie jak prasowanie, albo kapsułek żelatynowych twardych z kompozycji w postaci granulek są dobrze znane specjaliście w tej

PL 208 133 B1 dziedzinie. W przypadku tabletki, zgodnie ze standardową praktyką w tej dziedzinie, ukształtowany produkt w postaci stałej może mieć ponadto powłokę.

Stosowane tu określenie ukształtowany produkt w postaci stałej oznacza każdy produkt, który jest twardy w stanie stałym w temperaturach nieprzekraczających około 60°C i który ma określony kształt geometryczny, taki jak na przykład zwykłe tabletki, tabletki musujące, pigułki, pastylki do ssania i inne prasowane postacie dawkowania.

Ukształtowane produkty w postaci stałej mogą dalej zawierać ewentualnie dodatki stosowane typowo w kompozycji takich produktów, na przykład środki smakowo-zapachowe (takie jak anetol, benzaldehyd, wanilina, etylowanilina, octan etylu, salicylan metylu, itp.), środki poślizgowe (takie jak stearynian magnezowy), środki słodzące (takie jak sacharoza, mannit, aspartam, sacharyna i jej sole), środki barwiące i/lub środki buforujące.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano ponadto saszetkę zawierającą, jak określono wyżej, kompozycję farmaceutyczną w postaci granulek o natychmiastowym uwalnianiu.

Wynalazek wykazuje zalety w porównaniu z istniejącymi kompozycjami leków słabo rozpuszczalnych, a zwłaszcza zgodnie z wynalazkiem opracowano stałą kompozycję florfenikolu do podawania doustnego, ewentualnie razem z paszą dla zwierząt, zwierzętom ciepłokrwistym, takim jak bydło z naturalnie występującą chorobą oddechową, świnie, owce, kozy i drób. Opracowano także stałą kompozycję trimetoprimu, ewentualnie w połączeniu z sulfadiazyną (zwykle w stosunku wagowym trimetoprim/sulfadiazyna około 1:5), do doustnego podawania rybom jako środek przeciwbakteryjny skuteczny przeciw bakteriom zarówno gram-dodatnim, jak i gram-ujemnym.

P r z y k ł a d 1 - Wytłaczarka dwuślimakowa do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek

Wytłaczarka dwuślimakowa stosowana do wytwarzania następujących preparatów farmaceutycznych w postaci granulek jest opisana na Fig. 3. Wytłaczarka składa się z siedmiu różnych stref, przy czym strefy (1), (2), (4) i (6) są trzema strefami transportowymi, strefy (3) i (5) są strefami mieszania, a strefa (7) jest strefą zagęszczania (która mogłaby być pominięta, gdyby to było konieczne). Wytłaczarkę umieszcza się wewnątrz komory granulacyjnej wyposażonej we wloty do doprowadzania leku i różnych rozczynników.

P r z y k ł a d y 2 i 3 - Kompozycje farmaceutyczne w postaci granulek, zawierające maltodekstrynę i gumę ksantanową

Stosując sprzęt do wytłaczania z Przykładu 1 otrzymywano następujące kompozycje:

lek o niskiej rozpuszczalności w wodzie 100 g poliglikol etylenowy 400 52,5 g poliglikol etylenowy 4000 187,5 g maltodekstryna 01982 622,5 g guma ksantanowa 37,5 g

Maltodekstryna 01982 jest obojętną smakowo maltodekstryną o średnim DE, z dobrą podatnością na dyspergowanie, która jest zgodna z farmakopeą europejską i amerykańską i która jest dostępna w handlu w firmie Cerestar (Neuilly-sur-Seine, Francja). Stałą frakcję kompozycji składającej się z hydrochlorotiazydu (Przykład 2), PEG 4000, maltodekstryny i gumy ksantanowej homogenizowano w mieszarce planetarnej, a następnie mieszaninę doprowadzano do wytłaczarki dwuślimakowej z szybkością 29,9 g/min. Fazę ciekłą (PEG400) pompowano w sposób ciągły do wytłaczarki dwuślimakowej z szybkością 6,9 g/min. Szybkość ślimaka w czasie wytłaczania wynosiła 250 obrotów na minutę. Temperaturę różnych stref wytłaczarki dwuślimakowej nastawiano na 25°C otrzymując doświadczalne temperatury wytłaczania 25°C w strefie (1), 26°C w strefie (2), 26°C w strefie (3) i 25°C w strefach (4) i (5).

W przypadku florfenikolu (Przykład 3) stosowanego jako lek zamiast hydrochlorotiazydu stosowano te same parametry, a temperatury doświadczalne zmierzone w strefach (1) do (5) wynosiły odpowiednio 26°C, 28°C, 28°C, 27°C i 25°C.

Wytłoczone granulki zbierano, przesiewano i analizowano dalej pod kątem rozpuszczania leku (dane przedstawione na Fig. 1 i 2, kompozycje B i D). Fig. 1 wskazuje, że uwolnienie 72% hydrochlorotiazydu (Przykład 2) uzyskuje się po 10 minutach, a 90% po 25 minutach. Fig. 2 wskazuje, że uwolnienie 80% florfenikolu (Przykład 3) uzyskuje się już po 10 minutach, a 100% po 20 minutach.

PL 208 133 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek zawierają ca (i) co najmniej jeden lek klasyfikowany jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, w której wymieniony lek (i) stanowi od 0,5% do 20% wagowych kompozycji, oraz rozczynniki, i zapewniająca uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, znamienna tym, że zawiera:

(ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą.
2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ilość pierwszego rozczynnika wynosi od 40% do 80% wagowych kompozycji.
3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ż e lek jest wybrany z grupy obejmują cej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę , kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.
4. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e stosunek wagowy pierwszego rozczynnika (ii) do drugiego rozczynnika (iii) wynosi od 1:1 do 5:1.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 2,5 mg/ml.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że lek (i) ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 5 μg/ml.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że granulki mają średnicę wynoszącą od 100 do 2500 μm.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi florfenikol.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi ketoprofen.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że co najmniej jeden lek stanowi trimetoprym w kombinacji z sulfadiazyną.
12. Ciągły sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek zawierającej (i) od 0,5% do 20% wagowych co najmniej jednego leku klasyfikowanego jako Klasa II albo Klasa IV według Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej, (ii) pierwszy rozczynnik, który stanowi maltodekstryna, oraz (iii) od 15% do 40% wagowych drugiego rozczynnika, który stanowi poliglikol etylenowy o wagowo-liczbowym ciężarze cząsteczkowym od 300 do 5000, przy czym drugi rozczynnik zawiera frakcję stałą i frakcję ciekłą, i zapewniającej uwalnianie co najmniej 70% leku w ciągu 10 minut w wodzie, znamienny tym, że obejmuje etapy:

(a) homogenizowania mieszaniny zawierającej lek (i), pierwszy rozczynnik (ii) i stałą frakcję drugiego rozczynnika (iii), (b) doprowadzania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) i ciekłej frakcji drugiego rozczynnika (iii) do środka do wytłaczania, który ma jedną albo więcej stref mieszania i jedną albo więcej stref transportu, oraz (c) wytłaczania materiałów doprowadzonych w etapie (b), przy czym wymieniony środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż temperatura topnienia stałej frakcji drugiego rozczynnika aż do otrzymania kompozycji farmaceutycznej w postaci granulek.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako środek do wytłaczania stosuje się wytłaczarkę dwuślimakową.

PL 208 133 B1
14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że środek do wytłaczania pracuje w temperaturze nie wyższej niż 45°C.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się lek wybrany z grupy obejmującej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, nimodypinę, kwas flufenamowy, furosemid, kwas mefenamowy, bendroflumetiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, nitrendypinę, itrakonazol, saperkonazol, troglitazon, prazosynę, atowakwon, danazol, glibenklamid, griseofulwin, ketokonazol, karbamazepinę, sulfadiazynę, acetoheksamid, ajamalinę, benzbromaron, benzoesan benzylu, betametazon, chloramfenikol, chlorpropamid, chlortalidon, klofibrat, diazepam, dikumarol, digitoksynę, etotoinę, glutetimid, hydrokortyzon, hydroflumetiazyd, hydrochininę, indometacynę, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, khelin, nitrazepam, nitrofurantoinę, novalgin, oksazepam, papawerynę, fenylbutazon, fenytoinę, prednizolon, prednizon, rezerpinę, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadimetoksynę, sulfamerazynę, sulfametazynę, sulfametoksypirydazynę, sukcynylosulfatiazol, sulfametyzol, sulfametoksazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoksazol, sulpiryd, testosteron i diaminopirymidyny.