UA82268C2 - Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину, та спосіб їх виготовлення - Google Patents

Abstract

Винахід стосується гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину, і способу їхнього виготовлення. Гранули відповідно до винаходу мають форму, близьку до сферичної, і включають фармацевтично активний гідрохлорид венлафаксину в кількості максимум 80 % по масі, крім того, від 10 до 60 % по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 10 до 60 % по масі мікрокристалічної целюлози і, необов’язково, інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів і/або добавок, що сприяють грануляції.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину і способу їхнього виготовлення. 2 Опис попереднього рівня техніки

Венлафаксин(1-(2-(диметиламіно)-1-(4-метоксифеніл)етил|циклогексанол) являє собою дуже важливий антидепресант, що відноситься до нейролептичних засобів, що володіють дією інгібування захоплення серотоніну/норадреналіну (ЗМК). Недолік фармацевтичних препаратів, що забезпечують негайне вивільнення при терапевтичних застосуваннях, полягає в тому, що швидке вивільнення активного агента приводить у 70 результаті до високої концентрації в плазмі крові, що викликає несприятливі побічні ефекти, такі як нудота або блювота у значної частини пацієнтів. Для того, щоб уникнути у випадку венлафаксину як активний інгредієнт високої концентрації в плазмі крові після введення, дуже сприятливим є введення фармацевтичних лікарських форм із тривалим вивільненням, оскільки повільне вивільнення активного інгредієнта приводить у результаті до меншого і рівномірного рівня в крові і, таким чином, побічні дії можуть бути зменшені. 12 Найбільш сприятливі форми фармацевтичних лікарських форм із тривалим вивільненням являють собою фармацевтичні препарати, що містять гранули, заповнені ліками. Гранули являють собою сферичні агломерати, що мають діаметр 0,2-2 мм, що можуть бути покриті одним або великою кількістю шарів, що регулюють вивільнення активного агента, і заповнені у тверді желатинові капсули або таблетовані. При введенні цих композицій пацієнтам у шлунку ці капсули або таблетки руйнуються або розподіляються на індивідуальні гранули, що потім ретельно змішуються із вмістом шлунка, і вихід гранул зі шлунка стає більш одноманітним.

Таким чином, при вивільненні активного інгредієнта із гранул концентрація високоактивного агента не може зростати, тому концентрація в плазмі крові стає більш рівномірною. Терапевтична активність композиції стає більш придатною і ймовірність виникнення побічних ефектів значно зменшується.

Перші засновані на гранулах фармацевтичні композиції з'явилися у продажу на початку 1950-х. Проте, вони с не могли поширитися в більшому ступені до 1970-х внаслідок трудомісткої технології їхнього виготовлення, що ге) полягала в нашаровуванні активного інгредієнта і твердих додаткових агентів, таких як різні типи крохмалю, на кристали цукру в барабанах для готування препаратів у капсулах і, таким чином, готування гранули займало кілька днів.

На початку 1970-х з'явилося спеціальне устаткування для виготовлення гранул. Це устаткування служить в со основному для екструзії-сферонізації, способів відцентрової грануляції, роторної грануляції в киплячому шарі «се і високоефективному змішуванні. Застосовуючи зазначене устаткування гранули можна приготувати безпосередньо протягом всього декількох годин із придатної порошкоподібної суміші. Зовсім недавно с застосування роторних грануляторів із киплячим шаром і грануляторів із високоефективним змішуванням, сі комбінованих з вакуумним або мікрохвильовим сушінням, стало звичайним, оскільки використання такого 3о устаткування дозволяє одержувати гранули в одному апараті (Ізаас ОПебрге-5еїЇІазвіє: РІагтасеціїса| со

Реїейіганйоп Тесппоіоду, Магсе! ОеккКег, Іпс., Мем Хогк, Вазеї, 1989).

Гранули можуть бути виготовлені відповідно до безлічі способів, усі з яких можна описати наступними трьома принципами: « 1. нашаровування 50 2. екструзія-сферонізація т с 3. наростаюча грануляція з» При способі нашаровування суміш часток активного інгредієнта і/або додаткових агентів, що мають невеликий розмір часток, наносять шарами на майже ізодіаметричну затравочну речовину, що має більший розмір часток у порівнянні з розміром часток зазначеного активного агента і/або додаткових агентів.

Застосування може бути здійснено в звичайному барабані для готування препаратів у капсулах, в устаткуванні со для відцентрової грануляції або в апараті для розпилення в киплячому шарі. У деяких випадках в апаратах із з киплячим шаром активний інгредієнт може бути розпилений на поверхню інертних гранул з розчину. Проте, відповідно до (угорської заявки на патент Мо. 199,677| висока розчинність активного інгредієнта (що перевищує ко бООмг/м) є небажаною з погляду пошарової грануляції. б 20 У випадку способу екструзії-сферонізації активний інгредієнт змішують з додатковими агентами і рідиною, вологу масу завантажують у екструдер, що має отвір діаметром приблизно мм, і екструдат формується в со однорідні частки форми, близької до сферичної, у роторному апараті для сферонізації.

У відповідності зі способом наростаючої грануляції суміш активного інгредієнта і додаткових агентів змішують у змішувачі або у відцдентровому грануляторі або грануляторі з киплячим шаром у той час, коли рідина 29 подається в апарат. Протягом цього процесу частки порошкоподібної суміші зліпаються один з одним і

Ге! здобувають сферичну форму під дією зусиль зрушення й абразивних сил.

Остання стадія всіх способів грануляції являє собою сушіння часток і відділення фракції, що має розмір ко часток, що робить їх придатними для подальшої обробки. Якість способу грануляції може бути охарактеризована фракцією продукту, тобто відношенням маси гранул, що мають бажаний розмір часток, до загальної маси гранул. 60 Гранули невідповідного розміру повертаються в процес виробництва, що приводить у результаті до збільшення часу виробництва, вартості матеріалу й енергії та інтенсивності трудових ресурсів, залучених у цей спосіб.

У випадку гранул, вкладених у капсули, кращий розмір часток варіює від О,5мм до 1,О0мм, у випадку гранул, пресованих у таблетки від 0,3 мм до 0,6 мм. У випадку активних інгредієнтів, легко розчинних у воді доцільно застосовувати гранули, що мають більший розмір часток, такий як 0,8-1,6мм або 1,0-2,0мм, для зменшення бо кількості покриваючого матеріалу, необхідного для оболонки, що модифікує вивільнення активного інгредієнту.

На додаток до активного інгредієнта для грануляції також застосовують фармацевтично прийнятні ексципієнти, що сприяють утворенню гранул, що мають придатну форму і поверхню. Такі ексципієнти можуть являти собою наповнювачі, що змащують речовини, антиадгезійні агенти, розпушувачі або добавки, що сприяють вивільненню ліків, буфери, сурфактанти, поверхнево-активні речовини, добавки, що сприяють грануляції, або речовини для поліпшення ковзання (Ізаас (зпебрге-ЗеїІІазвіє: РПагтасеціїса! РепПеїйігайоп

Тесппоіоду, Магсе! ОеккКег, Іпс., Мем ХогК, Вагзеї, 1989).

У якості наповнювачів, що можуть бути використані для грануляції, згадані, наприклад, сульфат кальцію, гідрофосфат кальцію, лактоза, маніт, сахароза, крохмаль і мікрокристалічна целюлоза. Придатні єднальні 7/0 речовини являють собою, наприклад желатин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, пол івініл пірол ідон, сахарозу і крохмаль. Як змащуючу речовину можна використовувати стеарат кальцію, гідровану рослинну олію, стеарат магнію, мінеральну олію, поліетиленгліколь, гліцерин і пропіленгліколь.

Гранули також можуть містити антиадгезійні агенти, такі як каолін, тальк або діоксид кремнію, а також /5 розпушувачі або агенти, що сприяють вивільненню ліків, наприклад альгінати, натрієва карбоксиметилцелюлоза, кросповідон, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, натрієвий карбоксиметилкрохмаль або, наприклад, етилцелюлоза, карнаубський віск, щелак. Також для гранул можна використовувати буфери (такі як солі цитрат, фосфат, карбонат і гідрокарбонатні солі), поверхнево-активні добавки (такі як полісорбат, лаурилсульфат натрію) і агенти, що сприяють сферонізації (наприклад, мікрокристалічна целюлоза або суміш Мікрокристалічної целюлози і натрієвої карбоксиметилцелюлози). Речовини для поліпшення ковзання, застосовувані при грануляції, включають наприклад колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, тальк і крохмаль.

У звичайних способах грануляції частка фракції продукту складає приблизно 6095 по масі. От чому будь-яке технічне рішення, що приводить до збільшення фракції продукту на додаток до підтримки інших важливих характеристик гранул, таких як майже сферична форма і придатна якість поверхні - має велике значення. сч

Було опубліковано кілька способів, що служать збільшенню фракції продукту. Відповідно до заявки на

ІЄвропейський патент Мо. 288,732| у процесі екструзії-сферонізації органічні кислоти (такі як лимонна, винна, (8) малеїнова, фумарова, бурштинова кислота), застосовуються в композиції в кількості від 5 до 5095 по масі, поліпшують пластичність вологої маси і, таким чином, дають можливість для готування більш твердих гранул, що мають частки в діапазоні менших розмірів. У той же час, цей спосіб не може бути використаний для готування со зо активних інгредієнтів, чуттєвих до кислот.

Відповідно до публікації (з. А. Нііетап еї аЇ. (Огид ЮОем. апа Іпа. РІагтасу, 19 (4), 483-491,19931) у ре) випадку готування гранул з високим вмістом активного агента, застосування мікрокристалічної целюлози, що с містить незначну кількість натрієвої карбоксиметилцелюлози, сприяє утворенню високоякісних гранул.

У способі, описаному в Міжнародній заявці на (патент Мо. МО 94/08567)|, застосовують 0,0395 по масі с полісорбата для збільшення частки фракції продукту. со

У відповідності зі способом, розкритим в (угорській заявці на патент Мо. 198,396), під час грануляції застосовують покриваючий порошок, що містить від 5 до 9895 по масі низькозаміщеної гідроксипропілделюлози (що містить від 4 до 2095 гідроксипропільних груп).

На основі вищевикладених фактів можна стверджувати, що грануляція являє собою складну фармацевтичну « операцію, що вимагає спеціального устаткування і серйозних трудозатрат. - с Фахівцям в області приготування фармацевтичних композицій відомо, що використовуючи ексципієнти, відомі із попереднього рівня техніки, складно, а в деяких випадках неможливо приготувати гранули придатної якості з (які приблизно сферичні за формою) і високий вихід (з високою часткою фракції продукту), особливо у випадку активних інгредієнтів, розчинних або легко розчинних у воді.

Гідрохлорид венлафаксину відноситься до групи активних інгредієнтів, легко розчинних у воді (0,57 г/мл). со Відповідно до угорської заявки на (патент Мо. 196,677)| гранули не можуть бути виготовлені із солей метопрололу, легко розчинних у воді, тобто із солей, що мають розчинність у воді більше бО0Омг/мл. Більш того, ко навіть у випадку солей метопрололу, що мають розчинність у воді менше бООмг/мл, необхідним є застосування з спеціальної технології. За цією технологією активний інгредієнт наносять на нерозчинні у воді кварцові або скляні гранули з розчину фумарата метопрололу або сукцінату в етанолі-дихлорметані за допомогою способу (22) нашаровування. Для цього способу потрібне дороге устаткування з погляду відшкодування і регенерації (о розчинника, його продуктивність погана, і він має несприятливі характеристики з погляду навколишнього середовища, охорони здоров'я і протипожежного захисту.

Угорська заявка на (патент Мо. РО700589) вказує на те, що у випадку гідрохлориду венлафаксину, що має дв розчинність більше ніж 500 мг/мл, грануляція може бути здійснена тільки шляхом застосування мікрокристалічної целюлози, комбінованої з гідроксипропілметилцелюлозою.

ГФ) Відповідно до угорської заявки на (патент Мо. РОО04287| гранули, що містять венлафаксин, також можуть т бути приготовлені без застосування гідроксипропілметилцелюлози, якщо частка маси венлафаксину в гранулах зменшена. Проте, це рішення є несприятливим, оскільки у випадку ідентичних доз зменшення масової частки бо венлафаксину приводить до більшої маси гранули і, отже, до лікарського засобу, що має більший розмір. Таким чином, ковтати таку композицію важче, і виробництво є більш дорогим.

Дані в технічній літературі демонструють, що у випадку легко розчинного у воді гідрохлориду венлафаксину фахівцям дотепер не вдалося розробити композицію ексципієнтів, що дає можливість виготовлення гранул з високим вмістом активного інгредієнта і придатною якістю (приблизно сферичних за формою) і забезпечуючу 65 придатну фракцію продукту.

Задача винаходу полягала в розробці композиції і способу, що підходить для готування гранул у наявних у даний час грануляторах із киплячим шаром і роторними грануляторами, що забезпечує готування фракції продукту (тобто частки гранул, використовуваних для подальшої обробки) з високим виходом, тобто виходом, що складає, щонайменше 7595, переважно більше ніж 80905, і з придатною якістю.

Винахід заснований на несподіваному виявленні, що якщо від 10 до 6095 по масі хлорида натрію і/або хлорида калію додають до порошкоподібної суміші, що повинна бути гранульована, на додаток до максимум 8090 по масі активного агента і від 10 до 6095 по масі мікрокристалічної целюлози, гранули з високим вмістом активного інгредієнта і дуже придатні за формою (приблизно сферичні) можна одержати, також як і з інших, не гранульованих активних агентів. Крім того, розмір часток зазначених гранул украй підходить для 7/0 фармацевтичних цілей, і вихід фракції продукту перевищує 7590.

Відповідно до аспекту даного винаходу запропоновані майже сферичні гранули, що містять фармацевтичний інгредієнт гідрохлорид венлафаксину в суміші з від 10 до 6095 по масі хлориду натрію і/чи хлориду калію і від до 6095 по масі мікрокристалічної целюлози і можливо інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів і/або добавок, що сприяють грануляції.

Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб виготовлення майже сферичних гранул, що містять фармацевтичний інгредієнт венлафаксин, при якому змішують максимум 8095 по масі активного інгредієнта з від 10 до 6бОбо по масі мікрокристалічної целюлози, з від 10 до б0Обо по масі хлориду натрію і/або хлориду калію і можливо іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами і/або добавками, що сприяє грануляції, з перетворенням отриманої в такий спосіб суміші в гранули при допомозі високоефективного

Змішування, способу роторного псевдоожиження або екструзії-сферонізації, переважно за допомогою роторного псевдоожиження шляхом розпилення води або переважно водяної емульсії диметилполісилоксану і/або водяного розчину ксантанової камеді, сушінням гранул, виділенням бажаної фракції продукту і можливе покривання гранул шаром, що модифікує вивільнення ліків.

Для поліпшення ефективності грануляції диметилполісилоксан емульгують у гранулюючій рідині. Таким с г ЧИНОМ, розмір часток виготовлених таким способом гранул може контролюватися краще, розмір гранул є більш однорідним, і фракція продукту може перевищувати навіть 9095. Схожих результатів досягають, коли ксантанова о камедь розчинена в гранулюючій рідині, або коли гранулююча рідина містить як диметилполісилоксан, так і ксантанову камедь. Точний механізм дії хлориду натрію і/або хлориду калію, диметилполісилоксану і ксантанової камеді не відомий до даного часу, але можна припустити, що утворення часток, що мають більш однорідний со зо розмір, може бути результатом зменшення розчинності активного інгредієнта під дією іонних наповнювачів, збільшення пластичності порошкоподібної суміші, що повинна бути гранульована, і деяких сприятливих змін ре) когезії між частками. с

Фармацевтичні композиції, що містять гранульований активний інгредієнт, звичайно готують у лікарських формах. Під час процесу грануляції концентрацію с активного інгредієнта визначають за допомогою разової дози активного агента, остатньо одержуваного в со стандартній дозі так, щоб маса гранул, що містять разову дозу активного інгредієнта варіювала від 50 до 1500 мг, переважно від 100 до 7ООмг.

Знаючи масу гранул, що містять разову дозу активного інгредієнта, можна визначити вміст хлориду натрію лабо хлориду калію і мікрокристалічної целюлози в гранулі. Попередня суміш, використовувана для готування « гранул відповідно до винаходу, що володіють сприятливими властивостями, повинна містити загальну кількість - с обох ексципієнтів, щонайменше, 1095 по масі. Якщо вміст активного інгредієнта в гранулах менше 8095 по масі внаслідок меншої дози, вміст хлориду натрію і/або хлориду калію і мікрокристалічної целюлози може бути з збільшено. Два типи ексципієнтів можуть бути використані в майже ідентичних кількостях.

Щодо якості мікрокристалічної целюлози, яку використовують для приготування гранул відповідно до винаходу, обмежень не існує. Вільно можуть використовуватися різні типи мікрокристалічної целюлози, що со мають різний розмір часток і різну щільність. Не потрібно навіть застосування мікрокристалічної целюлози з меншим вмістом вологи, оскільки при грануляції суміш речовин зволожується водою або контактує з водяним ко розчином або дисперсією. Додатково до так називаної чистої монокомпонентної або мікрокристалічної целюлози з також можуть використовуватися різноманітні суміші різних типів мікрокристалічної целюлози, змішані з 5р Колоїдним діоксидом кремнію, що містять приблизно 9895 по масі мікрокристалічної целюлози і приблизно 2905 по б» масі колоїдного діоксиду кремнію. со З погляду грануляції добре можуть використовуватися і хлорид натрію і хлорид калію, але через розходження їхніх фізіологічних дій переважно вибирати їхню концентрацію на основі позаклітинної фізіологічної концентрації. Ці концентрації складають масове відношення хлориду натрію до хлориду калію приблизно 20:1. дв Таким чином, вибираючи, наприклад, 1095 концентрацію по масі суміші хлориду натрію/хлориду калію, переважно можна використовувати 9,590 по масі хлориду натрію і 0,595 по масі хлориду калію.

ГФ) Крім того, застосовуючи ексципієнти в композиціях гранул відповідно до винаходу, можна поліпшити якість

Ф гранул і кількість гранул, що виявляються в кращому діапазоні розміру часток. У цих цілях можна використовувати ксантанову камедь або во диметилполісилоксан. Ці додаткові агенти окремо або разом розчинені або дисперговані у воді, що підлягає грануляції, і додані до попередньої суміші, що повинна бути гранульована на початку процедури грануляції.

Ксантанова камедь, використовувана в композиціях відповідно до винаходу, являє собою природний полісахарид, що продукується мікроорганізмом Хапіотопаз сатрезігів. Структура ксантанової камеді, така ж, як структура целюлози, складається з мономерів 1,4-глюкопіранози, тоді як бічний ланцюг містить манозу, ацетат і 65 Глюкуронову кислоту. Середня молекулярна маса складає кілька мільйонів Дальтон.

У фармацевтичній індустрії ксантанову камедь в основному застосовують для збільшення стабільності суспензій, використовуваних для покриття оболонкою лікарських засобів або плівок |наприклад, угорський патент

Мо. 202120)| або як агента, що збільшує в'язкість Ше Опійей бЗіа(ез РНагтасороеєїа, ей. 26., 2003, Опіеа

Зіаїез Ріпаптасороеїа! Сопмепійоп, Іпс, Коскм/Ше, ОА) або як речовину, що формує матрицю для таблеток із тривалим вивільненням. При грануляції використовується ксантанова камедь для збільшення стабільності гранул. Цей сприятливий ефект ксантанової камеді дотепер не відзначався в літературі, і його неможливо було передбачити. Ксантанова камедь може використовуватися в гранулюючій рідині, у кількості, що не перевищує 290 по масі щодо остаточної маси гранули.

Диметилполісилоксан, використовуваний у композиціях відповідно до винаходу, являє собою рідку речовину, 70 цілком метилірований полімерний силоксан, що має в'язкість від 100 до 1000 сантистокс. Водяні дисперсії диметилполісилоксану являють собою наявні в продажу розчини, що використовують для обробки поверхонь як зм'якшуючі шкіру добавки для фармацевтичних і косметичних композицій, як антифрикційні агенти для таблетування або як антиадгезійні агенти для плівкової оболонки (угорський патент Мо. 190,693). Фармакопея

США (Те Опйедй 5іаіїез РІаптасороєіїа) (БР 26) класифікує диметилполісилоксан у групу добавок, що /5 антиспінюють. Несподівана і дотепер цілюм невідома властивість диметилполісилоксану полягає в тому, що в процесі грануляції, коли диметилполісилоксан емульгований у кількості, що не перевершує 5905 по масі, у воді або водяному колоїдному розчині ксантанової смоли, що використовується для грануляції, він поліпшує сферичну форму гранул і збільшує частку фракції продукту.

Гранули відповідно до винаходу можуть бути приготовлені шляхом нашаровування (високоефективне

Змішування або роторне псевдоожиження) або з використанням способів екструзії-сферонізації, відомих з літератури. У процесі грануляції гідрохлорид венлафаксину змішують із хлоридом натрію і/або хлоридом калію і мікрокристалічною целюлозою. Суміш гомогенізують і отриману в такий спосіб порошкоподібну попередню суміш зволожують водою або водяним розчином єднальної речовини (речовин) і/або інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Суміш перетворюють у гранули з бажаним розміром часток, використовуючи придатне устаткування сч (екструдер-сферонізатор-сушилка, гранулятор-сушилка з високоефективним змішуванням, роторний апарат з киплячим шаром). Потім фракцію продукту з бажаним розміром часток, виділяють за розміром, наприклад, (8) просіваючи. Гранульовану фракцію, що має небажаний розмір часток, повертають назад у процес грануляції після здрібнювання. Сприятлива дія хлориду натрію і хлориду калію на грануляцію виявляється в спрощенні технології виробництва, збільшенні його надійності і сприятливому утворенні фракції продукту. Інша перевага со зо застосування вищезгаданих солей лужних металів полягає в тому, що їхня ціна є досить низькою навіть для фармацевтичної якості, таким чином, що їхнє застосування приводить у результаті до зменшення вартості ре) виробництва. с

Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину відповідно до винаходу, особливо підходять для подальшого покриття оболонкою. У процесі покриття оболонкою в однаковій мірі можуть використовуватися водорозчинні с зв речовини (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, полівініловий спирт), нерозчинні у воді речовини со (наприклад етилцелюлоза, сополімер етилакрилата-метилметакрилата, полівінілацетат) або речовини, що утворюють плівкову оболонку, що володіють розчинністю, яка залежить від рН водяного середовища (наприклад фталат ацетату целюлози, сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози, сополімер етилакрилата-метакрилової кислоти). Покриття оболонкою може проводитися з використанням водяного або « органічного розчину або водяної дисперсії речовин, що утворюють плівкову з с оболонку. В залежності від характеристик розчинності плівкової оболонки можуть бути приготовлені композиції для негайного вивільнення (водорозчинна оболонка), тривалого вивільнення (не розчинна у воді з оболонка) або уповільненого вивільнення (розчинність оболонки залежить від рН середовища, у якій здійснюється вивільнення). Якість і кількість речовини, що утворює оболонку, визначають на основі профілю рОоЗчЧИНеННЯ, тобто бажаної залежності вивільнення від часу. со Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину відповідно до винаходу, і їхнє готування проілюстровано наступними прикладами без обмеження об'єму винаходу. ко Приклад 1 з Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Гідрохлориду венлафаксину, 396 г мікрокристалічної целюлози, б г колоїдного діоксиду кремнію, 342г (22) хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний со гранулятор з киплячим шаром (Сіай сОРСОС1) і на неї розпорошували суміш 20Ог 3595 емульсії диметилполісилоксану і 1000 мл деіонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 50 мл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора складала 450об./хв протягом св перших 15 хвилин грануляції, а потім її підтримували на рівні 6бОбоб../хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бОм З/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім (Ф, на рівні 9УОмЗ/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 252С у першому етапі ко грануляції і збільшували до 402С при процедурі сушіння.

Висушені гранули пропускали через сита, що мають розмір комірки відповідно 0,8мм і 1,бмм і розділяли на З 60 фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О0,8мм до 1,б6мм, складає до 96905 по масі.

Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Сіай СРСО1, був обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (У/игвіег), і 500г фракції продукту завантажували в контейнер. Як покриваючу рідину застосовували 200,0г водяної полімерної дисперсії, що містить З095 65 полівінілацетату (товарний знак: КоПсоаї ЗК). До зазначеної дисперсії додавали 8,4г пропіленгликоля, розчиненого в 240 г води. Покриття оболонкою здійснювали в наступних умовах:

- температура псевдоожижаючого повітря: 602С - швидкість завантаження: мл/хв - тиск, що розпорошує: 28,57Па (2бар)

Приклад 2

Виготовлення гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Пдрохлориду венлафаксину, 396г мікрокристалічної целюлози, бг колоїдного діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром (Сіай СРСО1) і на неї розпорошували розчин 2г ксантанової смоли в ЗООмл 70 Ддеіонізованої води, і ще 1080 мл деїонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала

БОмл/хв, тиск розпорошуючого повітря складало 35,71 Па (2,5 бар). Швидкість ротора складала 450о06../хв протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім її підтримували на рівні бО0боб./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бом З/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні ЗОмЗ/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 259 у першій стадії грануляції і збільшували до 402С при висушуванні.

Висушені гранули пропускали через сита, з розміром комірки відповідно 1,6мм і О,8мм і розділяли на З фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О,8мм до 1,бмм, складає до 90905 по масі.

Приклад З

Виготовлення гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Пдрохлориду венлафаксину, З396г мікрокристалічної целюлози, б г колоїдного діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром (сіай СРСОЇ1) і на неї розпорошували розчин 2г ксантанової смоли в 25Омл деїіонізованої води, і 50г 3590 диметилполісилоксану і суміші ще бог 3595 диметилполісилоксану і 1000 мл деіонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої СМ рідини складала 50 мл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора складала Ге) 450об./хв протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім підтримувалася на рівні бОбоб./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бом У/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні ФОмЗ/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 252С у першій стадії грануляції і збільшували до 402С при процедурі сушіння. со

Висушені гранули пропускали через сита з розміром комірок відповідно 1,6мм і О,вмм і розділяли на З (се) фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О,8мм до 1,бмм, складає до сч 88,395 по масі.

Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Сіай СРСО1, був Ге обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (У/игвіег), і 500г фракції продукту завантажували в со контейнер. Як покриваючу рідину застосовували розчин 60,0г етилцелюлози (в'язкість: 10 сантипуаз) і 6,0г коповідону (сополімер вінілпіролідону/вінілацетату (60/40)) у 550,0г 9695 за об'ємом етанолу, у якому в якості антиадгезійного агента суспендували 18,0г тальку.

Покриття оболонкою проводили в наступних умовах: « 20 - температура псевдоожижаючого повітря: 402С З7З с - швидкість завантаження: мл/хв - тиск, що розпорошує: 28,57Па (2бар) :з» Приклад 4

Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Гідрохлориду венлафаксину, З396г мікрокристалічної целюлози, бг колоїдного діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували о в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром (сСіай СРСОТ) і на неї розпорошували 1500мл деїонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 5Омл/хв, тиск ко розпорошуючого повітря складав З35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора складала 450 об./хв протягом перших 15 т хвилин грануляції, а потім підтримувалася на рівні б00об./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бомЗ/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні УОм З/годину. б» Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 2523 у першій частині грануляції і збільшували с до 402С при процедурі сушіння.

Висушені гранули пропускали через сита, з розміром комірки відповідно 1,6мм і О,8мм і розділяли на З фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О,8мм до 1,бмм, складає до 75,39 по масі.

Приклад 5

Ф) Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину ко 11,Окг гідрохлориду венлафаксину, 7,2бкг мікрокристалічної целюлози, 0,1Зкг колоїдного діоксиду кремнію, 5,97 кг хлориду натрію і 0,32 кг хлориду калію гомогенізували у високоефективному грануляторі типу Юіозпа 60 /М-100. Гомогенізуему суміш зволожували сумішшю розчину 0О,04кг ксантанової камеді в 6б,5кг деіонізованої води, і 1,0кг 39956 диметилполісилоксані. Вологу речовину просівали за допомогою осцилятора типу Оіаї 955-140, з використанням сита, що має діаметр комірки 1,0мм. Просіяну речовину переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром типу Сіай СРССО15, на цю речовину розпорошували приблизно 20 кг деіонізованої води, і його перетворювали в гранули з розміром часток, що знаходиться в діапазоні в основному від 0,8мм до 1,бмм. 65 Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 25Омл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 49,99Па (3,5бар). Швидкість ротора підтримували на рівні ЗО0боб./хв у процесі грануляції і на рівні 500об./хв у процесі сушіння гранул. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря варіювала від 350 до 750м З/годину в залежності від поводження матеріалу. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 25 С у першій стадії грануляції і збільшували до 402С при процедурі сушіння.

Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Сіай СРСО1, був обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (УУигв(ег), і 20кг вищевказаної фракції продукту завантажували в контейнер. Як покриваючу рідину застосовували розчин 3,30 кг етилцелюлози (в'язкість: 10 сантипуаз) і 0,3Зкг коповідону (сополімер вінілпіролідону/вінілацетату (60/40)) у ЗОкг 9695 за об'ємом етанола, у якому як антиадгезійнийо агент суспендували 0,99 кг тальку, і як барвник 0,02кг пігменту оксиду заліза.

Покриття оболонкою проводили в наступних умовах: - температура псевдоожижаючого повітря: 602С - швидкість завантаження: УОмл/хв - розпорошуючий тиск: 49,99Па (3,5бар).

Claims (10)

Формула винаходу

1. Гранули форми, близької до сферичної що включають фармацевтично активний "гідрохлорид венлафаксину, де зазначені гранули містять (щодо загальної маси) максимум 80 95 по масі гідрохлориду венлафаксину, від 10 до 60 95 по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 10 до бО 95 по масі мікрокристалічної целюлози і, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні ексципієнти і/або добавки, що сприяють грануляції.

2. Гранули за п. 1, що мають розмір часток, який знаходиться в діапазоні від 0,2 мм до 2 мм, переважно Га! від0О,5 мм до 1,6 мм. о

З. Гранули за п. 2, що включають від 0,4 до 6095 по масі активного інгредієнта, від 20 до 60 905 по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 20 до 60 95 по масі мікрокристалічної целюлози, від 0,5 до 3,0 95 по масі диметилполісилоксану і/або від 0,1 до 1,0 95 по масі ксантанової камеді і, якщо бажано, від 0,1 до 0,6 95 по масі колоїдного діоксиду кремнію. с

4. Гранули за п. 3, де загальна кількість хлориду калію і хлориду натрію складає від 20 до 60 9о по мавсі.

5. Гранули за п. 4, де масове відношення хлориду натрію до хлориду калію складає приблизно 20:1. і-й

6. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі І. с

7. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі ІІ.

8. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі ІП. сч

9. Гранули за п. 8, що можливо мають оболонку, яка модифікує вивільнення ліків, і розмір частокприблизно о від 0,8 мм до 1,6 мм, що включають від З5 до 45 9о по масі гідрохлориду венлафаксину в суміші з від 25 до 35 90 по масі мікрокристалічної целюлози, від 1,0 до 1,6 95 по масі хлориду калію, від 23,8 до ЗО Фо по масі хлориду натрію, від 0,5 до 1,6 95 по масі диметилполіїлоксану і/або від 0,1 до 0,2 95 по масі ксантанової камеді і від 0,4 до 0,6 95 по масі колоїдного діоксиду кремнію. «

10. Тверда фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт гідрохлорид венлафаксину, шщ с приготовлена з використанням гранул за кожним із пп. 1-9. ц 11. Спосіб виготовлення гранул за будь-яким із пп. 1-9, при якому змішують максимум 80 905 активного "» інгредієнта з від 10 до 60 95 по масі мікрокристалічної целюлози, від 10 до 60 95 по масі хлориду натрію і/або хлориду калію і, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні ексципієнти і/або добавки, що сприяють грануляції, перетворюють отриману в такий спосіб суміш у гранули за допомогою способів високоефективного (о е| перемішування, роторного псевдоожиження або екструзії-сферонізації переважно шляхом роторного псевдоожиження з розпиленням води або, переважно, водяної емульсії диметилполісилоксану і/або водяного о розчину ксантанової камеді, сушать гранули, виділяють бажану фракцію продукту і, можливо покривають Го) гранули шаром, що модифікує вивільнення ліків. б» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге) мікросхем", 2008, М 06, 25.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) ко 60 б5