UA82268C2 - Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину, та спосіб їх виготовлення - Google Patents
Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину, та спосіб їх виготовлення Download PDFInfo
- Publication number
- UA82268C2 UA82268C2 UAA200605099A UAA200605099A UA82268C2 UA 82268 C2 UA82268 C2 UA 82268C2 UA A200605099 A UAA200605099 A UA A200605099A UA A200605099 A UAA200605099 A UA A200605099A UA 82268 C2 UA82268 C2 UA 82268C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- weight
- granules
- venlafaxine hydrochloride
- granules according
- sodium chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title abstract description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 23
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 87
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 46
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 18
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 18
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 18
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 16
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 6
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 bicarbonate salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical class COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Винахід стосується гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину, і способу їхнього виготовлення. Гранули відповідно до винаходу мають форму, близьку до сферичної, і включають фармацевтично активний гідрохлорид венлафаксину в кількості максимум 80 % по масі, крім того, від 10 до 60 % по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 10 до 60 % по масі мікрокристалічної целюлози і, необов’язково, інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів і/або добавок, що сприяють грануляції.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину і способу їхнього виготовлення. 2 Опис попереднього рівня техніки
Венлафаксин(1-(2-(диметиламіно)-1-(4-метоксифеніл)етил|циклогексанол) являє собою дуже важливий антидепресант, що відноситься до нейролептичних засобів, що володіють дією інгібування захоплення серотоніну/норадреналіну (ЗМК). Недолік фармацевтичних препаратів, що забезпечують негайне вивільнення при терапевтичних застосуваннях, полягає в тому, що швидке вивільнення активного агента приводить у 70 результаті до високої концентрації в плазмі крові, що викликає несприятливі побічні ефекти, такі як нудота або блювота у значної частини пацієнтів. Для того, щоб уникнути у випадку венлафаксину як активний інгредієнт високої концентрації в плазмі крові після введення, дуже сприятливим є введення фармацевтичних лікарських форм із тривалим вивільненням, оскільки повільне вивільнення активного інгредієнта приводить у результаті до меншого і рівномірного рівня в крові і, таким чином, побічні дії можуть бути зменшені. 12 Найбільш сприятливі форми фармацевтичних лікарських форм із тривалим вивільненням являють собою фармацевтичні препарати, що містять гранули, заповнені ліками. Гранули являють собою сферичні агломерати, що мають діаметр 0,2-2 мм, що можуть бути покриті одним або великою кількістю шарів, що регулюють вивільнення активного агента, і заповнені у тверді желатинові капсули або таблетовані. При введенні цих композицій пацієнтам у шлунку ці капсули або таблетки руйнуються або розподіляються на індивідуальні гранули, що потім ретельно змішуються із вмістом шлунка, і вихід гранул зі шлунка стає більш одноманітним.
Таким чином, при вивільненні активного інгредієнта із гранул концентрація високоактивного агента не може зростати, тому концентрація в плазмі крові стає більш рівномірною. Терапевтична активність композиції стає більш придатною і ймовірність виникнення побічних ефектів значно зменшується.
Перші засновані на гранулах фармацевтичні композиції з'явилися у продажу на початку 1950-х. Проте, вони с не могли поширитися в більшому ступені до 1970-х внаслідок трудомісткої технології їхнього виготовлення, що ге) полягала в нашаровуванні активного інгредієнта і твердих додаткових агентів, таких як різні типи крохмалю, на кристали цукру в барабанах для готування препаратів у капсулах і, таким чином, готування гранули займало кілька днів.
На початку 1970-х з'явилося спеціальне устаткування для виготовлення гранул. Це устаткування служить в со основному для екструзії-сферонізації, способів відцентрової грануляції, роторної грануляції в киплячому шарі «се і високоефективному змішуванні. Застосовуючи зазначене устаткування гранули можна приготувати безпосередньо протягом всього декількох годин із придатної порошкоподібної суміші. Зовсім недавно с застосування роторних грануляторів із киплячим шаром і грануляторів із високоефективним змішуванням, сі комбінованих з вакуумним або мікрохвильовим сушінням, стало звичайним, оскільки використання такого 3о устаткування дозволяє одержувати гранули в одному апараті (Ізаас ОПебрге-5еїЇІазвіє: РІагтасеціїса| со
Реїейіганйоп Тесппоіоду, Магсе! ОеккКег, Іпс., Мем Хогк, Вазеї, 1989).
Гранули можуть бути виготовлені відповідно до безлічі способів, усі з яких можна описати наступними трьома принципами: « 1. нашаровування 50 2. екструзія-сферонізація т с 3. наростаюча грануляція з» При способі нашаровування суміш часток активного інгредієнта і/або додаткових агентів, що мають невеликий розмір часток, наносять шарами на майже ізодіаметричну затравочну речовину, що має більший розмір часток у порівнянні з розміром часток зазначеного активного агента і/або додаткових агентів.
Застосування може бути здійснено в звичайному барабані для готування препаратів у капсулах, в устаткуванні со для відцентрової грануляції або в апараті для розпилення в киплячому шарі. У деяких випадках в апаратах із з киплячим шаром активний інгредієнт може бути розпилений на поверхню інертних гранул з розчину. Проте, відповідно до (угорської заявки на патент Мо. 199,677| висока розчинність активного інгредієнта (що перевищує ко бООмг/м) є небажаною з погляду пошарової грануляції. б 20 У випадку способу екструзії-сферонізації активний інгредієнт змішують з додатковими агентами і рідиною, вологу масу завантажують у екструдер, що має отвір діаметром приблизно мм, і екструдат формується в со однорідні частки форми, близької до сферичної, у роторному апараті для сферонізації.
У відповідності зі способом наростаючої грануляції суміш активного інгредієнта і додаткових агентів змішують у змішувачі або у відцдентровому грануляторі або грануляторі з киплячим шаром у той час, коли рідина 29 подається в апарат. Протягом цього процесу частки порошкоподібної суміші зліпаються один з одним і
Ге! здобувають сферичну форму під дією зусиль зрушення й абразивних сил.
Остання стадія всіх способів грануляції являє собою сушіння часток і відділення фракції, що має розмір ко часток, що робить їх придатними для подальшої обробки. Якість способу грануляції може бути охарактеризована фракцією продукту, тобто відношенням маси гранул, що мають бажаний розмір часток, до загальної маси гранул. 60 Гранули невідповідного розміру повертаються в процес виробництва, що приводить у результаті до збільшення часу виробництва, вартості матеріалу й енергії та інтенсивності трудових ресурсів, залучених у цей спосіб.
У випадку гранул, вкладених у капсули, кращий розмір часток варіює від О,5мм до 1,О0мм, у випадку гранул, пресованих у таблетки від 0,3 мм до 0,6 мм. У випадку активних інгредієнтів, легко розчинних у воді доцільно застосовувати гранули, що мають більший розмір часток, такий як 0,8-1,6мм або 1,0-2,0мм, для зменшення бо кількості покриваючого матеріалу, необхідного для оболонки, що модифікує вивільнення активного інгредієнту.
На додаток до активного інгредієнта для грануляції також застосовують фармацевтично прийнятні ексципієнти, що сприяють утворенню гранул, що мають придатну форму і поверхню. Такі ексципієнти можуть являти собою наповнювачі, що змащують речовини, антиадгезійні агенти, розпушувачі або добавки, що сприяють вивільненню ліків, буфери, сурфактанти, поверхнево-активні речовини, добавки, що сприяють грануляції, або речовини для поліпшення ковзання (Ізаас (зпебрге-ЗеїІІазвіє: РПагтасеціїса! РепПеїйігайоп
Тесппоіоду, Магсе! ОеккКег, Іпс., Мем ХогК, Вагзеї, 1989).
У якості наповнювачів, що можуть бути використані для грануляції, згадані, наприклад, сульфат кальцію, гідрофосфат кальцію, лактоза, маніт, сахароза, крохмаль і мікрокристалічна целюлоза. Придатні єднальні 7/0 речовини являють собою, наприклад желатин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, пол івініл пірол ідон, сахарозу і крохмаль. Як змащуючу речовину можна використовувати стеарат кальцію, гідровану рослинну олію, стеарат магнію, мінеральну олію, поліетиленгліколь, гліцерин і пропіленгліколь.
Гранули також можуть містити антиадгезійні агенти, такі як каолін, тальк або діоксид кремнію, а також /5 розпушувачі або агенти, що сприяють вивільненню ліків, наприклад альгінати, натрієва карбоксиметилцелюлоза, кросповідон, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, натрієвий карбоксиметилкрохмаль або, наприклад, етилцелюлоза, карнаубський віск, щелак. Також для гранул можна використовувати буфери (такі як солі цитрат, фосфат, карбонат і гідрокарбонатні солі), поверхнево-активні добавки (такі як полісорбат, лаурилсульфат натрію) і агенти, що сприяють сферонізації (наприклад, мікрокристалічна целюлоза або суміш Мікрокристалічної целюлози і натрієвої карбоксиметилцелюлози). Речовини для поліпшення ковзання, застосовувані при грануляції, включають наприклад колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, тальк і крохмаль.
У звичайних способах грануляції частка фракції продукту складає приблизно 6095 по масі. От чому будь-яке технічне рішення, що приводить до збільшення фракції продукту на додаток до підтримки інших важливих характеристик гранул, таких як майже сферична форма і придатна якість поверхні - має велике значення. сч
Було опубліковано кілька способів, що служать збільшенню фракції продукту. Відповідно до заявки на
ІЄвропейський патент Мо. 288,732| у процесі екструзії-сферонізації органічні кислоти (такі як лимонна, винна, (8) малеїнова, фумарова, бурштинова кислота), застосовуються в композиції в кількості від 5 до 5095 по масі, поліпшують пластичність вологої маси і, таким чином, дають можливість для готування більш твердих гранул, що мають частки в діапазоні менших розмірів. У той же час, цей спосіб не може бути використаний для готування со зо активних інгредієнтів, чуттєвих до кислот.
Відповідно до публікації (з. А. Нііетап еї аЇ. (Огид ЮОем. апа Іпа. РІагтасу, 19 (4), 483-491,19931) у ре) випадку готування гранул з високим вмістом активного агента, застосування мікрокристалічної целюлози, що с містить незначну кількість натрієвої карбоксиметилцелюлози, сприяє утворенню високоякісних гранул.
У способі, описаному в Міжнародній заявці на (патент Мо. МО 94/08567)|, застосовують 0,0395 по масі с полісорбата для збільшення частки фракції продукту. со
У відповідності зі способом, розкритим в (угорській заявці на патент Мо. 198,396), під час грануляції застосовують покриваючий порошок, що містить від 5 до 9895 по масі низькозаміщеної гідроксипропілделюлози (що містить від 4 до 2095 гідроксипропільних груп).
На основі вищевикладених фактів можна стверджувати, що грануляція являє собою складну фармацевтичну « операцію, що вимагає спеціального устаткування і серйозних трудозатрат. - с Фахівцям в області приготування фармацевтичних композицій відомо, що використовуючи ексципієнти, відомі із попереднього рівня техніки, складно, а в деяких випадках неможливо приготувати гранули придатної якості з (які приблизно сферичні за формою) і високий вихід (з високою часткою фракції продукту), особливо у випадку активних інгредієнтів, розчинних або легко розчинних у воді.
Гідрохлорид венлафаксину відноситься до групи активних інгредієнтів, легко розчинних у воді (0,57 г/мл). со Відповідно до угорської заявки на (патент Мо. 196,677)| гранули не можуть бути виготовлені із солей метопрололу, легко розчинних у воді, тобто із солей, що мають розчинність у воді більше бО0Омг/мл. Більш того, ко навіть у випадку солей метопрололу, що мають розчинність у воді менше бООмг/мл, необхідним є застосування з спеціальної технології. За цією технологією активний інгредієнт наносять на нерозчинні у воді кварцові або скляні гранули з розчину фумарата метопрололу або сукцінату в етанолі-дихлорметані за допомогою способу (22) нашаровування. Для цього способу потрібне дороге устаткування з погляду відшкодування і регенерації (о розчинника, його продуктивність погана, і він має несприятливі характеристики з погляду навколишнього середовища, охорони здоров'я і протипожежного захисту.
Угорська заявка на (патент Мо. РО700589) вказує на те, що у випадку гідрохлориду венлафаксину, що має дв розчинність більше ніж 500 мг/мл, грануляція може бути здійснена тільки шляхом застосування мікрокристалічної целюлози, комбінованої з гідроксипропілметилцелюлозою.
ГФ) Відповідно до угорської заявки на (патент Мо. РОО04287| гранули, що містять венлафаксин, також можуть т бути приготовлені без застосування гідроксипропілметилцелюлози, якщо частка маси венлафаксину в гранулах зменшена. Проте, це рішення є несприятливим, оскільки у випадку ідентичних доз зменшення масової частки бо венлафаксину приводить до більшої маси гранули і, отже, до лікарського засобу, що має більший розмір. Таким чином, ковтати таку композицію важче, і виробництво є більш дорогим.
Дані в технічній літературі демонструють, що у випадку легко розчинного у воді гідрохлориду венлафаксину фахівцям дотепер не вдалося розробити композицію ексципієнтів, що дає можливість виготовлення гранул з високим вмістом активного інгредієнта і придатною якістю (приблизно сферичних за формою) і забезпечуючу 65 придатну фракцію продукту.
Задача винаходу полягала в розробці композиції і способу, що підходить для готування гранул у наявних у даний час грануляторах із киплячим шаром і роторними грануляторами, що забезпечує готування фракції продукту (тобто частки гранул, використовуваних для подальшої обробки) з високим виходом, тобто виходом, що складає, щонайменше 7595, переважно більше ніж 80905, і з придатною якістю.
Винахід заснований на несподіваному виявленні, що якщо від 10 до 6095 по масі хлорида натрію і/або хлорида калію додають до порошкоподібної суміші, що повинна бути гранульована, на додаток до максимум 8090 по масі активного агента і від 10 до 6095 по масі мікрокристалічної целюлози, гранули з високим вмістом активного інгредієнта і дуже придатні за формою (приблизно сферичні) можна одержати, також як і з інших, не гранульованих активних агентів. Крім того, розмір часток зазначених гранул украй підходить для 7/0 фармацевтичних цілей, і вихід фракції продукту перевищує 7590.
Відповідно до аспекту даного винаходу запропоновані майже сферичні гранули, що містять фармацевтичний інгредієнт гідрохлорид венлафаксину в суміші з від 10 до 6095 по масі хлориду натрію і/чи хлориду калію і від до 6095 по масі мікрокристалічної целюлози і можливо інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів і/або добавок, що сприяють грануляції.
Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб виготовлення майже сферичних гранул, що містять фармацевтичний інгредієнт венлафаксин, при якому змішують максимум 8095 по масі активного інгредієнта з від 10 до 6бОбо по масі мікрокристалічної целюлози, з від 10 до б0Обо по масі хлориду натрію і/або хлориду калію і можливо іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами і/або добавками, що сприяє грануляції, з перетворенням отриманої в такий спосіб суміші в гранули при допомозі високоефективного
Змішування, способу роторного псевдоожиження або екструзії-сферонізації, переважно за допомогою роторного псевдоожиження шляхом розпилення води або переважно водяної емульсії диметилполісилоксану і/або водяного розчину ксантанової камеді, сушінням гранул, виділенням бажаної фракції продукту і можливе покривання гранул шаром, що модифікує вивільнення ліків.
Для поліпшення ефективності грануляції диметилполісилоксан емульгують у гранулюючій рідині. Таким с г ЧИНОМ, розмір часток виготовлених таким способом гранул може контролюватися краще, розмір гранул є більш однорідним, і фракція продукту може перевищувати навіть 9095. Схожих результатів досягають, коли ксантанова о камедь розчинена в гранулюючій рідині, або коли гранулююча рідина містить як диметилполісилоксан, так і ксантанову камедь. Точний механізм дії хлориду натрію і/або хлориду калію, диметилполісилоксану і ксантанової камеді не відомий до даного часу, але можна припустити, що утворення часток, що мають більш однорідний со зо розмір, може бути результатом зменшення розчинності активного інгредієнта під дією іонних наповнювачів, збільшення пластичності порошкоподібної суміші, що повинна бути гранульована, і деяких сприятливих змін ре) когезії між частками. с
Фармацевтичні композиції, що містять гранульований активний інгредієнт, звичайно готують у лікарських формах. Під час процесу грануляції концентрацію с активного інгредієнта визначають за допомогою разової дози активного агента, остатньо одержуваного в со стандартній дозі так, щоб маса гранул, що містять разову дозу активного інгредієнта варіювала від 50 до 1500 мг, переважно від 100 до 7ООмг.
Знаючи масу гранул, що містять разову дозу активного інгредієнта, можна визначити вміст хлориду натрію лабо хлориду калію і мікрокристалічної целюлози в гранулі. Попередня суміш, використовувана для готування « гранул відповідно до винаходу, що володіють сприятливими властивостями, повинна містити загальну кількість - с обох ексципієнтів, щонайменше, 1095 по масі. Якщо вміст активного інгредієнта в гранулах менше 8095 по масі внаслідок меншої дози, вміст хлориду натрію і/або хлориду калію і мікрокристалічної целюлози може бути з збільшено. Два типи ексципієнтів можуть бути використані в майже ідентичних кількостях.
Щодо якості мікрокристалічної целюлози, яку використовують для приготування гранул відповідно до винаходу, обмежень не існує. Вільно можуть використовуватися різні типи мікрокристалічної целюлози, що со мають різний розмір часток і різну щільність. Не потрібно навіть застосування мікрокристалічної целюлози з меншим вмістом вологи, оскільки при грануляції суміш речовин зволожується водою або контактує з водяним ко розчином або дисперсією. Додатково до так називаної чистої монокомпонентної або мікрокристалічної целюлози з також можуть використовуватися різноманітні суміші різних типів мікрокристалічної целюлози, змішані з 5р Колоїдним діоксидом кремнію, що містять приблизно 9895 по масі мікрокристалічної целюлози і приблизно 2905 по б» масі колоїдного діоксиду кремнію. со З погляду грануляції добре можуть використовуватися і хлорид натрію і хлорид калію, але через розходження їхніх фізіологічних дій переважно вибирати їхню концентрацію на основі позаклітинної фізіологічної концентрації. Ці концентрації складають масове відношення хлориду натрію до хлориду калію приблизно 20:1. дв Таким чином, вибираючи, наприклад, 1095 концентрацію по масі суміші хлориду натрію/хлориду калію, переважно можна використовувати 9,590 по масі хлориду натрію і 0,595 по масі хлориду калію.
ГФ) Крім того, застосовуючи ексципієнти в композиціях гранул відповідно до винаходу, можна поліпшити якість
Ф гранул і кількість гранул, що виявляються в кращому діапазоні розміру часток. У цих цілях можна використовувати ксантанову камедь або во диметилполісилоксан. Ці додаткові агенти окремо або разом розчинені або дисперговані у воді, що підлягає грануляції, і додані до попередньої суміші, що повинна бути гранульована на початку процедури грануляції.
Ксантанова камедь, використовувана в композиціях відповідно до винаходу, являє собою природний полісахарид, що продукується мікроорганізмом Хапіотопаз сатрезігів. Структура ксантанової камеді, така ж, як структура целюлози, складається з мономерів 1,4-глюкопіранози, тоді як бічний ланцюг містить манозу, ацетат і 65 Глюкуронову кислоту. Середня молекулярна маса складає кілька мільйонів Дальтон.
У фармацевтичній індустрії ксантанову камедь в основному застосовують для збільшення стабільності суспензій, використовуваних для покриття оболонкою лікарських засобів або плівок |наприклад, угорський патент
Мо. 202120)| або як агента, що збільшує в'язкість Ше Опійей бЗіа(ез РНагтасороеєїа, ей. 26., 2003, Опіеа
Зіаїез Ріпаптасороеїа! Сопмепійоп, Іпс, Коскм/Ше, ОА) або як речовину, що формує матрицю для таблеток із тривалим вивільненням. При грануляції використовується ксантанова камедь для збільшення стабільності гранул. Цей сприятливий ефект ксантанової камеді дотепер не відзначався в літературі, і його неможливо було передбачити. Ксантанова камедь може використовуватися в гранулюючій рідині, у кількості, що не перевищує 290 по масі щодо остаточної маси гранули.
Диметилполісилоксан, використовуваний у композиціях відповідно до винаходу, являє собою рідку речовину, 70 цілком метилірований полімерний силоксан, що має в'язкість від 100 до 1000 сантистокс. Водяні дисперсії диметилполісилоксану являють собою наявні в продажу розчини, що використовують для обробки поверхонь як зм'якшуючі шкіру добавки для фармацевтичних і косметичних композицій, як антифрикційні агенти для таблетування або як антиадгезійні агенти для плівкової оболонки (угорський патент Мо. 190,693). Фармакопея
США (Те Опйедй 5іаіїез РІаптасороєіїа) (БР 26) класифікує диметилполісилоксан у групу добавок, що /5 антиспінюють. Несподівана і дотепер цілюм невідома властивість диметилполісилоксану полягає в тому, що в процесі грануляції, коли диметилполісилоксан емульгований у кількості, що не перевершує 5905 по масі, у воді або водяному колоїдному розчині ксантанової смоли, що використовується для грануляції, він поліпшує сферичну форму гранул і збільшує частку фракції продукту.
Гранули відповідно до винаходу можуть бути приготовлені шляхом нашаровування (високоефективне
Змішування або роторне псевдоожиження) або з використанням способів екструзії-сферонізації, відомих з літератури. У процесі грануляції гідрохлорид венлафаксину змішують із хлоридом натрію і/або хлоридом калію і мікрокристалічною целюлозою. Суміш гомогенізують і отриману в такий спосіб порошкоподібну попередню суміш зволожують водою або водяним розчином єднальної речовини (речовин) і/або інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Суміш перетворюють у гранули з бажаним розміром часток, використовуючи придатне устаткування сч (екструдер-сферонізатор-сушилка, гранулятор-сушилка з високоефективним змішуванням, роторний апарат з киплячим шаром). Потім фракцію продукту з бажаним розміром часток, виділяють за розміром, наприклад, (8) просіваючи. Гранульовану фракцію, що має небажаний розмір часток, повертають назад у процес грануляції після здрібнювання. Сприятлива дія хлориду натрію і хлориду калію на грануляцію виявляється в спрощенні технології виробництва, збільшенні його надійності і сприятливому утворенні фракції продукту. Інша перевага со зо застосування вищезгаданих солей лужних металів полягає в тому, що їхня ціна є досить низькою навіть для фармацевтичної якості, таким чином, що їхнє застосування приводить у результаті до зменшення вартості ре) виробництва. с
Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину відповідно до винаходу, особливо підходять для подальшого покриття оболонкою. У процесі покриття оболонкою в однаковій мірі можуть використовуватися водорозчинні с зв речовини (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, полівініловий спирт), нерозчинні у воді речовини со (наприклад етилцелюлоза, сополімер етилакрилата-метилметакрилата, полівінілацетат) або речовини, що утворюють плівкову оболонку, що володіють розчинністю, яка залежить від рН водяного середовища (наприклад фталат ацетату целюлози, сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози, сополімер етилакрилата-метакрилової кислоти). Покриття оболонкою може проводитися з використанням водяного або « органічного розчину або водяної дисперсії речовин, що утворюють плівкову з с оболонку. В залежності від характеристик розчинності плівкової оболонки можуть бути приготовлені композиції для негайного вивільнення (водорозчинна оболонка), тривалого вивільнення (не розчинна у воді з оболонка) або уповільненого вивільнення (розчинність оболонки залежить від рН середовища, у якій здійснюється вивільнення). Якість і кількість речовини, що утворює оболонку, визначають на основі профілю рОоЗчЧИНеННЯ, тобто бажаної залежності вивільнення від часу. со Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину відповідно до винаходу, і їхнє готування проілюстровано наступними прикладами без обмеження об'єму винаходу. ко Приклад 1 з Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Гідрохлориду венлафаксину, 396 г мікрокристалічної целюлози, б г колоїдного діоксиду кремнію, 342г (22) хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний со гранулятор з киплячим шаром (Сіай сОРСОС1) і на неї розпорошували суміш 20Ог 3595 емульсії диметилполісилоксану і 1000 мл деіонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 50 мл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора складала 450об./хв протягом св перших 15 хвилин грануляції, а потім її підтримували на рівні 6бОбоб../хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бОм З/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім (Ф, на рівні 9УОмЗ/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 252С у першому етапі ко грануляції і збільшували до 402С при процедурі сушіння.
Висушені гранули пропускали через сита, що мають розмір комірки відповідно 0,8мм і 1,бмм і розділяли на З 60 фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О0,8мм до 1,б6мм, складає до 96905 по масі.
Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Сіай СРСО1, був обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (У/игвіег), і 500г фракції продукту завантажували в контейнер. Як покриваючу рідину застосовували 200,0г водяної полімерної дисперсії, що містить З095 65 полівінілацетату (товарний знак: КоПсоаї ЗК). До зазначеної дисперсії додавали 8,4г пропіленгликоля, розчиненого в 240 г води. Покриття оболонкою здійснювали в наступних умовах:
- температура псевдоожижаючого повітря: 602С - швидкість завантаження: мл/хв - тиск, що розпорошує: 28,57Па (2бар)
Приклад 2
Виготовлення гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Пдрохлориду венлафаксину, 396г мікрокристалічної целюлози, бг колоїдного діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром (Сіай СРСО1) і на неї розпорошували розчин 2г ксантанової смоли в ЗООмл 70 Ддеіонізованої води, і ще 1080 мл деїонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала
БОмл/хв, тиск розпорошуючого повітря складало 35,71 Па (2,5 бар). Швидкість ротора складала 450о06../хв протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім її підтримували на рівні бО0боб./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бом З/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні ЗОмЗ/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 259 у першій стадії грануляції і збільшували до 402С при висушуванні.
Висушені гранули пропускали через сита, з розміром комірки відповідно 1,6мм і О,8мм і розділяли на З фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О,8мм до 1,бмм, складає до 90905 по масі.
Приклад З
Виготовлення гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Пдрохлориду венлафаксину, З396г мікрокристалічної целюлози, б г колоїдного діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром (сіай СРСОЇ1) і на неї розпорошували розчин 2г ксантанової смоли в 25Омл деїіонізованої води, і 50г 3590 диметилполісилоксану і суміші ще бог 3595 диметилполісилоксану і 1000 мл деіонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої СМ рідини складала 50 мл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора складала Ге) 450об./хв протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім підтримувалася на рівні бОбоб./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бом У/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні ФОмЗ/годину. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 252С у першій стадії грануляції і збільшували до 402С при процедурі сушіння. со
Висушені гранули пропускали через сита з розміром комірок відповідно 1,6мм і О,вмм і розділяли на З (се) фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О,8мм до 1,бмм, складає до сч 88,395 по масі.
Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Сіай СРСО1, був Ге обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (У/игвіег), і 500г фракції продукту завантажували в со контейнер. Як покриваючу рідину застосовували розчин 60,0г етилцелюлози (в'язкість: 10 сантипуаз) і 6,0г коповідону (сополімер вінілпіролідону/вінілацетату (60/40)) у 550,0г 9695 за об'ємом етанолу, у якому в якості антиадгезійного агента суспендували 18,0г тальку.
Покриття оболонкою проводили в наступних умовах: « 20 - температура псевдоожижаючого повітря: 402С З7З с - швидкість завантаження: мл/хв - тиск, що розпорошує: 28,57Па (2бар) :з» Приклад 4
Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину 450г Гідрохлориду венлафаксину, З396г мікрокристалічної целюлози, бг колоїдного діоксиду кремнію, 342г хлориду натрію і 18г хлориду калію змішували о в кислотостійкому сосуді. Суміш переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром (сСіай СРСОТ) і на неї розпорошували 1500мл деїонізованої води. Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 5Омл/хв, тиск ко розпорошуючого повітря складав З35,71Па (2,5бар). Швидкість ротора складала 450 об./хв протягом перших 15 т хвилин грануляції, а потім підтримувалася на рівні б00об./хв. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні бомЗ/годину протягом перших 15 хвилин грануляції, а потім на рівні УОм З/годину. б» Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 2523 у першій частині грануляції і збільшували с до 402С при процедурі сушіння.
Висушені гранули пропускали через сита, з розміром комірки відповідно 1,6мм і О,8мм і розділяли на З фракції. Фракція продукту, тобто кількість гранул, що знаходяться в діапазоні від О,8мм до 1,бмм, складає до 75,39 по масі.
Приклад 5
Ф) Готування гранул, що містять гідрохлорид венлафаксину ко 11,Окг гідрохлориду венлафаксину, 7,2бкг мікрокристалічної целюлози, 0,1Зкг колоїдного діоксиду кремнію, 5,97 кг хлориду натрію і 0,32 кг хлориду калію гомогенізували у високоефективному грануляторі типу Юіозпа 60 /М-100. Гомогенізуему суміш зволожували сумішшю розчину 0О,04кг ксантанової камеді в 6б,5кг деіонізованої води, і 1,0кг 39956 диметилполісилоксані. Вологу речовину просівали за допомогою осцилятора типу Оіаї 955-140, з використанням сита, що має діаметр комірки 1,0мм. Просіяну речовину переносили в роторний гранулятор з киплячим шаром типу Сіай СРССО15, на цю речовину розпорошували приблизно 20 кг деіонізованої води, і його перетворювали в гранули з розміром часток, що знаходиться в діапазоні в основному від 0,8мм до 1,бмм. 65 Швидкість розпилення гранулюючої рідини складала 25Омл/хв, тиск розпорошуючого повітря складав 49,99Па (3,5бар). Швидкість ротора підтримували на рівні ЗО0боб./хв у процесі грануляції і на рівні 500об./хв у процесі сушіння гранул. Швидкість за об'ємом псевдоожижаючого повітря варіювала від 350 до 750м З/годину в залежності від поводження матеріалу. Температуру псевдоожижаючого повітря підтримували на рівні 25 С у першій стадії грануляції і збільшували до 402С при процедурі сушіння.
Для готування композиції з тривалим вивільненням апарат з киплячим шаром типу Сіай СРСО1, був обладнаний придонною розпорошуючою вставкою Вурстера (УУигв(ег), і 20кг вищевказаної фракції продукту завантажували в контейнер. Як покриваючу рідину застосовували розчин 3,30 кг етилцелюлози (в'язкість: 10 сантипуаз) і 0,3Зкг коповідону (сополімер вінілпіролідону/вінілацетату (60/40)) у ЗОкг 9695 за об'ємом етанола, у якому як антиадгезійнийо агент суспендували 0,99 кг тальку, і як барвник 0,02кг пігменту оксиду заліза.
Покриття оболонкою проводили в наступних умовах: - температура псевдоожижаючого повітря: 602С - швидкість завантаження: УОмл/хв - розпорошуючий тиск: 49,99Па (3,5бар).
Claims (10)
1. Гранули форми, близької до сферичної що включають фармацевтично активний "гідрохлорид венлафаксину, де зазначені гранули містять (щодо загальної маси) максимум 80 95 по масі гідрохлориду венлафаксину, від 10 до 60 95 по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 10 до бО 95 по масі мікрокристалічної целюлози і, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні ексципієнти і/або добавки, що сприяють грануляції.
2. Гранули за п. 1, що мають розмір часток, який знаходиться в діапазоні від 0,2 мм до 2 мм, переважно Га! від0О,5 мм до 1,6 мм. о
З. Гранули за п. 2, що включають від 0,4 до 6095 по масі активного інгредієнта, від 20 до 60 905 по масі хлориду натрію і/або хлориду калію, від 20 до 60 95 по масі мікрокристалічної целюлози, від 0,5 до 3,0 95 по масі диметилполісилоксану і/або від 0,1 до 1,0 95 по масі ксантанової камеді і, якщо бажано, від 0,1 до 0,6 95 по масі колоїдного діоксиду кремнію. с
4. Гранули за п. 3, де загальна кількість хлориду калію і хлориду натрію складає від 20 до 60 9о по мавсі.
5. Гранули за п. 4, де масове відношення хлориду натрію до хлориду калію складає приблизно 20:1. і-й
6. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі І. с
7. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі ІІ.
8. Гранули за будь-яким із пп. 1-5, що включають гідрохлорид венлафаксину в поліморфній формі ІП. сч
9. Гранули за п. 8, що можливо мають оболонку, яка модифікує вивільнення ліків, і розмір частокприблизно о від 0,8 мм до 1,6 мм, що включають від З5 до 45 9о по масі гідрохлориду венлафаксину в суміші з від 25 до 35 90 по масі мікрокристалічної целюлози, від 1,0 до 1,6 95 по масі хлориду калію, від 23,8 до ЗО Фо по масі хлориду натрію, від 0,5 до 1,6 95 по масі диметилполіїлоксану і/або від 0,1 до 0,2 95 по масі ксантанової камеді і від 0,4 до 0,6 95 по масі колоїдного діоксиду кремнію. «
10. Тверда фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт гідрохлорид венлафаксину, шщ с приготовлена з використанням гранул за кожним із пп. 1-9. ц 11. Спосіб виготовлення гранул за будь-яким із пп. 1-9, при якому змішують максимум 80 905 активного "» інгредієнта з від 10 до 60 95 по масі мікрокристалічної целюлози, від 10 до 60 95 по масі хлориду натрію і/або хлориду калію і, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні ексципієнти і/або добавки, що сприяють грануляції, перетворюють отриману в такий спосіб суміш у гранули за допомогою способів високоефективного (о е| перемішування, роторного псевдоожиження або екструзії-сферонізації переважно шляхом роторного псевдоожиження з розпиленням води або, переважно, водяної емульсії диметилполісилоксану і/або водяного о розчину ксантанової камеді, сушать гранули, виділяють бажану фракцію продукту і, можливо покривають Го) гранули шаром, що модифікує вивільнення ліків. б» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге) мікросхем", 2008, М 06, 25.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) ко 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0303382A HUP0303382A2 (hu) | 2003-10-10 | 2003-10-10 | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
PCT/HU2004/000095 WO2005034930A1 (en) | 2003-10-10 | 2004-10-08 | Pellets containing venlafaxine hydrochloride |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA82268C2 true UA82268C2 (uk) | 2008-03-25 |
Family
ID=90001704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200605099A UA82268C2 (uk) | 2003-10-10 | 2004-08-10 | Гранули, що містять гідрохлорид венлафаксину, та спосіб їх виготовлення |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1677777B1 (uk) |
CN (1) | CN1882321B (uk) |
AT (1) | ATE359771T1 (uk) |
AU (1) | AU2004280132B2 (uk) |
BG (1) | BG109539A (uk) |
CY (1) | CY1106693T1 (uk) |
CZ (1) | CZ2006269A3 (uk) |
DE (1) | DE602004006009T2 (uk) |
DK (1) | DK1677777T3 (uk) |
EA (1) | EA009695B1 (uk) |
ES (1) | ES2285538T3 (uk) |
HK (1) | HK1098364A1 (uk) |
HR (2) | HRP20060136A2 (uk) |
HU (1) | HUP0303382A2 (uk) |
IL (1) | IL174830A (uk) |
NO (1) | NO20062082L (uk) |
PL (2) | PL379541A1 (uk) |
PT (1) | PT1677777E (uk) |
RS (2) | RS52150B (uk) |
SI (1) | SI1677777T1 (uk) |
SK (1) | SK50442006A3 (uk) |
UA (1) | UA82268C2 (uk) |
WO (1) | WO2005034930A1 (uk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0015284B8 (pt) | 1999-10-29 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | formulações de hidrocodona de liberação controlada |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
WO2007016315A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Extended release venlafaxine compositions |
EP2023903B1 (en) * | 2006-05-19 | 2014-04-23 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation and surface coating of pellets |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
CA2798701A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant extended release dosage forms comprising venlafaxine |
WO2011143120A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms |
US20160367502A1 (en) * | 2012-12-19 | 2016-12-22 | Ratiopharm Gmbh | Film coated pellets |
CN103893151B (zh) * | 2012-12-31 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
CN114028577B (zh) * | 2021-10-20 | 2024-07-02 | 珠海市东辰制药有限公司 | 一种二氧化硅丸芯及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
EP1331003B1 (en) * | 1996-03-25 | 2015-08-26 | Wyeth LLC | Extended release formulation containing venlafaxine |
UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
CN1334080A (zh) * | 2001-07-25 | 2002-02-06 | 成都康弘制药有限公司 | 盐酸万拉法新缓释片及其制备方法 |
IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
AU2003219117A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Extended release venlafaxine formulations |
-
2003
- 2003-10-10 HU HU0303382A patent/HUP0303382A2/hu unknown
-
2004
- 2004-08-10 UA UAA200605099A patent/UA82268C2/uk unknown
- 2004-10-08 PT PT04791654T patent/PT1677777E/pt unknown
- 2004-10-08 PL PL379541A patent/PL379541A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 EP EP04791654A patent/EP1677777B1/en active Active
- 2004-10-08 WO PCT/HU2004/000095 patent/WO2005034930A1/en active IP Right Grant
- 2004-10-08 SK SK5044-2006A patent/SK50442006A3/sk unknown
- 2004-10-08 DE DE602004006009T patent/DE602004006009T2/de active Active
- 2004-10-08 RS RS20060252A patent/RS52150B/en unknown
- 2004-10-08 CN CN2004800330326A patent/CN1882321B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 DK DK04791654T patent/DK1677777T3/da active
- 2004-10-08 RS YUP-2006/0252A patent/RS20060252A/sr unknown
- 2004-10-08 ES ES04791654T patent/ES2285538T3/es active Active
- 2004-10-08 AU AU2004280132A patent/AU2004280132B2/en not_active Ceased
- 2004-10-08 AT AT04791654T patent/ATE359771T1/de active
- 2004-10-08 SI SI200430364T patent/SI1677777T1/sl unknown
- 2004-10-08 PL PL04791654T patent/PL1677777T3/pl unknown
- 2004-10-08 EA EA200600675A patent/EA009695B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 CZ CZ20060269A patent/CZ2006269A3/cs unknown
-
2006
- 2006-04-06 IL IL174830A patent/IL174830A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 HR HR20060136A patent/HRP20060136A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-05-09 NO NO20062082A patent/NO20062082L/no unknown
- 2006-05-10 BG BG109539A patent/BG109539A/bg unknown
-
2007
- 2007-05-04 HK HK07104778.3A patent/HK1098364A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-07-02 CY CY20071100874T patent/CY1106693T1/el unknown
- 2007-07-16 HR HR20070322T patent/HRP20070322T3/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI1677777T1 (sl) | 2007-10-31 |
AU2004280132A1 (en) | 2005-04-21 |
CY1106693T1 (el) | 2012-05-23 |
EP1677777A1 (en) | 2006-07-12 |
PL379541A1 (pl) | 2006-10-02 |
DK1677777T3 (da) | 2007-09-03 |
EA009695B1 (ru) | 2008-02-28 |
IL174830A (en) | 2010-04-15 |
HUP0303382D0 (en) | 2003-12-29 |
AU2004280132B2 (en) | 2009-10-22 |
ES2285538T3 (es) | 2007-11-16 |
EA200600675A1 (ru) | 2006-08-25 |
HK1098364A1 (en) | 2007-07-20 |
NO20062082L (no) | 2006-05-09 |
RS20060252A (en) | 2008-08-07 |
HRP20060136A2 (en) | 2006-06-30 |
CN1882321B (zh) | 2011-06-08 |
ATE359771T1 (de) | 2007-05-15 |
DE602004006009T2 (de) | 2008-01-10 |
WO2005034930A1 (en) | 2005-04-21 |
HUP0303382A2 (hu) | 2005-08-29 |
CZ2006269A3 (cs) | 2006-07-12 |
DE602004006009D1 (de) | 2007-05-31 |
CN1882321A (zh) | 2006-12-20 |
PL1677777T3 (pl) | 2007-08-31 |
RS52150B (en) | 2012-08-31 |
SK50442006A3 (sk) | 2006-08-03 |
PT1677777E (pt) | 2007-06-21 |
IL174830A0 (en) | 2008-04-13 |
EP1677777B1 (en) | 2007-04-18 |
BG109539A (bg) | 2006-11-30 |
HRP20070322T3 (en) | 2007-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI296198B (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
AU713192B2 (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
KR101141508B1 (ko) | 판토프라졸 복합 미립자 제형 | |
AU764280B2 (en) | Process for the preparation of pellets with a content of up to 90 wt. per cent of a pharmaceutical active ingredient | |
US20130171199A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
BG109539A (bg) | Пелети съдържащи венлафаксин хидрохлорид | |
JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
JPH0759501B2 (ja) | ペレツト製剤 | |
JPH0122245B2 (uk) | ||
CZ699A3 (cs) | Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva | |
KR20090092288A (ko) | 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 | |
JPH03500288A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤 | |
TW200940057A (en) | Formulations of flibanserin | |
WO2003039527A1 (en) | Controlled release tablets of metformin | |
JP3833314B2 (ja) | 発泡性組成物およびその製造方法 | |
JP2014516961A (ja) | 多粒子医薬組成物 | |
HU221435B (en) | Pellet-based pharmaceutical composition of controlled release with high content of potassium-chloride, and process for it's production | |
WO2011040195A1 (ja) | 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤 | |
CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
WO2011096953A1 (en) | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load | |
WO2005034918A1 (en) | Pellets containing a pharmaceutical ingredient | |
CN101119712A (zh) | 包含环氧合酶-2抑制剂的口服药物及其制备方法 | |
MXPA98009224A (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions |