CZ2006269A3 - Pelety obsahující hydrochlorid venlafaxinu - Google Patents

Abstract

Resení se týká pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu, známé antidepresivum patrící mezi antipsycholika, a zpusobu jejich prípravy. Pelety podleresení mají témer kruhový tvar a obsahují farmaceuticky aktivní hydrochlorid venlafaxinu v mnozstvínejvýse 80 hmotn.%, dále obsahují 10 az 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného, 10 az 60 hmotn.% mikrokrystalické celulózy a prípadnedalsí, farmaceuticky prijatelné excipienty a/neboaditiva podporující peletizaci. Uvedené pelety jsou zejména vhodné k povlecení vrstvou zajistující rízené uvolnování aktivní slozky.

Description

PELETY OBSAHUJÍCÍ HYDROCHLORID VENLAFAXINU

Oblast techniky Předložený vynález se týká pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Venlafaxin (l-[2-(dimethylamino)-l-(4-methoxy-fenyl)ethyl]cyklohexanol) je velmi důležité antidepresivum patřící do skupiny antipsychotik, jenž inhibuje zpětné vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI). Nevýhoda léčiv s okamžitým uvolňováním při terapeutickém využití spočívá v tom, že rychlé uvolňování aktivní látky vede k vysoké plazmatické koncentraci, která je následně příčinou nepříjemných vedlejších účinků, např. nauzea nebo zvracení, u nezanedbatelného počtu pacientů. Aby se předešlo vysoké plazmatické koncentraci následující po podání, v případě venlafaxinu jako aktivní složky, je výhodné podávat farmaceutické dávkovači formy s postupným uvolňováním, protože pomalé uvolňování aktivní složky vede k nižším a stálým hladinám v krvi, a tím pádem i k nižším vedlejším účinkům.

Nejvýhodnější formy farmaceutických dávkovačích forem s postupným uvolňováním jsou přípravky obsahující pelety s obsahem léčiva. Pelety jsou kulaté aglomeráty o průměru 0,2-2 mm, které mohou být potaženy jednou nebo více vrstvami regulujícími uvolňování aktivní látky, a které mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí nebo tabletovány. V případě podání těchto kompozic pacientům se kapsle nebo tablety v žaludku rozpadnou nebo rozptýlí na jednotlivé pelety, jenž se následně zcela smíchají s obsahem žaludku, čímž se dochází k rovnoměrnému uvolňování pelet ze žaludku. Tímto způsobem nelze dosáhnout vysoké koncentrace aktivní látky během uvolňování aktivní složky z pelet, a tudíž plazmatická koncentrace tolik nekolísá. Terapeutická aktivita kompozice je tak výhodnější a pravděpodobnost výskytu vedlejší účinků se značně snižuje.

První farmaceutické kompozice na bázi pelet se objevily na trhu začátkem padesátých let. Nicméně až do sedmdesátých let nebyly moc rozšířené, a to díky 2 i

I jejich špatné technologii výroby, která byla založena na nanášení vrstev aktivní složky a pevných pomocných prostředků, např. různých typů škrobu, na cukerné krystaly prostřednictvím potahovacího bubnu, díky čemuž výroba pelet trvala několik dnů.

Od počátku sedmdesátých let bylo pro výrobu pelet dostupné speciální vybavení, které v podstatě sloužilo pro účely extruze-sféroidizace, odstředivé granulaci, fluidizační rotační granulaci a vysokostřižným míchacím procesům. Použitím uvedeného vybavení mohou být pelety vyráběny přímo z vhodné práškové směsi v několika hodinách. V poslední době je stále častější zejména použití fluidních rotačních granulátorů a vysokostřižných peletizačních strojů kombinovaných se sušením za vakua nebo mikrovlnným sušením, protože za použití tohoto vybavení lze dosáhnout výroby pelet v jediném přístroji (Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, lne., New York, Basel, 1989).

Pelety mohou být připraveny několika způsoby, které jsou v podstatě založeny na následujících třech principech: 1. nanášení vrstev 2. extruze-sféroidizace 3. stupňovitá granulace

Metodou nanášení vrstev je směs částic aktivní složky a/nebo pomocných látek o malé velikosti částic aplikována ve vrstvách na téměř isodiametrický vstupní materiál mající větší velikost částic než má aktivní složka a/nebo pomocné látky. Nanášení může být provedeno v běžném potahovacím bubnu, v odstředivém granulačním stroji nebo ve fluidizačním sprejovacím stroji. V určitých případech ve fluidizačních strojích může být aktivní složka sprejována na povrch inertních granulí z roztoku. Nicméně podle maďarského patentu č. 199677 je vysoká rozpustnost (překračující 600 mg/ml) aktivní složky z hlediska peletizace obalováním nevýhodou. 3 V případě procesu extruze-sféroidizace je aktivní složka smíchána s pomocnými látkami a tekutinou, vlhká hmota je plněna do extrudéru majícího díry o průměru 1 mm a extrudát je formován do jednotných, téměř kruhových částic v rotačním sféroidizačním zařízení.

Podle stupňovitého granulačního procesu se směs aktivní složky a pomocných látek míchá v mixéru nebo odstředivém nebo fluidizačním granulátoru za přidávání tekutiny do stroje. Během tohoto procesu se částice práškové směsi na sebe vzájemně lepí a díky střižným a abrazivním silám se stávají sférickými.

Poslední krok celého procesu peletizace je sušení částic a separace frakce mající velikost částice vhodné pro další zpracování. Kvalita technologie peletizace může být charakterizována frakcí produktu, což je poměr hmotnosti pelet majících požadovanou velikost částic ku celkové hmotnosti pelet. Pelety s nevhodnou velikostí jsou vráceny do výrobního procesu a opakovaně zpracovány, což vede k prodloužení výrobního času, zvýšení cen materiálu a energie a intenzity práce vynaložené v tomto postupu. V případě pelet plněných do kapslí se preferovaná velikost částic pohybuje v rozmezí od 0,5 mm do 1,0 mm, v případě pelet lisovaných do tablet se preferovaná velikost částic pohybuje v rozmezí od 0,3 mm do 0,6 mm. V případě aktivních složek snadno rozpustných ve vodě je vhodné použít pelety o větší velikosti částic, např. 0,8 - 1,6 mm nebo 1,0 - 2,0 mm, za účelem snížení množství nanášeného materiálu, který je potřeba k pokrytí, a tím i modifikaci uvolňování aktivní složky.

Kromě aktivní složky jsou pro peletizaci také použitelné farmaceuticky přijatelné excipienty, které podporují tvorbu pelet o vhodném tvaru a povrchu. Takové excipienty mohou být plnidla, lubrikans, antiadheziva, dezintegrační prostředky nebo aditiva podporující uvolňování léčiva, pufry, surfaktanty, povrchově aktivní látky, aditiva podporující peletizaci nebo kluzné látky (Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, lne., New York, Basel, 1989). 4

I

Pro peletizaci lze použít následující plnidla, např. síran vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza, manitol, sacharóza, škrob a mikrokrystalická celulóza. Vhodná pojivá jsou např. želatina, hydroxy- propylcelulóza, hydroxypropyl-methylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a škrob. Jako lubrikans lze použít stearát vápenatý, hydrogenovaný rostlinný olej, stearát hořečnatý, minerální olej, polyethylenglykol, glycerin a propylenglykol.

Pelety mohou také obsahovat antiadheziva, např. kaolin, talek nebo oxid křemičitý, dále navíc dezintegrační prostředky nebo prostředky podporující uvolnění léčiva, např. algináty, karboxymethylcelulózu sodnou, krospovidon, škrob, předem gelatinizovaný škrob, karboxymethylškrob sodný nebo např. ethylcelulózu, karnaubský vosk, šelak. V rámci pelet mohou být také používány pufry (např. soli citrátu, fosfátu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu), povrchově aktivní aditiva (např. polysorbát, laurylsulfát sodný) a látky podporující sféroidizaci (např. mikrokrystalická celulóza nebo směs mikrokrystalické celulózy a karboxymethylcelulózy sodné). Kluzné látky používané během peletizace zahrnují např. koloidní oxid křemičitý, stearát hořečnatý, talek a škrob.

Ve standardních metodách peletizace se poměr frakce produktu pohybuje asi kolem 60% hmotnosti, protože každý technické řešení, které vede ke zvýšení frakce produktu vedle zachování dalších důležitých charakteristik pelet, např. téměř sférický tvar a vhodná kvalita povrchu, je nesmírně důležité.

Bylo publikováno několik metod zaměřených na zvýšení frakce produktu. Podle popisu evropského patentu č. 288732 zlepšují organické kyseliny (např. kyselina citrónová, vinná, maleinová, fumarová, jantarová (sukcinová)) aplikované do kompozice v množství od 5 do 50 hmotn.% plasticitu vlhké hmoty během procesu extruze-sféroidizace, a tím umožňují přípravu tvrdších pelet s částicemi majícími úzké rozmezí velikosti. Zároveň nemůže být tato metoda používána pro formulaci aktivních složek citlivých na kyselé prostředí. 5

Podle publikace G. A. Hilemana a spol. (Drug. Dev. and Ind. Pharmacy, 19 (4), 483 - 491, 1993) v případě přípravy pelet s vysokým obsahem aktivního látky podporuje použití mikrokrystalické celulózy obsahující malé množství karboxymethylcelulózy sodné tvorbu vysoce kvalitních pelet. V procesu publikovaném v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 94/08567 je za účelem zvýšení poměru frakce produktu používáno 0,03 hmotn.% polysorbátu.

Podle procesu publikovaném v maďarském patentovém spisu č. 198396 se během peletizace používá krycí prášek obsahující 5 až 98 hmotn.% málo substituované hydroxypropylcelulózy (obsahující 4 až 20 hmotn.% hydroxypropylové skupiny).

Na základě shora uvedeného faktu lze konstatovat, že peletizace je komplikovaná farmaceutická operace vyžadující speciální vybavení a intenzivní úsilí.

Odborníci v oboru výroby farmaceutických kompozic vědí, že použití excipientů známých z dosavadního stavu techniky k vyrobení pelet s vhodnou kvalitou (které mají přibližně sférický tvar) a vysokým výtěžkem (vysoký poměr frakce produktu) je velmi obtížné, v určitých případech až nemožné, zejména pak v případě aktivních složek, které jsou rozpustné nebo snadno rozpustné ve vodě.

Hydrochlorid venlafaxinu patří do skupiny aktivních složek snadno rozpustných ve vodě (0,57 g/ml).

Podle maďarského patentového spisu č. 196677 nemohou být pelety připraveny z methoprololových solí, které jsou snadno rozpustné ve vodě, tj. ze solí majících rozpustnost ve vodě vyšší než 600 mg/ml. Navíc i v případě methoprololových solí majících rozpustnost ve vodě nižší než 600 mg/ml je nezbytné použití speciální technologie. Během této technologie je aktivní složka aplikována na ve vodě nerozpustný křemenné nebo skleněné granule z roztoku 6 fumarátu nebo sukcinátu methoprololu ve směsi ethanolu a diehlormethanu procesem nanášení vrstev. Tato technologie vyžaduje drahé vybavení z hlediska izolace a regenerace rozpouštědel, její produktivita je slabá a má nevýhodné charakteristiky s ohledem na životní prostředí, zdraví a protipožární ochranu. V maďarské patentové přihlášce č. P9700589 se navrhuje, aby v případě hydrochloridu venlafaxinu majícího rozpustnost vyšší než 500 mg/ml mohla být peletizace prováděna pouze aplikací mikrokrystalické celulózy společně s hydroxypropyl-methylcelulózou.

Podle maďarské patentové přihlášky č. P0004287 mohou být také pelety obsahující venlafaxin připraveny bez aplikace hydroxy-propyl-methylcelulózy, pokud je v peletách poměr hmotnosti venlafaxinu snížen. Nicméně je toto řešení nevhodné, protože v případě stejných dávek úbytek hmotnostního poměru venlafaxinu vytváří vyšší hmotnost pelet a následně i zvětšení velikosti léku. Tudíž je daleko těžší spolknout kompozici a výroba je dražší. Údaje z technické literatury ukazují, že v případě hydrochloridu venlafaxinu snadno rozpustného ve vodě experti dosud selhávaly při vývoji kompozice excipientů umožňující výrobu pelet majících vysoký obsah aktivní složky a vhodnou kvalitu (přibližně sférického tvaru) a poskytující vhodnou frakci produktu. Záměrem předloženého vynálezu bylo vypracovat kompozici a způsob výroby, které by byly vhodné pro výrobu pelet na nejnovějších fluidizačních a rotačních granulačních strojích zajišťujících výrobu frakce produktu (což je poměr pelet používaných pro další zpracování) ve vysokém výtěžku, tj. ve výtěžku alespoň 75%, výhodně více než 80%, a ve vhodné kvalitě.

Podstata vynálezu Předložený vynález je založen na překvapujícím zjištění. Pokud je přidáno 10 až 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného do práškové směsi k peletizaci vedle nanejvýš 80 hmotn.% aktivní látky a 10 až 60 hmotn.% 7 mikrokrystalické celulózy, lze připravit pelety s vysokým obsahem aktivní složky s velmi výhodným tvarem (přibližně sférickým), i z jinak nepeletizovatelných aktivních látek. Navíc velikost částic uvedených pelet je velmi vhodná pro farmaceutické účely a výtěžek frakce produktu přesahuje 75%.

Detailní popis vynálezu V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález pelety téměř kruhového tvaru obsahující farmaceutickou složku hydrochloridu venlafaxinu ve směsi s 10 až 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného a 10 až 60 hmotn.% mikrokrystalické celulózy a případně dalšími, farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo aditivy podporujícími peletizaci. V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy téměř kruhových pelet obsahujících farmaceutickou složku venlafaxin, který zahrnuje smíchání nanejvýš 80% aktivní složky s 10 až 60 hmotn.% mikrokrystalické celulózy, 10 až 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného a případně dalšími, farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo aditivy podporujícími peletizaci, převedení tímto způsobem získané směsi na pelety vysokostřižným mícháním, rotační fluidizací nebo metodou extruze-sféroidizace, výhodně rotační fluidizací využitím sprejování vody nebo výhodně vodné emulze dimethylpolysiloxanu a/nebo vodného roztoku xanthánové gumy, sušením pelet, separací požadované frakce produktu a případně povlečením pelet vrstvou za účelem modifikace uvolňování léčiva.

Kvůli zlepšení účinnosti peletizace je dimethylpolysiloxan emulgován v peletizační tekutině. Tímto způsobem lze mnohem lépe dosáhnout řízení velikosti částic takto připravených pelet, velikost nebo pelety jsou jednotnější a frakce produktu může přesáhnout i 90%. Podobné výsledky mohou být dosaženy v případě, kdy je xanthánová guma rozpuštěna v tekutině k peletizaci, nebo kdy tekutina k peletizaci obsahuje dimethylpolysiloxan i xanthánovou gumu. Přesný mechanismus účinku chloridu sodného a/nebo chloridu draselného, dimethylpolysiloxanu a xanthánové gumy není v současnosti znám, ale lze se domnívat, že dosažení tvorby jednotnější velikosti částic může být docíleno 8

I snížením rozpustnosti aktivní složky v důsledku účinku iontových plnících materiálů, zvýšením plasticity práškové směsi určené k peletizaci a některými výhodnými změnami koheze mezi částicemi.

Farmaceutické kompozice obsahující peletizovanou aktivní složku jsou obvykle připraveny v jednotkových dávkovačích formách. Během procesu peletizace je koncentrace aktivní složky stanovena jednorázovou dávkou aktivní látky upravenou v jednotkové dávce tak, aby se hmotnost pelet obsahujících jednorázovou dávku aktivní složky pohybovala v rozmezí od 50 do 1500 mg, výhodně v rozmezí od 100 do 700 mg. Při znalostech hmotnosti pelet obsahujících jednorázovou dávku aktivní složky lze stanovit obsah chloridu sodného a/nebo chloridu draselného a mikrokrystalické celulózy v peletách. Premix používaný pro výrobu pelet podle předloženého vynálezu mající výhodné vlastnosti by měl obsahovat celkově alespoň 10 hmotn.% obou excipientů. Pokud obsah aktivní složky pelet je nižší než 80 hmotn.% v důsledku nižší dávky, je možné zvýšit obsah chloridu sodného a/nebo chloridu draselného a mikrokrystalické celulózy. V téměř stejných množstvích lze používat dva typy excipientů.

Na kvalitu mikrokrystalické celulózy používané při výrobě pelet podle předloženého vynálezu nejsou uvalena žádná omezení. Bez omezení lze použít různé typy mikrokrystalické celulózy o různé velikosti částic a různé hustotě. Není vyžadováno ani použití mikrokrystalické celulózy s nízkým obsahem vlhkosti, poněvadž během peletizace je směs látky zvlhčena vodou nebo uvedena v kontakt s vodným roztokem nebo disperzí. Kromě tzv. čisté nebo monokomponentní mikrokrystalické celulózy lze používat také různé směsi různých typů mikrokrystalické celulózy vytvořené s koloidním oxidem křemičitým, které obsahují asi 98 hmotn.% mikrokrystalické celulózy a asi 2 hmotn.% koloidního oxidu křemičitého. Z pohledu procesu peletizace lze s výhodou používat chlorid sodný a chlorid draselný, ale díky jejich různým fyziologickým účinkům je vhodné zvolit 9 jejich koncentrace na bázi extracelulární fyziologické koncentrace, což představuje hmotnostní poměr chloridu sodného ku chloridu draselnému asi 20:1. To znamená, že lze zvolit např. koncentraci 10 hmotn.% chloridu sodného/chloridu draselného, výhodně 9,5 hmotn.% chloridu sodného a 0,5 hmotn.% chloridu draselného.

Navíc použitím excipientů v kompozicích pelet podle předloženého vynálezu lze zlepšit kvalitu a množství pelet spadajících do výhodné velikosti částic. Pro tento účel lze používat xanthánovou gumu nebo dimethylpolysiloxan. Tyto pomocné prostředky jsou rozpuštěny nebo dispergovány buď jednotlivě nebo společně ve vodě používané pro peletizaci a přidávány do premixu k peletizaci na začátku procesu peletizace.

Xanthánová guma používaná v kompozicích podle předloženého vynálezu je přírodní polysacharid produkovaný mikroorganismem Xantomonas campestris. Kostra xanthánové gumy, jako je celulóza, se skládá z 1,4-glukopyranózových jednotek, zatímco vedlejší řetězce obsahují manózu, acetát a glukuronovou kyselinu. Průměrná molekulová hmotnost je několik miliónů Daltonů.

Ve farmaceutickém průmyslu je xanthánová guma převážně používána pro zvýšení stability suspenzí, které se používají k pokrývání léků nebo tenkých vrstev (např. maďarská patentový spis č. 202120) nebo jako prostředek zvyšující viskozitu (United States Pharmacopoeia, ed. 26. 2003, United States Pharmacopoeial Convention, lne., Rockwille, USA) nebo jako materiál pro konstituci matrice pro tablety s prodlouženým uvolňováním. Když se xanthánová guma použila na peletizaci, zvyšuje stabilitu pelet. Tento výhodný účinek této látky dosud nebyl nikde v literatuře zmíněn a nemohl být tedy přehlédnut. Xanthánová guma může být používána v tekutině k peletizaci v množství, které nepřesahuje 2 hmotn.% vztažená na finální hmotnost pelet.

Dimethylpolysiloxan používaný v kompozicích podle předloženého vynálezu je tekutá látka, zcela methylovaný polymerní siloxan mající hodnotu viskozity v rozmezí od 100 do 1000 centistoků. Vodné disperze 10

I dimethylpolysiloxanu jsou komerčně dostupné produkty, které jsou používány pro povrchové ošetření, jako aditiva změkčující kůži ve farmaceutických a kosmetických kompozicích, jako antifrikční prostředky pro tabletaci nebo jako antiadheziva pro nanášení tenkých vrstev (maďarská patentový spis č. 190693). Lékopis USA (USP 26) klasifikuje dimethylpolysiloxan do skupiny protipěnicích aditiv. Překvapující a doposud zcela neznámá vlastnost dimethylpolysiloxanu spočívá v tom, že během peletizace, kdy je emulgován v množství nepřesahujícím 5 hmotn.% do vody nebo vodného koloidního roztoku xanthánové gumy používané pro peletizaci, zlepšuje sférický tvar pelet a zvyšuje poměr frakce produktu.

Pelety podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodou vysokostřižného míchání nebo rotační fluidizací nebo extruzí-sféroidizací, které jsou známé z literatury. V průběhu procesu peletizace se hydrochlorid venlafaxinu smíchá s chloridem sodným a/nebo chloridem draselným a mikrokrystalickou celulózou. Směs se homogenizuje a takto připravený práškový premix se zvlhčí vodou nebo vodným roztokem pojiv(a) a/nebo dalších farmaceuticky přijatelných excipientů. Směs se převede na pelety o požadované velikosti částic pomocí vhodného stroje (extrudér-sféronizátor-sušička, vysokostřižný granulátor-sušička, rotoační fluidizační přístroje). Poté se frakce produktu mající požadovanou velikost částic roztřídí podle velikosti prosíváním. Frakce pelet mající nevhodnou velikost částic se po rozmletí vrátí zpátky do procesu peletizace. Výhodný účinek chloridu sodného a chloridu draselného na peletizaci se projevuje zjednodušením technologie výroby, přírůstkem spolehlivosti a výhodností výroby frakce produktu.

Další výhodou použití shora uvedených alkalických solí spočívá v tom, že jejich cena je nízká i v případě, kdy je potřeba farmaceutická kvalita, což v důsledku vede ke snížení výrobních nákladů.

Pelety obsahující hydrochlorid venlafaxinu podle předloženého vynálezu jsou zejména výhodné pro další operace povlékání. Stejným způsobem lze použít během nanášení povlaku látek rozpustných ve vodě (např. hydroxypropyl-methylcelulóza, polyvinylalkohol), nerozpustných ve vodě (např. ethylcelulóza, 11 kopolymer na bázi ethylakrylátu-methylmethakrylátu, polyvinylacetát) nebo látek tvořících tenkou vrstvu majících rozpustnost závislou na pH vodného prostředí (např. acetát-ftalát celulózy, acetát-sukcinát hydroxypropyl-methylcelulózy, kopolymer na bázi ethyl-akrylát-methakrylové kyseliny). Povlékání může být provedeno vodným nebo organickým roztokem nebo vodnou disperzí látek tvořících tenkou vrstvu. V závislosti na charakteristikách rozpustnosti tenkého povlaku lze připravit kompozice s okamžitým (povlak rozpustný ve vodě) nebo prodlouženým (povlak nerozpustný ve vodě) nebo zpožděným uvolňováním (rozpustnost povlaku závisí na pH uvolňovaného média). Kvalita a kvantita látky povlaku bude stanovena na základě rozpouštěcího profilu, což je požadovaná závislost uvolňování na čase.

Pelety obsahující hydrochlorid venlafaxinu podle předloženého vynálezu a jejich příprava jsou ilustrovány na následujících příkladech, které nemají charakter limitující rozsah vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu 450 g hydrochloridu venlafaxinu, 396 g mikrokrystalické celulózy, 6 g koloidního oxidu křemičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného byly smíchány v nádobě odolné vůči kyselinám. Směs byla převedena do fluidizačního rotačního granulátoru (Glatt GPCG1) a bylo na ní sprejována směs 20 g 35% emulze dimethylpolysiloxanu a 1000 ml ionexem upravené vody ("ion-exchanged water"). Rychlost sprejování tekutiny k peletizaci byla nastavena na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu byl 2,5 bary. Rychlost rotoru byla nastavena na 450 ot/min v prvních 15 minutách peletizace a později udržována při 600 ot/min. Rychlost měřená objemem fluidizačního vzduchu byla udržována při 60 m3 za hodinu v prvních 15 minutách peletizace a později při 90 m3 za hodinu. Teplota fluidizačního vzduchu byla nastavena na 25 °C v první části peletizace a 40 °C při procesu sušení. 12

I

Sušené pelety byly pasírovány skrz síta s velikostí ok 0,8 mm, resp. 1,6 mm, a rozděleny do 3 frakcí. Frakce produktu, což je množství granulí v rozmezí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 96 hmotn.%.

Pro přípravu kompozice s postupným uvolňováním byla fluidizační aparatura typu Glatt GPCG1 vybavena vložkou Wurster se spodním sprejováním a 500 g frakce produktu bylo vloženo do kontejneru. Jako krycí tekutina bylo použito 200 g vodné polymerní disperze obsahující 30% póly viny lacetátu (obchodní značka: Kollicoat SR). Do uvedené disperze bylo přidáno 8,4 g propylenglykolu rozpuštěného ve 240 g vody. Povlékání bylo prováděno za následujících podmínek:

- teplota fluidizačního vzduchu: 60 °C - rychlost přísunu: 8 ml/min - velikost tlaku při sprejování: 2 bary Příklad 2 Příprava pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu 450 g hydrochloridu venlafaxinu, 396 g mikrokrystalické celulózy, 6 g koloidního oxidu křemičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bylo smícháno v nádobě odolné proti kyselinám. Směs byla převedena do fluidizačního rotačního granulátoru (Glatt GPCG1) a byl na ní sprejován roztok 2 g xanthánové gumy ve 300 ml ionexem upravené vody ("ion-exchanged water") a dalších 1080 ml upravené vody. Rychlost sprejování tekutiny k peletizaci byla nastavena na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu byl 2,5 bary. Rychlost rotoru byla nastavena na 450 ot/min v prvních 15 minutách peletizace a později udržována při 600 ot/min. Rychlost měřená objemem fluidizačního vzduchu byla udržována při 60 m3 za hodinu v prvních 15 minutách peletizace a později při 90 m3 za hodinu. Teplota fluidizačního vzduchu byla nastavena na 25 °C v první části peletizace a 40 °C při procesu sušení. 13

Sušené pelety byly pasírovány skrz síta s velikostí ok 1,6 mm, resp. 0,8 mm, a rozděleny do 3 frakcí. Frakce produktu, což je množství granulí v rozmezí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 90 hmotn.%. Příklad 3 Příprava pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu 450 g hydrochloridu venlafaxinu, 396 g mikrokrystalické celulózy, 6 g koloidního oxidu křemičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bylo smícháno v nádobě odolné proti kyselinám. Směs byla převedena do fluidizačního rotačního granulátoru (Glatt GPCG1) a byl na ní sprej ován roztok 2 g xanthánové gumy ve 250 ml ionexem upravené vody ("ion-exchanged water") a 50 g 35% dimethylpolysiloxanu a směs dalších 60 g 35% dimethylpolysiloxanu a 1000 ml upravené vody. Rychlost sprejování tekutiny k peletizaci byla nastavena na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu byl 2,5 bary. Rychlost rotoru byla nastavena na 450 ot/min v prvních 15 minutách peletizace a později udržována při 600 ot/min. Rychlost měřená objemem fluidizačního vzduchu byla udržována při 60 m za hodinu v prvních 15 minutách peletizace a později při 90 m za hodinu. Teplota fluidizačního vzduchu byla nastavena na 25 °C v první části peletizace a 40 °C při procesu sušení.

Sušené pelety byly pasírovány skrz síta s velikostí ok 1,6 mm, resp. 0,8 mm, a rozděleny do 3 frakcí. Frakce produktu, což je množství granulí v rozmezí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 88,3 hmotn.%.

Pro přípravu kompozicí s postupným uvolňováním byla fluidizační aparatura typu Glatt GPCG1 vybavena vložkou Wurster ze spodním sprej ováním a 500 g frakce produktu bylo vloženo do kontejneru. Jako krycí tekutina bylo použito 60 g ethylcelulózy (viskozita: 10 centipoise) a 6,0 g kopovidonu (kopolymer na bázi acetátu a vinylpyrrolidonu (60/40) v 550,0 g 96 obj.% ethanolu, ve kterém bylo 18 g talku suspendováno jako antiadhezivum. Nanášení vrstvy bylo prováděno za následujících podmínek:

- teplota fluidizačního vzduchu: 40 °C 14

I - rychlost dávkování: 8 ml/min - velikost tlaku při sprej ování: 2 bary Příklad 4 Příprava pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu 450 g hydrochloridu venlafaxinu, 396 g mikrokrystalické celulózy, 6 g koloidního oxidu křemičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bylo smícháno v nádobě odolné proti kyselinám. Směs byla převedena do fluidizačního rotačního granulátoru (Glatt GPCG1) a bylo na ní sprejováno 1500 ml ionexem upravené vody ("ion-exchanged water"). Rychlost sprejování tekutiny k peletizaci byla nastavena na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu byl 2,5 bary. Rychlost rotoru byla nastavena na 450 ot/min v prvních 15 minutách peletizace a později udržována při 600 ot/min. Rychlost měřená objemem fluidizačního vzduchu byla udržována při 60 m3 za hodinu v prvních 15 minutách peletizace a později při 90 m3 za hodinu. Teplota fluidizačního vzduchu byla nastavena na 25 °C v první části peletizace a 40 °C při procesu sušení.

Sušené pelety procházely skrz síta s velikostí ok 1,6 mm, resp. 0,8 mm, a byly rozděleny do 3 frakcí. Frakce produktu, což je množství granulí v rozmezí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 75,3 hmotn.%. Příklad 5 Příprava pelet obsahujících hydrochlorid venlafaxinu 11,0 kg hydrochloridu venlafaxinu, 7,26 kg mikrokrystalické celulózy, 0,13 kg koloidního oxidu křemičitého, 5,97 kg chloridu sodného a 0,32 kg chloridu draselného bylo homogenizováno ve vysokostřižném granulátoru typu Diosna V-100. Homogenizát byl zvlhčen směsí roztoku 0,04 kg xanthánové gumy v 6,5 kg ionexem upravené vody ("ion-exchanged water") a 1,0 kg 39% dimethylpolysiloxanu. Vlhká látka byla prosívána za pomoci oscilační aparatury typu Diaf GS-140 s použitím síta s šířkou oka 1,0 mm. Prosetá látka byla převedena do fluidizačního rotačního granulátoru Glatt GPCG15 a bylo na ní 15 sprejováno asi 20 kg ionexem upravené vody ("ion-exchanged water"). Poté byla převedena do pelet majících velikost částic většinou v rozmezí od 0,8 mm do 1,6 mm. Rychlost sprejování tekutiny k peletizaci byla nastavena na 250 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu byl 3,5 bary. Rychlost rotoru byla nastavena na 300 ot/min během peletizace a 500 ot/min během sušení pelet. Rychlost měřená objemem fluidizačního vzduchu byla udržována při 350 a 750 m3 za hodinu v závislosti na pohybu materiálu. Teplota fluidizačního vzduchu byla udržována při 25 °C během peletizace a 40 °C během sušení.

Pro přípravu kompozice s trvalým uvolňováním byla fluidizační aparatura typu Glatt GPCG1 vybavena vložkou Wurster se spodním sprejováním a 20 kg shora uvedené frakce produktu bylo vloženo do kontejneru. Jako krycí tekutina bylo použito 3,30 kg ethylcelulózy (viskozita: 10 centipoise) a 0,33 kg kopovidonu (kopolymer na bázi acetátu a vinylpyrrolidonu (60/40) v 30 kg 96 obj.% ethanolu, ve kterém bylo 0,99 kg talku suspendováno jako antiadhezivum a 0,02 kg pigmentu, oxidu železitého. Nanášení vrstvy bylo prováděno za následujících podmínek:

- teplota fluidizačního vzduchu: 60 °C - rychlost přísunu: 90 ml/min - velikost tlaku při sprejování: 3,5 bary.

Claims (11)

16 I PATENTOVÉ NÁROKY 1. Pelety téměř sférického tvaru obsahující farmaceuticky účinný hydrochlorid venlafaxinu, vyznačující se tím, že uvedené pelety obsahují, vztaženo na celkovou hmotnost, nanejvýš 80 hmotn.% hydrochloridu venlafaxinu, 10 až 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného a 10 až 60 hmotn.% mikrokrystalické celulózy a případně další, farmaceuticky přijatelné excipienty a/nebo aditiva podporující peletizaci.

2. Pelety podle nároku 1, vyznačující se tím, že peleta má velikost částice v rozmezí od 0,2 mm do 2 mm, výhodně v rozmezí od 0,5 mm do 1,6 mm.

3. Pelety podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahují 0,4 až 60 hmotn.% aktivní složky, 20 až 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného, 20 až 60 hmotn.% mikrokrystalické celulózy, 0,5 až 3,0 hmotn.% dimethylpolysiloxanu a/nebo 0,1 až 1,0 hmotn.% xanthánové gumy, a pokud je třeba 0,1 až 0,6 hmotn.% koloidního oxidu křemičitého.

4. Pelety podle nároku 3, vyznačující se tím, že celkové množství chloridu draselného a chloridu sodného se pohybuje v rozmezí od 20 do 60 hmotn.%.

5. Pelety podle nároku 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr chloridu sodného:chloridu draselného je asi 20:1.

6. Pelety podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují hydrochlorid venlafaxinu v polymorfní formě I.

7. Pelety podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují hydrochlorid venlafaxinu v polymorfní formě II.

8. Pelety podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují hydrochlorid venlafaxinu v polymorfní formě III. 17

9. Pelety podle nároku 8, vyznačující se tím, že případně jsou opatřené povlakem za účelem modifikace uvolňování léčiva a mající velikost částic v rozmezí od 0,8 mm do 1,6 mm, obsahují 35 až 45 hmotn.% hydrochloridu venlafaxinu v příměsi s 25 až 35 hmotn.% mikrokrystalické celulózy, 1,0 až 1,6 hmotn.% chloridu draselného, 23,8 až 30 hmotn.% chloridu sodného, 0,5 až 1,6 hmotn.% dimethylpolysiloxanu a/nebo 0,1 až 0,2 hmotn.% xanthánové gumy a 0,4 až 0,6 hmotn.% koloidního oxidu křemičitého.

10. Pevné farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku hydrochlorid venlafaxinu formulovaný s pomocí pelet podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.

11. Způsob přípravy pelet podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání nejvýše 80 hmotn.% aktivní složky s 10 až 60 hmotn.% mikrokrystalické celulózy, 10 až 60 hmotn.% chloridu sodného a/nebo chloridu draselného a případně dalšími, farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo aditivy podporujícími peletizaci, převedení takto připravené směsi do pelet metodami vysokostřižného míchání, rotační fluidizace nebo metodou extruze-sféroidizace, výhodně rotační fluidizací pomocí sprej ování vody nebo výhodně vodné emulze dimethylpolysiloxanu a/nebo vodného roztoku xanthánové gumy, sušení pelet, separaci požadované frakce produktu a případně povlečení pelet vrstvou za účelem modifikace uvolňování léčiva.