SK50442006A3 - Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu - Google Patents
Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK50442006A3 SK50442006A3 SK5044-2006A SK50442006A SK50442006A3 SK 50442006 A3 SK50442006 A3 SK 50442006A3 SK 50442006 A SK50442006 A SK 50442006A SK 50442006 A3 SK50442006 A3 SK 50442006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pellets
- venlafaxine hydrochloride
- pellets according
- sodium chloride
- potassium chloride
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims abstract description 55
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 19
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 16
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 16
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 15
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 10
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 4
- -1 antiadhesives Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical class COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka peliet obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Venlafaxín (l-[2-(dimetylamino)-l-(4-metoxy-fenyl)etyl]cyklohexanol) je veľmi dôležité antidepresívum patriace do skupiny antipsychotík, ktoré inhibuje spätné vychytávanie serotonínu/noradrenalínu (SNRI). Nevýhoda farmaceutík s okamžitým uvoľňovaním pri terapeutickom využití spočíva v tom, že rýchle uvoľňovanie aktívnej látky vedie k vysokej plazmatickej koncentrácii, ktorá je následne príčinou nepríjemných vedľajších účinkov, napr. nauzea alebo zvracanie, u značného počtu pacientov. Aby sa predišlo vysokej plazmatickej koncentrácii nasledujúcej po podaní v prípade venlafaxínu ako aktívnej zložky, je veľmi výhodné podávať farmaceutické dávkovacie formy s postupným uvoľňovaním, pretože pomalé uvoľňovanie aktívnej zložky vedie k nižším a stálym hladinám v krvi, a tým pádom aj k nižším vedľajším účinkom.
Najvýhodnejšie formy farmaceutických dávkovacích foriem s postupným uvoľňovaním sú farmaceutiká obsahujúce pelety plné liečiva. Pelety sú guľaté aglomeráty s priemerom 0,2 2 mm, ktoré môžu byť potiahnuté jednou alebo viacerými vrstvami regulujúcimi uvoľňovanie aktívnej látky, a ktoré môžu byť plnené do tvrdých želatínových kapsúl alebo tabletované. V prípade podania týchto kompozícií pacientom sa kapsuly alebo tablety v žalúdku rozpadnú alebo rozptýlia na jednotlivé pelety, ktoré sa následne úplne zmiešajú s obsahom žalúdka, čím dochádza k rovnomernému uvoľňovaniu peliet zo žalúdka. Týmto spôsobom nie je možné dosiahnuť vysoké koncentrácie aktívnej látky počas uvoľňovania aktívnej zložky z peliet, a teda plazmatická koncentrácia toľko nekolíše. Terapeutická aktivita kompozície je tak výhodnejšia a pravdepodobnosť výskytu vedľajších účinkov sa značne znižuje.
Prvé farmaceutické kompozície na báze peliet sa objavili na trhu v päťdesiatych rokoch. Avšak až do sedemdesiatych rokov neboli moc rozšírené, a to vďaka zlej technológii ich prípravy, ktorá bola založená na nanášaní vrstiev aktívnej zložky a pevných pomocných prostriedkov, ako napr. rôznych typov škrobu, na kryštály cukru prostredníctvom poťahovacích bubnov, vďaka čomu výroba peliet trvala niekoľko dní.
Od počiatku sedemdesiatych rokov bolo na výrobu peliet dostupné špeciálne vybavenie, ktoré v podstate slúžilo na účely extrúzie - sféroidizácie, odstredivej granulácie, fluidizačnej rotačnej granulácie a vysokostrižných miešacích procesov. Použitím uvedeného vybavenia môžu byť pelety vyrobené priamo za niekoľko hodín z vhodnej práškovej zmesi. V poslednej dobe je stále častejšie najmä použitie fluidných rotačných granulátorov a vysokostrižných peletizačných strojov kombinovaných so sušením za vákua alebo mikrovlnným sušením, pretože pri použití tohto vybavenia je možné dosiahnuť výrobu peliet v jedinom prístroji (Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989).
Pelety môžu byť pripravené niekoľkými spôsobmi, ktoré sú v podstate založené na nasledujúcich troch princípoch:
1. nanášanie vrstiev
2. extrúzia - sféroidizácia
3. stupňovitá granulácia
Pri metóde nanášania vrstiev je zmes častíc aktívnej zložky a/alebo pomocných prostriedkov malej veľkosti častíc aplikovaná vo vrstvách na takmer izodiametrický vstupný materiál, ktorý má väčšiu veľkosť častíc než má aktívna zložka a/alebo pomocné prostriedky. Nanášanie môže byť uskutočnené v bežnom poťahovacom bubne, v odstredivom granulačnom zariadení alebo vo fluidizačnom sprejovacom prístroji. V určitých prípadoch vo fluidizačných prístrojoch môže byť aktívna zložka sprejovaná na povrch inertných granúl z roztoku. Avšak podľa maďarského patentu č. 199677 je vysoká rozpustnosť (prekračujúca 600 mg/ml) aktívnej zložky nevýhodou z hľadiska peletizácie obaľovaním.
V prípade procesu extrúzie - sféroidizácie je aktívna zložka zmiešaná s pomocnými látkami a tekutinou, vlhká hmota je plnená do extrudéru, ktorý má diery s priemerom 1 mm a extrudát je formovaný do jednotných, takmer kruhových častíc v rotačnom sféroidizačnom zariadení.
Podľa stupňovitého granulačného procesu sa zmes aktívnej zložky a pomocných látok mieša v mixéri alebo odstredivom alebo fluidizačnom granulátore za pridávania tekutiny do zariadenia. Počas tohto procesu sa častice práškovej zmesi na seba vzájomne lepia a vďaka strižným a abrazívnym silám sa stávajú sférickými.
Posledný krok celého procesu peletizácie je sušenie častíc a separácia frakcie, ktorá má veľkosť častice vhodnú na ďalšie spracovanie. Kvalita technológie peletizácie môže byť charakterizovaná frakciou produktu, čo je pomer hmotnosti peliet, ktoré majú požadovanú veľkosť častíc ku celkovej hmotnosti peliet. Pelety s nevhodnou veľkosťou sú vrátené do výrobného procesu a opakovane spracované, čo vedie k predĺženiu výrobného času, zvýšeniu cien materiálu a energie a intenzity práce vynaloženej v tomto postupe.
V prípade peliet plnených do kapsúl sa preferovaná veľkosť častíc pohybuje v rozmedzí od 0,5 mm do 1,0 mm, v prípade peliet lisovaných do tabliet sa preferovaná veľkosť častíc pohybuje v rozmedzí od 0,3 mm do 0,6 mm. V prípade aktívnych zložiek ľahko rozpustných vo vode je vhodné použiť pelety s väčšou veľkosťou častíc, ako napr. 0,8 - 1,6 mm alebo 1,0 - 2,0 mm, za účelom zníženia množstva nanášaného materiálu, ktorý je potrebný na pokrytie, a tým aj modifikáciu uvoľňovania aktívnej zložky.
Okrem aktívnej zložky sú na peletizáciu tiež použiteľné farmaceutický prijateľné excipienty, ktoré podporujú tvorbu peliet s vhodným tvarom a povrchom. Také excipienty môžu byť plnidlá, lubrikany, antiadhezíva, dezintegračné prostriedky alebo aditíva podporujúce uvoľňovanie liečiva, pufre, surfaktanty, povrchovo aktívne látky, aditíva podporujúce peletizáciu alebo klzné látky (Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989).
Na peletizáciu je možné použiť nasledujúce plnidlá, napr. síran vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza, manitol, sacharóza, škrob a mikrokryštalická celulóza. Vhodné spojivá sú napr. želatína, hydroxy-propylcelulóza, hydroxypropyl-metylcelulóza, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón, sacharóza a škrob. Ako lubrikany je možné použiť stearát vápenatý, hydrogenovaný rastlinný olej, stearát horečnatý, minerálny olej, polyetylénglykol, glycerín a propylénglykol.
Pelety môžu tiež obsahovať antiadhezíva, napr. kaolín, mastenec alebo oxid kremičitý, ďalej navyše dezintegračné prostriedky alebo prostriedky podporujúce uvoľnenie liečiva, napr. algináty, karboxymetylcelulózu sodnú, krospovidón, škrob, vopred želatinizovaný škrob, karboxy metyl škrob sodný alebo napr. etylcelulózu, kamaubský vosk, šelak. V rámci peliet môžu byť tiež používané pufre (ako napr. soli citrátu, fosfátu, uhličitanu a hydrogénuhličitanu), povrchovo aktívne aditíva (ako napr. polysorbát, laurylsulfát sodný) a látky podporujúce sféroidizáciu (napr. mikrokryštalická celulóza alebo zmes mikrokryštalickej celulózy a karboxymetylcelulózy sodnej). Klzné látky používané počas peletizácie zahrnujú napr. koloidný oxid kremičitý, stearát horečnatý, mastenec a škrob.
V štandardných metódach peletizácie sa pomer frakcie produktu pohybuje asi okolo 60 hmôt. %. Preto každé technické riešenie, ktoré vedie k zvýšeniu frakcie produktu popri zachovaní ďalších dôležitých charakteristík peliet, ako napr. takmer sférický tvar a vhodná kvalita povrchu, je nesmieme dôležité.
Bolo publikovaných niekoľko metód zameraných na zvýšenie frakcie produktu. Podľa opisu európskeho patentu č. 288732 zlepšujú organické kyseliny (napr. kyselina citrónová, vínna, maleínová, fumárová, jantárová (sukcínová)) aplikované do kompozície v množstve od 5 do 50 hmotn. % plasticitu vlhkej hmoty počas procesu extrúzie - sféroidizácie, a tým umožňujú prípravu tvrdších peliet s časticami, ktoré majú úzke rozmedzie veľkosti. Zároveň nemôže byť táto metóda používaná na formuláciu aktívnych zložiek citlivých na kyslé prostredie.
Podľa publikácie G. A. Hilemana a spol. (Drug. Dev. and Ind. Pharmacy, 19 (4), 483 491, 1993) v prípade prípravy peliet s vysokým obsahom aktívnej látky, použitie mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej malé množstvo karboxymetylcelulózy sodnej podporuje tvorbu vysoko kvalitných peliet.
V procese publikovanom v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 94/08567 je za účelom zvýšenia pomeru frakcie produktu používaných 0,03 hmotn. % polysorbátu.
Podľa procesu publikovaného v maďarskom patentovom spise č. 198396 sa počas peletizácie používa krycí prášok obsahujúci 5 až 98 hmotn, % málo substituovanej hydroxypropylcelulózy (obsahujúcej 4 až 20 hmotn. % hydroxypropylovej skupiny).
Na základe vyššie uvedených faktov je možné konštatovať, že peletizácia je komplikovaná farmaceutická operácia vyžadujúca špeciálne vybavenie a intenzívne úsilie.
Pre odborníkov v odbore výroby farmaceutických kompozícií je známe, že použitím excipientov známych z doterajšieho stavu techniky je veľmi ťažké - v niektorých prípadoch nemožné - vyrobiť pelety s vhodnou kvalitou (ktoré majú približne sférický tvar) a vysokým výťažkom (s vysokým pomerom frakcie produktu), obzvlášť v prípade aktívnych zložiek rozpustných alebo ľahko rozpustných vo vode.
Hydrochlorid venlafaxínu patrí do skupiny aktívnych zložiek ľahko rozpustných vo vode (0,57 g/ml).
Podľa maďarského patentového spisu č. 196677 nemôžu byť pelety pripravené z metoprololových solí, ktoré sú ľahko rozpustné vo vode, t. j. zo solí, ktoré majú rozpustnosť vo vode vyššiu než 600 mg/ml. Navyše aj v prípade metoprololových solí, ktoré majú rozpustnosť vo vode nižšiu než 600 mg/ml je nevyhnutné použitie špeciálnej technológie. Počas tejto technológie je aktívna zložka aplikovaná na vo vode nerozpustné kremenné alebo sklenené granule z roztoku fumarátu alebo sukcinátu metoprololu v zmesi etanolu a dichlórmetánu procesom nanášania vrstiev. Táto technológia vyžaduje drahé vybavenie z hľadiska izolácie a regenerácie rozpúšťadiel, jej produktivita je slabá a má nevýhodné charakteristiky vzhľadom na životné prostredie, zdravie a protipožiarnu ochranu.
V maďarskej patentovej prihláške č. P9700589 sa navrhuje, aby v prípade hydrochloridu venlafaxínu, ktorý má rozpustnosť vyššiu než 500 mg/ml mohla byť peletizácia uskutočňovaná len aplikáciou mikrokryštalickej celulózy spoločne s hydroxypropyl-metylcelulózou.
Podľa maďarskej patentovej prihlášky č. P0004287 môžu byť také pelety obsahujúce venlafaxín pripravené bez aplikácie hydroxy-propyl-metylcelulózy, pokiaľ je v peletách pomer hmotnosti venlafaxínu znížený. Avšak toto riešenie je nevhodné, pretože v prípade rovnakých dávok úbytok hmotnostného pomeru venlafaxínu vytvára vyššiu hmotnosť peliet a následne aj zväčšenie veľkosti lieku. Teda je ďaleko ťažšie prehltnúť kompozíciu a výroba je drahšia.
Údaje z technickej literatúry ukazujú, že v prípade hydrochloridu venlafaxínu ľahko rozpustného vo vode experti doposiaľ zlyhávali pri vývoji kompozície excipientov umožňujúcej prípravu peliet, ktoré majú vysoký obsah aktívnej zložky a vhodnú kvalitu (približne sférického tvaru) a poskytujúcej vhodnú frakciu produktu.
Zámerom predloženého vynálezu bolo vypracovať kompozíciu a spôsob výroby, ktoré by boli vhodné na prípravu peliet na najnovších fluidizačných a rotačných granulačných strojoch zaisťujúcich prípravu frakcie produktu (čo je pomer peliet používaných na ďalšie spracovanie) vo vysokom výťažku, t. j. vo výťažku aspoň 75 %, výhodne viac než 80 %, a vo vhodnej kvalite.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že pokiaľ je pridaných 10 až 60 hmotn. % chloridu sodného a/alebo chloridu draselného do práškovej zmesi na peletizáciu okrem nanajvýš 80 hmotn. % aktívnej látky a 10 až 60 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy, je možné pripraviť pelety s vysokým obsahom aktívnej zložky s veľmi výhodným tvarom (približne sférickým), aj z inak nepeletizovateľných aktívnych látok. Navyše veľkosť častíc uvedených peliet je veľmi vhodná na farmaceutické účely a výťažok frakcie produktu presahuje 75 %.
Detailný opis vynálezu
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález pelety takmer kruhového tvaru obsahujúce farmaceutickú zložku hydrochloridu venlafaxínu v zmesi s 10 až 60 hmotn. % chloridu sodného a/alebo chloridu draselného a 10 až 60 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy a prípadne ďalšími, farmaceutický prijateľnými excipientmi a/alebo aditívami podporujúcimi peletizáciu.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy takmer kruhových peliet obsahujúcich farmaceutickú zložku venlafaxín, ktorý zahrnuje zmiešanie najviac 80 % aktívnej zložky s 10 až 60 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy, 10 až 60 hmotn. % chloridu sodného a/alebo chloridu draselného a prípadne ďalšími, farmaceutický prijateľnými excipientmi a/alebo aditívami podporujúcimi peletizáciu, prevedenie týmto spôsobom získanej zmesi na pelety vysokostrižným miešaním, rotačnou fluidizáciou alebo metódou extrúzie - sféroidizácie, výhodne rotačnou fluidizáciou využitím sprejovania vody alebo výhodne vodnej emulzie dimetylpolysiloxánu a/alebo vodného roztoku xantánovej gumy, sušenie peliet, separáciu požadovanej frakcie produktu a prípadne povlečenie peliet vrstvou za účelom modifikácie uvoľňovania liečiva.
Na zlepšenie účinnosti peletizácie je dimetylpolysiloxán emulgovaný v peletizačnej tekutine. Týmto spôsobom je možné omnoho lepšie dosiahnuť riadenie veľkosti častíc takto pripravených peliet, veľkosť alebo pelety sú jednotnejšie a frakcia produktu môže presiahnuť aj 90 %. Podobné výsledky môžu byť dosiahnuté v prípade, keď je xantánová guma rozpustená v tekutine na peletizáciu, alebo keď tekutina na peletizáciu obsahuje dimetylpolysiloxán aj xantánovú gumu. Presný mechanizmus účinku chloridu sodného a/alebo chloridu draselného, dimetylpolysiloxánu a xantánovej gumy nie je v súčasnosti známy, ale je možné sa domnievať, že dosiahnutie tvorby jednotnejšej veľkosti častíc môže byť výsledkom zníženia rozpustnosti aktívnej zložky v dôsledku účinku iónových plniacich materiálov, zvýšenia plasticity práškovej zmesi určenej na peletizáciu a niektorých výhodných zmien kohézie medzi časticami.
Farmaceutické kompozície obsahujúce peletizovanú aktívnu zložku sú obvykle pripravené v jednotkových dávkovacích formách. Počas procesu peletizácie je koncentrácia aktívnej zložky stanovená jednorazovou dávkou aktívnej látky upravenou v jednotkovej dávke tak, aby sa hmotnosť peliet obsahujúcich jednorazovú dávku aktívnej zložky pohybovala v rozmedzí od 50 do 1500 mg, výhodne v rozmedzí od 100 do 700 mg.
Pri znalostiach hmotnosti peliet obsahujúcich jednorazovú dávku aktívnej zložky je možné stanoviť obsah chloridu sodného a/alebo chloridu draselného a mikrokryštalickej celulózy v peletách. Premix používaný na výrobu peliet podľa predloženého vynálezu, ktorý má výhodné vlastnosti by mal obsahovať celkové množstvo aspoň 10 hmotn. % oboch excipientov. Pokiaľ obsah aktívnej zložky peliet je nižší než 80 hmotn. % v dôsledku nižšej dávky, je možné zvýšiť obsah chloridu sodného a/alebo chloridu draselného a mikrokryštalickej celulózy. V takmer rovnakých množstvách je možné používať dva typy excipientov.
Na kvalitu mikrokryštalickej celulózy používanej pri výrobe peliet podľa predloženého vynálezu nie sú uvalené žiadne obmedzenia. Bez obmedzenia je možné použiť rôzne typy mikrokryštalickej celulózy rôznej veľkosti častíc a rôznej hustoty. Nie je vyžadované ani použitie mikrokryštalickej celulózy s nízkym obsahom vlhkosti, pretože počas peletizácie je zmes látky zvlhčená vodou alebo uvedená do kontaktu s vodným roztokom alebo disperziou. Okrem tzv. čistej alebo monokomponentnej mikrokryštalickej celulózy je možné používať tiež rôzne zmesi rôznych typov mikrokryštalickej celulózy vytvorené s koloidným oxidom kremičitým, ktoré obsahujú asi 98 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy a asi 2 hmotn. % koloidného oxidu kremičitého.
Z pohľadu procesu peletizácie je výhodne možné používať chlorid sodný a chlorid draselný, ale vďaka ich rôznym fyziologickým účinkom je vhodné zvoliť ich koncentrácie na báze extracelulámej fyziologickej koncentrácie. To predstavuje hmotnostný pomer chloridu sodného ku chloridu draselnému asi 20:1. To znamená, že je možné zvoliť napr. koncentráciu hmotn. % chloridu sodného/chloridu draselného, výhodne 9,5 hmotn. % chloridu sodného a 0,5 hmotn. % chloridu draselného.
Navyše použitím excipientov v kompozíciách peliet podľa predloženého vynálezu je možné zlepšiť kvalitu a množstvo peliet spadajúcich do výhodnej veľkosti častíc. Na tento účel je možné používať xantánovú gumu alebo dimetylpolysiloxán. Tieto pomocné prostriedky sú rozpustené alebo dispergované buď jednotlivo alebo spoločne vo vode používanej na peletizáciu a pridávané do prernixu na peletizáciu na začiatku procesu peletizácie.
Xantánová guma používaná v kompozíciách podľa predloženého vynálezu je prírodný polysacharid produkovaný mikroorganizmom Xantomonas campestris. Kostra xantánovej gumy, taká ako celulózy, sa skladá z 1,4-glukopyranózových jednotiek, zatiaľ čo vedľajšie reťazce obsahujú manózu, acetát a glukurónovú kyselinu. Priemerná molekulová hmotnosť je niekoľko miliónov Daltonov.
Vo farmaceutickom priemysle je xantánová guma prevažne používaná na zvýšenie stability suspenzií, ktoré sa používajú na pokrývanie liekov alebo filmov (napr. maďarský patentový spis č. 202120) alebo ako prostriedky zvyšujúce viskozitu (United States Pharmacopoeia, ed. 26. 2003, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockwille, USA) alebo ako materiál na konštitúciu matrice pre tablety s predĺženým uvoľňovaním. Výhodný účinok tejto látky dosiaľ nebol nikde v literatúre spomenutý a nemohol byť teda prehliadnutý. Xantánová guma môže byť používaná v tekutine na peletizáciu v množstve, ktoré nepresahuje 2 hmotn. % vztiahnuté na finálnu hmotnosť peliet.
Dimetylpolysiloxán používaný v kompozíciách podľa predloženého vynálezu je tekutá látka, úplne metylovaný polymémy siloxán, ktorý má hodnotu viskozity v rozmedzí od 100 do 1000 centistokov. Vodné disperzie dimetylpolysiloxánu sú komerčne dostupné produkty, ktoré sú používané na povrchové ošetrenie, ako aditíva zmäkčujúce kožu vo farmaceutických a kozmetických kompozíciách, ako antifrikčné prostriedky na tabletáciu alebo ako antiadhezíva na nanášanie filmov (maďarská patentový spis č. 190693). Liekopis USA (USP 26) klasifikuje dimetylpolysiloxán do skupiny protipeniacich aditív. Prekvapujúca a doposiaľ úplne neznáma vlastnosť dimetylpolysiloxánu spočíva v tom, že počas peletizácie, kedy je emulgovaný v množstve nepresahujúcom 5 hmotn. % do vody alebo vodného koloidného roztoku xantánovej gumy používanej na peletizáciu, zlepšuje sférický tvar peliet a zvyšuje pomer frakcie produktu.
Pelety podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené metódou vysokostrižného miešania alebo rotačnou fluidizáciou alebo extrúziou-sféroidizáciou, ktoré sú známe z literatúry. V priebehu procesu peletizácie sa hydrochlorid venlafaxínu zmieša s chloridom sodným a/alebo chloridom draselným a mikrokryštalickou celulózou. Zmes sa homogenizuje a takto pripravený práškový premix sa zvlhčí vodou alebo vodným roztokom spojív(a) a/alebo ďalších farmaceutický prijateľných excipientov. Zmes sa prevedie na pelety požadovanej veľkosti častíc pomocou vhodného zariadenia (extrudér - sféronizátor - sušička, vysokostrižný granulátor - sušička, rotačný fluidizačný prístroj). Potom sa frakcia produktu, ktorá má požadovanú veľkosť častíc roztriedi podľa veľkosti preosievaním. Frakcia peliet, ktorá má nevhodnú veľkosť častíc sa po rozmletí vráti späť do procesu peletizácie. Výhodný účinok chloridu sodného a chloridu draselného na peletizáciu sa prejavuje zjednodušením technológie výroby, prírastkom spoľahlivosti a výhodnosti výroby frakcie produktu.
Ďalšia výhoda použitia vyššie uvedených alkalických solí spočíva v tom, že ich cena je nízka aj v prípade, keď je potrebná farmaceutická kvalita, takže ich použitie vedie ku zníženiu výrobných nákladov.
Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu podľa predloženého vynálezu sú hlavne výhodné pre ďalšie operácie povliekania. Rovnakým spôsobom je možné počas nanášania povlaku látok rozpustných vo vode (napr. hydroxypropyl-metylcelulóza, polyvinylalkohol), nerozpustných vo vode (napr. etylcelulóza, kopolymér na báze etylakrylátu-metylmetakrylátu, polyvinylacetát) alebo látok tvoriacich film, ktoré majú rozpustnosť závislú od pH vodného prostredia (napr. acetát-ftalát celulózy, acetát-sukcinát hydroxypropyl-metylcelulózy, kopolymér na báze etyl-akrylát-metakrylovej kyseliny). Povliekanie môže byť uskutočnené vodným alebo organickým roztokom alebo vodnou disperziou látok tvoriacich film. V závislosti od charakteristík rozpustnosti filmu je možné pripraviť kompozície s okamžitým (povlak rozpustný vo vode) alebo predĺženým (povlak nerozpustný vo vode) alebo oneskoreným uvoľňovaním (rozpustnosť povlaku závisí od pH uvoľňovaného média). Kvalita a kvantita látky povlaku budú stanovené na základe rozpúšťacieho profilu, čo je požadovaná závislosť uvoľňovania od času.
Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu podľa predloženého vynálezu a ich príprava sú ilustrované na nasledujúcich príkladoch bez obmedzenia rozsahu ochrany len na uvedené príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava peliet obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu
450 g hydrochloridu venlafaxínu, 396 g mikrokryštalickej celulózy, 6 g koloidného oxidu kremičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bolo zmiešaných v nádobe odolnej voči kyselinám. Zmes bola prevedená do fluidizačného rotačného granulátora (Glatt GPCG1) a bola na ňu sprejovaná zmes 20 g 35 % emulzie dimetylpolysiloxánu a 1000 ml ionexom upravenej vody (ion-exchanged water). Rýchlosť sprejovania tekutiny na peletizáciu bola nastavená na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu bol 2,5 bar. Rýchlosť rotora bola nastavená na 450 ot/min počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr udržiavaná pri 600 ot/min. Rýchlosť meraná objemom fluidizačného vzduchu bola udržiavaná pri 60 m3/hod počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr pri 90 m3/hod. Teplota fluidizačného vzduchu bola nastavená na 25 °C v prvej časti peletizácie a 40 °C pri procese sušenia.
Sušené pelety boli pasírované cez sitá s veľkosťou ôk 0,8 mm, resp. 1,6 mm, a rozdelené do 3 frakcií. Frakcia produktu, čo je množstvo granúl v rozmedzí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 96 hmotn. %.
Na prípravu kompozície s postupným uvoľňovaním bola fluidizačná aparatúra typu Glatt GPCG1 vybavená vložkou Wurster so spodným sprejovaním a 500 g frakcie produktu bolo vložených do kontejnera. Ako krycia tekutina bolo použitých 200 g vodnej polymérnej disperzie obsahujúcej 30 % polyvinylacetátu (obchodná značka: Kollicoat SR). Do uvedenej disperzie bolo pridaných 8,4 g propylénglykolu rozpusteného v 240 g vody. Povliekanie bolo uskutočňované za nasledujúcich podmienok:
- teplota fluidizačného vzduchu: 60 °C
- rýchlosť prísunu: 8 ml/min
- veľkosť tlaku pri sprej ovanú 2 bar
Príklad 2
Príprava peliet obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu
450 g hydrochloridu venlafaxínu, 396 g mikrokryštalickej celulózy, 6 g koloidného oxidu kremičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bolo zmiešaných v nádobe odolnej proti kyselinám. Zmes bola prevedená do fluidizačného rotačného granulátora (Glatt GPCG1) a bol na ňu sprejovaný roztok 2 g xantánovej gumy v 300 ml ionexom upravenej vody (ion-exchanged water) a ďalších 1080 ml inoexom upravenej vody. Rýchlosť sprejovania tekutiny na peletizáciu bola nastavená na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu bol 2,5 bar. Rýchlosť rotora bola nastavená na 450 ot/min počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr udržiavaná pri 600 ot/min. Rýchlosť meraná objemom fluidizačného vzduchu bola udržiavaná pri 60 m3/hod počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr pri 90 m3/hod. Teplota fluidizačného vzduchu bola nastavená na 25 °C v prvej časti peletizácie a 40 °C pri procese sušenia.
Sušené pelety boli pasírované cez sitá s veľkosťou ôk 1,6 mm, resp. 0,8 mm, a rozdelené do 3 frakcií. Frakcia produktu, čo je množstvo granúl v rozmedzí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 90 hmotn. %.
Príklad 3
Príprava peliet obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu
450 g hydrochloridu venlafaxínu, 396 g mikrokryštalickej celulózy, 6 g koloidného oxidu kremičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bolo zmiešaných v nádobe odolnej proti kyselinám. Zmes bola prevedená do fluidizačného rotačného granulátora (Glatt GPCG1) a bol na ňu sprejovaný roztok 2 g xantánovej gumy v 250 ml ionexom upravenej vody (ion-exchanged water) a 50 g 35 % dimetylpolysiloxánu a zmes ďalších 60 g 350 dimetylpolysiloxánu a 1000 ml ionexom upravenej vody. Rýchlosť sprejovania tekutiny na peletizáciu bola nastavená na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu bol 2,5 bar. Rýchlosť rotora bola nastavená na 450 ot/min počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr udržiavaná pri 600 ot/min. Rýchlosť meraná objemom fluidizačného vzduchu bola udržiavaná pri 60 m3/hod
-J počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr pri 90 m /hod. Teplota fluidizačného vzduchu bola nastavená na 25 °C v prvej časti peletizácie a 40 °C pri procese sušenia.
Sušené pelety boli pasírované skrz sitá s veľkosťou ôk 1,6 mm, resp. 0,8 mm, a rozdelené do 3 frakcií. Frakcia produktu, čo je množstvo granúl v rozmedzí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 88,3 hmotn. %.
Na prípravu kompozícií s postupným uvoľňovaním bola fluidizačná aparatúra typu Glatt GPCG1 vybavená vložkou Wurster zo spodným sprejovaním a 500 g frakcie produktu bolo vložených do kontejnera. Ako krycia tekutina bol použitý roztok 60 g etylcelulózy (viskozita: 10 centipoise) a 6,0 g kopovidónu (kopolymér na báze acetátu a vinylpyrolidonu (60/40) v 550,0 g 96 obj. % etanolu, v ktorom bolo suspendovaných 18 g mastenca ako antiadhezívum. Nanášanie vrstvy bolo uskutočňované za nasledujúcich podmienok:
- teplota fluidizačného vzduchu: 40 0C
- rýchlosť dávkovania: 8 ml/min
- veľkosť tlaku pri sprejovaní: 2 bar
Príklad 4
Príprava peliet obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu
450 g hydrochloridu venlafaxínu, 396 g mikrokryštalickej celulózy, 6 g koloidného oxidu kremičitého, 342 g chloridu sodného a 18 g chloridu draselného bolo zmiešaných v nádobe odolnej proti kyselinám. Zmes bola prevedená do fluidizačného rotačného granulátora (Glatt GPCG1) a bolo na ňu sprejovaných 1500 ml ionexom upravenej vody (ion-exchanged water). Rýchlosť sprejovania tekutiny na peletizáciu bola nastavená na 50 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu bol 2,5 bar. Rýchlosť rotora bola nastavená na 450 ot/min počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr udržiavaná pri 600 ot/min. Rýchlosť meraná objemom fluidizačného vzduchu bola udržiavaná pri 60 m3/hod počas prvých 15 minút peletizácie a neskôr pri 90 m3/hod. Teplota fluidizačného vzduchu bola nastavená na 25 °C v prvej časti peletizácie a 40 °C pri procese sušenia.
Sušené pelety prechádzali skrz sitá s veľkosťou ôk 1,6 mm, resp. 0,8 mm, a boli rozdelené do 3 frakcií. Frakcia produktu, čo je množstvo granúl v rozmedzí od 0,8 mm do 1,6 mm, činila 75,3 hmotn. %.
Príklad 5
Príprava peliet obsahujúcich hydrochlorid venlafaxínu
11,0 kg hydrochloridu venlafaxínu, 7,26 kg mikrokryštalickej celulózy, 0,13 kg koloidného oxidu kremičitého, 5,97 kg chloridu sodného a 0,32 kg chloridu draselného bolo homogenizovaných vo vysokostrižnom granulátore typu Diosna V-100. Homogenizát bol zvlhčený zmesou roztoku 0,04 kg xantánovej gumy v 6,5 kg ionexom upravenej vody (ionexchanged water) a 1,0 kg 39 % dimetylpolysiloxánu. Vlhká látka bola preosievaná za pomoci oscilačnej aparatúry typu Diaf GS-140 s použitím sita so šírkou oka 1,0 mm. Preosiata látka bola prevedená do fluidizačného rotačného granulátora Glatt GPCG15 a bolo na ňu sprejovaných asi 20 kg ionexom upravenej vody (ion-exchanged water). Potom bola prevedená do peliet, ktoré majú veľkosť častíc väčšinou v rozmedzí od 0,8 mm do 1,6 mm. Rýchlosť sprejovania tekutiny na peletizáciu bola nastavená na 250 ml/min, tlak sprejovaného vzduchu bol 3,5 bar. Rýchlosť rotora bola nastavená na 300 ot/min počas peletizácie a 500 ot/min počas sušenia peliet. Rýchlosť meraná objemom fluidizačného vzduchu bola udržiavaná medzi 350 a 750 m3/hodina v závislosti od pohybu materiálu. Teplota fluidizačného vzduchu bola udržiavaná pri 25 °C počas peletizácie a 40 °C počas sušenia.
Na prípravu kompozície s trvalým uvoľňovaním bola fluidizačná aparatúra typu Glatt GPCG1 vybavená vložkou Wurster so spodným sprejovaním a 20 kg vyššie uvedenej frakcie produktu bolo vložených do kontejnera. Ako krycia tekutina bol použitý roztok 3,30 kg etyl celulózy (viskozita: 10 centipoise) a 0,33 kg kopovidónu (kopolymér na báze acetátu a vinylpyrolidonu (60/40) v 30 kg 96 obj. % etanolu, v ktorom bolo suspendovaných 0,99 kg mastenca ako antiadhezívum a 0,02 kg pigmentu oxidu železitého. Nanášanie vrstvy bolo uskutočňované za nasledujúcich podmienok:
- teplota fluidizačného vzduchu: 60 °C
- rýchlosť prísunu: 90 ml/min
- veľkosť tlaku pri sprejovaní: 3,5 bar.
Claims (11)
1. Pelety takmer sférického tvaru obsahujúce farmaceutický účinný hydrochlorid venlafaxínu, vyznačujúce sa tým, že uvedené pelety obsahujú, vztiahnuté na celkovú hmotnosť, najviac 80 hmotn. % hydrochloridu venlafaxínu, 10 až 60 hmotn. % chloridu sodného a/alebo chloridu draselného a 10 až 60 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy a prípadne ďalšie, farmaceutický prijateľné excipienty a/alebo aditíva podporujúce peletizáciu.
2. Pelety podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že peleta má veľkosť častice v rozmedzí od 0,2 mm do 2 mm, výhodne v rozmedzí od 0,5 mm do 1,6 mm.
3. Pelety podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že obsahujú 0,4 až 60 hmotn. % aktívnej zložky, 20 až 60 hmotn. % chloridu sodného a/alebo chloridu draselného, 20 až 60 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy, 0,5 až 3,0 hmotn. % dimetylpolysiloxánu a/alebo 0,1 až 1,0 hmotn. % xantánovej gumy, a pokiaľ je treba 0,1 až 0,6 hmotn. % koloidného oxidu kremičitého.
4. Pelety podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že celkové množstvo chloridu draselného a chloridu sodného sa pohybuje v rozmedzí od 20 do 60 hmotn. %.
5. Pelety podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že hmotnostný pomer chloridu sodného : chloridu draselného je asi 20:1.
6. Pelety podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že obsahujú hydrochlorid venlafaxínu v polymorfnej forme I.
7. Pelety podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že obsahujú hydrochlorid venlafaxínu v polymorfnej forme II.
8. Pelety podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že obsahujú hydrochlorid venlafaxínu v polymorfnej forme III.
9. Pelety podľa nároku 8, vyznačujúce sa tým, že prípadne sú vybavené povlakom za účelom modifikácie uvoľňovania liečiva a majú veľkosť častíc v rozmedzí od 0,8 mm do 1,6 mm, ktoré obsahujú 35 až 45 hmotn. % hydrochloridu venlafaxínu v prímesi s 25 až 35 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy, 1,0 až 1,6 hmotn. % chloridu draselného, 23,8 až 30 hmotn. % chloridu sodného, 0,5 až 1,6 hmotn. % dimetylpolysiloxánu a/alebo 0,1 až 0,2 hmotn. % xantánovej gumy a 0,4 až 0,6 hmotn. % koloidného oxidu kremičitého.
10. Pevné farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku hydrochlorid venlafaxínu formulovaný pomocou peliet podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
11. Spôsob prípravy peliet podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie najviac 80 hmotn. % aktívnej zložky s 10 až 60 hmotn. % mikrokryštalickej celulózy, 10 až 60 hmotn. % chloridu sodného a/alebo chloridu draselného a prípadne ďalšími, farmaceutický prijateľnými excipientmi a/alebo aditívami podporujúcimi peletizáciu, prevedenie takto pripravenej zmesi do peliet metódami vysokostrižného miešania, rotačnej fluidizácie alebo metódou extrúziesféroidizácie, výhodne rotačnou fluidizáciou pomocou sprejovania vody alebo výhodne vodnej emulzie dimetylpolysiloxánu a/alebo vodného roztoku xantánovej gumy, sušenie peliet, separáciu požadovanej frakcie produktu a prípadne povlečenie peliet vrstvou za účelom modifikácie uvoľňovania liečiva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303382A HUP0303382A2 (hu) | 2003-10-10 | 2003-10-10 | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
| PCT/HU2004/000095 WO2005034930A1 (en) | 2003-10-10 | 2004-10-08 | Pellets containing venlafaxine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50442006A3 true SK50442006A3 (sk) | 2006-08-03 |
Family
ID=90001704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5044-2006A SK50442006A3 (sk) | 2003-10-10 | 2004-10-08 | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1677777B1 (sk) |
| CN (1) | CN1882321B (sk) |
| AT (1) | ATE359771T1 (sk) |
| AU (1) | AU2004280132B2 (sk) |
| BG (1) | BG109539A (sk) |
| CY (1) | CY1106693T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2006269A3 (sk) |
| DE (1) | DE602004006009T2 (sk) |
| DK (1) | DK1677777T3 (sk) |
| EA (1) | EA009695B1 (sk) |
| ES (1) | ES2285538T3 (sk) |
| HK (1) | HK1098364A1 (sk) |
| HR (2) | HRP20060136A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303382A2 (sk) |
| IL (1) | IL174830A (sk) |
| NO (1) | NO20062082L (sk) |
| PL (2) | PL379541A1 (sk) |
| PT (1) | PT1677777E (sk) |
| RS (2) | RS20060252A (sk) |
| SI (1) | SI1677777T1 (sk) |
| SK (1) | SK50442006A3 (sk) |
| UA (1) | UA82268C2 (sk) |
| WO (1) | WO2005034930A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| IL149352A0 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP2295042A1 (en) | 2000-10-30 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| WO2007016315A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Extended release venlafaxine compositions |
| WO2007135470A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | Process for the preparation and surface coating of pellets |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20130171256A1 (en) * | 2010-05-11 | 2013-07-04 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant extended release dosage forms comprising venlafaxine |
| MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
| WO2014096124A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Ratiopharm Gmbh | Film coated pellets |
| CN103893151B (zh) * | 2012-12-31 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
| WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
| CN114028577B (zh) * | 2021-10-20 | 2024-07-02 | 珠海市东辰制药有限公司 | 一种二氧化硅丸芯及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1331003B1 (en) * | 1996-03-25 | 2015-08-26 | Wyeth LLC | Extended release formulation containing venlafaxine |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
| CN1334080A (zh) * | 2001-07-25 | 2002-02-06 | 成都康弘制药有限公司 | 盐酸万拉法新缓释片及其制备方法 |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| WO2003082261A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Synthon B.V. | Extended release venlafaxine formulations |
-
2003
- 2003-10-10 HU HU0303382A patent/HUP0303382A2/hu unknown
-
2004
- 2004-08-10 UA UAA200605099A patent/UA82268C2/uk unknown
- 2004-10-08 RS YUP-2006/0252A patent/RS20060252A/sr unknown
- 2004-10-08 ES ES04791654T patent/ES2285538T3/es active Active
- 2004-10-08 RS RS20060252A patent/RS52150B/en unknown
- 2004-10-08 SI SI200430364T patent/SI1677777T1/sl unknown
- 2004-10-08 DK DK04791654T patent/DK1677777T3/da active
- 2004-10-08 DE DE602004006009T patent/DE602004006009T2/de active Active
- 2004-10-08 EA EA200600675A patent/EA009695B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 PL PL379541A patent/PL379541A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 PT PT04791654T patent/PT1677777E/pt unknown
- 2004-10-08 CZ CZ20060269A patent/CZ2006269A3/cs unknown
- 2004-10-08 PL PL04791654T patent/PL1677777T3/pl unknown
- 2004-10-08 EP EP04791654A patent/EP1677777B1/en active Active
- 2004-10-08 WO PCT/HU2004/000095 patent/WO2005034930A1/en active IP Right Grant
- 2004-10-08 CN CN2004800330326A patent/CN1882321B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 SK SK5044-2006A patent/SK50442006A3/sk unknown
- 2004-10-08 AT AT04791654T patent/ATE359771T1/de active
- 2004-10-08 AU AU2004280132A patent/AU2004280132B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-04-06 IL IL174830A patent/IL174830A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 HR HR20060136A patent/HRP20060136A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-05-09 NO NO20062082A patent/NO20062082L/no unknown
- 2006-05-10 BG BG109539A patent/BG109539A/bg unknown
-
2007
- 2007-05-04 HK HK07104778.3A patent/HK1098364A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-07-02 CY CY20071100874T patent/CY1106693T1/el unknown
- 2007-07-16 HR HR20070322T patent/HRP20070322T3/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS52150B (en) | 2012-08-31 |
| DK1677777T3 (da) | 2007-09-03 |
| EA200600675A1 (ru) | 2006-08-25 |
| HK1098364A1 (en) | 2007-07-20 |
| CY1106693T1 (el) | 2012-05-23 |
| PL379541A1 (pl) | 2006-10-02 |
| RS20060252A (en) | 2008-08-07 |
| PT1677777E (pt) | 2007-06-21 |
| ES2285538T3 (es) | 2007-11-16 |
| DE602004006009D1 (de) | 2007-05-31 |
| CZ2006269A3 (cs) | 2006-07-12 |
| HUP0303382A2 (hu) | 2005-08-29 |
| HUP0303382D0 (en) | 2003-12-29 |
| NO20062082L (no) | 2006-05-09 |
| AU2004280132B2 (en) | 2009-10-22 |
| PL1677777T3 (pl) | 2007-08-31 |
| CN1882321A (zh) | 2006-12-20 |
| BG109539A (bg) | 2006-11-30 |
| AU2004280132A1 (en) | 2005-04-21 |
| EP1677777A1 (en) | 2006-07-12 |
| EA009695B1 (ru) | 2008-02-28 |
| WO2005034930A1 (en) | 2005-04-21 |
| HRP20070322T3 (en) | 2007-09-30 |
| SI1677777T1 (sl) | 2007-10-31 |
| HRP20060136A2 (en) | 2006-06-30 |
| EP1677777B1 (en) | 2007-04-18 |
| UA82268C2 (uk) | 2008-03-25 |
| IL174830A (en) | 2010-04-15 |
| ATE359771T1 (de) | 2007-05-15 |
| IL174830A0 (en) | 2008-04-13 |
| DE602004006009T2 (de) | 2008-01-10 |
| CN1882321B (zh) | 2011-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG109539A (bg) | Пелети съдържащи венлафаксин хидрохлорид | |
| AU764280B2 (en) | Process for the preparation of pellets with a content of up to 90 wt. per cent of a pharmaceutical active ingredient | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| EA003161B1 (ru) | Способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента | |
| CA2392085A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| WO1998001114A1 (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| CN101151026A (zh) | O-去甲文拉法辛和巴泽昔芬联合产品及其应用 | |
| JP2010540547A (ja) | アリスキレンおよびバルサルタンのガレヌス製剤 | |
| KR20090092288A (ko) | 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 | |
| AU2016203463A1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| CA2823622C (en) | Solid molecular dispersion of fesoterodine | |
| CN103520169A (zh) | 米氮平片及其制备方法 | |
| AU2017297117A1 (en) | Oral pharmaceutical preparation having improved content uniformity, containing tamsulosin hydrochloride-containing extended release pellet | |
| CN108366982A (zh) | 依氟鸟氨酸和舒林酸，固定剂量的组合制剂 | |
| CA2436373A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2011096953A1 (en) | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load | |
| CA2547398A1 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
| WO2008062426A2 (en) | Formulation of benzazepine derivatives | |
| WO2005034918A1 (en) | Pellets containing a pharmaceutical ingredient | |
| CN102846566A (zh) | 一种度洛西汀肠溶片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |