KR20090092288A - 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 - Google Patents

뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형

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KR20090092288A
KR20090092288A KR1020097012819A KR20097012819A KR20090092288A KR 20090092288 A KR20090092288 A KR 20090092288A KR 1020097012819 A KR1020097012819 A KR 1020097012819A KR 20097012819 A KR20097012819 A KR 20097012819A KR 20090092288 A KR20090092288 A KR 20090092288A
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solid dispersion
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pharmaceutical composition
methyl
suspension
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KR1020097012819A
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안케 디데리히
카르스텐 팀페
앙겔리카 리스
이사벨 오팅거
이레네 뮐러
미하엘 헤르빅
헬무트 슈츠
제이 파르티반 락쉬만
오스카 칼브
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다. 이러한 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물은 내장의 기능성 운동 장애, 특히 과민성 장 증후군, 기능성 소화불량 또는 방광 장애, 특히 요실금을 앓는 환자를 치료하는데 유용하다.

Description

뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING NEUROKININ ANTAGONIST}
본 발명은 뉴로키닌 길항제, 특히 아실아미노알케닐렌 아미드를 포함하는 신규한 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 약제 성분으로서 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체에 관한 것이다. 상기 약제 성분은 N-[(R,R)-(E)-1-(3,4-디클로로벤질)-3-(2-옥소아제판-3-일)-카르바모일]-알릴-N-메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤즈아미드로도 공지되어 있으며, 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는다.
화학식 I의 화합물, 특히 그의 반수화물(semihydrate)은 뉴로키닌 (P 물질(substance P), 뉴로키닌 A, 뉴로키닌 B)와 관련된 다수의 질병, 예를 들어 (i) 국제 특허 출원 WO 03/66062에 기재된 바와 같은 내장 과민성 및/또는 운동성 반응 변화 (전해질/물 분비 포함)와 관련된 장애를 비롯한 내장의 기능성 운동 장애, 예를 들어 기능성 장 장애 및 기능성 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS), 변비, 설사, 기능성 소화불량, 위-식도 역류 질환, 기능성 복부 팽만 및 기능성 복부 통증, 수술 후 내장 통증, 내장 평활근 경련과 같은 내장 과민성과 관련된 여타 질병, 및 과민성 방광 및 여타 기능성 장 장애 (내장 과민성 또는 운동성 반응 이상과 반드시 관련된 것은 아님), 또는 (ii) 국제 특허 출원 WO 05/39563에 기재된 바와 같은 방광 장애, 예컨대 요실금 (예를 들어, 절박 요실금, 복압성 요실금, 혼합성 절박/복압성 요실금, 또는 신경성 요실금 (불안정 배뇨근 및 배뇨근 과다반사, 방광 순응도 감소, 감각성 절박뇨(sensory urgency), 방광-관련 내장 통증)일 수 있음)의 치료에 유용하다. 본 발명은 과민성 장 증후군 (IBS), 특히 설사-우세형 IBS 및 기능성 소화불량 (FD)의 치료를 위해 특히 중요하다. 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 국제 특허 출원 WO 98/07694 (그 내용이 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
상기 화합물은 특히 약물 생체이용율 및 환자간 및 환자내 투여량 반응에서의 변동성 문제를 비롯하여 일반적으로 투여와, 구체적으로는 생약 조성물의 제조와 관련된 매우 특수한 난점을 가지며, 화합물의 실질적으로 수-불용성인 특성과 관련된 비상한 투여 형태의 개발을 필요로 한다.
본 발명에 이르러, (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드가, 유리한 물리적 안정성, 화학적 안정성 및 뛰어난 생체이용율 프로파일을 나타내는 고체 분산체로 제형화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
제1 측면에서, 본 발명은 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "고체 분산체"는 2종 이상의 구성성분을 포함하는 고체 상태의 계(system)를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 하나의 구성성분은 나머지 구성성분(들) 전반에 걸쳐 실질적으로 고르게 분산되어 있다. 고체 분산체에는 고용체 또는 유리질 용액이 포함되는데, 즉 구성성분은 계가 화학적 및 물리적으로 전체적으로 균일 또는 균질하거나, 또는 하나의 상 (열역학적으로 정의됨)으로 이루어지도록 분산되어 있다. "고체 분산체"는 활성 성분 및 담체 매질의 공동-침전물 또는 공동-용해물을 포함할 수 있으며, 여기서 활성 성분은 담체 계 전반에 걸쳐 실질적으로 고르게 분산되어 있다. 상기 활성 성분은 유리질 무정형 상태 또는 미세한 결정질 분산 형태로 존재할 수 있다. 이는 무정형 형태와 결정질 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 용어 "고체 분산체"에는 하나 초과의 상으로 이루어진 계가 포함될 수 있다. 이는 활성 성분이 다중 상, 예컨대 순수한 약물 상 및/또는 약물이 풍부한 상 및/또는 약물이 적은 상으로 존재할 수 있음을 의미한다. 이러한 다중-상 계에서는 또한 약물이 존재하지 않는 상도 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "고체 분산체"에는 또한 활성 성분의 공융(eutectic) 혼합물이 포함된다. 고용체 또는 유리질 용액을 비롯한 고체 분산체는 공지되어 있으며, 선행 기술 분야, 예를 들어 문헌 [A. T. M. Serajuddin "Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems and Recent Breakthroughs" J. Pharm. Sci. 88:1058-1066 (1999)]; [C. Leuner and J. Dressman "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50:47-60 (2000)] 또는 [Chou and Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281s. (1971)]에 상세히 기록되어 있다.
명세서 및 하기 청구 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한 용어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 활용형은, 기재된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 의미하나 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것이 아님을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물에는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 형태의 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O), 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 있다.
동위원소-표지된 형태의 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 형태는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입시키기가 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은, 더 높은 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기) 또는 감소된 투여 요구량으로부터 초래되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율 (occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 형태의 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물의 치료상 유효량을 뉴로키닌 길항제에 의한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 뉴로키닌 길항제에 의해 치료가능한 장애를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 (i) 위장관 장애, 특히 설사-우세형 IBS 및 기능성 소화불량, (ii) 방광 장애, 특히 절박 요실금, 또는 (iii) 호흡기 질환, 특히 천식의 치료가 필요한 대상체에게 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 고체 분산체는 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.
제1 방법에서, 약물 물질 또는 활성 성분을 하나 이상의 담체와 함께 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킨다. 또한, 일부 또는 모든 부형제 (예를 들어, 부착 방지제(anti-sticking agent), 불활성 충전재, 계면활성제, 습윤제, pH 조정제 또는 첨가제)가 용매 또는 용매 혼합물에 용해되어 존재하거나, 또는 현탁되거나 팽윤된 상태로 존재할 수 있다. 생성된 공급(feed) 용액 또는 현탁액을 분무 건조에 의해, 또는 분무 과립화 공정을 적용함으로써 건조시켜 고체 분산체를 형성할 수 있다. 용어 "분무 건조"는, 공급 현탁액 또는 용액을 작은 방울로 미립화(atomization)시키는 것과 용매의 증발을 위한 강한 구동력(driving force) (즉, 고온의 건조 기체, 부분 진공 또는 이들의 조합)이 존재하는 프로세서-챔버에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것이 포함되는 공정을 지칭한다. 용어 "분무 과립화"는, 전형적으로 2-방향 또는 3-방향 노즐을 이용하여 용매 용액 또는 현탁액이 적합한 화학적 및 물리적 불활성 충전재, 즉 분무 건조된 락토스 또는 만니톨 상에 분무되는 공정을 지칭한다.
제2 방법에서는, 분무 건조기 또는 유동화 분무 건조기의 프로세서 챔버에서 공급 용액 또는 현탁액을 미립화 및 건조시켜 1차 입자를 형성하고, 이를 후속적으로 유동 베드(fluid bed)에서 응집시킨다.
제3 방법에서는, 공급 용액 또는 현탁액을 불활성 충전재 물질로 충진된 유동 베드-유형 프로세서 또는 팬(pan)-코팅기의 프로세서 챔버로 미립화시킴으로써 건조시킨다. 건조 동안에 충전재는 고체 분산체로 응집되고/거나 코팅되고/거나 층상이 된다. 하부 분무 방식 또는 상부 분무 방식이 사용될 수 있으며, 하부 분무 방식이 바람직하다.
제4 방법에서는, 약물 물질 및/또는 담체를 용융시킴으로써 고체 분산체를 제조한다. 적합한 유동 베드 프로세서에서 용융된 분산물의 미립화 및 재응고를 실시한다 (분무-응결 방법). 별법으로, 가열가능한 고-전단 믹서에서의 전형적 용융-과립화 방법이 이용된다.
제5 방법에서는, 공급 용액 또는 현탁액을 승온 및/또는 부분 진공에서, 예를 들어 회전농축기-유사 프로세서 또는 패들 건조기-유형 프로세서에서 건조시키고/거나 건조 및 초핑(chopping)한다.
제6 방법에서는, 용융 압출성형기(melt extruder)를 이용하여 약물 물질 및/또는 담체를 용융시킴으로써 고체 분산체를 제조한다.
제7 방법에서는, 용융 압출성형기를 이용하여 충전재 물질의 존재하에 약물 물질 및/또는 담체를 용융시킴으로써 고체 분산체를 제조한다 (여기서, 입자는 응집되고/거나 코팅됨).
제8 방법에서는, 용매 또는 용융점이 낮은 물질 (예를 들어, 중합체, 가소제, 왁스, 계면활성제)을 사용하여 약물 물질을 용해시킨 다음, 이를 용융 압출 성형기를 이용하여 담체에 혼합시킴으로써 고체 분산체를 제조한다.
제9 방법에서는, 용매를 사용하여 약물 물질을 용해시키고, 이를 감압하에 (예를 들어, 용융 압출성형기의 진공 출입구 전과 후에 밀봉 부재(sealing element)를 사용함으로써) 건조시킴으로써 고체 분산체를 제조한다.
제10 방법에서는, 예를 들어 공급 용액 또는 현탁액을 CO2 또는 임의의 다른 비-용매/항-용매와 함께 신속하게 혼합합으로써 침전에 의해 고체 분산체를 제조한다.
용매 증발법에 적합한 용매는 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올과 같은 알코올, 아세톤 및 메틸 에틸케톤과 같은 케톤, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 다양한 여러 용매이다. 이러한 용매의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 또한, 용매 또는 용매 혼합물은 공급액 중 선택된 중합체성 담체의 팽윤성을 증가시켜 최종적으로 생성물 (=고체 분산체)의 분산 등급을 최적화시키기 위해 40％까지의 물을 함유할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체를 추가로 정제 또는 캡슐 형태로 가공하거나, 또는 다중입자성(multiparticular) 계 (예를 들어, 구성을 위한 미니정제 또는 입에 부어 먹는 과립 또는 경구 분말)로 가공할 수 있다. 다른 가능성은 고체 분산체를 다른 부형제 (즉, 재-결정화/침전 억제 중합체, 미각-차폐 구성성분 등)와 함께 적합한 희석제에 분산시켜 사용시 안정성이 제한적인 소아 치료제를 위한 즉석용(ready-to-use) 현탁액 제형을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서는, (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체로서의 중합체성 담체를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
적합한 중합체성 담체에는 수용성 중합체, 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 코포비돈(copovidone) (1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체)이 포함된다. 낮은 겉보기 동적 점도, 예를 들어 20℃에서 2 중량％ 수용액에 대해 측정하여 약 0.01 cps 내지 약 100 cps, 예를 들어 약 0.01 cps 내지 약 50 cps, 바람직하게는 약 0.01 cps 내지 약 20 cps의 점도를 갖는 HPMC, 예를 들어 HPMC 3 cps를 사용하여 우수한 결과가 얻어질 수 있다. HPMC는 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pages 229 to 232] (그의 내용이 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. HPMC 3 cps를 비롯한 HPMC는 신에쯔(ShinEtsu) 사 제품인 상표명 파마코트(Pharmacoat; 등록상표) 하에 상업적으로 입수가능하다. PVP는, 예를 들어 상표명 포비돈(Povidone; 등록상표) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 392-399)하에 입수가능하며, PVP는 약 8,000 내지 약 50,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것, 예를 들어 PVP K30이 바람직하다.
또한, 적합한 중합체 담체에는 pH-의존성 팽윤을 나타내어 위장 환경에서 고체 분산체로부터의 약물 방출을 지연시키거나 피할 수 있으나, 장액에서는 팽윤되거나 용해될 수 있는 중합체가 포함된다. 정제의 장용(enteric) 코팅에 적용할 수 있는 이러한 중합체의 예로는 셀룰로스 유도체 히드록실-프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 예를 들어 아코트(Aqoat) MF 또는 HF 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (예를 들어, HPMCP-HP50 또는 HPMC-HP55)가 있다. 또한, 적합한 중합체 담체에는, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체로 형성된 공중합체, 예를 들어 공지되어 있거나 상표명 유드라짓(Eudragit; 등록상표, 롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH) 제품)하에 상업적으로 입수가능한 것이 포함된다. 특히 바람직한 중합체는, 메타크릴산 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체로 형성된 1:1 또는 1:2 공중합체, 예컨대 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트로 형성된 1:1 또는 1:2 공중합체이다. 1:1 공중합체는 상표명 유드라짓(등록상표) L 하에 입수가능하며, 1:2 공중합체는 상표명 유드라짓(등록상표) S 하에 입수가능하다. 특히 바람직한 중합체는, 공지되어 있으며 상표명 유드라짓(등록상표) L 100-55 하에 상업적으로 입수가능한 메타크릴산과 아크릴산 에틸 에스테르의 1:1 공중합체이다. 또한, GIT에서 국소적으로 이용가능한 약물 농도를 최적화하여 생체이용율을 최적화시키기 위해, 장용 중합체를 위액에 비-저항성인 중합체 (예를 들어, HPMC 또는 PVP)와 함께 사용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 중합체성 담체는 다음을 포함한다.
(i) 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 그의 유도체. HPC 유도체의 예로는 수성 매질, 예를 들어 물에서 낮은 동적 점도를 갖는 것, 예를 들어 25℃의 2％ 수용액에서 측정하였을 때 약 0.01 cps 내지 약 400 cps인 것, 예를 들어 약 0.01 cps 내지 약 150 cps인 것이 포함된다. 바람직한 HPC 유도체는 치환 정도가 낮고, 평균 분자량이, 예를 들어 약 5000 내지 약 200,000 달톤, 예를 들어 약 50,000 내지 약 150,000 달톤이다. 상업적으로 입수가능한 HPC의 예로는 아쿠아론 컴퍼니(Aqualon company)의 제품인 클루셀(Klucel; 등록상표) LF, 클루셀(등록상표) EF 및 클루셀(등록상표) JF; 및 니뽄 소다 리미티드(Nippon Soda Ltd) 제품인 니소(Nisso; 등록상표) HPC-L이 있다.
(ii) 시클로덱스트린, 예를 들어 베타-시클로덱스트린 또는 알파-시클로덱스트린. 적합한 베타-시클로덱스트린의 예로는 메틸-베타-시클로덱스트린; 디메틸-베타-시클로-덱스트린; 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린; 글리코실-베타-시클로덱스트린; 말토실-베타-시클로-덱스트린; 술포-베타-시클로덱스트린; 베타-시클로덱스트린의 술포-알킬에테르, 예를 들어 술포-C[1-4]-알킬 에테르가 있다. 알파-시클로덱스트린의 예로는 글루코실-알파-시클로덱스트린 및 말토실-알파-시클로덱스트린이 있다.
(iii) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 그 예로는 평균 분자량이 1000 내지 9000 달톤, 예를 들어 약 1800 내지 7000인 PEG, 예를 들어 PEG 2000, PEG 4000 또는 PEG 6000이 있다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 355-361).
(iv) 폴리메타크릴레이트 (위-저항성이 아님).
(v) 폴리비닐 알코올 중합체, 및 그의 PVP 또는 다른 중합체와의 공중합체.
다른 실시양태에서, 담체는 무정형 유리를 형성할 수 있는 저분자량 물질, 예컨대 사카로스, 예를 들어 만니톨, 소르비톨 또는 우레아 같은 물질을 포함하는 비-중합체성 담체이다.
또한, 담체는 1종 이상의 계면활성제 또는 습윤제, 예를 들어 비-이온성, 이온성, 음이온성, 양쪽성 계면 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제/습윤제의 예로는, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 (예를 들어, 상표명 플루로닉(Pluronic; 등록상표) 또는 폴록사머(Poloxamer; 등록상표)하에 공지됨), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 (상표명 트윈(Tween; 등록상표)하에 공지된 유형의 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르 포함), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (상표명 미르즈(Myrj; 등록상표) 하에 공지된 유형의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르 포함), 상표명 브리즈(Brij; 등록상표) 하에 공지된 폴리-옥시에틸렌 알킬 에테르, 나트륨 알킬 술페이트 및 술포네이트, 및 나트륨 알킬 아릴 술포네이트, 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르 (TPGS), 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르, 스테롤 및 그의 유도체, 트랜스에스테르화된 폴리옥시에틸화 카프릴릭-카프르산 글리세리드, 당 지방산 에스테르, PEG 스테롤 에테르, 포스포리피드, 지방산의 염, 지방산 술페이트 및 술포네이트, 지방산의 염, 지방산 술페이트 및 술포네이트, 중쇄 또는 장쇄 알킬, 예를 들어 C6-C18, 암모늄 염, 담즙산 또는 그의 염; 예를 들어 콜산, 글리콜산 또는 염, 예를 들어 포화 C10 - C22 지방산의 나트륨 콜레이트 및 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르가 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드 또는 그의 제약상 염, 중합체성 담체 및 pH 조정제 (예컨대, GIT에서 중합체성 담체의 팽윤을 지연 또는 증진시킬 수 있으므로, 원하는 위치에서 약물 방출을 표적화할 수 있는 산, 염기 또는 완충제)를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 통상적인 첨가제, 예컨대 충전재, 붕해제, 항-산화제, 결합제 또는 부착 방지제는 고체 분산체 그 자체의 부분일 수 있다. 이러한 첨가제가 분산체의 부분으로 포함되는 경우, 이들은, 예를 들어 팬-코팅기 또는 유동 베드 프로세서에서 공급액 (이로부터 고체 분산체가 형성됨)에 용해, 현탁 또는 혼합되거나, 또는 별법으로 출발 물질 (충전재)로서 사용될 수 있다.
적합한 pH 조정제에는 시트르산, 락트산, 숙신산, 및 아세트산나트륨, 산화칼슘, 수산화나트륨과 같은 염기, 및 완충계가 포함되나 여기에 제한되지는 않는다. 적합한 충전재 (또는 희석제) 물질에는, 수용성 또는 수-불용성 화합물, 예컨대 락토스, 수크로스, 아밀로스, 덱스트로스, 만니톨 및 이노시톨, 자일리톨, 미세결정질 셀룰로스가 포함되나 여기에 제한되지는 않으며, 바람직한 것은 락토스, 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 미세결정질 셀룰로스는 상표명 아비셀(Avicel; 등록상표), 파마셀(Pharmacel; 등록상표), 엠코셀(Emcocell; 등록상표), 비바푸르(Vivapur; 등록상표) 하에 상업적으로 입수가능하며, 바람직한 것은 FMC 코퍼레이트(FMC Corporate) 제품인 아비셀(등록상표)이다 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, pages 84-87). 또한, 충전재는 비드(bead) 또는 펠렛 (셀렛(Cellets; 등록상표), 셀스피어(Celsphere; 등록상표); 코팅 및 층화 기술에 대해 바람직한 출발 물질임)과 같은 거칠고 다소 구형인 입자의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 적합한 충전재 및 부착 방지제에는 에어로실(Aerosil; 등록상표) 200과 같은 콜로이드성 이산화규소 또는 탈크가 포함된다.
제약상 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 클레이; 셀룰로스; 알기네이트; 검(gum); 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어, 인터내셔널 스페셜티 프라덕츠 (International Specialty Products; 미국 뉴저지주 웨인 소재) 제품인 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL); 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예를 들어 FMC 제품인 AC-DI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 콩 폴리사카라이드; 및 구아검이 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물에는, 투여 형태의 제조에서 통상적으로 사용되는 추가 부형제, 예컨대 붕해제, 윤활제, 활택제, 결합제 및 충전재가 포함될 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예로는, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 제3 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 결합제의 예로는, 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, FMC (미국 펜실바니아주 필라델피아 소재) 제품인 AVICEL PH, 히드록시프로필 셀룰로스 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실-프로필메틸 셀룰로스 [다우 케미컬 코퍼레이션(Dow Chemical Corp.; 미국 미시건주 미들랜드 소재) 제품인 메토셀(METHOCEL)]; 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴이 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 충전재 및 제약상 허용되는 희석제의 예로는, 분말 설탕(confectioner's sugar), 압축 설탕(compressible sugar), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은, 항산화제 (예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아노솔 (BHA), 부틸 히드록시 톨루엔 (BHT), 토코페롤, 프로필 갈레이트 및 푸마르산), 항균제, 효소 억제제, 안정화제 (예를 들어 말론산)와 같은 첨가제 또는 성분, 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
활성 성분은 조성물의 약 0.01 중량％ 내지 약 80 중량％의 양으로; 예를 들어 약 0.01 중량％ 내지 약 80 중량％, 0.1 중량％ 내지 약 70 중량％, 예컨대 1 중량％ 내지 60 중량％, 예를 들어 2 중량％, 5 중량％, 10 중량％, 20 중량％, 30 중량％, 40 중량％, 50 중량％ 또는 60 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체에서 담체:약제 성분 (즉, (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 염 또는 용매화물)의 중량비는 1:0.01 내지 1:0.8, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:0.8이다.
담체, 바람직하게는 중합체성 담체가 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 99.99 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
가소제 또는 계면활성제가 존재하는 경우, 이는 대체로 조성물의 약 0.01 중량％ 내지 약 50 중량％, 예를 들어 약 1 중량％ 내지 약 30 중량％, 예를 들어 5 중량％ 내지 20 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
붕해제가 제약 조성물 중에 존재하는 경우, 이는 대체로 조성물의 약 1 중량％ 내지 약 30 중량％, 조성물의 약 5 중량％ 내지 약 10 중량％ 내지 약 20 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
충전재가 존재하는 경우, 이는 대체로 조성물의 약 0.01 내지 약 99 중량％, 예를 들어 조성물의 약 0.5 내지 약 70 중량％, 예컨대 약 30 중량％, 40 중량％ 또는 50 중량％ 내지 약 60 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
윤활제가 존재하는 경우, 이는 대체로 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％의 양으로 존재할 수 있으며; 활택제는, 예를 들어 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％의 양으로 존재할 수 있다.
첨가제, 예를 들어 항산화제가 존재하는 경우, 이는 대체로 조성물의 약 0.05 내지 5 중량％, 바람직하게는 0.05 내지 1 중량％를 구성할 수 있다.
pH 조정제가 존재하는 경우, 이는 대체로 조성물의 약 0.05 내지 20 중량％를 구성할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 고체 분산체는 바람직하게는 투여용 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 다중-입자계, 예컨대 미립, 과립 또는 분말로 제조될 수 있다. 조성물이 단위 투여 형태인 경우, 각 단위 투여 형태는 적합하게, 0.1 내지 150 mg, 예를 들어 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg 또는 100 mg의 활성제, 예를 들어 5 내지 100 mg의 활성제를 함유할 것이다. 이러한 단위 투여 형태는 치료의 구체적인 목적, 치료 단계 등에 따라 1일 1 내지 5회 투여에 적합하다. 다중입자계 (즉, 미니정제)는 전형적으로 매우 흡습성인 붕해제의 필요량을 더욱 감소시켜 (그의 더 넓은 표면적과 관련됨), 단일체 투여 형태에 비해 수분 흡수성이 낮으므로 더 높은 물리적 안정성의 잠재력을 가질 수 있는 것으로 입증되었다.
사용되는 투여 형태, 예를 들어 정제, 미니정제, 비드, 펠렛, 미립, 과립 또는 분말은, 예를 들어 장용 코팅을 이용하여 코팅시킬 수 있다. 적합한 코팅제에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 폴리메타크릴산 공중합체, 예를 들어 유드라짓 L 또는 유드라짓 S; 또는 히드록실-프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 예를 들어 아코트 MF 또는 HF가 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물의 단위 투여량은 바람직하게는, 결정 형성을 유도하고 대체로 조성물의 안정성에 부정적인 영향을 끼치는 습기 흡수를 피하기 위해 적합한 블리스터 팩(blister pack)에 구획화된다. 이는 특히 조성물이 흡습성 물질, 예컨대 특정 붕해제를 함유하는 경우에 중요하다.
특히, 본 발명의 제약 조성물은 경구로 투여되는 경우, 예를 들어 표준 생체이용율 시험에서 얻어진 생체이용율이 일정하면서 높은 수준이라는 면에서 유리한 특성을 나타낸다. 이러한 시험은 크로마토그래피 방법, 예를 들어 HPLC를 이용하여, 동물, 예를 들어 래트, 개 또는 건강한 자원자에서 수행된다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에서 예시된다.
실시예에서, "화합물 A"는 미분된 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로-메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드 반수화물이다.
하기 표 1에 열거된 구성성분을 포함하는 대조군 제형을 경질 젤라틴 캡슐 중 분말 블렌드로서 제조하였다.
실시예 1
분말-건조 고체 분산체
고체 분산체 1A 및 1C 내지 1K를 뷔히-미니스프레이(Buechi-Minispary) 장치로 제조하였다.
1A, 1D, 1E, 1F 및 고체 분산체 1G 내지 1K를, 화합물 A를 아세톤과 에탄올(무수)의 1:1 혼합물에 용해시킴으로써 제조하였다. 고체 분산체 C에 대하여 아세톤과 에탄올 (94％ 농도) (=물과 이소프로판올을 포함하는 에탄올 품질)의 1:1 혼합물을 사용하였다.
맑은 용액이 형성되면, 하기 표 2 및 3에 열거된 나머지 구성성분을 상기 혼합물에 첨가하여 공급-현탁액 또는 공급-용액을 수득하였다. 상기 공급액에서 전형적인 고체:액체 비율은 1:5 내지 1:7이다. 이 공급액을 분무 건조기의 고온의 질소 기체 분위기로 미립화하여 약 90℃의 생성물-온도에서 용매를 제거하였다. 고체 분산체를 프로세서로부터 분말로 수집하였다.
고체 분산체 1B를 파일럿(pilot) 분무 건조기인 니로-모바일 마이너(Niro-Mobile Minor)상에서 제조하였다. 아세톤과 에탄올 (94％ 농도) (= 물과 이소프로판올을 포함하는 에탄올 품질)의 1:1 혼합물을 사용하였다. 맑은 용액이 형성되면, HPMC를 상기 혼합물에 첨가하여 공급-현탁액을 수득하였다. 중합체를 첨가한 후, 공급액을 1시간 이상 격렬하게 교반하였다. 이후에, 이를 습식-분쇄를 위해 IKA-분쇄기 (파일럿(Pilot) SN1102)를 통해 통과시켰다. 생성된 공급액을 분말 건조기의 고온의 질소로 미립화하여 대략 90 내지 100℃의 생성물-온도에서 용매를 제거하였다. 건조된 고체 분산체를 사이클론 배출 밸브 상에서 분말로 수집하였다.
상기 고체 분산체 중 일부를 하기 표 4 또는 5에 열거된 부형제와 블렌딩한 다음, 블렌딩한 혼합물을 정제(T)로 압축하거나, 또는 경질 젤라틴 캡슐(H)로 충진하였다.
정제/캡슐 1L, 1M, 1N 및 1P에 함유된 화합물 A의 중량은 각각 20 mg, 20 mg, 25 mg 및 100 mg이었다.
정제/캡슐 1Q, 1R 및 1S에 함유된 화합물 A의 중량은 각각 20 mg, 25 mg 및 100 mg이었다.
상기 정제/캡슐 중 일부의 용해율을 측정하여 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다. 각각의 경우에, 정제/캡슐을 0.1 N HCl 1000 mL 및 0.3％ 트윈(등록상표) 20을 함유하는 용액에 첨가하였다 (50 rpm 패들(paddle), 37℃).
표 6은, 고체 분산체의 용해율에서 대조군에 비해 유의한 증가가 관찰되었음을 나타낸다.
고체 분산체 및 정제를 25℃, 60％ 상대 습도에서 폐쇄 및 개방 용기 중에, 그리고 40℃, 75％ 상대 습도에서 폐쇄 및 개방 용기 중에 보관하였다. 그러나, 각각의 경우에 3개월에 걸쳐 시차 주사 열량법 (DSC; differential scanning calorimetry) 및 X-선 분말 회절법 (XRPD)에 의해 측정한 결과, 결정 구조에는 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 고체 분산체가 가속 조건 (즉, 40℃/75％ r.h. 개방) 하에서도 무정형으로 보존됨을 나타내는 것이다.
과- 포과 -연구
HPMC-기재 고체 분산체 1B (구성성분 1B)의 시험관내 용해 및 장용 HPMC-P 기재 고체 분산체 2D (구성성분 2D)의 시험관내 용해를 여러 매질에서 조사하였으며, 결정질-반수화물 또는 무정형 화합물 A와 비교하였다.
구성성분 1B의 시험관내 용해는, 화합물 A에 대하여 고체 분산체 제형의 공리로 여겨지는 반수화물 또는 무정형 화합물 A에 비해 상당히 뛰어났다. 또한, 활성 화합물 A가 용해시 빠르게 침전하는 경향이 강한 것으로 나타났다. 이러한 침전된 분획은 생체이용율이 낮거나/없을 것으로 예상된다. 놀랍게도, 고체 분산체 계 1B는 상기 침전을 확실하게 지연시켰으며, 용해된 화합물에 대한 안정화 효과를 나타내었다.
장용 중합체 HPMC-P (표 9, 실시예 2)에 의해 제조된 고체 분산체 계 2D (구성성분 2D)는 위액 (SCF)에서 활성 화합물을 방출시키지 않는다. 이로 인해, 위장 환경에서의 화합물 A의 신속한 침전을 피할 수 있다. 고체 분산체 계 2D는 100％의 약물이 30분 내에 용해되는 중성 pH에서 매우 잘 작용하여 장용 중합체가 화합물 A의 위장에서의 침전을 감소시키거나 피하기 위한 전도유망한 옵션임을 나타낸다.
실시예 2
유동 베드 프로세서에서 제조한 분무 과립화 고체 분산체
고체 분산체 2A 내지 2D를 하기 표 9에 열거된 구성성분을 이용하여 제조하였다.
화합물 A를 아세톤과 에탄올의 1:1 혼합물에 용해시켜 맑은 용액을 형성하였다. 이후에, 중합체성 담체를 그 혼합물에 현탁시켰다. 대체로 액체:고체 비율은 1:5 내지 1:7이었다. 불활성 충전재 물질 (예를 들어, 락토스) 및 부착 방지제 (예를 들어, 에어로실(등록상표) 200)를 블렌딩하고, 실험실 규모의 유동화 베드 프로세서 (에어로매틱(Aeromatic; 상표명))로 가온 처리 공기 흐름 중에 유동화시키고, 공급액을 상부 분무 2-유동 노즐을 통해 프로세서로 미립화하여 충전재를 응집시키고 고체 분산체로 코팅하면서, 용매를 증발시켰다. 전형적 생성물 온도는 20 내지 50℃였다. 고체 분산체를 프로세서의 생성물 용기로부터 자유-흐름 미립 또는 과립으로 수집하였다.
고체 분산체 과립 중 일부를 최종 투여 형태로서의 정제 또는 캡슐로 추가로 가공하였다. 고체 분산체 과립을 하기 표 10에 열거된 부형제와 블렌딩한 다음, 블렌딩한 혼합물을 정제 (T)로 압축하거나, 또는 경질 젤라틴 캡슐 (H)에 충진함으로써 이를 달성하였다.
정제/캡슐 2F, 2G, 2H 및 2J에 함유된 화합물 A의 중량은 25 mg이었으나, 2K의 경우는 100 mg이었다.
정제/캡슐 중 일부의 상대적 용해 거동을 측정하여 하기 표 11에 나타낸 바와 같은 결과를 얻었다. 각각의 경우에, 정제/캡슐을 0.1 N HCl 1000 mL 및 0.3％ 트윈(등록상표) 20을 함유하는 용액에 첨가하였다 (50 rpm 패들, 37℃).
고체 분산체 및 정제를 25℃, 60％ 상대 습도에서 폐쇄 및 개방 용기 중에, 그리고 40℃, 75％ 상대 습도에서 폐쇄 및 개방 용기 중에 보관하였다. 그러나, 각각의 경우에 3개월에 걸쳐 시차 주사 열량법 (DSC) 및 X-선 분말 회절법 (XRPD)에 의해 측정한 결과, 결정 구조에는 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 고체 분산체가 가속 조건 (즉, 40℃/75％ r.h. 개방) 하에서도 무정형으로 보존됨을 나타내는 것이다.
실시예 3
용융 압출성형 고체 분산체
화합물 A 및 HPMC를 블렌딩하고, 용융 압출성형에 의해 고체 분산체로 변화시켰다.
분쇄된 고체 분산체로서의 무정형 화합물 A 25 mg, 미세결정질 셀룰로스 187.75 mg, 크로스포비돈(등록상표) 10 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.25 mg을 함유하는 정제를 실시예 1에 따라 제조하였다. 이를 용융 압출성형하여 고체 분산체 3A 및 3B를 수득하였다. 이들 고체 분산체는 하기 표 12에 열거된 구성성분을 함유하였다.
고체 분산체 및 정제를 25℃, 60％ 상대 습도에서 폐쇄 및 개방 용기 중에, 그리고 40℃, 75％ 상대 습도에서 폐쇄 및 개방 용기 중에 보관하였다. 그러나, 각각의 경우에 3개월에 걸쳐 시차 주사 열량법 (DSC) 및 X-선 분말 회절법 (XRPD)에 의해 측정한 결과, 결정 구조에는 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 고체 분산체가 가속 조건 (즉, 40℃/75％ r.h. 개방) 하에서도 무정형으로 보존됨을 나타내는 것이다.
실시예 4
생체이용율 연구
물질 및 방법. 마셜 팜즈(Marshall Farms) (미국 노스 로즈 소재) 또는 할란(Harlan) (프랑스)으로부터 유래한 성체 수컷 비글 개 (몸무게가 9 내지 15 kg인 가축)를 사용하여 스위스 동물 복지 규정(Swiss Animal Welfare regulations)에 따라 비교 생체이용율 연구를 수행하였다. 이 개를 투여 전에 밤새 절식시키고, 투여 후 추가로 5 내지 6시간 동안 절식시켰다. 이 동물에게 표준 환형 개 사료 300 내지 350 g을 매일 공급하였다. 투여 형태별로 최소한 8마리의 동물을 사용하였으며, 가능한 경우 교차 또는 라틴 방진 연구 설계를 이용하여 동일 군으로부터의 동물을 후속 실험에서 다시 사용하여 상대적 개체내 비교값을 수득하였다.
화합물 A의 캡슐 및 정제 제형을 목구멍 깊이 투하하여 경구로 투여하고, 이어서 물 20 mL로 세정함으로써 삼키게 하였다. 투여 전, 그리고 투여 후 48시간까지 앞-다리 정맥 (베나 세팔리카(V. cephalica))으로부터 헤파린처리된 폴리프로필렌 주사기로 혈액 샘플을 수집하였다. 시간에 따른 약물 수준의 정확한 프로파일을 얻기 위하여 각각의 개로부터 대체로 12시간까지는 예외적으로 15개까지의 혈액 샘플을 수집하였다. 2150 g에서 원심분리한 후 혈장을 수집하고, 분석 동안 동결시켜 보관하였다. 해동, 단백질 침전 및 메탄올을 이용한 샘플의 재구성 후, 샘플에 정량 한계가 낮은 (1.0 ng/mL) HPLC/직렬(tandem) 질량 분광 분석법 (대기압 화학 이온화 인터페이스)을 실시하였다.
여러 정제 제형 및 대조군 캡슐의 경구 투여 후 PK 파라미터는 다음과 같은 결과를 산출하였다 (하기 표 13과 비교).
(a) 고체 분산체 제형은 평균 tmax가 1 내지 1.5시간으로 상대적으로 일찍 높은 피크 수준에 도달하고, 이어서 빠르게 감소하지만, 개 1마리당 20 mg만 투여한 후에도 일부 동물에서의 혈장 수준은 투여 후 24시간에 정량 한계값에 근접하거나 그 이상으로 유지된다.
(b) 때때로, 특히 고 투여량 군에서 고체 분산체 제형을 투여한 후 24시간에 제2 피크가 관찰되었으며, 이는 대부분의 경우 제1 피크보다 낮았고, 일부 개 개체에서는 나머지 개체들에서보다 더욱 분명하게 나타났는데, 특히 24시간 주변에서의 샘플 채취 시점을 증가시켜도 이러한 제2 피크가 중간 투여량 개 군에서 재현될 수 없었으므로 이러한 제2 피크에 대한 이유는 여전히 불분명하다.
(c) 비-선형 PK의 경향은 명백하였으며 (여기서, 투여량이 증가하면 Cmax/투여량 및 AUC/투여량은 감소함), 동일한 투여량 수준내에서 엄격한 데이터 비교만을 수행할 수 있었다.
동일한 투여량 수준내에서:
(a) 고체 분산체 제형은, 대조군 캡슐 (표준 분말 블렌드 중 미분된 약물 물질) 및 용융 압출성형 정제 3A (30％ 약물 부하량)에 비해 약 2배 더 높은 생체이용율을 나타내었다.
(b) 계면활성제의 첨가는 절식시킨 개 모델에서의 고체 분산체 제형의 경구 생체이용율에 대해 명확한 효과를 나타내지 않았다.
(c) 20 내지 40％ 범위내의 약물 부하량, 중합체성 담체 (HPMC, PVP)의 선택, 및 제조 방법 (분말 과립화, 분말 건조)은, 절식시킨 개에게 고체 분산체로서 주어진 약물 물질의 생체이용율에 대해 아무런 영향을 미치지 않았다.
고체 분산체 제형은 신속하게 흡수되며, 절식시킨 개 모델에서 화합물 A의 생체이용율을 증가시키는 뛰어난 수단이다.
20 mg 투여량에서 대조군 제형을 고체 분산체 제형 (1L, 1M, 1Q)과 비교하였을 때, Cmax 및 AUC가 고체 분산체 기재 제형보다 유의하게 더 높았다.
실시예 5
분말 과립화 고체 분산체를 포함하는 미니정제
고체 분산체 과립 중 일부를 최종 투여 형태 또는 중간체 생성물 (추가로 가공 (즉, 코팅, 캡슐 충진)될 수 있음)로서의 미니정제로 추가로 가공하였다. 고체 분산체 과립을 하기 표 14에 열거된 부형제와 블렌딩한 다음, 블렌딩한 혼합물을 작은 (직경 2 mm) 미니정제로 압축함으로써 이를 달성하였다.
미니 정제 하나의 중량은 활성 화합물 투여량 0.5 mg을 포함하여 약 8 mg이었다. 예를 들어, 25 mg의 투여량을 전달하기 위해, 50개의 미니정제가 적합한 캡슐 충진 기계상에서 하나의 경질 젤라틴 캡슐에 충진될 수 있다.
소정의 실시예에서, 붕해제인 크로스포비돈 XL의 양은 5％로 다소 낮았으나, 활성 화합물 투여량 25 mg에 대한 탁월한 용해성을 달성하기에는 완전히 충분하였다. 하기 표 15는 0％ (배치 1), 5％ (배치 2) 및 10％ 크로스포비돈 (배치 3)을 포함하는 투여 형태에 대한 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
(일반 정제에 비해) 붕해제 농도가 훨씬 낮은 미니정제에 대한 방출 특성의 뛰어난 지속성은 생체내 위장관에 대해, 그리고 거기에서의 분포에 대해 유익하다. 추가 기능성 코팅(즉, 장용 코팅)은 보다 위치-특이적인 약물 전달을 가능케 할 것이다.
실시예 6
소아용 약물 전달을 위한 수성 매질에서의 분말 과립화 고체 분산체의 분산
소아 투여를 위한 액체 투여 형태 (즉, 시럽, 현탁액)은 환자 순응도(compliance)와 관련하여 바람직하다. 화합물 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드의 경우, 수성 매질 중 고체 분산체 (실시예 2를 통해 수득함)의 투여는, 갓 제조한 현탁액을 3시간의 시간 간격으로 투여하는 경우에 적합한 것으로 밝혀졌다. 수성 매질, 즉 6％ (w/w) HPMC 또는 6％ (w/w) PVP, 6％ 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, HPMCAS로 이루어진 용액은 화합물의 이른 침전을 방지할 것이다. 추가로, 미각 차폐 부형제 (향미제, 감미제)를 첨가하여 환자의 수용(acceptance)을 증가시킬 수 있다. 수성 매질 중 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)가 재-결정화/침전을 가속화시킴이 밝혀졌으므로, 이를 피할 수 있다.
제조 방법:
1. 필요량의 물을 적정 크기의 비커에 넣고, 예를 들어 적당량의 HPMC 또는 PVP를 첨가하고, 중합체가 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다.
2. 교반 중인 물의 소용돌이에 고체 분산체를 서서히 첨가하고, 분말 첨가가 완료된 후에 추가로 15 내지 30분 동안 교반을 지속하였다.
거의 맑은 점성의 용액이 형성되며, 육안으로 보아 고체 분산체로부터의 매우 미세한 에어로실 입자가 용액/현탁액 중에 남아있을 수 있다.
필요한 경우, 추가로 미각 차폐 부형제 (향미제)를 첨가하고, 즉석식 현탁액이 3시간내에 투여되도록 한다.
분말 과립화 고체 분산체 제형으로부터 제조된 여러 농도 (화합물 2 mg/ml 내지 30 mg/ml)의 현탁액의 사용시 화학적 및 물리적 안정성은, 하기 표 16으로부터 알 수 있는 바와 같이 4 시간의 간격 동안에 충분한 것으로 밝혀졌다. 편광 현미경으로 현탁액의 물리적 안정성 (재-결정화/침전)을 확인하였으며, 이 또한 적합하였다.

Claims (24)

  1. (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 포함하는 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드 반수화물(semihydrate), 및 담체를 포함하는 고체 분산체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체가 중합체, 공중합체 또는 이들의 혼합물인 고체 분산체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가 수용성 셀룰로스 유도체, 장용(enteric) 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 또는 코포비돈인 고체 분산체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록실프로필 메틸-셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 분산체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 담체:약제 성분의 중량비가 1:0.01 내지 1:0.8인 고체 분산체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가 1종 이상의 부착 방지제(anti-sticking agent), 불활성 충전재, 계면활성제, 습윤제, pH 조정제 또는 첨가제를 포함할 수 있는 것인 고체 분산체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 계면활성제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 점착방지제(antiadherent) 또는 결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 붕해제가 나트륨 카르복시메틸 전분 또는 크로스포비돈인 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 실리카인 제약 조성물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 건조 분말인 제약 조성물.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 액체에 의해 재구성되는 건조 분말을 포함하는 시럽/현탁액인 제약 조성물.
  15. 글루코스 및/또는 프럭토스가 고농축 용액으로 존재하는, 제14항에 따른 경구 투여용 현탁액/시럽.
  16. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 미니-정제인 정제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 필름-코팅된 정제.
  19. (a) 용매 중에 (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 용해시키거나 현탁시켜 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및 (b1) 용액 또는 현탁액을 분무 건조시켜 건조 분말 형태의 고체 분산체를 수득하는 단계 또는 (b2) 용액 또는 현탁액을 1종 이상의 불활성 충전재 부형제 및 1종 이상의 부착 방지제 상에서 분무 과립화시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서 단계 (b2)하의 불활성 충전재가 수용성 또는 수-불용성 화합물, 예컨대 락토스, 수크로스, 아밀로스, 덱스트로스, 만니톨 및 이노시톨, 자일리톨, 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되나, 바람직하게는 락토스, 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스이고, 부착 방지제가 콜로이드성 이산화규소 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. (a) (4R)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-4-(3,4-디클로로벤질)-부트-2-엔산 N-[(R)-엡실론-카프로락탐-3-일]-아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체를 임의로 다른 부형제와 함께 블렌딩하는 단계, 및 (b) 수득한 고체 분산체를 용융 압출성형하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 제조하는 방법.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 수득가능한 고체 분산체.
  23. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 구획화된 투여량을 포함하는 블리스터 팩(blister pack).
  24. (i) 위장관 장애, 특히 설사-우세형 IBS 및 기능성 소화불량, (ii) 방광 장애, 특히 절박 요실금, 또는 (iii) 호흡기 질환, 특히 천식의 치료가 필요한 대상체에게 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법.
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