CN115427403A - 单酰基甘油脂肪酶抑制剂的合成 - Google Patents

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Abstract

本文描述了MAGL抑制剂4‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸1,1,1,3,3,3‑六氟丙‑2‑基酯(包括其盐)的制备。

Description

单酰基甘油脂肪酶抑制剂的合成
技术领域
本发明涉及4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐的制备。
背景技术
4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯是单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。MAGL抑制剂已经被推荐用于在治疗各种各样的神经和精神疾病(如焦虑和疼痛)中使用。
WO 2013/103973披露了可以从哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始经由中间体4-[[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。然而，关于工业规模适用性相关的参数，所述方法并不是最优的。
WO 2018/093953披露了4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的制备。然而，所披露的方法关于如加工性和工业规模的生产等参数的关于进一步药物开发并不是最优的。
因此，关于如工业规模的适用性等参数，需要对当前的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐的制备方法的替代方案。
发明内容
在此背景下，本发明的目的是提供一种满足上述一种或多种需求的方法，即，也就是提供一种适用于4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯或4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的进一步药物开发并且还适用于工业规模生产的方法。
因此，在本发明的第一方面中提供了一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使哌嗪-1-甲酸叔丁酯与六氟丙-2-醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
b)使步骤a)中获得的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)与强酸反应以形成哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐，其中步骤b)任选地在第二溶剂中进行；
c)使步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐与2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物，其中步骤c)中的所述反应在第三溶剂中进行。
在本发明的第二方面中提供了一种用于制备结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
D1)在38℃至70℃、优选地在38℃至42℃的温度下，任选地在搅拌下在第六溶剂中溶解4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐；
D2)在70℃至76℃的温度下、更优选地在74℃至76℃的温度下，任选地在搅拌下通过添加HCl将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐转化为4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐；
D3)任选地过滤步骤D2)中获得的溶液；
D4)将所述溶液冷却至63℃至69℃、更优选地冷却至65℃至68℃的温度，并且添加4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的晶种；
D5)任选地，将悬浮液搅拌至少1小时；
D6)在12与20小时之间的时间内在搅拌下将所述悬浮液从63℃至69℃冷却至10℃至40℃的温度、优选地冷却至16℃至23℃的温度。本文描述的方法和中间体的其他方面、特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。本文所使用的部分标题仅出于组织结构目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件、或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文)出于任何目的特此通过引用以其整体明确地并入。现在将更详细地描述本发明。除非特别说明，否则每个具体实施例和特征的变化同样适用于本发明的每个方面。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请在适用和相关的程度上通过引用并入本文。
附图说明
图1示出了4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的XRPD图。
图2示出了通过根据本发明的方法制成的化合物I-HCl晶型2颗粒的累计分布曲线，其中化合物I-HCl晶型2颗粒已经经过研磨步骤。
具体实施方式
化合物4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(在本文中称为化合物I)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000031
化合物4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐(在本文中称为化合物I-HCl)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000041
WO 2018/093953披露了4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2(在本文中称为化合物I-HCl晶型2)。
在本发明的实施例中，化合物I-HCl晶型2通过在8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图可辨认。化合物I-HCl晶型2的XRPD图在图1中示出。在本发明的另一个实施例中，化合物I-HCl晶型2通过在8.6°2θ、9.2°2θ、9.5°2θ、11.7°2θ、12.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、16.2°2θ、16.7°2θ、17.2°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.6°2θ、19.8°2θ、20.4°2θ、20.7°2θ、21.6°2θ、22.5°2θ、23.5°2θ和27.7°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图可辨认。
化合物哌嗪-1-甲酸叔丁酯(在本文中称为A1)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000042
化合物1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(在本文中称为A2)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000043
化合物哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(在本文中称为A3)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000044
化合物哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐(在本文中称为A3-HCl)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000051
化合物哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单三氟乙酸(在本文中称为A3-TFA)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000052
化合物2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(在本文中称为A4)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000053
化合物2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(在本文中称为A5)具有以下结构：
Figure BDA0003899941810000054
发明人发现了用于通过偶联A3和A5经由还原胺化制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的新合成方法。
本发明提供了化合物I的可规模化的合成方法，所述合成具有高产率并且使用了毒性较小的溶剂。整个方法在下文简要说明。在另外的实施例中化合物I可以结晶为化合物I-HCl晶型2。
Figure BDA0003899941810000061
步骤a)是氨基甲酸酯形成的步骤，其通过使A1与六氟丙-2-醇在酰基转移剂如1,1’-羰基二咪唑(CDI)的存在下反应以形成A2。先前已经在WO2013/103973中披露了A2的形成。然而，发明人出人意料地发现，A2的形成可以有利地在增加压力下允许使用较少HFIP并且避免在沉淀期间出现油状物的溶剂中而达成。此外，通过以酰基转移剂、溶剂和A1的顺序分别添加反应物以限制副产物的形成可以高产率地获得A2的产率。
步骤b)是脱保护步骤，其中A2的哌嗪部分通过A2与强酸之间的反应而释放出来。先前已经在WO2013/103973中披露了A3的形成，其中向A2中添加TFA以提供A3-TFA。发明人发现，为了控制易燃异丁烯的生成，首先加入TFA，接着缓慢添加A2。发明人还出人意料地发现，水作为反溶剂的结晶步骤中，将溶液加热至约35℃至50℃，结晶更受控制，且产物易于分离。
替代性地，发明人发现可以用HCl替代TFA以直接使A3沉淀为有利地不吸湿的并且容易过滤固体的A3-HCl，这提供了高产率和较低的制造成本。此外，由于HCl容易以工业规模在制造中使用和低成本，因此优选将其以工业规模使用。在本发明的实施例中，使用气态HCl促进用于一锅法制造A3-HCl。
步骤c0)是通过使A4与吡咯烷反应以提供A5的亲核芳香族取代反应。先前已经在J.Med.Chem.[药物化学杂志]2018,61,9062-9084中披露了A5的形成，其中将A5与吡咯烷、碳酸钾和DMSO加入烧瓶中，用DCM萃取并经硅胶纯化后的产率为63％。为了使所述方法在成本和安全两方面考虑可以工业规模化进行，发明人发现步骤c0)可以有利地在乙酸乙酯(作为溶剂)中进行。
步骤c)是还原胺化步骤以提供化合物I。在J.Med.Chem.[药物化学杂志]2018,61,9062-9084中披露的方法中，化合物I通过以下方式提供：使A3与哌嗪-1-甲酸叔丁酯反应以提供4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，接着用TFA脱保护并且与六氟丙-2-醇反应以得到化合物I，产率为77％。在J.Med.Chem.[药物化学杂志]2018,61,9062-9084中披露的方法不适合工业规模的放大，因为所述方法使用了有毒溶剂如DCM以及用硅胶色谱法分离产物，其是昂贵的方法并且不易于大规模应用。在本发明中，通过在还原剂存在下的A3与A5之间的还原胺化而不使用DCM提供化合物I，并且出人意料地，可以以最高达92％产率分离出最终产物。发明人发现，通过在步骤c0)和步骤c)中使用相同的溶剂，就不需要在步骤c0)与步骤c)之间进行额外的溶剂调换，使得所述方法更加环保。在步骤c0)和c)中有利地将乙酸乙酯用作溶剂使得以高产率更具成本效益地制备化合物I。优选地，当在步骤c)中使用乙酸乙酯时，包括加水后处理的分离步骤可以用于以高产率提供化合物I。
步骤d)是通过使化合物I与HCl溶液在溶剂(如异丙醇)中反应形成化合物I-HCl晶型2。WO 2018/093953中披露了化合物I-HCl晶型2的形成，其中通过使化合物I与HCl在溶剂(如乙醇或丙酮)中反应而提供化合物I-HCl晶型2。WO 2018/093953的方法得到化合物I-HCl晶型2的颗粒，所述颗粒具有在批次之间不可再现的并且不适合制备最终剂型(如包含化合物I-HCl晶型2的片剂)的粒度分布(PSD)。
从药物制备并且尤其是片剂制备而言，非常需要可再现的和受控的PSD。在优选实施例中，化合物I-HCl晶型2的颗粒特征为具有在10与30μm之间的d10粒度、在60与80μm之间的d50粒度和低于200μm的d90粒度。
相比之下，现有技术中描述的用于制备化合物I-HCl晶型2的方法提供了低至5μm的d10粒度且高达300μm的d90粒度，给出了宽的分布曲线，这在制备固体剂型如包含化合物I-HCl晶型2的片剂时是不理想的。获得具有适宜的PSD的颗粒的一种已知解决方案是使颗粒经受多个过筛步骤，以便最终具有可接受的PSD。然而，此种解决方案具有浪费大量产物的缺点，这既昂贵又不环保。
在优选实施例中，发明人出人意料地发现，化合物I-HCl晶型2可以通过受控结晶过程从化合物I中结晶，所述受控结晶过程包括非常特定的反应和冷却温度以提供适用于大规模生产的化合物I-HCl晶型2颗粒并且提供适用于进一步加工的颗粒。
定义
除非以其他方式定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解的是，上文的一般描述和以下的详细描述仅是示例性的和说明性的，并且不限制任何所要求保护的主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确指示，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指代物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include、includes、included)”的使用不是限制性的。
本文所使用的部分标题仅出于组织结构目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件、或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文)出于任何目的特此通过引用以其整体明确地并入。
如本文所用，术语“可接受的”或“药学上可接受的”(关于成分)意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响或不消除所述化合物的生物学活性或特性，并且是相对无毒的。
如本文所用，术语“C1-C4醇”是指直链或支链、包含1至4个碳原子的饱和烃链，其中至少一个-OH基团附接至所述烃链。C1-C4醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇(2-丙醇)、丙醇、丁醇和2-甲基丙-1-醇。
如本文所用，术语酶的“抑制(inhibits)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂(inhibitor)”是指抑制酶的活性。
如本文所用，术语“分离步骤”是指将所关注的组分从非关注的组分中分离或移出。分离策略是本领域已知的并且可以包括通过加热浓缩需要的组分、通过过滤进行固体分离以及离心或其组合，其后可以进行适合的干燥步骤。
如本文所用，术语“洗涤步骤”是指添加一种或多种溶剂用于将杂质从所需的产物/中间体或包含所需的产物/中间体的混合物中去除的步骤。
如本文所用，术语“分离的化合物”是指已经经受分离步骤(从非关注组分中移出关注化合物)的化合物。分离的化合物可以是呈干燥或半干燥状态。分离的化合物将总体上具有在96％与99％之间的纯度。在本发明的实施例中，分离的化合物的纯度高于98％。
如本文所用，术语“干燥步骤”是指将水或其他液体从溶液、湿滤饼、悬浮液或其他固-液混合物中蒸发并去除以形成干燥固体的步骤。干燥策略同样是本领域已知，并且可以通过向溶液提供热量使得杂质蒸发而完成，优选地，干燥在真空下完成。
如本文所用，术语“结晶”或“结晶步骤”是指使用结晶技术使混合物中的关注组分成固态。所述混合物典型地呈溶液、悬浮液或胶体的形式。结晶技术包括但不限于冷却、蒸发、反溶剂。任选地，结晶步骤可以在晶种的存在下进行。
如本文所用，术语“溶剂”是指对正在进行的反应是惰性的合适的溶剂或溶剂混合物，其充分地溶解反应物以提供在其中影响所需反应的介质。
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指对质子活性是相对惰性的溶剂，即，不充当质子供体。实例包括但不限于烃(如甲苯)以及杂环化合物(如四氢呋喃)、卤代烷烃(如二氯甲烷)、醚(如甲基叔丁基醚)。
如本文所用，术语“强酸”是指在25℃的温度下在水中pKa至多为1的酸性化合物。
如本文所用，术语“酰基转移剂”是指在从胺(如哌嗪)开始制备氨基甲酸酯基中可用于酰基转移的添加剂。酰基转移剂包括但不限于光气、双光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
如本文所用，术语“有机碱”是指含有一个或多个氮原子并且充当碱的术语有机化合物。有机碱的实例是但不限于三乙胺、4-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、1,1,3,3-四甲基胍和N-乙基二异丙基胺(DIPEA)。
如本文所用，术语“粒度分布”(PSD)是指来自一系列粒度的统计分布的平均粒度。化合物I-HCl晶型2的粒度分布、特别是d90、d50、d10值可以通过现有技术众所周知的方法如筛析、激光衍射法、图像分析或光学计算法确定。
如实例15中示出的，可以通过图像分析测量粒度分布。
如本文所用，“d90粒度”是指其中百分之90的颗粒数具有低于这样的值的直径的颗粒直径。
如本文所用，“d50粒度”是指其中一半的颗粒数具有低于这样的值的直径的中值颗粒直径。
如本文所用，“d10粒度”是指其中百分之10的颗粒数具有低于这样的值的直径的颗粒直径。
如本文所用，术语“搅拌”是指混合溶液、悬浮液或另外的液-液体系或液-固体系的方法。所述混合优选地通过搅拌器或大规模生产中的叶轮完成。
如本文所用，术语“搅拌速度”是指叶轮或搅拌器每分钟的转数。根据可用的设备(容器的尺寸和叶轮的尺寸)和所要完成的任务来确定搅拌的速度是在技术人员的知识范围内。
如本文所用，术语“还原剂”是指本领域中因其在将分子中的官能团从一种氧化态转变为更低氧化态的作用已知的任何化合物或复合物。还原剂的实例可以是但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、在Pd/C存在下的氢气(H2)、在Rh/C存在下的H2以及氰基硼氢化钠。
本发明的实施例
在下文中，披露了本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，依此类推。
E1.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)与六氟丙-2-醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
b)使步骤a)中获得的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)与强酸反应以形成哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐，其中步骤b)任选地在第二溶剂中进行；
c)使步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐与2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成含有4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物，其中步骤c)中的所述反应在第三溶剂中进行。
E2.根据实施例E1所述的方法，其中，步骤a)在大约2巴至6巴、优选地4巴的压力下进行。
出人意料地，A2的形成可以有利地在增加的压力下在允许使用较少的HFIP并且避免在沉淀期间产生油状物的第一溶剂中进行。
E3.根据实施例E1-E2中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述酰基转移剂选自由以下组成的组：光气、双光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
E4.根据实施例E1-E3中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述酰基转移剂是1,1’-羰基二咪唑。
E5.根据实施例E1-E4中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述第一溶剂是非质子溶剂。
E6.根据实施例E1-E5中任一项所述的方法，其中，以所述酰基转移剂、所述第一溶剂、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)和六氟丙-2-醇的连续顺序添加步骤a)中的所述组分。
出人意料地，通过以酰基转移剂、溶剂和A1的顺序分别地添加反应物以限制副产物的形成可以高产率地获得A2。
E7.根据实施例E1-E6中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述第一溶剂选自由以下组成的组：乙腈、二氯甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃以及甲苯。
E8.根据实施例E1-E7中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述第一溶剂是乙腈。
E9.根据实施例E1-E8中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸选自三氟乙酸或HCl。
E10.根据实施例E1-E9中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是三氟乙酸并且以三氟乙酸、接着是1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)的连续顺序添加步骤b)中的所述组分，以形成包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物。
E11.根据实施例E1-E10中任一项所述的方法，其中，在大约10℃至30℃下向三氟乙酸中添加步骤b)中的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)以形成所述包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物。
E12.根据实施例E11所述的方法，其中，在至少3小时内向三氟乙酸中添加1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)。
E13.根据实施例E11-E12中任一项所述的方法，其中，步骤b)在配备有料斗的封闭系统中进行。
E14.根据实施例E1-E13中任一项所述的方法，其中，步骤b)包括以下步骤，所述步骤包括向所述包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物中添加水以形成悬浮液。
E15.根据实施例E14所述的方法，其中，在35℃至50℃下添加步骤b)中的所述水。
E16.根据实施例E1-E9中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是HCl；并且其中，步骤b)在第二溶剂中进行。
E17.根据实施例E16所述的方法，其中，步骤b)中的所述第二溶剂选自由以下组成的组：甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、醚和酯。
E18.根据实施例E16-E17中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述第二溶剂是乙酸异丙酯。
E19.根据实施例E1-E18中任一项所述的方法，其中，步骤b)进一步包括分离1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)、或其药学上可接受的盐的步骤。
E20.根据实施例E1-E19中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述化合物哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐作为哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单三氟乙酸盐获得。
E21.根据实施例E1-E20中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述化合物哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐作为哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐获得。
E22.根据实施例E1-E21中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述第三溶剂选自由以下组成的组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和乙酸乙酯。
E23.根据实施例E1-E22中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述第三溶剂是乙酸乙酯。
E24.根据实施例E1-E23中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述还原剂选自由以下组成的组：三乙酰氧基硼氢化钠、在催化剂如Pd/C、Pt/C、Rh/C存在下的H2、硼氢化钠和氰基硼氢化钠
E25.根据实施例E1-E24中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
E26.根据实施例E1-E25中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述有机碱选自由以下组成的组：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和2,6-二甲基吡啶。
E27.根据实施例E1-E26中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述有机碱是三乙胺。
E28.根据实施例E1-E27中任一项所述的方法，其中，步骤c)包括以下步骤：
i)提供包含在步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐、2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛、所述有机碱和所述第三溶剂的混合物；
ii)向从步骤i)中获得的所述混合物中添加所述还原剂以提供包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物。
E29.根据实施例E1-E28中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iia)从步骤c)中的所述反应混合物中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
E30.根据实施例E1-E29中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iii)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物中添加水以形成相分离，所述相分离具有包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相，接着用所述第三溶剂稀释所述有机相。
E31.根据实施例E30所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iv)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相中添加C1-C4醇以提供包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液，任选地浓缩所述溶液；
v)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液中添加水以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液。
E32.根据实施例E31所述的方法，其中，所述C1-C4醇是异丙醇或甲醇。
E33.根据实施例E31-E32所述的方法，其中，所述C1-C4醇是甲醇。
E34.根据实施例E33所述的方法，其中，所述C1-C4醇是异丙醇。
E35.根据实施例E31-E34中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
vi)从在步骤v)中获得的所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
E36.根据实施例E1-E35中任一项所述的方法，其中，向步骤c)提供作为包含2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛和第四溶剂的溶液的2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。
E37.根据实施例E1-E36中任一项所述的方法，其中，在步骤c)之前的步骤c0)中获得2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛，其中步骤c0)包括使2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛与吡咯烷在无机碱的存在下反应以形成2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的步骤，其中步骤c0)中的所述反应在第四溶剂中进行。
E38.根据实施例E37所述的方法，其中，步骤c0)中的所述无机碱是碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
E39.根据实施例E37-E38中任一项所述的方法，其中，步骤c0)中的所述无机碱是Na2CO3。
E40.根据实施例E37-E39中任一项所述的方法，其中，步骤c0)中的所述第四溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
E41.根据实施例E37-E40中任一项所述的方法，其中，所述第四溶剂是乙酸乙酯。
E42.根据实施例E1-E41中任一项所述的方法，其中，所述第三溶剂和所述第四溶剂是乙酸乙酯。
在步骤c0)和c)中有利地将乙酸乙酯用作溶剂使得以高产率更具成本效益地制备化合物I。
E43.根据实施例E37-42中任一项所述的方法，其中，步骤c0)中的所述无机碱和所述第四溶剂是Na2CO3和乙酸乙酯。
E44.根据实施例E37-E43中任一项所述的方法，其中，步骤c0)进一步包括向步骤c0)中获得的包含乙酸乙酯和2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的混合物中添加大约1％至2％w/w的水。
出人意料地，少量水的添加增加了步骤c)的反应速度和转化率。
E45.根据实施例E37-E44中任一项所述的方法，其中，以包含2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛和所述第四溶剂的溶液获得步骤c0)中的2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。
E46.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)与六氟丙-2-醇在酰基转移剂的存在下反应以形成哌嗪-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
b)使步骤a)中获得的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)与HCl反应以形成哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐；其中步骤b)在乙酸异丙酯中进行；
c)使步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐与2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物，其中步骤c)中的所述反应在乙酸乙酯中进行。
E47.根据实施例E46所述的方法，其中，步骤a)在大约4巴的压力下进行。
E48.根据实施例E46-E47中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述酰基转移剂是1,1’-羰基二咪唑。
E49.根据实施例E46-E48中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述第一溶剂是乙腈。
E50.根据实施例E46-E49中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
E51.根据实施例E46-E50中任一项所述的方法，其中，所述有机碱是三乙胺。
E52.根据实施例E46-E51中任一项所述的方法，其中，步骤b)在一锅法中进行，并且其中，HCl呈气态HCl的形式。
E53.根据实施例E46-E52中任一项所述的方法，其中，所述步骤c)包括以下步骤：
i)提供包含在步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐、2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛、有机碱和乙酸乙酯的混合物；
ii)向从步骤i)中获得的所述混合物中添加所述还原剂以提供所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物。
E54.根据实施例E46-E53中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iia)从步骤c)中的所述反应混合物中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
E55.根据实施例E46-E54中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iii)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物中添加水以形成相分离，所述相分离具有包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相，接着用乙酸乙酯稀释所述有机相。
E56.根据实施例E46-E55中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述分离步骤进一步包括以下步骤：
iv)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相中添加C1-C4醇以提供包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液，任选地浓缩所述溶液；
v)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液中添加水以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液。
有利地，可以在步骤c中添加含水后处理，使得去除三乙胺、HCl盐和副产物。与乙酸乙酯(与水不混溶的)的使用结合的含水后处理使得化合物I的结晶更受控制，给出了出人意料地的高产率、高纯度而无需有毒的溶剂(如DCM)以及用硅胶色谱法的产物分离。
E57.根据实施例E56所述的方法，其中，所述C1-C4醇是异丙醇或甲醇。
E58.根据实施例E57所述的方法，其中，所述C1-C4醇是甲醇。
E59.根据实施例E57所述的方法，其中，所述C1-C4醇是异丙醇。
出人意料地，与甲醇相比，异丙醇显示出更好地溶解本反应的杂质，使得与甲醇相比以更高的纯度分离化合物I。
E60.根据实施例E46-E59中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
vi)从在实施例E55中获得的所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
E61.根据实施例E46-E60中任一项所述的方法，其中，在步骤c)之前的步骤c0)中获得2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛，其中步骤c0)包括使2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛与吡咯烷在无机碱的存在下反应以形成2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的步骤，其中步骤c0)中的所述反应在乙酸乙酯中进行。
E62.根据实施例E46-E61中任一项所述的方法，其中，所述无机碱是Na2CO3。
E63.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)与六氟丙-2-醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
b)使步骤a)中获得的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)与三氟乙酸反应以形成哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐；
c)使步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐与2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯，其中步骤c)中的所述反应在乙酸乙酯中进行。
E64.根据实施例E63所述的方法，其中，以所述酰基转移剂、所述第一溶剂、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)和作为最后组分的六氟丙-2-醇的连续顺序添加步骤a)中的所述组分。
E65.根据实施例E63-E64中任一项所述的方法，其中，以三氟乙酸、接着是1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)的连续顺序添加步骤b)中的所述组分。
E66.根据实施例E63-E65中任一项所述的方法，其中，在大约10℃至30℃下向三氟乙酸中添加步骤b)中的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)以提供包含哌嗪-1-甲酸1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物。
E67.根据实施例E66所述的方法，其中，在至少3小时内向三氟乙酸中添加1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)。
E68.根据实施例E66-E67中任一项所述的方法，其中，步骤b)在配备有料斗的封闭系统中进行。
E69.根据实施例E66-E68中任一项所述的方法，其中，步骤b)包括结晶步骤，所述结晶步骤包括向包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物中添加水以形成悬浮液。
E70.根据实施例E69所述的方法，其中，在35℃至50℃下添加所述水。
E71.根据实施例E63-E70中任一项所述的方法，其中，步骤c)包括以下步骤：
i)提供包含在步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐、2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛、有机碱和乙酸乙酯的混合物；
ii)向从步骤i)中获得的所述混合物中添加所述还原剂以提供所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物。
E72.根据实施例E63-E71中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iia)从步骤c)中的所述反应混合物中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
E73.根据实施例E63-E72中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iii)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物中添加水以形成相分离，所述相分离具有包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相，接着用所述第三溶剂稀释所述有机相。
E74.根据实施例E73所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iv)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相中添加C1-C4醇以提供包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液，任选地浓缩所述溶液；
v)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液中添加水以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液。
E75.根据实施例E74所述的方法，其中，所述C1-C4醇是异丙醇或甲醇。
E76.根据实施例E74-E75所述的方法，其中，所述C1-C4醇是甲醇。
E77.根据实施例E74-E76所述的方法，其中，所述C1-C4醇是异丙醇。
E78.根据实施例E74-E77中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
vi)从在步骤v)中获得的所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
E79.根据实施例E63-E78中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述酰基转移剂是1,1’-羰基二咪唑。
E80.根据实施例E63-E79中任一项所述的方法，其中，步骤a)中的所述第一溶剂是乙腈。
E81.根据实施例E63-E80中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。
E82.根据实施例E63-E81中任一项所述的方法，其中，所述有机碱是三乙胺。
E83.根据实施例E63-E82中任一项所述的方法，其中，在步骤c)之前的步骤c0)中获得2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛，其中步骤c0)包括使2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛与吡咯烷在无机碱的存在下反应以形成2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的步骤，其中步骤c0)中的所述反应在乙酸乙酯中进行。
E84.根据实施例E63-E83中任一项所述的方法，其中，所述无机碱是Na2CO3。
E85.根据实施例E46-E62中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中形成的所述哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐作为哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐获得。
E86.根据实施例E63-E84中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述化合物哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐作为哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单三氟乙酸获得。
E87.根据实施例E1-E86中任一项所述的方法，其中，4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯随后被转化为4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
E88.根据实施例E1-E86中任一项所述的方法，其中，步骤c)之后是步骤d)，所述步骤d)包括：
使4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯与HCl在第五溶剂的存在下反应，以形成结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
E89.根据实施例E88所述的方法，其中，所述第五溶剂是异丙醇。
E90.根据实施例E87-E89中任一项所述的方法，其中，步骤d)进一步包括以下步骤：分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
E91.一种用于制备结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
通过根据实施例E1-E85中任一项所述的方法制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯，以及
d)将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯转化为结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
E92.根据实施例E91所述的方法，其中，步骤d)包括以下步骤：使4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯与HCl在第五溶剂的存在下反应以形成结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
E93.根据实施例E92所述的方法，其中，所述第五溶剂是异丙醇。
E94.根据实施例E82-E88中任一项所述的方法，其中，所获得的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐是4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2，所述晶型2通过在8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图可辨认。
E95.根据实施例E87-E90中任一项所述的方法，其中，步骤d)在4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的晶种的存在下进行。
E96.根据实施例E87-E95中任一项所述的方法，其中，所获得的结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为具有特征峰在以下处的X射线粉末衍射(XRPD)图：8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ。
E97.一种用于制备结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
D1)在38℃至70℃的温度下、优选地在38℃至42℃的温度下，任选地在搅拌下在第六溶剂中溶解4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐；
D2)在70℃至76℃的温度下、优选地在74℃至76℃的温度下，任选地在搅拌下通过添加HCl将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐转化为4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐；
D3)任选地过滤步骤D2)中获得的溶液；
D4)将步骤D2)中获得的所得溶液冷却至63℃至69℃、优选地冷却至65℃至68℃，并且添加4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的晶种；
D5)任选地，将来自步骤D4)的获得的悬浮液搅拌至少1小时；
D6)在12与20小时之间的时间内在搅拌下将所述悬浮液从63℃至69℃冷却至10℃至40℃的温度、优选地冷却至16℃至23℃的温度。
出人意料地，发明人发现通过本发明方法，有可能控制具有高纯度、高产率并且具有适用于进一步制备固体剂型(如片剂)的PSD的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的结晶。
E98.根据实施例E97所述的方法，其中，所述方法进一步包括分离结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的湿滤饼的步骤D7)。
E99.根据实施例E97-E98中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括洗涤所述结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的湿滤饼的步骤D8)，优选地所述洗涤用所述第六溶剂(如在步骤D1中使用的)进行。
E100.根据实施例E97-E99中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括干燥湿固体以提供干燥的结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的步骤D9)。
E101.根据实施例E97-E100中任一项所述的方法，其中，所述方法包括分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的另外的步骤。
E102.根据实施例E97-E101中任一项所述的方法，其中，所述第六溶剂是C1-C4醇、优选地所述第六溶剂是异丙醇。
E103.根据实施例E97-102中任一项所述的方法，其中，所述晶种的特征为具有10至30μm的d10粒度、低于200μm的d90粒度、任选地范围为60至80μm的d50粒度，任选地研磨所述晶种。
E104.根据实施例E97-E103中任一项所述的方法，其中，在30℃至45℃的温度下干燥所述湿固体持续6至10小时。
E105.根据实施例E97-E104中任一项所述的方法，其中，步骤D6)包括以下步骤：
在大约2小时内将所述悬浮液从63℃至69℃冷却至61℃至64℃并且在61℃至63℃下搅拌所述悬浮液持续2小时，然后在大约2小时内将所述悬浮液冷却至51℃至53℃，然后在大约2小时内将所述悬浮液冷却至36℃至38℃，然后在大约2小时内将所述悬浮液冷却至18℃至20℃并在18℃至20℃下将所述悬浮液再搅拌持续6小时。
E106.根据实施例E97-E105中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括研磨、优选地经由锤磨机研磨所获得的结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的步骤。
E107.根据实施例E97-E106中任一项所述的方法，其中，结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为具有10至30μm的d10粒度、范围低于200μm的d90粒度、任选地范围为60至80μm的d50粒度。
E108.根据实施例E97-E107中任一项所述的方法，其中，将结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2配制成固体剂型。
E109.根据实施例E108所述的方法，其中，将所述结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2配制成片剂。
E110.根据实施例E97-E109中任一项所述的方法，其中，所获得的结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为具有特征峰在以下处的X射线粉末衍射(XRPD)图：8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ。
E111.一种用于制备结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
提供根据实施例E1-E86中任一项所述的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯；
将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯转化为根据实施例E96-E108中任一项所述的结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
E112.结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2颗粒用于制备包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的固体剂型的用途，其中结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的粒度分布的特征为具有10至30μm的d10粒度、范围低于200μm的d90粒度、任选地范围为60至80μm的d50粒度，其中所述结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为具有特征峰在以下处的X射线粉末衍射(XRPD)图：8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ。
E113.一种哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐。
项目列表
在下文中，披露了本发明的不同项目。第一项目表示为项目1，第二项目表示为项目2，依此类推。
项目1.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)与六氟丙-2-醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
b)使步骤a)中获得的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)与强酸反应以形成哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐，其中步骤b)任选地在第二溶剂中进行；
c)使步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐与2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物，其中步骤c)中的所述反应在第三溶剂中进行。
项目2.根据项目1所述的方法，其中，步骤a)在2巴至6巴的压力下进行。
项目3.根据项目1-2中任一项所述的方法，其中，以所述酰基转移剂、所述第一溶剂、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)和六氟丙-2-醇的连续顺序添加步骤a)中的所述组分。
项目4.根据项目1-3中任一项所述的方法，其中，所述第一溶剂是非质子溶剂。
项目5.根据项目1-4中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是三氟乙酸或HCl。
项目6.根据项目1-5中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是三氟乙酸并且以三氟乙酸、接着是1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)的连续顺序添加步骤b)中的所述组分，以形成包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物。
项目7.根据项目6所述的方法，其中，在大约10℃至30℃下，向三氟乙酸中添加步骤b)中的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)以提供所述包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物。
项目8.根据项目6-7中任一项所述的方法，其中，步骤b)包括以下步骤，所述步骤包括：向所述包含哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)、或其药学上可接受的盐和三氟乙酸的混合物中添加水以形成悬浮液。
项目9.根据项目8所述的方法，其中，在35℃至50℃下添加所述水。
项目10.根据项目1-5中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是HCl；并且其中，所述步骤b)在第二溶剂中进行。
项目11.根据项目10所述的方法，其中，所述第二溶剂选自由以下组成的组：甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、醚和酯。
项目12.根据项目1-11中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述第三溶剂是乙酸乙酯。
项目13.根据项目1-12中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠、Pd/C存在下的H2、Rh/C存在下的H2和氰基硼氢化钠项目14.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述有机碱选自由以下组成的组：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和2,6-二甲基吡啶。
项目15.根据项目1-14中任一项所述的方法，其中，步骤c)包括以下步骤：
i)提供包含在步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐、2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛、所述有机碱和所述第三溶剂的混合物；
ii)向从步骤i)中获得的所述混合物中添加所述还原剂以提供所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物。
项目16.根据项目1-15中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iii)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物中添加水以形成相分离，所述相分离具有包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相，接着用所述第三溶剂稀释所述有机相。
项目17.根据项目16所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iv)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相中添加C1-C4醇以提供包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液，任选地浓缩所述溶液；
v)向所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液中添加水以形成包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液。
项目18.根据项目17所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
vi)从在项目1中获得的所述包含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
项目19.根据项目1-18中任一项所述的方法，其中，在步骤c)之前的步骤c0)中获得2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛，其中步骤c0)包括使2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛与吡咯烷在无机碱的存在下反应以形成2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的步骤，其中步骤c0)中的所述反应在第四溶剂中进行。
项目20.根据项目19所述的方法，其中，步骤c0)中的所述无机碱和所述第四溶剂是Na2CO3和乙酸乙酯。
项目21.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
通过根据项目1-20中任一项所述的方法制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯，以及
d)将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯转化为4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
项目22.根据项目22所述的方法，其中，步骤d)包括以下步骤：使4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯与HCl在第五溶剂的存在下反应，以形成结晶的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
项目23.根据项目22所述的方法，其中，所述第五溶剂是异丙醇。
项目24.根据项目21-23中任一项所述的方法，其中，所获得的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为特征峰在以下处的X射线粉末衍射(XRPD)图：8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ。
实验部分
通用方法
在20℃下在Bruker Advance III HD 400 NMR(使用5mm直径的NMR管对于1H在400MHz下运行)上记录1H-NMR谱。
参照残余的未氘代溶剂报告并计算化学位移。以下缩写用于NMR数据：s，单峰；bs，宽单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
使用Agilent 6310离子阱记录MS谱
缩写列表
如上所用的并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
TFA 三氟乙酸
CDI 1,1’-羰基二咪唑
ACN 乙腈
iPrOAc 乙酸异丙酯
EtOAc 乙酸乙酯
TEA 三乙胺
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
NMT 不超过
THF 四氢呋喃
化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。
实例1：A2的合成
Figure BDA0003899941810000291
步骤a)：将CDI(62kg)和A1(68kg)加入容器中，然后加入乙腈作为溶剂(214kg)并在20℃至25℃下搅拌大约4小时。在34分钟的时间内、在5℃至12℃的温度范围内添加六氟丙-2-醇(117kg)，然后将溶液加压至2巴，接着将溶液加热至98℃至102℃(内部压力达到4巴)并搅拌大约15小时。在4巴下添加六氟丙-2-醇(6kg)并搅拌另外的12小时。
然后将溶液冷却至36℃至38℃的温度，在30分钟内添加净化水(204kg)同时将温度维持在35℃至40℃的范围内。在真空下低于40℃通过蒸馏去除ACN，然后在20分钟的时间内添加净化水(476kg)同时将温度维持低于38℃。在24℃至25℃下将悬浮液搅拌2小时并且将产物分离并在两个循环(第一洗涤136kg，并且第二洗涤680kg)以内用净化水洗涤。在22℃至25℃下将悬浮液搅拌大约1个小时并且将产物分离并用净化水(340kg)洗涤。在真空下在30℃至32℃下将产物最终干燥至少8小时，以提供A2(127kg，产率91.5％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)1.40(9H,s),3.34-3.44(8H,m),6.58-6.64(1H,m)。
A2的任选的再加工工序
开始，将A2(25kg)悬浮在水/乙腈混合物(125kg/98.2kg)中并且将悬浮液在23℃至24℃下在容器内搅拌约3小时，然后将A2分离并用水/ACN混合物(25kg/19.6kg)洗涤。最后，在35℃至40℃下在真空下干燥产物至少8小时，以提供A2(23.73kg，产率94.9％)。1HNMR对应于上文获得的1HNMR。
实例2：A2的另一方法合成
步骤a)：将CDI(86.5kg)加入容器中、接着加入作为溶剂的乙腈(282kg)且最后加入A1(90kg)，然后在20℃至25℃下搅拌大约3至4小时。在1小时的时间内、在5℃至12℃的温度范围内添加六氟丙-2-醇(155kg)，然后将溶液加压至2巴，接着将溶液加热至98℃至102℃(内部压力达到4巴)并搅拌大约15小时。在4巴下添加六氟丙-2-醇(8kg)并搅拌另外的4小时。
然后将溶液冷却至36℃至38℃的温度，在50分钟内添加净化水(271kg)同时将温度维持在35℃至40℃的范围内。在真空下低于40℃通过蒸馏去除ACN，然后在75分钟的时间内添加净化水(631kg)同时将温度维持低于38℃。在22℃至25℃下将悬浮液搅拌3小时并且将产物分离并在两个循环(第一洗涤180kg，并且第二洗涤900kg)以内用净化水洗涤。在22℃至25℃下将悬浮液搅拌大约2小时并且将产物分离并用净化水(450kg)洗涤。在真空下在30℃至32℃下将产物最终干燥至少8小时，以提供A2(164kg，产率89.2％)
实例3：经由TFA路径的A3的合成
Figure BDA0003899941810000301
步骤b)经由TFA路径：在15℃至27℃下将三氟乙酸TFA(150kg)加入容器，接着在5小时内添加A2(100kg)以控制气体溢出。在25℃下将反应混合物搅拌2小时，接着将反应混合物加热至40℃至45℃，并且然后在2小时15分钟内添加净化水(1000kg)。在7小时45分钟内，将获得的悬浮液冷却至3℃至7℃，然后离心并用净化水(100kg)洗涤。在真空下在35℃至40℃下将湿固体干燥12小时，提供干燥产物A3-TFA(96.31kg，产率92.9％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)3.16-3.20(4H,m),3.66(4H,m),6.59-6.69(1H,m),9.25(1H,s)。
实例4：经由HCl路径的A3的合成
Figure BDA0003899941810000311
步骤b)经由HCl路径：将A2(23.73kg)加入容器，接着加入iPrOAc(62.2kg)，获得固体的悬浮液/部分溶解。在15℃至23℃下在1小时内，添加大约12％HCl的iPrOAc溶液(大约70kg)，同时观察初始溶解，接着产物结晶。随后，在25℃下将悬浮液搅拌2小时，然后在2小时内加热至60℃，接着在60℃下搅拌4小时。随后，悬浮液冷却至40℃。然后，在1小时30分钟内将悬浮液冷却至10℃并在10℃下搅拌2小时。将产物分离并用iPrOAc(每次洗涤用10.4kg)洗涤两次并且在35℃至40℃下干燥11小时，提供干燥的产物A3-HCl(19.06kg，产率96.5％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)3.14-3.150(4H,m),3.70(4H,bs),6.57-6.67(1H,m),9.57(1H,s)。
实例5
经由HCl路径的A3的另一方法合成：
步骤b)经由HCl路径：将A2(164kg)加入容器，接着加入iPrOAc(858kg)，获得固体的悬浮液/部分溶解。在7小时内在20℃至25℃下将气态HCl(大约75kg)鼓泡。随后，在20℃至25℃下将悬浮液搅拌30分钟，然后在5小时内加热至60℃，接着在60℃下搅拌几分钟。然后，在3小时内将悬浮液冷却至8℃至12℃并在8℃至12℃下搅拌8小时。将产物分离并用iPrOAc(每次洗涤用66.5kg)洗涤两次并且在约35℃至40℃下干燥13小时，提供干燥的产物A3-HCl(130.29kg，产率95.2％)
实例6：经由碳酸钠的A5的合成
Figure BDA0003899941810000321
步骤c0)经由碳酸钠：将碳酸钠(12.5kg)和EtOAc(56.3kg)加入容器，然后将所述容器用氮气/真空循环惰化。在氮气下加入A4(15kg)，接着用乙酸乙酯(5.6kg)洗涤装料管路。随后，在氮气下在20℃下将吡咯烷(5.6kg)添加至反应混合物中，接着用乙酸乙酯(5.6kg)再一次洗涤装料管路。将反应混合物加热至大约77℃并在77℃下剧烈搅拌12.5小时。将反应混合物冷却至20℃至23℃，并且添加净化水(120kg)。混合后，分离相。将有机相用净化水(120kg)洗涤并在真空下蒸馏，提供具有大约44wt％的A5含量的溶液(41kg)。
实例7：
经由碳酸钠的A5的另一方法合成
将碳酸钠(31kg)和EtOAc(140kg)加入容器，然后将所述容器用氮气/真空循环惰化。在氮气下加入A4(37.5kg)，接着用乙酸乙酯(19kg)洗涤装料管路。随后，在氮气下在20℃下将吡咯烷(14kg)添加至反应混合物中，接着用乙酸乙酯(14kg)再一次洗涤装料管路。将反应混合物加热至大约77℃并在77℃下剧烈搅拌14小时。将反应混合物冷却至20℃至25℃，并且添加净化水(300kg)。混合后，分离相。将有机相用净化水(300kg)洗涤并在真空下蒸馏，提供具有大约45wt％的A5含量的溶液(大约100kg)。添加水(1.1kg)以达到大约1％w/w的水含量。
实例8：经由碳酸氢钠的A5的合成
Figure BDA0003899941810000331
步骤c0)经由碳酸氢钠：在13℃至23℃下，将A4(8kg)加入容器，接着加入作为溶剂的ACN(31.4kg)、吡咯烷(2.96kg)和碳酸氢钠(8.75kg)。将反应混合物加热至73℃至74℃并在此温度下搅拌5至7小时。随后，将反应混合物冷却至18℃至22℃并添加净化水(80kg)。在真空下，将溶剂(ACN/水)蒸馏，接着添加EtOAc(35.9kg)并在30℃至40℃下搅拌，提供相分离。用EtOAc(35.9kg)反萃取水相并且将有机相收集在一起。然后，将有机物用盐水(由NaCl4.9kg/净化水14.6kg制成的溶液)洗涤并蒸馏至干燥以去除EtOAc。最后，添加THF(94.2kg)并混合以获得A5(10kg，10wt.％)的THF溶液(100kg)。
实例9：经由TFA路径的化合物I的合成
Figure BDA0003899941810000332
步骤c)经由TFA路径：在20℃至25℃下，将A3-TFA(16.2kg)加入容器中，接着在20℃至25℃下加入EtOAc(57kg)，获得悬浮液。在15min内添加TEA(4.4kg)并在20℃至25℃下将混合物搅拌1小时。在氮气下在15min内在20℃至25℃下，添加实例5中获得的A5溶液(20.5kg)并且在20℃至25℃下，将混合物搅拌3小时。以4等份添加STAB(9.8kg)，每一份与下一份之间等待约30分钟，同时将温度维持在20℃与25℃之间。随后，将悬浮液搅拌12小时，接着添加另一份的STAB(1.4kg)并且再搅拌2小时的时间。随后，向悬浮液中添加另一份的STAB(0.3kg)，接着搅拌2小时。
在20℃下在2小时内添加净化水(13.5kg)以形成相分离。用EtOAc(12.3kg)稀释有机相并用净化水(63.2kg)洗涤。在真空下低于40℃，将有机相浓缩至大约25l。添加甲醇(21.4kg)并且在真空下将溶液浓缩至大约25l。添加甲醇(48.2kg)并将溶液加热至48℃至52℃。在大约2小时内缓慢添加净化水(81.2kg)，获得悬浮液，将所述悬浮液在48℃至52℃下搅拌30分钟，接着在3小时内冷却至20℃并在20℃下搅拌3小时。将悬浮液离心并用净化水/甲醇混合物(27.1kg/47.6kg)洗涤，在氮气流下将湿固体(18.49kg)在静态干燥器中干燥不少于8小时，提供化合物I(17.29kg，92％产率)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)1.86-1.89(4H,t),2.39(4H,m),3.24-3.27(4H,t),3.56(2H,s),6.53-6.63(1H,m),7.01-7.02(1H,d),7.09-7.11(1H,dd),7.53-7.55(1H,d)。
实例10：经由HCl路径的化合物I的合成
Figure BDA0003899941810000341
步骤c)经由HCl路径：在20℃至25℃下，将A3-HCl(12.9kg，1.43wt.％)加入容器中，接着在20℃至25℃下加入EtOAc(57kg)，获得悬浮液。在15min内添加TEA(4.4kg)并在20℃至25℃下将混合物搅拌1小时。向来自实例4的A5溶液(20.5kg，处于44％w/w)中添加水(102g)。
然后，在氮气下在15min内在20℃至25℃下添加A5溶液，并且将混合物在20℃至25℃下搅拌3小时。以4等份添加STAB(9.8kg)，每一份与下一份之间等待约30分钟，同时将温度维持在20℃至25℃之间。将悬浮液搅拌15小时。在20℃下在2小时内添加净化水(13.5kg)以获得相分离。用EtOAc(12.3kg)稀释有机相并用净化水(63.2kg)洗涤。在真空下低于40℃，将有机相浓缩至大约25l。添加甲醇(21.4kg)并在真空下将溶液再次浓缩至大约(25l)。添加甲醇(48.2kg)并将溶液加热至48℃至52℃。在大约2小时内缓慢添加净化水(81.2kg)，获得悬浮液，将所述悬浮液在48℃至52℃下搅拌30分钟，然后在3小时内冷却至20℃并在20℃下搅拌大约3小时。将悬浮液离心并用净化水/甲醇混合物(27.1kg/47.6kg)洗涤。在氮气流下在静态干燥器中，将湿固体(18.33kg)干燥约8小时，提供化合物I(17.33kg，产率92％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)1.86-1.89(4H,t),2.39(4H,m),3.24-3.27(4H,t),3.56(2H,s),6.53-6.63(1H,m),7.01-7.02(1H,d),7.09-7.11(1H,dd),7.53-7.55(1H,d)。
实例11：经由HCl路径的化合物I的另一方法合成
步骤c)经由HCl路径：在20℃至25℃下，将A3-HCl(64.45kg)加入容器中，接着在20℃至25℃下加入EtOAc(250kg)，获得悬浮液。在15min内添加TEA(22.5kg)并在20℃至25℃下将混合物搅拌1.5小时。
然后，在氮气下在15min内添加A5溶液(大约100kg)，接着在20℃至25℃下EtOAc(20kg)冲洗并且在20℃至25℃下将混合物搅拌3小时。以4等份添加STAB(54.9kg)，每一份与下一份之间等待约60分钟，同时将温度维持在20℃与25℃之间。将悬浮液搅拌4小时40分钟。在20℃下在2小时内添加净化水(67.5kg)以获得相分离。用EtOAc(61kg)稀释有机相并用净化水(315kg)洗涤。在真空下低于40℃，将有机相浓缩至大约150l。添加异丙醇(106kg)并在真空下将溶液再次浓缩至大约150l。添加异丙醇(248kg)并将溶液加热至48℃至52℃。在大约2小时内缓慢添加净化水(405kg)，获得悬浮液，将所述悬浮液在48℃至52℃下搅拌40分钟，然后在3小时内冷却至18℃至22℃并在20℃下搅拌大约4小时。将悬浮液离心并用净化水/异丙醇混合物(175kg/106kg)洗涤。在真空下在静态干燥器中，将湿固体干燥约8小时，提供化合物I(90.79kg，产率91.8％)。
实例12：化合物I-HCl晶型2的形成
Figure BDA0003899941810000361
步骤d):将化合物I(16.29kg)加入容器中，接着加入异丙醇(84.3kg)，并在38℃至40℃下搅拌大约20分钟。在第二容器中过滤溶液并且将异丙醇(2.4kg)用作从第一到第二容器的冲洗液；将温度维持在38℃至42℃的范围内。
在大约15分钟内在搅拌下添加在异丙醇中的大约6M HCl(1.1kg)，将温度维持在38℃至42℃的范围内。添加化合物I-HCl晶型2的晶种(30g)接着在大约15分钟内添加第二部分的在异丙醇中的6M HCl(2.7kg)。在38℃至42℃下将悬浮液搅拌大约35分钟。在大约15分钟内添加第三部分的在异丙醇中的6M HCl(0.8kg)，并且在38℃至42℃下将悬浮液再一次搅拌大约70分钟，然后在大约60分钟内冷却至30℃，搅拌大约90分钟，在大约60分钟内冷却至20℃并在此温度下搅拌最多达13小时。将固体分离并用异丙醇(2×16kg)洗涤，并且在35℃至40℃下将湿固体空气干燥大约9小时以最终获得所需的产物化合物I-HCl晶型2(15.96kg，91.4％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)1.90-1.93(4H,t),3.22-3.25(8H,t),3.82(4H,bs),4.49(2H,bs),6.60-6.67(1H,m),7.24-7.25(2H,m),7.92-7.94(1H,d),11.40(1H,bs)。
实例13：改进的化合物I-HCl晶型2的形成
步骤d):在20℃至25℃下将异丙醇(140kg)加入容器中，然后加入气态HCl(53.5kg)持续大约10小时并且然后将HCl/异丙醇溶液作为样品供之后使用。将化合物I(85kg)加入容器中，接着加入异丙醇(400kg)，加热至约38℃至42℃并搅拌直到溶解。然后在第二容器(1487升，内径：1.2m，叶轮直径0.72m)中过滤溶液，接着异丙醇(67kg)冲洗。加入预先制备的HCl/异丙醇溶液(22.8kg)并且将获得的混合物加热至约74℃至76℃直至证实完全溶解。然后，将溶液冷却至65℃至68℃，并且证实其仍然是溶液。随后，添加化合物I-HCl晶型2的研磨的晶种(1.7kg)。在大约77RPM下并且在65℃至68℃下将获得的悬浮液搅拌大约75分钟，然后在大约2小时内冷却至61℃至64℃并且在61℃至64℃下搅拌大约2小时，然后在大约2小时内冷却至51℃至53℃，然后在大约2小时内冷却至36℃至38℃，然后在大约2小时内冷却至18℃至20℃并且在18℃至20℃下最终再搅拌6小时。将湿固体分离并用异丙醇(2×67kg每次洗涤)洗涤两次，获得88.3kg湿产物，在真空下在35℃至40℃下将所述湿产物干燥大约8小时以最终获得所需的产物化合物I-HCl晶型2(84.41kg，92.7％的产率)。
实例14：化合物I-HCl晶型2的研磨
从84.11kg化合物I-HCl晶型2开始，使用锤磨机(Nuova Guseo，筛子0.5mm，3500RPM)持续大约30至60min以提供82.83kg研磨的化合物I-HCl晶型2。
实例15：粒度分布测定
通过图像分析方法在带有样品分散单元SDU玻璃板(180×110mm)的MorphologiG3自动化颗粒表征系统(马尔文帕纳科公司(Malvern PANanalytical))上进行每一批的粒度分布分析；所述仪器使用软件Morphologi 8.20版自动处理收集的数据并提供累积分布曲线和关于d10、d50和d90的结果。
表1示出了根据实例13制得的化合物I-HCl晶型2的粒度分布：
表1-化合物I-HCl晶型2的粒度分布
Figure BDA0003899941810000371
新方法有利地提供了化合物I-HCl晶型2的可再现的并且可接受的粒度。为了使PSD最优化，将从实例13获得的化合物I-HCl晶型2颗粒研磨以提供在压片特性方面具有优越特性的较小颗粒。
表2示出了从实例13制得的化合物I-HCl晶型2研磨后的粒度分布。
表2-研磨后的化合物I-HCl晶型2的粒度分布
Figure BDA0003899941810000372
实例17：X射线粉末衍射(XRPD)
在PANalytical X’pert pro上进行XRPD分析，在3与35°2θ之间扫描样品。将物质轻轻地压入带有Kapton或Mylar聚合物膜(用于支撑样品)的多孔板中。然后将多孔板装载到以透射模式运行的PANalytical衍射仪中并分析，使用以下实验条件：
Figure BDA0003899941810000381

Claims (19)

1.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)与六氟丙-2-醇在酰基转移剂的存在下反应以形成1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)，其中步骤a)在第一溶剂中进行；
b)使步骤a)中获得的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(A2)与强酸反应以形成哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐，其中步骤b)任选地在第二溶剂中进行；
c)使步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐与2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛在还原剂和有机碱的存在下反应以形成含有4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物，其中步骤c)的所述反应在第三溶剂中进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)在2巴至6巴的压力下进行。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，以所述酰基转移剂、所述第一溶剂、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A1)和作为最后组分的六氟丙-2-醇的连续顺序添加步骤a)中的所述组分。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤b)中的所述强酸是HCl；并且其中，所述步骤b)在第二溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第二溶剂选自由以下组成的组：甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、醚和酯。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，步骤c)中的所述第三溶剂是乙酸乙酯。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，步骤c)包括以下步骤：
i)提供包含在步骤b)中获得的哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(A3)或其药学上可接受的盐、2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛、所述有机碱和所述第三溶剂的混合物；
ii)向从步骤i)中获得的所述混合物中添加所述还原剂以提供含有4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iii)向所述含有4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的反应混合物中添加水以形成相分离，所述相分离具有含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相，接着用所述第三溶剂稀释所述有机相。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
iv)向所述含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的有机相中添加C1-C4醇以提供含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液，任选地浓缩所述溶液；
v)向所述含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的溶液中添加水以形成含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤c)进一步包括以下步骤：
vi)从权利要求9获得的所述含4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的悬浮液中分离4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，在步骤c)之前的步骤c0)中获得2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛，其中步骤c0)包括使2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛与吡咯烷在无机碱的存在下反应以形成2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的步骤，其中步骤c0)中的所述反应在第四溶剂中进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤c0)中的所述无机碱和所述第四溶剂是Na2CO3和乙酸乙酯。
13.根据权利要求11-12中任一项所述的方法，其中，步骤c0)进一步包括向包含乙酸乙酯和2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的混合物中添加大约1％至2％w/w的水。
14.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
通过根据权利要求1-13中任一项所述的方法制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯，以及
d)将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯转化为4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2。
15.一种用于制备4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的方法，所述方法包括以下步骤：
D1)在38℃至70℃、优选38℃至42℃的温度下，任选地在搅拌下在第六溶剂中溶解4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯或其药学上可接受的盐；
D2)在70℃至76℃、更优选74℃至76℃的温度下，任选地在搅拌下通过添加HCl将4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯或其药学上可接受的盐转化为4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐；
D3)任选地过滤步骤D2)中获得的溶液；
D4)将所述溶液冷却至63℃至69℃、优选至65℃至68℃的温度，并且添加4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的晶种；
D5)任选地，将悬浮液搅拌至少1小时；
D6)在12与20小时之间的时间内在搅拌下将所述悬浮液从63℃至69℃冷却至10℃至40℃的温度、优选地冷却至16℃至23℃的温度。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述方法进一步包括研磨4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的步骤。
17.根据权利要求15-16中任一项所述的方法，其中，所获得的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为具有10至30μm的d10粒度、低于200μm的d90粒度、任选地范围为60至80μm的d50粒度。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中，将所获得的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2与至少一种赋形剂一起配制成片剂。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中，所获得的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯单盐酸盐晶型2的特征为具有以下特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：8.6°2θ、14.3°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、19.8°2θ和20.7°2θ。
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