JP2001002678A - 縮合ベンズアゼピン誘導体の結晶 - Google Patents
縮合ベンズアゼピン誘導体の結晶Info
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Abstract
トラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピ
ン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニ
リド塩酸塩（化合物Ａ）のα型結晶の工業的大量規模で
の製造方法の確立 【解決手段】 Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ
線回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９
６，４．０１及び３．５８付近に主ピークを有すること
を特徴とするの化合物Ａのδ型結晶。化合物Ａの粗結晶
を原料として一旦δ型結晶を経た後に結晶転移によりα
型結晶を製造する方法。
Description
抗剤として有用な４’−［（２−メチル−１，４，５，
６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズ
アゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベン
ズアニリド塩酸塩（以下、化合物Ａという）の新規結
晶、及び、化合物Ａのα型結晶の新規製造方法に係るも
のである。
施例１８と実施例４１には、バソプレシン受容体拮抗作
用を有する化合物Ａ及びその製造法が、特開平８−１９
８８７９号公報の実施例１と実施例２には化合物Ａの新
規な製造方法が開示されている。国際公開第９５／０３
３０５号公報の実施例４１には、実験室レベルの少量の
製造例として、約２ｇの粗結晶を得た後エチルアルコー
ルと１Ｎ塩酸水から結晶化してβ型結晶を得、これをア
セトニトリルに懸濁して結晶化してγ型結晶を得、さら
にエチルアルコールに懸濁して再結晶化してα型結晶を
得たことが記載されている。一方、特開平８−１９８８
７９号公報の実施例１と実施例２にも実験室レベルの少
量の製造例として、１ｇ前後の化合物Ａの粗結晶を得た
後、エチルアルコールに懸濁、加熱還流した後濾取乾燥
して化合物Ａを得た旨が記載されている。この操作の最
終物はエチルアルコールが再結晶溶媒として用いられて
いることからα型結晶である。
て化合物Ａを製造する場合には、溶解性等の点からα型
結晶が好ましいことが判明している。しかし、特開平８
−１９８８７９号公報に開示された、化合物Ａの粗結晶
をエチルアルコールに懸濁して直接α型結晶を製造する
方法は化合物Ａを溶解させないため、浮遊粒子の濾過操
作を工程中に導入することができず、医薬品の工業的製
造方法としては実用的ではない。更には製造工程中にお
いてアモルファスを生ずる為、嵩高くなって溶媒濃縮操
作が進まない欠点もあった。また、国際公開第９５／０
３３０５号公報の実施例４１に開示された、粗結晶から
β型結晶、γ型結晶の２つの結晶を経た後にα型結晶を
得る方法もα型結晶の工業的製造方法としては実用的で
はない。従って、浮遊粒子の濾過操作を含む化合物Ａの
α型結晶の工業的大量規模での製造方法の確立が必要と
されている。
者は鋭意研究を重ねる過程で化合物Ａの新規なδ型結晶
を見いだした。更に、化合物Ａの粗結晶を原料として、
δ型結晶を得るために粗結晶を一旦溶媒中で完全に溶解
するので、この際に濾過工程を加えることが可能である
点により、製造工程の早い段階から完全に管理された
（クリーンルーム）環境での操作を強いられることがな
くなった。また、δ型結晶は容易にα型結晶に転移する
ため、δ型結晶を経由するα型結晶の工業的大量製造法
を確立し、本発明を完成させた。即ち、本発明は、化合
物Ａの新規なδ型結晶、即ち、Ｃｕ−Ｋα線を使用して
得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１
０．４２，４．９６，４．０１及び３．５８付近に主ピ
ークを有することを特徴とする４’−［（２−メチル−
１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のδ型結晶
に関する。更に、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得
られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１０．
４２，４．９６，４．０１及び３．５８付近に相対強度
が強いピークを有し、格子間隔９．２６，６．３９，
４．４６及び３．３８付近にやや強いピークを有するこ
とすることを特徴とする４’−［（２−メチル−１，
４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のδ型結晶
に関する。
られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相
対強度が表２で示されることを特徴とする４’−［（２
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物
Ａ）のδ型結晶に関する。
１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩（化合物Ａ）のα型結晶
の新規製造方法、即ち、化合物Ａの粗結晶を原料とし
て、一旦δ型結晶を経た後に結晶転移によりα型結晶を
製造する方法に関する。本発明の製造方法により、化合
物Ａのα型結晶の工業的大量規模での製造が可能となっ
た。また、本製造方法においては、製造途中で濃縮が困
難で、且つ取り扱いが難しいアモルファスを生ずること
もないため、工業的製造方法として実用的である。本発
明の化合物Ａのδ型結晶は工業的製造中間体として有用
である。
る。本発明の化合物Ａのδ型結晶は、化合物Ａの粗結晶
を原料として一旦メタノール／アセトニトリル／水系の
混合溶媒に完全に溶解した後、メタノール／アセトニト
リル／水系の混合溶媒を再結晶溶媒として晶析させるこ
とにより製造することができる。具体的には、化合物Ａ
の粗結晶をメタノール／アセトニトリル／水系の混合溶
媒中で加熱溶解した後、適当量の溶媒を常圧留去した
後、アセトニトリルを添加することによりδ型結晶を晶
析させることができる。化合物Ａの粗結晶を溶解する混
合溶媒中のメタノール、アセトニトリル及び水の体積比
率は、２〜１０：２〜１０：１程度が好ましい。晶析時
の溶媒中のメタノール、アセトニトリル及び水の体積比
率は１〜３：１５〜２５：１程度が好ましい。また、粗
結晶を溶解した後、晶析前に濾過工程を加えるのが工業
的製造上有利である。
国際公開第９５／０３３０５号や特開平８−１９８８７
９号に記載された方法により製造することができる。ま
た、本発明の方法により化合物Ａのα型結晶を製造する
には、δ型結晶を更にエタノール及び／又はメタノール
中で加熱懸濁した後、冷却して晶析させることにより製
造することができる。得られたδ型結晶或いはα型結晶
の乾燥としては６０〜８０℃の減圧乾燥が好適である。
体的に説明する。 参考例１ ２−フェニル−４’−［（５−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル）カルボニル］ベンズアニリド５００ｍｇを１５ｍｌ
のクロロホルム及び１．５ｍｌの酢酸エチルの混合溶媒
に溶解した後に５６０ｍｇの臭化銅（ＩＩ）を加え、激
しく攪拌しながら３時間加熱還流を行った。反応液を室
温に戻した後に不溶部を濾去した。これを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃縮し、更に真空ポ
ンプにて乾燥を施した。得られた固体を１０ｍｌのアセ
トニトリルに溶解後、７５０ｍｇの炭酸カリウム及び５
１０ｍｇのアセトアミジン塩酸塩を加え、激しく攪拌を
行いながら９０分間加熱還流を行った。反応液を室温に
戻し、不溶部を濾去した後に減圧にて溶媒を留去した。
得られた残差をクロロホルムに溶解し、水洗を施した後
に無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した
後に得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メチルアルコール＝２０：１）にて
精製を行い、溶出順に４’−［（２−メチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］［１］ベン
ズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベ
ンズアニリド、及び、４’−［（２−メチル−１，４，
５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリドを得た。４’−［（２−メチル−１，
４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリドを５ｍｌのエチルアルコールに
溶解し、０．１９ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、
次いで、氷冷して、析出した結晶を濾取し、その結晶を
少量のエチルアルコールにて洗浄し、２２０ｍｇの化合
物Ａの粗結晶を得た。
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル）カルボニル］ベンズアニリドを４０ｍｌの
クロロホルムに溶解後、１．９２ｇのピリジニウムヒド
ロブロミドパーブロミドを加え、４０℃にて６０分間攪
拌した。反応液の温度を室温に戻した後に水で２回洗
浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残差に１２０ｍｌのクロロホルムを加えて溶
解した後に、２．７ｇのアセトアミジン塩酸塩および、
５．５２ｇの炭酸カリウムを加え、アルゴン気流下に２
０時間加熱還流を行った。反応液に水を加えた後に分液
操作を行い、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残差を、メチ
ルアルコールから再結晶して、２．０９ｇの化合物Ａの
粗結晶を得た。
５ｍｌに溶解し、−１５℃、攪拌下に塩化オキザリル
０．２５ｍｌおよび触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、２時間かけて室温に戻し、さらに２時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、さらに３回ジクロロメタンに
て共沸を施した。得られた残差を５ｍｌのアセトニトリ
ルに溶解し、これを氷冷攪拌下に６−（４−アミノベン
ゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ
イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍ
ｇおよびピリジン０．３８ｍｌのアセトニトリル１０ｍ
ｌの懸濁液に滴下した。反応液を室温に戻し、ついで、
３０分加熱還流を行った。反応液を氷冷した後に０．２
ｍｌの４Ｎ−塩酸−酢酸エチルを加えた後にさらに３０
分間攪拌した。固体を濾取し、これをアセトニトリルに
て洗浄、乾燥して化合物Ａの粗結晶７００ｍｇを得た。
ｇ、乾燥テトラヒドロフラン９．６ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３滴の懸濁液に氷冷下塩化チオニル
０．４１４ｇを加える。反応液を室温としてさらに１時
間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残差にトルエ
ン２０ｍｌを加えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残
差を７．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに加熱溶解した後
室温として酸クロリド溶液とする。２−メチル−１，
２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン０．５ｇ、乾燥アセトニトリル１
５ｍｌ、ピリジン０．６０８ｍｌの懸濁液に氷冷下、先
に調整した酸クロリド溶液を加える。室温とした後約１
時間加熱還流する。反応液を冷却した後４Ｎ塩酸−酢酸
エチル０．３ｍｌを加えて攪拌し析出固体を濾取、乾燥
して化合物Ａの粗結晶１．１８ｇを得た。
８０ｍｌの混合溶媒中に化合物Ａの粗結晶を８０ｇ仕込
み、４５℃に加熱し溶解する。この溶液の浮遊粒子を濾
過後、８０ｍｌのメタノールで濾過器内を洗浄する。濾
液及び洗液は一つにまとめ、留出液総量が４８０ｍｌに
なるまで常圧蒸留する。残査にアセトニトリル１２００
ｍｌを仕込み３時間還流する。還流後ゆっくりと２０℃
まで冷却し、結晶を濾過する。ケーキをアセトニトリル
２００ｍｌで洗浄し、８０℃で真空乾燥して化合物Ａの
δ型結晶６２．０２ｇを得た（収率７０．３％）。
して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔
及び相対強度を示す。また図１に粉末Ｘ線回折スペクト
ル図を示す。測定条件は以下の通りである。 装置；理学電機製 ＲＩＮＴ２１００Ｓ型粉末Ｘ線回折
装置 ターゲット；Ｃｕ 電圧；４０ＫＶ 電流；４０ｍＡ スキャンスピード３．０°／ｍｉｎ
す。測定条件は以下の通りである。 装置；理学製 ＴＧ８１１０（ＴＧ−ＤＳＣ）型熱分析
装置 試料量；約１０ｍｇ 試料セル；アルミニウムオープン
セル 窒素ガス流量５０〜１００ｍｌ／ｍｉｎ 昇温速度；１０℃／ｍｉｎ
水３８ｌの混合溶媒中に化合物Ａの粗結晶を３８．１Ｋ
ｇ仕込み、４５℃に加熱し溶解する。この溶液をゴミ濾
過後、３８ｌのメタノールで濾過器内を洗浄する。濾液
及び洗液は一つにまとめ、留出液総量が２３０ｌになる
まで常圧蒸留する。残査にアセトニトリル４８０ｌを仕
込み２時間還流する。このときδ型結晶が析出する。こ
の晶出液を濃縮残査が３００Ｌになるまで常圧濃縮、続
いて濃縮残査が１１０Ｌになるまで減圧濃縮する。この
濃縮残査にエタノール３２０ｌを加えて３時間以上加熱
して濃縮残査が９５ｌになるまで減圧蒸留する。残査に
エタノール５００ｌを仕込み加熱懸濁後ゆっくりと０℃
まで冷却し、結晶を濾過する。ケーキをエタノール５０
ｌで洗浄し、８０℃で真空乾燥して化合物Ａのα型結晶
３２．０４ｋｇを得た。
て有用な化合物Ａのα型結晶を、工業的大量規模で製造
することが可能である。
図を示す。
析を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線
回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９
６，４．０１及び３．５８付近に主ピークを有すること
を特徴とする４’−［（２−メチル−１，４，５，６−
テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼ
ピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズア
ニリド塩酸塩のδ型結晶。 - 【請求項２】Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線
回折スペクトルにおいて格子間隔１０．４２，４．９
６，４．０１及び３．５８付近に相対強度が強いピーク
を有し、更に格子間隔９．２６，６．３９，４．４６及
び３．３８付近にやや強いピークを有することすること
を特徴とする請求項１記載のδ型結晶。 - 【請求項３】Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線
回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１で
示されることを特徴とする請求項１又は２記載のδ型結
晶。 【表１】 - 【請求項４】４’−［（２−メチル−１，４，５，６−
テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼ
ピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズア
ニリド塩酸塩のα型結晶の製造方法であって、４’−
［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダ
ゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩の粗結
晶を原料として一旦請求項１乃至３記載のδ型結晶を経
た後に結晶転移によりα型結晶を製造することを特徴と
する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17044499A JP4461512B2 (ja) | 1999-06-17 | 1999-06-17 | 縮合ベンズアゼピン誘導体の結晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17044499A JP4461512B2 (ja) | 1999-06-17 | 1999-06-17 | 縮合ベンズアゼピン誘導体の結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001002678A true JP2001002678A (ja) | 2001-01-09 |
| JP4461512B2 JP4461512B2 (ja) | 2010-05-12 |
Family
ID=15905049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17044499A Expired - Lifetime JP4461512B2 (ja) | 1999-06-17 | 1999-06-17 | 縮合ベンズアゼピン誘導体の結晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4461512B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497195A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法 |
| CN105884778A (zh) * | 2014-09-24 | 2016-08-24 | 李峰 | 一种化合物和制备方法 |
-
1999
- 1999-06-17 JP JP17044499A patent/JP4461512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497195A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法 |
| CN105884778A (zh) * | 2014-09-24 | 2016-08-24 | 李峰 | 一种化合物和制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4461512B2 (ja) | 2010-05-12 |
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