JPH07505369A

JPH07505369A - Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸多形体Ｂ

Info

Publication number: JPH07505369A
Application number: JP5516851A
Authority: JP
Inventors: ベイン，ニール・ハワード; エルハルト，カール; グッディア，マイケル・デイビッド; オウイングス，フランクリン・エフ; ウェブ，ロバート・リー; ズバー，ゲイリー・エドワード
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-03-24
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1995-06-15
Also published as: AU3937393A; EP0643722A1; GB9206414D0; EP0643722A4; WO1993019080A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキンアミド− ３−カルボン酸多形体Ｂ本発明は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸の新規な多形体に関する。

図面の簡単な説明第１図は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボン酸多形体Ｂの赤外スペクトルである。

第２図は、多形体Ｂの特徴的なＮ−Ｈ伸張を示す多形体Ｂの３３９９〜３５０１ｃ「１領域の増強したＦＴ−ＩＲスペクトルである。

、　発明の詳細な説明Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸は、米国特許第５．０１７．５６８号において良性前立腺肥大の治療に有用なものとして記載され、かつ、クレームされている化合物である（全内容は、本明細書中に引用記載する）。かかる化合物は、米国特許第５，０１７゜５６８号に記載されているような方法によって製造することができる。かかる化合物の多形体の単離および同定は、かかる化合物の種々の結晶形の所望の物理的特徴の同定において好都合である。

また、化合物Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキンアミド−３−カルボン酸の多形体（以下、多形体Ｂと記す）が、アセトニトリル、２−ブタノン、メタノールもしくはテトラヒドロフランからなるか、もしくは主としてこれらからなる溶媒中での結晶化によって、または、該溶媒からのかかる化合物の沈殿によって、または、該溶媒中でのかかる化合物の粉砕によって多形体的純度の高い状態で得ることができることが見いだされた。また、アセトニトリル、２−ブタノン、メタノールおよびテトラヒドロフランから選択されの沈殿、または、該溶媒中でのかかる化合物の粉砕による実質的に純粋な多形体Ｂの製造方法が本明細書中で考察される。好ましくは、沸騰アセ上ニトリルの溶液に粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を溶解し、該沸騰アセトニトリルの溶液から実質的に純粋な多形体Ｂを結晶化する。かかる溶液は、所望により、溶解を助けるために補助溶媒、好ましくは、塩化メチレンを含有していてもよい。好ましくは、Ｎ−を −ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１フβ−カルボキシアミド−３−カルボン酸のアセトニトリル９１２〜４０重量％スラリーを、室温以上で撹拌する。

Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド一旦−カルボン酸の沸騰アセトニトリル中１４〜２０重量％スラリーを、好ましくは約１時間、撹拌する。好ましくは、２−ブタノンに粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を溶解し、次いで、濃縮し、石油エーテルを添加することによって、該２−ブタノンから実質的に純粋な多形体Ｂを沈殿させる。

現在、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキンアミド−３−カルボン酸は、ＡおよびＢの２つの多形体だけが知られている。

第１表は、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸の２つの多形体について行った平衡溶解度研究の結果を示す。該研究は、室温で行い、各溶液中のＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキンアミド−３−カルボン酸の濃度は、紫外分光学によって測定した。

第１表 ”　Ｏ，ＩＮ　Ｎａ、ＨＰＯ，、ｐＨ７，５゜”　ＮＤ＝検出されない。検出の限界は、０、ＯＯ１ｍｑ／ｗｅであった。

前記第１表に示すとおり、多形体Ｂ型は、多形体Ａ型よりも多く水に溶解し、多形体Ａ型よりも速い溶解速度を持つ。このように増大した溶解特性は、Ｎ−ｔ− ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸の医薬製剤、例えば、クリーム剤または軟膏剤の調製に好都合であり、かかる化合物の増大したｉｎ　ｖｉｖｏ生物学的利用能を示す。

本明細書中で使用する場合、「粗製」なる語は、単離したＮ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸出発物質が、望ましくない多形体で、または複数の多形体で、非晶質固体として存在することを意味する。

本明細書中で使用する場合、ｒＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン −１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸」なる語は、構造式で示される化合物を意味する。

Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸多形体Ｂ（アセトニトリルからの結晶化によって製造された）を、Ｘ線粉末回折（プラウエア州つィルミントンのミクロン・インコーホレイテッド（Ｍｉｃｒｏｎ　Ｉ　ｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）から入手したＸ線回折法（ＸＲＤ））によって分析した。多形体Ｂの回折図形についての特徴的なｄ−間隔、強度、および２−シータ値を下記第２表に挙げる。

！７嚢Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸多形体ＢのＸ線回折図形リスト以下の実施例は、Ｎ−ｔ−ブチル −アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸多形体Ｂの製造法を説明する。該実施例は、前記に詳述したような、または下記請求の範囲に記載するような本発明の範囲を限定しようとするものではない。

実施例ＩＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸多形体Ｂアセトニトリル１５０１に粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン −１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸３３ｙを添加した。得られたスラリーを加熱還流し、約２時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、多形体Ｂとして、実質的に純粋なＮ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７ β−カルボキシアミド−３−カルボン酸２７．２ｇを得た。該生成物の赤外分析を第１図および第２図に示す。

Ｎ−１−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド− ３−カルボン酸多形体Ｂ（アセトニトリルからの結晶化によって製造した）の　。

赤外スペクトル吸光度を得た（スペクトルは、塩化ナトリウムプレート上でヌジョール（鉱注）から得た）（装置；テルル化カドミウム水銀検出器（ｍｅｒｃｕｒｙＣａｄｍｉｕｍ　Ｔｅ１ｌｕｒｉｄｅ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を使用するニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　６０００ＦＴ−ＩＲ１分析時間７．６分（８００スキヤン）、エンハンスメント・プログラム・ニコレット（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒａａ＋　Ｎ１ｃｏｌｅｔ）　Ｉ　ＲＤＣＯＮ）。

特徴的な多形体Ｂ型バンドは、３４５５．３４４６ｃ富−’　（Ｎ−Ｈ伸張）；および１６７０ｃｍ−’　（酸およびアミドＣ＝Ｏ伸張）で生じた。多形体ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルを下記第１図に示す。多形体Ｂの、かがる特徴的なＮ−Ｈ伸張を示す３３９９　３５０１ｃｍ−’領域の分解増強したＦＴ−ＩＲスペクトルを下記第２図塩化メチレン（２５０諷ｌ）に粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸（１０ｗ）を溶解した。反応溶液を大気圧で約８５ｍ１に蒸留し、アセトニトリル約５０ｍＡｌを添加した。頭部１度が７８℃に達するまで、混合物を、再度、蒸留し、得られた懸濁液を還流させながら約１時間加熱した。スラリーを水浴中で約１時間冷却した。生成物を濾過によって単離し、冷アセトニトリルで全体的に洗浄し、５０〜６０℃で真空乾燥して、多形体Ｂとして、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト− ３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸９，７ｇを得た。

」Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１フβ−カルボキシアミド− ３−カルボン酸多形体Ｂ溶液を約２０ＴＩｌに真空濃縮し、次いで、該溶液を石油エーテル１６３ｄで処理することによって、２−ブタノンｌＱＱｍｊ！から粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロス）−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン数的１０９を沈殿させることによって、実質的に純粋なＮ−ｔ−ブチル−アンドロスト− ３，５−ジエン−１７β・−カルボキシアミド−３−カルボン酸多形体Ｂを得た。該生成物を濾過によって回収し、約５０℃で真空乾燥して、実質的に純粋なＮ −ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ツエン−１７β−カルボキシアミド−３ −カルボン酸多形体８６．４ｇを得た。

透過率（％）波数フロントページの続き（７２）発明者　エルハルト、カールアメリカ合衆国ニューシャーシー州０８００２、チェリー・ヒル、ウッドランド・アベニュー５２５番（７２）発明者　グッディア、マイケル・ディピッドイギリス国ハートフォードシャー・ニスジー１２・７ジエイイー、ウェア、パーク・ロード、グラクツ・グループ・リサーチ（番地の表示なし）（７２）発明者　オウイングス、フランクリン・エフアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１４４、フィラデルフィア、コプリー・ロード５０３０番（７２）発明者　ウェブ、ロバート・リーアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９３８０、ウェスト・チェスター、エヌ・ベロニカ・ロード５１２番（７２）発明者　ズバー、ゲイリー・ニドワードアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０３、オデュポン、スカイライン・ドライブ３５番

Claims

【特許請求の範囲】

１．実質的に多形体Ｂ型の、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。
２．第１図に示されるような赤外スペクトルおよび第２表に示されるＸ線回折図形を有する請求項１記載の化合物。
３．第２図に示されるような赤外スペクトルおよび第２表に示されるＸ線回折図形を有する請求項１記載の化合物。
４．アセトニトリル、２−ブタノン、メタノールまたはテトラヒドロフランからなるか、または主としてそれらからなる溶液から粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を粉砕または結晶化または沈殿し、次いで、該多形体を単離することを特徴とする、実質的に多形体Ｂ型の、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法。
５．沸騰アセトニトリルの溶液中で粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５ −ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を粉砕し、次いで、該多形体を単離することを特徴とする請求項４記載の方法。
６．濃縮し、次いで、石油エーテルを添加することによって２−ブタノンから粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド −３−カルボン酸を沈殿させ、次いで、該多形体を単離することを特徴とする請求項４記載の方法。
７．アセトニトリル、２−ブタノン、メタノールおよびテトラヒドロフランから選択される溶媒の組合せからなる溶媒から粗製Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト− ３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド−３−カルボン酸を粉砕または結晶化または沈殿させ、次いで、該多形体を単離することを特徴とする、実質的に多形体Ｂ型の、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造方法。