DE112012004944T5

DE112012004944T5 - Kristalline Formen von Cabazitaxel und deren Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE112012004944T5
Application number: DE112012004944.6T
Authority: DE
Inventors: Saswata Lahiri; Bhuwan Bhaskar MISHRA; Nilendu Panda; Rajesh Srivastava; Shatrughan SHARMA; Vijay Ojha; Sandeep Kumar; Sonu PRASAD
Original assignee: Fresenius Kabi Oncology Ltd
Current assignee: Fresenius Kabi Oncology Ltd
Priority date: 2011-11-28
Filing date: 2012-11-19
Publication date: 2014-12-11
Also published as: EP2785701A2; WO2013080217A3; US8901322B2; ES2716799T3; PL2785701T3; US20130211109A1; WO2013080217A4; WO2013080217A2; EP2785701B1; CN104011035A

Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart kristalline Formen von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydoxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydoxy-3-phenylpropionat, d. h. Cabazitaxel, Verfahren zum Herstellen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen davon.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die kristallinen Formen von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydoxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydoxy-3-phenylpropionat, d. h. Cabazitaxel, Verfahren zum Herstellen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Cabazitaxel, das chemisch als 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydoxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydoxy-3-phenylpropionat bekannt ist, wird durch Formel (I) dargestellt.
Es ist ein Mikrotubuli-Hemmer mit dem Handelsnamen Jevtana^®, der in Kombination mit Prednison für die Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastatischem Prostatakrebs, der mit einem Docetaxelumfassenden Behandlungsschema vorbehandelt ist, indiziert ist.
Cabazitaxel ist aus US 5,847,170 bekannt. Ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel wird in US 5,847,170 beschrieben.
Das Acetonsolvat von 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydoxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydoxy-3-phenylpropionat (Form A) wird durch Kristallisation unter Verwendung von Aceton gebildet und wird in US 7,241,907 durch XRD charakterisiert.
US 20110144362 beschreibt wasserfreie kristalline Formen B bis Form F, Ethanolate der Formen B, D, E und F sowie Mono- und Dihydratformen von Cabazitaxel. Die wasserfreien kristallinen Formen werden alle entweder aus Acetonsolvat oder Ethanolsolvat hergestellt. Mono- und Dihydratformen werden bei Umgebungstemperatur in einer Atmosphäre, die 10 bzw. 60% relative Feuchtigkeit enthält, gebildet.
Die vorliegende Erfindung stellt neue kristalline Formen von Cabazitaxel direkt aus rohem [crude] Cabazitaxel bereit.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft kristalline Polymorphe von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon.
Bei der ersten Erscheinungsform betrifft die vorliegende Erfindung kristalline Cabazitaxelpolymorphe und Verfahren dafür.
Diese Polymorphe werden nachstehend als Form-1, Form-2, Form-3, Form-4, Form-5, Form-6, Form-7, Form-8, Form-9, Form-10, Form-11, Form-12 und Form-13 bezeichnet.
Die kristallinen Formen 1 bis Form 13 können unter Verwendung verschiedener, dem Fachmann gut bekannter Verfahren charakterisiert werden. Beispiele von Charakterisierungsverfahren umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Einkristall-Röntgenbeugung, Pulverröntgenbeugung (PXRD), simulierte Pulver-Röntgenmuster, Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Festkörper-13C-NMR, Ramanspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Feuchtesorptionsisothermen, thermogravimetrische Analyse (TGA) und Heiztischverfahren.
Im Allgemeinen kann das Verfahren zum Herstellen kristalliner polymorpher Formen von Cabazitaxel aus folgenden Schritten bestehen:

a) Bereitstellen einer Lösung von Cabazitaxel in einem organischen Lösungsmittel;
b) Kombinieren einer Lösung von Cabazitaxel in einem organischen Lösungsmittel mit einem Antilösungsmittel;
c) Rühren der Lösung, um ein festes Präzipitat zu erhalten;
d) Entfernen der Lösungsmittel durch Filtration, um Kristalle zu erhalten;
e) Trocknen der Kristalle in einem Unterdruckofen bei Umgebungstemperatur.

Bevorzugte geeignete Lösungsmittel können Alkohole, Ketone, Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Nitrile, dipolare aprotische Lösungsmittel, cyclische Ether und Gemische davon sein. Insbesondere kann das geeignete Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, Dichlorethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether und ein Gemisch davon sein.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-1 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in chloriertem Kohlenwasserstoff,
b. Zugeben von aliphatischem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-1.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-2 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Dimethylsulfoxid,
b. Zugeben von Wasser zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-2.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-3 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Acetonitril,
b. Zugeben von Wasser zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-3.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-4 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Acetonitril,
b. Zugeben der in Schritt (a) erhaltenen Lösung zu Wasser; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-3.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-5 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Methanol,
b. Zugeben von Wasser zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-5.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-6 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Toluol,
b. Abkühlen der in Schritt (a) erhaltenen Lösung in einem Kühlschank mit 0–5°C; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-6.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-7 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Tetrahydrofuran,
b. Zugeben von aliphatischem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-5.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-8 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Ethylacetat,
b. Zugeben von aliphatischem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-8.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-9 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Ethylacetat,
b. Destillieren der in Schritt (a) erhaltenen Lösung bei einer geeigneten Temperatur; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-9.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-10 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Tetrahydrofuran,
b. Zugeben von Methyl-tert-butylether zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-10.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-11 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Dichlormethan,
b. Zugeben von Methyl-tert-butylether zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-11.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-12 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Dichlormethan,
b. 2 Tage Halten der in Schritt (a) erhaltenen Lösung bei Umgebungstemperatur; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-12.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-13 von Cabazitaxel bereit, umfassend

a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Acetonitril,
b. 2 Tage Halten der in Schritt (a) erhaltenen Lösung bei Umgebungstemperatur; und
c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-13.

Bei einer weiteren Erscheinungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge von kristallinem Cabazitaxel, Form 1 bis Form 13, und einen/ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel umfasst.
KURZBESCHREIBUNG DER BEGLEITENDEN ABBILDUNGEN
1 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-1 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
2 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-1 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
3 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-2 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
4 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-2 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
5 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-3 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
6 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-3 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
7 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-4 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
8 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-4 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
9 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-5 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
10 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-5 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
11 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-6 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
12 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-6 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
13 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-7 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
14 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-7 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
15 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-8 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
16 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-8 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
17 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-9 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
18 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-9 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
19 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-10 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
20 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-10 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
21 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-11 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
22 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-11 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
23 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-12 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
24 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-12 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
25 zeigt das Röntgen(pulver)beugungsmuster der kristallinen Form-13 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
26 zeigt Differentialscanningkalorimetrie (DSC) der kristallinen Form-13 von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1-hydoxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotan-11-en-13α-yl-(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydoxy-3-phenylpropionat, d. h. Cabazitaxel, kann nach dem im Fachgebiet bekannten, wie z. B. in US 5,847,170 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft kristalline polymorphe Formen von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon.
Die vorliegende Erfindung stellt kristalline Polymorphe von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon bereit. Diese Polymorphe sind Form-1, Form-2, Form-3, Form-4, Form-5, Form-6, Form-7, Form-8, Form-9, Form-10, Form-11, Form-12 und Form 13.
Die durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Polymorphe werden durch ihre Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) und Differentialscanningkalorimetrie(DSC)-Kurven charakterisiert.
Alle hierin beschriebenen XRPD-Daten wurden unter Verwendung von CuKα-Strahlung mit einer Wellenlänge von 1,541 Å mithilfe eines Bruker-AXS-D8-Advance-Röntgen-Pulverdiffraktometers erhalten.
Alle hierin beschriebenen DSC-Daten wurden in luftdicht verschlossenen Aluminiumtiegeln mit einem luftdicht verschlossenen leeren Aluminiumtiegel als Referenz unter Verwendung eines DSC-Geräts (DSC Q2000, TA Instruments USA), ausgerüstet mit einer RCS90-Kühleinrichtung, analysiert.
Cabazitaxel, kristalline Form-1, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 7,27, 8,098, 8,9288, 9,8386, 10,3719, 11,1279, 12,6872, 12,9551, 14,3024, 15,3175 und 15,7891 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-1, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 134,01°C und 159,58°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-1, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 0,936 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen der kristallinen Form-1 von Cabazitaxel bereit, umfassend

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-1, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in chloriertem Kohlenwasserstoff mit einem Antilösungsmittel.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in geeigneten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan und dergleichen, erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das bei Schritt a) verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel kristallisiert. Geeignete Antilösungsmittel umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Wasser, Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, 1,4-Dioxan, Dimethoxyethan, Methyl-tert-butylether und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie z. B. n-Heptan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und dergleichen; tiefsiedende Kohlenwasserstoffgemische, wie z. B. Petroleumether und dergleichen; und Kombinationen davon.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-1 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-2, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 3,9477, 6,9328, 7,8516, 10,1685, 10,7552, 1,6174, 12,1755, 12,8255, 13,5716, 14,0264, 15,1085, 17,2533 und 18,1414 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-2, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit endothermen Maxima bei etwa 68,5, 114,59 und 174°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-2, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 5,88 w/w entspricht. Es weist einen Wassergehalt nach dem KF-Verfahren von etwa 2,7% w/w auf.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-2, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Dimethylsulfoxid bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Dimethylsulfoxid erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das bei Schritt a) verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. Wasser, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-2 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-3, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 4,2517, 6,9143, 7,5307, 8,5018, 8,6671, 10,0963, 11,016, 11,7729, 12,2981, 12,655, 13,2716, 13,3755, 13,8385, 14,3319, 15,1075, 15,5934 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-3, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 71,59°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-3, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 1,44 w/w entspricht. Es weist einen Wassergehalt nach dem KF-Verfahren von etwa 4,10% w/w auf.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-3, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Acetonitril bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Acetonitril erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. Wasser, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-3 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-4, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 6,9147, 7,9157, 10,1788, 10,7274, 12,2545, 13,9828, 15,1051, 17,2041, 18,1419, 19,7907, 21,5114, 23,1898, 24,6259, 25,3476 und 35,589 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-4, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit endothermen Maxima bei etwa 45,35 und 124,92°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-4, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 4,82 w/w entspricht. Es weist einen Wassergehalt nach dem KF-Verfahren von etwa 2,09% w/w auf.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-4, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Dimethylsulfoxid bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Dimethylsulfoxid erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch reverses Zugeben zu einem Antilösungsmittel, wie z. B. Wasser, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-4 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-5, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 4,2714, 6,9202, 7,5398, 8,627, 10,1116, 11,056, 11,839, 12,299, 12,6699, 13,4006, 13,835, 14,3439, 15,0177, 15,6442, 16,4676, 17,1655, 18,2157, 18,7109, 20,1774, 20,348, 21,1891, 21,6012, 22,2294, 22,9478, 24,6888, 25,4707, 25,9011, 26,8967, 27,7873, 29,5789, 32,2693, 34,5618, 35,4515, 36,6906 und 38,1087 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-5, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit endothermen Maxima bei etwa 56,29 und 145,27°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-5, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 0,97 w/w entspricht. Es weist einen Wassergehalt nach dem KF-Verfahren von etwa 3,24% w/w auf.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-5, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Methanol bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Methanol erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. Wasser, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-5 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-6, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 7,5382, 7,8933, 8,5705, 9,0313, 9,9955, 12,53567, 12,7543, 13,1642, 13,8096, 14,1239, 14,9894, 15,1341, 15,5073, 15,8243, 15,9533, 16,6157, 16,8378, 17,3433, 17,8146, 18,7843, 19,6295, 20,0721, 20,272, 20,6837, 21,6467, 22,0733, 22,4547, 22,8002, 23,352, 23,8517, 24,4177, 25,2362, 25,9305, 26,3936, 26,9242, 27,4422, 27,8523, 28,2344, 28,8554, 30,1018, 30,9761, 31,3884, 32,409, 33,0368, 34,1981, 34,9906, 36,1324, 36,5453, 37,1655, 37,8404 und 38,3193 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-6, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 157,26°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-6, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 4,0 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-6, durch Entfernen der Schutzgruppe von der Seitenkette von 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,13α-dihydoxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5S)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat der Formel II in Ethylacetat und einer Lösung von 0,25 N HCl in Ethylacetat bereit, um das rohe Cabazitaxel der Formel (I) zu erhalten.
Formel I
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Toluol erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Halten der Lösung in einem Kühlschrank bei 0–5°C kristallisiert.
Die erhaltene Form-6 wird filtriert und mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-7, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 5,1654, 6,0558, 7,5462, 7,7852, 8,8713, 9,5395, 10,1166, 10,3287, 10,3287, 10,7561, 11,3142, 11,6744, 11,7668, 12,0871, 12,5438, 12,7839, 13,0253, 13,3688, 14,147, 14,4314, 15,2768, 15,4254, 15,7276, 16,0658, 16,7552, 17,1127, 17,633, 18,0978, 18,5174, 18,9323, 19,6057, 20,309, 21,0129, 21,3404, 21,8444, 22,3403, 22,7858, 23,4707, 24,0622, 24,479, 25,1489, 25,6754, 26,632, 27,1126, 27,884, 28,8493, 30,3359, 30,7151, 31,6619, 32,6055, 33,4331, 35,9047, 36,7957, 37,5168 und 38,4523 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-7, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 162°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-7, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 1,902 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-7, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Tetrahydrofuran bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Tetrahydrofuran erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. n-Hexan, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-7 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-8, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 7,4653, 7,9088, 8,632, 10,0056, 10,1441, 12,6034, 12,8787, 13,3288, 13,7267, 14,0979, 14,7919, 14,9815, 15,8132, 16,6686, 17,0039, 17,4065, 17,565, 17,9825, 18,8633, 19,4114, 20,0775, 20,3849, 20,8302, 21,5334, 21,9088, 22,3894, 22,8016, 23,8831, 24,4216, 25,3046, 26,0013, 26,5986, 27,1112, 27,6563, 28,1144, 28,4627, 29,3176, 29,9773, 30,3352, 30,7862, 31,6162, 32,0435, 32,7366, 34,0162, 34,4257, 35,2812, 35,6799, 36,3708, 37,2971, 37,9603 und 39,4846 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-8, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 151,84 und 159,08°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-8, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 7,126 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-8, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Ethylacetat bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Ethylacetat erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. n-Hexan, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50. Die erhaltene Form-8 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern.
Die erhaltene Form-8 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-9, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von etwa 7,4888, 7,8964, 14,9996, 15,8372, 18,1238, 19,4223, 20,0681, 22,578, 23,88, 27,0807 und 34,2049 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-9, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 156,51°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-9, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 3,31 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-9, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Ethylacetat bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Ethylacetat erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Destillation der Lösung bei einer geeigneten Temperatur unter Vakuum kristallisiert.
Die Destillation des Lösungsmittels kann durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C durchgeführt werden.
Cabazitaxel, kristalline Form-10, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von 7,3698, 7,667, 8,8401, 10,0932, 10,1915, 12,1842, 12,5108, 12,6905, 13,2027, 13,4312, 14,3957, 14,7872, 15,2618, 15,6302, 16,206, 16,8942, 17,6122, 17,9955, 18,4562, 18,6846, 19,3745, 19,7227, 20,2884, 20,9802, 21,1714, 21,6056, 21,779, 22,268, 22,595, 23,1582, 23,3974, 23,7276, 24,5077, 25,003, 25,3184, 25,7709, 26,1442, 26,286, 26,7247, 26,9795, 27,7495, 28,3621, 28,6729, 28,8427, 30,0072, 30,2711, 30,6479, 30,9287, 31,3812, 33,572, 34,6909, 35,3171, 35,8341, 36,2362, 36,6585, 37,3182, 39,0095 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-10, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 163,24°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-10, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 1,39 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-10, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Tetrahydrofuran bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Tetrahydrofuran erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. Methyl-tert-butylether, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-10 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern.
Cabazitaxel, kristalline Form-11, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von 7,3745, 7,6642, 8,8442, 10,0941, 12,1815, 12,5115, 12,6887, 13,1938, 13,4343, 14,4048, 14,7832, 15,2664, 15,6318, 16,1844, 16,8979, 17,6182, 17,9285, 17,9944, 18,4383, 18,6827, 19,3607, 19,69, 20,2846, 20,9841, 21,1786, 21,2743, 21,5948, 21,7825, 22,0077, 22,2638, 22,5902, 23,1399, 23,4095, 23,6935 24,511, 25,0016, 25,2019, 25,779, 26,2666, 26,9532, 27,728, 28,2877, 28,6692, 30,0142, 30,6341, 30,9294, 31,3636, 33,5386, 34,0535, 34,6503, 35,7594, 36,2287, 36,6173, 37,5314 und 39,0013 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-11, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 162,26°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-11, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 1,91 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-11, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Dichlormethan bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Dichlormethan erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Die Lösung von Cabazitaxel in dem geeigneten Lösungsmittel kann bei Umgebungstemperatur oder durch Erwärmen der Lösung auf 30–100°C erhalten werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch Kombinieren mit einem Antilösungsmittel, wie z. B. Methyl-tert-butylether, kristallisiert.
Das Verhältnis zwischen dem Lösungsmittel in der Lösung und dem Antilösungsmittel beträgt von 1:1 bis etwa 1:50.
Die erhaltene Form-11 wird gegebenenfalls mit einem Antilösungsmittel gewaschen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verunreinigungen zu verringern.
Cabazitaxel, kristalline Form-12, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von 7,2416, 7,3725, 7,7374, 8,0736, 8,9401, 9,8027, 10,3081, 11,0522, 12,5684, 12,9213, 13,2282, 13,5547, 14,2406, 14,4855, 14,8101, 15,105, 15,2813, 15,6609, 16,3001, 17,1182, 17,5246, 17,7526, 18,4631, 18,7094, 19,4528, 19,7879, 20,4143, 21,2813, 21,9409, 22,362, 22,5558, 22,9703, 23,7148, 24,2623, 25,328, 25,7613, 26,126, 27,2233, 27,8554, 29,3835, 30,3838, 30,884, 31,483, 32,2384, 33,7493, 36,45, 37,8297 und 39,072 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-12, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 150,47°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-12, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 4,03 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-12, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Dichlormethan bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Dichlormethan erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch 2 Tage Halten der Lösung bei einer geeigneten Temperatur kristallisiert.
Das kristallisierte Material wurde filtriert, um Form-12 von Cabazitaxel zu erhalten. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Cabazitaxel, kristalline Form-13, gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch sein XRPD mit Maxima bei Beugungswinkeln 2-Theta von 7,6407, 8,2470, 8,9083, 9,6908, 10,2052, 10,8975, 11,7467, 12,5726, 13,1374, 13,6142, 14,5568, 14,7306, 15,1414, 15,3346, 15,8172, 15,9783, 16,1685, 16,5428, 17,0081, 17,4437, 17,7617, 18,3039, 18,6969, 19,2043, 19,3552, 19,8813, 20,5800, 21,1902, 21,6304, 21,8210, 22,6461, 23,0075, 23,3798, 23,6649, 24,227, 24,6723, 24,8109, 25,2951, 25,7631, 26,3656, 26,7471, 27,009, 27,2631, 27,4812, 28,0822, 28,9015, 29,2351, 29,4124, 29,9002 und 30,3023 ± 0,2 gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-13, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine DSC-Kurve mit einem endothermen Maximum bei etwa 119,57°C gekennzeichnet.
Cabazitaxel, kristalline Form-13, gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner durch seine TGA-Kurve gekennzeichnet, die einem Gewichtsverlust von etwa 3,058 w/w entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Cabazitaxel, kristalline Form-13, bereit, umfassend eine Lösung von Cabazitaxel in Acetonitril bei einer geeigneten Temperatur.
Die Lösung von Cabazitaxel wird durch Lösen von Cabazitaxel in Acetonitril erhalten.
Das Volumen des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, hängt von der Polarität und der Solubilisierungskapazität des Lösungsmittels ab und kann typischerweise im Bereich von zwischen 2- und 100-mal an Volumen pro Gramm Cabazitaxel eingesetzt werden.
Cabazitaxel wird aus der Lösung durch 2 Stunden Halten der Lösung bei einer geeigneten Temperatur kristallisiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Material in einem Unterdruckofen getrocknet.
Die erhaltenen Formen von Cabazitaxel können zu gewöhnlichen Dosierungsformen formuliert werden, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen und so weiter. In diesen Fällen können die Medikamente durch herkömmliche Verfahren mit herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienten hergestellt werden.
Ferner kann das hierin beschriebene kristalline Cabazitaxel bei einem Verfahren zum Behandeln von hormonrefraktärem metastatischem Prostatakrebs verwendet werden. Das Verfahren zum Behandeln umfasst das Verabreichen einer Dosierungsform, die eine therapeutisch wirksame Menge der amorphen Form von Cabazitaxel umfasst, an einen Säuger mit Behandlungsbedarf.
Die Verfahren zum Herstellen der kristallinen Formen von Cabazitaxel gemäß der vorliegenden Erfindung können anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht werden, die keinesfalls als den Umfang der Erfindung beschränkend ausgelegt werden dürfen.
BEISPIELE
Beispiel 1
Cabazitaxel (2,0 g) wurde zu DCM (10 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Die Lösung wurde unter Rühren bei 20–25°C zu n-Hexan (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 20–25°C gerührt.
Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit n-Hexan (20 ml) gewaschen. Das Material wurde 30 min bei Raumtemperatur und 6 h bei 50–55°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-1 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 134,01°C und 159,58°C

TGA – 0,936 (bis 105°C)

Reinheit – 92,42%
Beispiel 2
140 g Cabazitaxel wurden zu 700 ml vordestilliertem Dichlormethan zugegeben und 15–20 min gerührt, um das feste Material zu lösen. Die Lösung wurde durch Mikrometer-Filterpapier filtriert und das Filtrat gewärmt, um das Lösungsmittel unter Vakuum unterhalb von 40°C zu destillieren, um das feste Material zu erhalten. Das feste Material wurde 1 Stunde unter Vakuum getrocknet. Zu dem Feststoff wurden 420 ml vordestilliertes Dichlormethan zugegeben und 1 Stunde gerührt, anschließend wurden 420 ml vordestilliertes n-Heptan langsam zu der Lösung zugegeben. Die Lösung I wurde 1 Stunde bei 20–30°C gerührt und auf 0–10°C abgekühlt. Das kristallisierte Material wurde filtriert. Der nasse Kuchen wurde mit dem 2:1-Gemisch von 420 ml n-Heptan und Dichlormethan gewaschen und 2 Stunden trockengesaugt. Das feste Material wurde 16–18 Stunden bei 70–80°C unter Vakuum getrocknet, um Form-1 von Cabazitaxel zu erhalten.

Ausbeute: 86%

Chromatographische Reinheit: 99,8%
Beispiel 3
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu DMSO (5 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Die Cabazitaxellösung wurde unter Rühren bei 20–25°C zu Wasser (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 50–55°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-2 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 68,50°C, 114,59°C und 174,12°C

TGA – 5,88 (bis 105°C)

Feuchte – 2,70% w/w

Reinheit – 92,42%
Beispiel 4
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu Acetonitril (10 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Die Cabazitaxellösung wurde unter Rühren bei 20–25°C zu Wasser (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 50–55°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-3 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 71,59°C, 153,07°C

TGA – 1,438% (bis 105°C)

Feuchte – 4,10% w/w

Reinheit – 94,53%
Beispiel 5
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu DMSO (5 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Zu dieser Lösung wurde Wasser (20 ml) unter Rühren bei 20–25°C zugegeben und 1 h bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 50–55°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-4 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 45,35°C und 124,92°C

TGA – 4,816% (bis 105°C)

Feuchte – 2,09% w/w

Reinheit – 92,03%
Beispiel 6
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu Methanol (5 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Die Cabazitaxellösung wurde unter Rühren bei 20–25°C zu Wasser (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 45–50°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-5 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 56,29°C,145,47°C

TGA – 0,970% (bis 105°C)

Feuchte – 3,24% w/w

Reinheit – 92,32%
Beispiel 7
Ethylacetat (300 ml) wurde zu HCl (35% w/w, 1,93 g) zugegeben und die Reaktionsmasse auf 0–5°C abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 0–5°C 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl-(2R,4S,5S)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylat (10,0 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch 5–6 h bei 0–5°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Natriumbisulfitlösung (25,0 g in 100 ml Wasser) zugegeben und 2 h bei 0–5°C gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gefolgt von zweimaligem Waschen mit Wasser (100 ml × 2). Die organische Schicht wurde auf einem Rotavapor unter verringertem Druck bei 45–50°C konzentriert. Toluol (50 ml) wurde zugegeben, dann wurde 1 Stunde bei 20–25°C gerührt und über Nacht bei 0–5°C belassen. Der Feststoff wurde filtriert und zweimal mit Toluol (50 ml × 2) bei 0–5°C) gewaschen. Er wurde 2 h sauggetrocknet und 6 h bei 45–50°C unter 0–10 mbar ofengetrocknet, um Form-6 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 157,26°C

TGA – 4,00% (bis 105°C)
Beispiel 8
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Die Cabazitaxellösung wurde unter Rühren bei 20–25°C zu n-Hexan (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 45–50°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-7 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 162,00°C

TGA – 1,902% (bis 105°C)
Beispiel 9
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu Ethylacetat (50 ml) zugegeben und bei 35–40°C gerührt, um den Feststoff zu lösen. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa das halbe Volumen (25 ml) destilliert. Dazu wurde unter Rühren bei 20–25°C n-Hexan (75 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit n-Hexan (25 ml) gewaschen. Das Material wurde 1–2 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 45–50°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-8 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 151,84°C, 159,08°C

TGA – 7,126 (bis 105°C)

Reinheit – 95,28%
Beispiel 10
Cabazitaxel (800 mg) wurde zu Ethylacetat (40 ml) zugegeben und bei 35–40°C und anschließend 2 Stunden bei 40–45°C gerührt, um vollständiges Auflösen zu erzielen. Das erhaltene Material wurde 2 Stunden bei 45–50°C 6 h unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-9 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 156,51°C

TGA – 3,314% (bis 105°C)

Reinheit – 87,45%
Beispiel 11
Cabazitaxel (0,9 g) wurde zu Tetrahydrofuran (2,7 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Die Cabazitaxellösung wurde unter Rühren bei 20–25°C zu Methyl-tert-butylether (70 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Methyl-tert-butylether (10 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 6 h bei 45–50°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-10 von Cabazitaxel zu erhalten.
Beispiel 12
Cabazitaxel (0,9 g) wurde zu Dichlormethan (1,35 ml) zugegeben und gerührt, um den Feststoff zu lösen. Methyl-tert-butylether (60 ml) wurde zugegeben und 1 Stunde bei 20–25°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Methyl-tert-butylether (10 ml) gewaschen. Das Material wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 6 h bei 45–50°C unter 0–10 mbar getrocknet, um Form-11 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 162,26°C

TGA – 1,912% (bis 105°C)

Reinheit – 95,59%
Beispiel 13
Cabazitaxel (1,0 g) wurde zu Dichlormethan (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage ohne Rühren bei RT belassen. Das Lösungsmittel dunstete ab und das Material kristallisierte als Feststoff. Das feste Material wurde 6 h bei 50–55°C unter 0–10 mbar Druck in einem Unterdruckofen getrocknet, um Form-12 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 150,47°C

TGA – 4,03% (bis 105°C)

Reinheit – 91,82%
Beispiel 14
Cabazitaxel (5,0 g) wurde zu Acetonitril (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55–60°C erwärmt, um den Feststoff zu lösen, und auf RT abgekühlt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Rühren bei Raumtemperatur belassen. Das feste Material wurde filtriert und mit Acetonitril (25 ml) gewaschen. Das Material wurde 30 min bei Raumtemperatur getrocknet und 6 h bei 50–55°C unter 0–10 mbar Druck in einem Unterdruckofen getrocknet, um Form-13 von Cabazitaxel zu erhalten.

DSC – 119,57°C

TGA – 3,058 (bis 105°C)

Reinheit – 97,53%

Claims

Kristalline Form-1 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-1 gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,27, 8,098, 8,9288, 9,8386, 10,3719, 11,1279, 12,6872, 12,9551, 14,3024, 15,3175 und 15,7891 ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-1 gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein wie in 1 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-1, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in chloriertem Kohlenwasserstoff, b. Zugeben von aliphatischem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-1.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der chlorierte Kohlenwasserstoff Dichlormethan ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoff n-Hexan oder Heptan ist.
Kristalline Form-2 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-2 gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei etwa 3,9477, 6,9328, 7,8516, 10,1685, 10,7552, 11,6174, 12,1755, 12,8255, 13,5716, 14,0264, 15,1085, 17,2533 und 18,1414 ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-2 gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch ein wie in 3 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-2 gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch Schmelzendothermen von 68,5, 114,59 und 174°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-2 gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 5,88 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-2, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Dimethylsulfoxid, b. Zugeben von Wasser zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-2.
Kristalline Form-3 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-3 gemäß Anspruch 15, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 4,2517, 6,9143, 7,5307, 8,5018, 8,6671, 10,0963, 11,016, 11,7729, 12,2981, 12,655, 13,2716, 13,3755, 13,8385, 14,3319, 15,1075 und 15,5934 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-3 gemäß Anspruch 15, gekennzeichnet durch ein wie in 5 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-3 gemäß Anspruch 15, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 71,59°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-3 gemäß Anspruch 15, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 1,44 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-3, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Acetonitril, b. Zugeben von Wasser zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-3.
Kristalline Form-4 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-4 gemäß Anspruch 21, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 6,9147, 7,9157, 10,1788, 10,7274, 12,2545, 13,9828, 15,1051, 17,2041, 18,1419, 19,7907, 21,5114, 23,1898, 24,6259, 25,3476 und 35,589 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-4 gemäß Anspruch 21, gekennzeichnet durch ein wie in 7 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-4 gemäß Anspruch 21, gekennzeichnet durch Schmelzendothermen von 45,35 und 124,92°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-4 gemäß Anspruch 21, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 4,82 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-4, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in DMSO, b. Zugeben der in Schritt (a) erhaltenen Lösung zu Wasser; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-3.
Kristalline Form-5 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-5 gemäß Anspruch 27, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,4653, 7,9088, 8,632, 10,0056, 10,1441, 12,6034, 12,8787, 13,3288, 13,7267, 14,0979, 14,7919, 14,9815, 15,8132, 16,6686, 17,0039, 17,4065, 17,565, 17,9825, 18,8633, 19,4114, 20,0775, 20,3849, 20,8302, 21,5334, 21,9088, 22,3894, 22,8016, 23,8831, 24,4216, 25,3046, 26,0013, 26,5986, 27,1112, 27,6563, 28,1144, 28,4627, 29,3176, 29,9773, 30,3352, 30,7862, 31,6162, 32,0435, 32,7366, 34,0162, 34,4257, 35,2812, 35,6799, 36,3708, 37,2971, 37,9603 und 39,4846 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-5 gemäß Anspruch 27, gekennzeichnet durch ein wie in 9 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-5 gemäß Anspruch 27, gekennzeichnet durch Schmelzendothermen von 56,29 und 145,27°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-5 gemäß Anspruch 27, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 0,97 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-5, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Methanol, b. Zugeben von Wasser zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-5.
Kristalline Form-6 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-6 gemäß Anspruch 33, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,5382, 7,8933, 8,5705, 9,0313, 9,9955, 12,53567, 12,7543, 13,1642, 13,8096, 14,1239, 14,9894, 15,1341, 15,5073, 15,8243, 15,9533, 16,6157, 16,8378, 17,3433, 17,8146, 18,7843, 19,6295, 20,0721, 20,272, 20,6837, 21,6467, 22,0733, 22,4547, 22,8002, 23,352, 23,8517, 24,4177, 25,2362, 25,9305, 26,3936, 26,9242, 27,4422, 27,8523, 28,2344, 28,8554, 30,1018, 30,9761, 31,3884, 32,409, 33,0368, 34,1981, 34,9906, 36,1324, 36,5453, 37,1655, 37,8404 und 38,3193 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-6 gemäß Anspruch 33, gekennzeichnet durch ein wie in 11 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-6 gemäß Anspruch 33, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 157,26°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-6 gemäß Anspruch 33, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 4,0 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-6, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Toluol, b. Abkühlen der in Schritt (a) erhaltenen Lösung in einem Kühlschrank mit 0–5°C; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-6.
Kristalline Form-7 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-7 gemäß Anspruch 39, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei etwa 5,1654, 6,0558, 7,5462, 7,7852, 8,8713, 9,5395, 10,1166, 10,3287, 10,3287, 10,7561, 11,3142, 11,6744, 11,7668, 12,0871, 12,5438, 12,7839, 13,0253, 13,3688, 14,147, 14,4314, 15,2768, 15,4254, 15,7276, 16,0658, 16,7552, 17,1127, 17,633, 18,0978, 18,5174, 18,9323, 19,6057, 20,309, 21,0129, 21,3404, 21,8444, 22,3403, 22,7858, 23,4707, 24,0622, 24,479, 25,1489, 25,6754, 26,632, 27,1126, 27,884, 28,8493, 30,3359, 30,7151, 31,6619, 32,6055, 33,4331, 35,9047, 36,7957, 37,5168 und 38,4523 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-7 gemäß Anspruch 39, gekennzeichnet durch ein wie in 13 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-7 gemäß Anspruch 39, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 162°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-7 gemäß Anspruch 39, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 1,902 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-7, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Tetrahydrofuran, b. Zugeben von aliphatischem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-5.
Verfahren von Schritt (b) gemäß Anspruch 44, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoff n-Hexan ist.
Kristalline Form-8 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-8 gemäß Anspruch 46, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,4653, 7,9088, 8,632, 10,0056, 10,1441, 12,6034, 12,8787, 13,3288, 13,7267, 14,0979, 14,7919, 14,9815, 15,8132, 16,6686, 17,0039, 17,4065, 17,565, 17,9825, 18,8633, 19,4114, 20,0775, 20,3849, 20,8302, 21,5334, 21,9088, 22,3894, 22,8016, 23,8831, 24,4216, 25,3046, 26,0013, 26,5986, 27,1112, 27,6563, 28,1144, 28,4627, 29,3176, 29,9773, 30,3352, 30,7862, 31,6162, 32,0435, 32,7366, 34,0162, 34,4257, 35,2812, 35,6799, 36,3708, 37,2971, 37,9603 und 39,4846 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-8 gemäß Anspruch 46, gekennzeichnet durch ein wie in 15 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-8 gemäß Anspruch 46, gekennzeichnet durch Schmelzendothermen von 151,84 und 159,08°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-8 gemäß Anspruch 46, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 7,126 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-8, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Ethylacetat, b. Zugeben von aliphatischem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-8.
Verfahren von Schritt (b) gemäß Anspruch 51, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoff n-Hexan ist.
Kristalline Form-9 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-9 gemäß Anspruch 54, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei etwa 7,4888, 7,8964, 14,9996, 15,8372, 18,1238, 19,4223, 20,0681, 22,578, 23,88, 27,0807 und 34,2049 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-9 gemäß Anspruch 54, gekennzeichnet durch ein wie in 17 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-9 gemäß Anspruch 54, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 156,51°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-9 gemäß Anspruch 54, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 3,31 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-9, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Ethylacetat, b. Destillation der in Schritt (a) erhaltenen Lösung bei einer geeigneten Temperatur; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-9.
Kristalline Form-10 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-10 gemäß Anspruch 59, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,3698, 7,667, 8,8401, 10,0932, 10,1915, 12,1842, 12,5108, 12,6905, 13,2027, 13,4312, 14,3957, 14,7872, 15,2618, 15,6302, 16,206, 16,8942, 17,6122, 17,9955, 18,4562, 18,6846, 19,3745, 19,7227, 20,2884, 20,9802, 21,1714, 21,6056, 21,779, 22,268, 22,595, 23,1582, 23,3974, 23,7276, 24,5077, 25,003, 25,3184, 25,7709, 26,1442, 26,286, 26,7247, 26,9795, 27,7495, 28,3621, 28,6729, 28,8427, 30,0072, 30,2711, 30,6479, 30,9287, 31,3812, 33,572, 34,6909, 35,3171, 35,8341, 36,2362, 36,6585, 37,3182, 39,0095 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-10 gemäß Anspruch 59, gekennzeichnet durch ein wie in 19 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-10 gemäß Anspruch 59, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 163,24°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-10 gemäß Anspruch 59, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 1,39 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-10, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Tetrahydrofuran, b. Zugeben von Methyl-tert-butylether zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-10.
Kristalline Form-11 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-11 gemäß Anspruch 65, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,3745, 7,6642, 8,8442, 10,0941, 12,1815, 12,5115, 12,6887, 13,1938,13,4343, 14,4048, 14,7832, 15,2664, 15,6318, 16,1844, 16,8979, 17,6182, 17,9285, 17,9944, 18,4383, 18,6827, 19,3607, 19,69, 20,2846, 20,9841, 21,1786, 21,2743, 21,5948, 21,7825, 22,0077, 22,2638, 22,5902, 23,1399, 23,4095, 23,6935, 24,511, 25,0016, 25,2019, 25,779, 26,2666, 26,9532, 27,728, 28,2877, 28,6692, 30,0142, 30,6341, 30,9294, 31,3636, 33,5386, 34,0535, 34,6503, 35,7594, 36,2287, 36,6173, 37,5314 und 39,0013 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-11 gemäß Anspruch 65, gekennzeichnet durch ein wie in 21 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-11 gemäß Anspruch 65, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 162,26°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-11 gemäß Anspruch 65, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 1,91 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-11, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Dichlormethan, b. Zugeben von Methyl-tert-butylether zu der in Schritt (a) erhaltenen Lösung; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-11.
Kristalline Form-12 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-12 gemäß Anspruch 71, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,2416, 7,3725, 7,7374, 8,0736, 8,9401, 9,8027, 10,3081, 11,0522, 12,5684, 12,9213, 13,2282, 13,5547, 14,2406, 14,4855, 14,8101, 15,105, 15,2813, 15,6609, 16,3001, 17,1182, 17,5246, 17,7526, 18,4631, 18,7094, 19,4528, 19,7879, 20,4143, 21,2813, 21,9409, 22,362, 22,5558, 22,9703, 23,7148, 24,2623, 25,328, 25,7613, 26,126, 27,2233, 27,8554, 29,3835, 30,3838, 30,884, 31,483, 32,2384, 33,7493, 36,45, 37,8297 und 39,072 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-12 gemäß Anspruch 71, gekennzeichnet durch ein wie in 23 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-12 gemäß Anspruch 71, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 150,47°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-12 gemäß Anspruch 71, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 4,03 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-12, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Dichlormethan, b. 2 Tage Halten der in Schritt (a) erhaltenen Lösung bei Umgebungstemperatur; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-12.
Kristalline Form-13 von Cabazitaxel.
Kristalline Cabazitaxel-Form-13 gemäß Anspruch 77, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster mit Maxima bei 7,6407, 8,2470, 8,9083, 9,6908, 10,2052, 10,8975, 11,7467, 12,5726, 13,1374, 13,6142, 14,5568, 14,7306, 15,1414, 15,3346, 15,8172, 15,9783, 16,1685, 16,5428, 17,0081, 17,4437, 17,7617, 18,3039, 18,6969, 19,2043, 19,3552, 19,8813, 20,5800, 21,1902, 21,6304, 21,8210, 22,6461, 23,0075, 23,3798, 23,6649, 24,227, 24,6723, 24,8109, 25,2951, 25,7631, 26,3656, 26,7471, 27,009, 27,2631, 27,4812, 28,0822, 28,9015, 29,2351, 29,4124, 29,9002 und 30,3023 Grad zwei-Theta ± 0,2 Grad zwei-Theta.
Kristalline Cabazitaxel-Form-13 gemäß Anspruch 77, gekennzeichnet durch ein wie in 25 gezeigtes Röntgenpulverbeugungs(XRD)-Muster.
Kristalline Cabazitaxel-Form-13 gemäß Anspruch 77, gekennzeichnet durch eine Schmelzendotherme von 119,57°C, wie gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie.
Kristalline Cabazitaxel-Form-13 gemäß Anspruch 77, gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust von etwa 3,058 w/w, wie gemessen durch eine thermogravimetrische Analyse (TGA).
Verfahren zum Herstellen der kristallinen Cabazitaxel-Form-13, umfassend: a. Lösen von rohem Cabazitaxel in Acetonitril, b. 2 Tage Halten der in Schritt (a) erhaltenen Lösung bei Umgebungstemperatur; und c. Isolieren von Cabazitaxel, kristalline Form-13.