DE69932938T2 - Verfahren zur herstellung eiens naphthyridincarbonsäurederivate (methansulfonat-sesquihydrat) - Google Patents
Verfahren zur herstellung eiens naphthyridincarbonsäurederivate (methansulfonat-sesquihydrat) Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Naphthyridincarbonsäurederivats mit antibakterieller Wirksamkeit.
- Die
EP 688772 -
- Die WO 98/42705 (nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht) offenbart (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonat und dessen Hydrate, einschließlich das Sesquihydrat (das "Methansulfonatsesquihydrat"). Die WO 98/42705 offenbart ein Verfahren zur Herstellung des Methansulfonatsesquihydrats, umfassend die Umsetzung der korrespondierenden freien Säure mit Methansulfonsäure in Dichlormethan/Ethanol, gefolgt von Rekristallisation des resultierenden rohen Anhydratsalzes aus entweder Wasser:Aceton (10:7 v/v) oder Wasser:Ethanol (1:2 v/v). Die Gesamtausbeute für dieses Zweistufenverfahren beträgt 70–80%. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des Methansulfonat sesquihydrats, welches in WO 98/42705 beschrieben ist, umfasst das Aussetzen eines Solvats des Methansulfonats (Ethanol 0,11%) hoher Luftfeuchtigkeit (Stickstoff > 93% Feuchtigkeit). In einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Methansulfonathydraten offenbart die WO 96/39406 die Bildung des Methansulfonatsalzes durch Umsetzen des Ethylesters von Gemifloxacin mit Methansulfonsäure gefolgt von anschließender Bildung der gewünschten Hydrate.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des Methansulfonatsesquihydrats, welches die direkte Salz- und Hydratbildung umfasst.
- Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsesquihydrat bereitgestellt, welches das Umsetzen von 7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Methansulfonsäure in einem Lösungsmittel, welches mindestens ein wasserlösliches Colösungsmittel und Wasser umfasst, und Isolieren des resultierenden festen Produkts umfasst.
- Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (im folgenden als "die freie Base" bezeichnet) kann wie in
EP 688772 - Wasserlösliche Colösungsmittel, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen C1-8-Alkohole, Acetonitril und Dimethylformamid. Das wasserlösliche Colösungsmittel ist vorzugsweise ein C1-4-Alkohol oder ein Gemisch davon, z. B. Methanol, Ethanol und Propanol. Isopropanol ist der bevorzugte C1-4-Alkohol.
- Zusätzlich zu dem mindestens einen wasserlöslichen Colösungsmittel und Wasser kann das Lösungsmittel weitere Komponenten, wie C1-4 Halogenalkane, enthalten.
- Das Lösungsmittel umfasst jedoch vorzugsweise hauptsächlich ein wasserlösliches Colösungsmittel und Wasser.
- Ein geeignetes Verhältnis des wasserlöslichen Colösungsmittels zu Wasser zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren umfasst Verhältnisse im Bereich von 10:1 bis 1:2 v/v, bevorzugte Verhältnisse im Bereich 10:1 bis 1:1 v/v, besonders bevorzugt wird ein Verhältnis von wasserlöslichem Colösungsmittel zu Wasser von 2:1 v/v verwendet.
- Jedes geeignete Verhältnis der freien Base zum Lösungsmittel kann verwendet werden, z. B. ein Verhältnis von bis zu 1:100 w/v, insbesondere ein Verhältnis von etwa 1:9 w/v.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann geeigneterweise von 0,7 bis > 3 Moläquivalente Methansulfonsäure verwenden, vorzugsweise 0,7 bis 1,5 Äquivalente, stärker bevorzugt 0,9 bis 1,5 Äquivalente, insbesondere etwa 1,0 Äquivalente Methansulfonsäure (bezogen auf die freie Base).
- Das Gemisch der freien Base und der Methansulfonsäure kann zur Unterstützung der Lösung in dem Lösungsmittel erwärmt werden. Durch Abkühlen kristallisiert das Methansulfonatsesquihydrat aus der Lösung. Um die Kristallisation zu unterstützen, kann die Lösung mit einer geringen Menge an festem Methansulfonatsesquihydrat beimpft werden. Um polymorphes, reines Methansulfonatsesquihydrat zu erhalten, wird bevorzugt die Beimpfung der Lösung abgeschlossen, bevor die Kristallisation beginnt. Das Beimpfen der Kristallisationslösung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ≥ 25°C durchgeführt, z. B. bei einer Temperatur von etwa 30°C.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Herstellung razemischem Methansulfonatsesquihydrats oder zur Herstellung von enantiomerem angereichertem oder enantiomerem reinem Methansulfonatsesquihydrat eingesetzt werden, wobei razemische oder enantiomerenangereicherte oder enantiomerenreine freie Base verwendet wird. Enantiomerenangereicherte oder enantiomerenreine freie Base kann durch Wiederauflösen der razemischen freien Base hergestellt werden, z. B. durch chirale HPLC.
- Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, dass die direkte Salzbildung eine Stufe der Synthese eliminiert und zu einer hohen Ausbeute und hohen Reinheit an Methansulfonatsesquihydrat führt. Diese Vorteile führen während der Herstellung zu verbessertem Durchsatz und Ersparnissen im Labor und bei den Materialkosten.
- Alle in dieser Beschreibung zitierten Publikationen, welche Patente und Patentanmeldungen umfassen aber nicht darauf beschränkt sind, sind durch deren Nennung in dieser Beschreibung aufgenommen, als wäre jede einzelne Publikation ausdrücklich und einzeln durch Verweis in dieser Beschreibung aufgenommen, als ob sie vollständig dargelegt wären.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Beispiele sind zur Erläuterung gedacht und sollen den Schutzbereich der Erfindung nicht einschränken.
- Beispiel 1: Herstellung des Methansulfonatsesquihydrats
- Zu einer Suspension aus (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (20,00 g, 51,4 mmol) in Isopropanol (120 ml) und Wasser (60 ml) wurde bei 38–40°C Methansulfonsäure (3,300 ml, 50,9 mmol) gegeben. Die resultierende dunkelbraune Lösung wurde über 15 min gerührt, woraufhin Aktivkohle (6,00 g Darco G-60) zugegeben wurde. Die Suspension wurde bei 38–40°C über 4 h gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde auf 30°C abgekühlt und (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsesquihydrat-Impfkristalle (15 mg) wurden zugegeben. Innerhalb 15 min bildete sich ein Niederschlag. Die Suspension wurde über 90 min auf 20–23°C abgekühlt und über 36 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde über 60 min auf 0–5°C abgekühlt, anschließend filtriert und mit Isopropanol (50 ml und 44 ml) gewaschen. Das Produkt wurde über 30 min trocken gesaugt und anschließend bei 50–55°C unter Vakuum weiter getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde für 18 h der Atmosphäre ausgesetzt, wobei sich 21,29 g (85%) Methansulfonatsesquihydrat ergaben, Reinheit > 99,5% durch HPLC.
- Das Röntgenbeugungsmuster des Methansulfonatsesquihydrats wurde wie folgt gemessen:
Diffraktometerart: PW1710 BASED Röhrenanode: Cu Generatorspannung [kV]: 40 Generatorstrom [mA]: 30 Wellenlänge Alpha1 [Å]: 1,54060 Wellenlänge Alpha2 [Å]: 1,54439 Intensitätsverhältnis (Alpha1/Alpha2): 0,500 Abweichungsspalt: AUTOMATIC Bestrahlte Länge [mm]: 12 Empfangspalt: 0,1 Spinner: AN Monochromator verwendet: JA Startwinkel [°2θ]: 3,500 Endwinkel [°2θ]: 35,000 Stufengröße [°2θ]: 0,020 Maximalintensität: 2970,250 Dauer pro Stufe [s]: 2,300 Scanart: STUFE Minimalsignalweite: 0,10 Maximalsignalweite: 1,00 Signalbasisweite: 2,00 Minimalwertigkeit: 0,50 - Das Röntgenbeugungsmuster des Methansulfonatsesquihydrats ist in
1 gezeigt. Die Verbindung zeigt charakteristische Signale bei 2θ = 8,2, 12,2 und 14,6°.
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung von 7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsesquihydrat, welches das Umsetzen von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit Methansulfonsäure in einem Lösungsmittel, das mindestens ein wasserlösliches Colösungsmittel und Wasser umfasst, und das Isolieren des resultierenden festen Produkts umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Colösungsmittel ein C1-4-Alkohol ist.
- Verfahren nach Anspruch 2, worin das wasserlösliche Colösungsmittel Isopropanol ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verhältnis von wasserlöslichem Colösungsmittel:Wasser im Bereich von 10:1 bis 1:2 (v/v) liegt.
- Verfahren nach Anspruch 4, worin das Verhältnis von wasserlöslichem Colösungsmittel:Wasser 2:1 (v/v) ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Verhältnis von 7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:Lösungsmittel bis 1:100 (w/v) ist.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin von 0,7 bis 10,5 Moläquivalente Methansulfonsäure verwendet werden.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Rekristallisationslösung mit 7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclo propyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuremethansulfonatsesquihydrat beimpft wird, um die Kristallisation zu unterstützen.
- Verfahren nach Anspruch 8, worin die Lösung bei einer Temperatur von ≥ 25°C beimpft wird.
- Verfahren nach Anspruch 9, worin die Lösung bei einer Temperatur von etwa 30°C beimpft wird.
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