TWI526437B - 卡巴他賽之結晶型 - Google Patents

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TWI526437B TW101132268A TW101132268A TWI526437B TW I526437 B TWI526437 B TW I526437B TW 101132268 A TW101132268 A TW 101132268A TW 101132268 A TW101132268 A TW 101132268A TW I526437 B TWI526437 B TW I526437B
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Description

卡巴他賽之結晶型 CABAZITAXEL
本申請案主張於2011年09月09日申請，美國臨時申請案號第61/533,111號之優先權，以及於2012年03月07日申請，美國臨時申請案號第61/606,288號之優先權，其整體皆引用作為本案之參考資料。
本發明係關於卡巴他賽之結晶型及該些結晶型的製程。
Jevtana®為一種注射式抗腫瘤藥劑，其有效藥劑成分(active pharmaceutical ingredient,API)，卡巴他賽(cabazitaxel)，係屬於紫杉烷類，且與抗癌藥物太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxel)在化學結構及作用模式兩者上密切相關。卡巴他賽係由從紫杉樹針葉萃取得之10-脫乙醯基巴卡丁(10-deacetylbaccatin III,10-DAB)半合成(semi-synthesis)製備而成。卡巴他賽之化學名稱為：苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基-紫杉-11-烯-2-基酯((2α,5β,7β,10β,13α)-4-acetoxy-13-({(2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl}oxy)-1-hydroxy-7,10 -dimethoxy-9-oxo-5,20-epoxy-tax-11-en-2-yl benzoate)，該化合物係以1：1丙酮溶劑化物(如下化學式A)形式銷售。
化學式A-Jevtana®之卡巴他賽：丙酮溶劑化物
卡巴他賽的丙酮溶劑化物係白色或米白色之粉末，其具C45H57NO14.C3H6O之分子式且具894.01 grams/mole之分子量。其無溶劑結晶型之分子量為835.93 grams/mole。
卡巴他賽為本身是半合成性之多西紫杉醇(docetaxel)的二甲基衍生物(亦稱為二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)，起初是由Rhone-Poulenc Rorer所研發，並由美國食品藥物管理局(the U.S.Food and Drug Administration,FDA)核准用於激素抗拒性前列腺癌(hormone-refractory prostate cancer，HRPC)的治療。卡巴他賽是一種微管抑制劑。
卡巴他賽之丙酮溶劑化物結晶型與其製劑之製程，係揭示於美國專利號第7,241,907號；此溶劑化物型態之X-光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)圖譜如第1(圖1並沒有a，原文有錯)圖所示。
其他卡巴他賽之結晶型，包括：無水型式、水合物、乙醇化物(ethanolate)，以及乙醇/水異質溶劑化物 (heterosolvates)，係為WO 2009/115655申請案所主張。於WO 2009/115655以及U.S.2011/0144362申請案中，已有建議部分非乙醇性溶劑化物，但未將其化學特徵化(chemically characterized)。
於一方面，本發明係提供一種卡巴他賽之結晶型，選自由：結晶型C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C8b及C9p所組成之群組。該新穎結晶型已藉由1H NMR(核磁共振，nuclear magnetic resonance)光譜、XRPD(X-光粉末繞射，X-ray powder diffraction)、FTIR(傅氏轉換紅外線，Fourier transform infrared)光譜(亦縮寫為IR光譜)、TGA(熱重分析，thermogravimetric analysis)以及DSC(微差掃描熱量法，differential scanning calorimetry)加以化學特徵化。
於第二方面，本發明係提供包含一種以上新穎卡巴他賽之結晶型與一種以上之藥學可接受賦形劑之製劑。
於第三方面，本發明係提供製備卡巴他賽之結晶型C9p之製程。於部分實施樣態中，本發明之製程包括：a)緩慢冷卻包含卡巴他賽、乙酸及H2O之溶液，以形成包含固態物質之混合物；b)過濾由步驟a)生成之混合物並清洗經分離之固體；以及 c)在真空下以一氮氣沖洗氣來乾燥由步驟b)生成之經分離並清洗之固體。
於部分實施樣態，本發明製備卡巴他賽之結晶型C9p之製程包括：a)使卡巴他賽經過乙酸蒸汽；以及b)以一氮氣氣流沖洗所生成之AcOH溶劑化物。
本發明係提供新穎的卡巴他賽之結晶型。該結晶型可以本文所述之方法製造，且基本上無其他結晶型存在。名詞「基本上無(substantially free)」係指另一結晶型之量為10%以下，較佳為另一結晶型在8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%以下。
於一方面，本發明係提供一種苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基-紫杉-11-烯-2-基酯之結晶型。
本發明之結晶化合物可以數種技術加以特徵化，包括：X光粉末繞射(X-ray powder diffraction、XRPD)、紅外線光譜(IR)、微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析法(TGA)及結晶學。
於部分實施樣態，本發明係提供該化合物之結晶型，其係主要依據第2圖a、第3圖a、第4圖a、第5圖a、 第6圖a、第7圖a、第8圖a、第9圖a、第10圖a、第11圖a、或第12圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型係為結晶型C1，其係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.83、8.91、9.33、10.21、12.55、12.85、13.32、13.56、14.37、14.7、15.17、15.6、15.98、16.54、17.0、17.25、17.69、18.28、18.72、19.42、19.74、20.0、20.46、21.06、21.37、21.74、21.94、22.17、23.09、23.49、23.71、23.97、24.27、24.78、25.12、25.82、26.27、26.91、27.49、27.74、28.32、及28.78 2θ度(±0.1 2θ度(亦稱為2-Theta))之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於另一實施樣態，該化合物之結晶型係以一XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上之位於7.83、8.91、9.33、10.21、12.55、12.85、13.32、13.56、14.37、14.7、15.17、15.6、15.98、16.54、17.0、17.25、17.69、18.28、18.72、19.42、19.74、20.0、20.46、21.06、21.37、21.74、21.94、22.17、23.09、23.49、23.71、23.97、24.27、24.78、25.12、25.82、26.27、26.91、27.49、27.74、28.32、及28.78 2θ度(±0.1 2θ度)的峰值。於部分實施樣態，該化合物之結晶型係以包含如第2圖a所提供的具有大於5wcps(每秒計數，counts per second)強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，該化合物之結晶型，其係主要依據第2圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
結晶型C1，由Karl Fischer(KF)滴定數據及1H NMR 光譜得到證實，係為一卡巴他賽之無水異丙醇溶劑化物。結晶型C1的IPA含量係藉由將1H NMR光譜的一代表性峰值(-CH,δ 4.01 ppm)積分加以計算，顯示卡巴他賽：IPA的莫耳比率為1：0.9(第2圖e)。結晶型C1由KF滴定測得，含約0.1%重量之水。型C1之熱分析係以TGA及DSC操作。結晶型C1的DSC吸熱顯示在最大溫度約176℃有一廣泛的(broad)吸熱相變(第2圖c)。此相變係歸因於樣品在超過約158℃至約178.5℃時之去溶劑化(desolvation)及熔化。TGA及高溫顯微鏡(hot stage microscopy,HSM)反映由DSC分析所觀得之熱行為。例如，TGA顯示在125℃-200℃有6.7%的重量損失，接著在約220℃分解時有急劇的重量損失(第2圖d)。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型係為結晶型C2，其係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.89、8.59、10.1、12.6、12.84、13.29、13.77、14.03、14.93、15.81、16.67、16.99、17.37、17.97、18.85、19.42、20.08、20.38、20.8、21.49、21.96、22.45、22.76、23.13、23.93、24.45、24.84、25.33、26.01、26.67、27.09、27.72、28.2、28.53、29.33、30.33、30.81、31.66、32.08、32.7、33.27及34.03 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於另一實施樣態，該化合物之結晶型係以一XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.89、8.59、10.1、12.6、12.84、13.29、13.77、14.03、14.93、15.81、16.67、16.99、17.37、17.97、18.85、 19.42、20.08、20.38、20.8、21.49、21.96、22.45、22.76、23.13、23.93、24.45、24.84、25.33、26.01、26.67、27.09、27.72、28.2、28.53、29.33、30.33、30.81、31.66、32.08、32.7、33.27及34.03 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該化合物之結晶型係以包括如第3圖a所提供的具有大於40cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於其他實施樣態，該化合物之結晶型係主要依據第3圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
結晶型C2亦主要依據第3圖b之IR光譜、第3圖c之DSC/TGA圖型或第3圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型為結晶型C3，係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.8、8.86、10.16、11.1、12.62、13.43、14.41、14.96、15.28、15.74、16.45、16.99、17.66、18.1、18.52、19.0、19.68、20.4、21.07、21.64、21.9、22.32、22.84、23.49、23.98、24.5、25.07、25.41、25.69、26.2、26.69、27.08、27.53、28.14、29.49、30.4、30.86、31.38、31.96、33.97、34.34及35.32 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C3係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.8、8.86、10.16、11.1、12.62、13.43、14.41、14.96、15.28、15.74、16.45、16.99、17.66、18.1、18.52、19.0、19.68、20.4、21.07、21.64、21.9、22.32、22.84、23.49、23.98、24.5、25.07、25.41、25.69、26.2、26.69、27.08、27.53、 28.14、29.49、30.4、30.86、31.38、31.96、33.97、34.34及35.32 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該化合物之結晶型C3，係以包含如第4圖a所提供具有大於30 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，該化合物之結晶型C3，係主要依據第4圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C3亦主要依據第4圖b之IR光譜、第4圖c之DSC/TGA圖型或第4圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型為結晶型C4，係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於8.5、9.02、9.94、12.53、13.12、14.03、14.93、15.87、16.81、17.29、17.79、18.74、19.62、20.21、20.65、21.55、22.03、22.5、23.3、23.85、24.36、25.23、25.91、26.44、26.86、27.4、27.82、28.29、28.87、30.09、31.0、32.37、33.06、34.24、34.99、36.21、36.52、37.26、37.92、38.35及39.2 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該化合物之結晶型C4係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於8.5、9.02、9.94、12.53、13.12、14.03、14.93、15.87、16.81、17.29、17.79、18.74、19.62、20.21、20.65、21.55、22.03、22.5、23.3、23.85、24.36、25.23、25.91、26.44、26.86、27.4、27.82、28.29、28.87、30.09、31.0、32.37、33.06、34.24、34.99、36.21、36.52、37.26、37.92、38.35及39.2 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該結晶型C4係以包括如第5圖a所提供的具有大於30 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，該化合物之結晶型C4，係主要依據第5圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C4亦主要依據第5圖b之IR光譜、第5圖c之DSC/TGA圖型或第5圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型為結晶型C5，係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.83、8.78、10.12、11.11、12.59、12.83、13.48、14.29、14.94、15.19、15.74、16.53、16.99、17.58、18.1、18.39、18.75、19.1、19.78、20.36、20.98、21.7、22.12、22.46、22.88、23.26、23.73、23.99、24.25、24.92、25.33、25.85、26.18、26.7、27.14、27.73、28.3、28.59、28.86、29.49、30.5及30.79 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C5係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.83、8.78、10.12、11.11、12.59、12.83、13.48、14.29、14.94、15.19、15.74、16.53、16.99、17.58、18.1、18.39、18.75、19.1、19.78、20.36、20.98、21.7、22.12、22.46、22.88、23.26、23.73、23.99、24.25、24.92、25.33、25.85、26.18、26.7、27.14、27.73、28.3、28.59、28.86、29.49、30.5及30.79 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態， 該結晶型C5係以包含如第6圖a所提供的具有大於40 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於其他實施樣態，結晶型C5係主要依據第6圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C5亦主要依據第6圖b之IR光譜、第6圖c之DSC/TGA圖型或第6圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型係為結晶型C6，其係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.77、8.81、10.13、12.55、12.78、13.37、14.26、14.78、15.14、15.6、16.43、16.97、17.57、18.09、18.42、18.81、19.52、20.38、20.96、21.46、21.91、22.23、22.82、23.42、23.94、24.91、25.31、25.68、25.95、26.45、26.69、27.04、27.42、27.97、28.19、28.59、29.36、30.27、30.82、31.33、31.68及32.75 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C6係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.77、8.81、10.13、12.55、12.78、13.37、14.26、14.78、15.14、15.6、16.43、16.97、17.57、18.09、18.42、18.81、19.52、20.38、20.96、21.46、21.91、22.23、22.82、23.42、23.94、24.91、25.31、25.68、25.95、26.45、26.69、27.04、27.42、27.97、28.19、28.59、29.36、30.27、30.82、31.33、31.68及32.75 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該結晶型C6係以包括如第7圖a所提供的具有大於 40 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於其他實施樣態，該化合物之結晶型C6係主要依據第7圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C6亦主要依據第7圖b之IR光譜、第7圖c之DSC/TGA圖型或第7圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型為結晶型C7，係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.75、8.57、10.08、11.03、12.51、12.8、13.39、14.01、14.78、15.58、16.4、16.93、17.37、17.9、18.62、19.0、19.67、20.31、20.75、21.55、22.04、22.64、23.51、23.97、24.4、25.19、25.78、26.05、26.61、26.98、27.61、28.09、28.47、29.26、29.58、30.25、30.76、31.4、32.01、32.36、33.27及33.64 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於另一實施樣態，該結晶型C7係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.75、8.57、10.08、11.03、12.51、12.8、13.39、14.01、14.78、15.58、16.4、16.93、17.37、17.9、18.62、19.0、19.67、20.31、20.75、21.55、22.04、22.64、23.51、23.97、24.4、25.19、25.78、26.05、26.61、26.98、27.61、28.09、28.47、29.26、29.58、30.25、30.76、31.4、32.01、32.36、33.27及33.64 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該結晶型C7係以包括如第8圖a所提供的具有大於40 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以 特徵化。於其他實施樣態，結晶型C7係主要依據第8圖a之XRPD峰值加以特徵化。
本發明之結晶型C7亦主要依據第8圖b之IR光譜、第8圖c之DSC/TGA圖型或第8圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於其他實施樣態，該化合物之結晶型為結晶型C8，其係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.92、8.84、9.4、10.09、12.54、12.84、13.47、14.29、14.9、15.13、15.75、15.91、16.16、16.72、16.91、17.13、17.56、18.02、18.2、18.44、18.93、19.15、19.8、20.28、20.9、21.12、21.68、22.24、22.46、23.12、23.41、23.95、24.52、24.9、25.27、25.69、26.09、26.31、26.76、27.34、28.0及28.32 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C8係以一XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.92、8.84、9.4、10.09、12.54、12.84、13.47、14.29、14.9、15.13、15.75、15.91、16.16、16.72、16.91、17.13、17.56、18.02、18.2、18.44、18.93、19.15、19.8、20.28、20.9、21.12、21.68、22.24、22.46、23.12、23.41、23.95、24.52、24.9、25.27、25.69、26.09、26.31、26.76、27.34、28.0及28.32 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該結晶型C8係以包含如第9圖a所提供的具有大於40 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，該化合物之結晶型C8係主要 依據第9圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C8亦主要依據第9圖b之IR光譜、第9圖c之DSC/TGA圖型或第9圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
於部分實施樣態，結晶型C8b係由將一DMSO水溶液再結晶而形成。結晶型C8b的XRPD圖譜係顯示於第11圖a中，其與結晶型C8的XRPD圖譜截然不同。於其他實施樣態，該卡巴他賽之結晶型為結晶型C8b，其係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.19、7.63、8.16、9.22、10.14、10.73、11.66、12.12、12.78、13.58、14.00、14.59、15.14、15.86、16.40、17.22、17.54、18.14、18.94、19.95、20.45、21.00、21.24、21.65、22.13、22.45、23.17、23.56、23.90、24.55、25.25、25.74、26.74、27.61、28.49、29.09、29.74、30.3、31.00、32.11、32.63及33.14 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C8b係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.19、7.63、8.16、9.22、10.14、10.73、11.66、12.12、12.78、13.58、14.00、14.59、15.14、15.86、16.40、17.22、17.54、18.14、18.94、19.95、20.45、21.00、21.24、21.65、22.13、22.45、23.17、23.56、23.90、24.55、25.25、25.74、26.74、27.61、28.49、29.09、29.74、30.3、31.00、32.11、32.63及33.14 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該結晶型C8b係以包括如第11圖a所提供的具有大於30 cps 強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，結晶型C8b係主要依據第11圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
結晶型C8及C8b之圖譜差異顯示兩種結晶型是不同的，其係由兩種結晶型的DSC及TGA數據加以證實。結晶型C8b的DSC圖型顯示在最大溫度約66℃有一吸熱相變，與脫水及去溶劑化情形相符，且在最大溫度約140℃有一吸熱相變(第11圖c)，與樣品熔融情形相符。結晶型C8b之TGA及高溫顯微鏡證實由DSC分析所觀得之熱行為。例如，TGA顯示在30℃-160℃有7.4%的重量損失，接著在約220℃分解時有急劇的重量損失(第11圖d)。
如1H NMR光譜及KF滴定所示，結晶型C8b係為一單水合DMSO溶劑化物。結晶型C8b的DMSO含量以藉由將1H NMR光譜的一代表性DMSO峰值(-S-CH3,δ 2.61 ppm)積分加以計算，顯示卡巴他賽：DMSO的莫耳比率為1：0.7-0.9(第11圖e)。
於其他實施樣態，該卡巴他賽之結晶型為結晶型C9，係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於8.2、8.76、9.33、10.25、10.99、11.73、12.24、12.92、14.04、14.72、15.33、15.92、16.46、17.69、18.42、19.31、19.79、20.5、21.42、22.18、22.54、23.34、23.69、24.02、24.73、25.47、25.78、26.69、27.44、27.98、28.62、29.38、29.76、30.16、30.44、31.29、32.02、32.73、33.78、34.37、34.98及36.01 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態， 該結晶型C9係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於8.2、8.76、9.33、10.25、10.99、11.73、12.24、12.92、14.04、14.72、15.33、15.92、16.46、17.69、18.42、19.31、19.79、20.5、21.42、22.18、22.54、23.34、23.69、24.02、24.73、25.47、25.78、26.69、27.44、27.98、28.62、29.38、29.76、30.16、30.44、31.29、32.02、32.73、33.78、34.37、34.98及36.01 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值。於部分實施樣態，該結晶型C9係以包括如第10圖a所提供的具有大於30 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，該結晶型C9係主要依據第10圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C9亦主要依據第10圖b之IR光譜、第10圖c之DSC/TGA圖型或第10圖d之1H NMR光譜加以特徵化。
XRPD分析證實結晶型C9為結晶。結晶型C9顯示以TGA分析在170℃有5%重量損失，且對應153及159℃間的熔點，在157℃有一吸熱相變(第10圖c)。由TGA觀得之大幅重量損失表示，分解發生於約220℃。動態濕氧吸附分析(Dynamic vapor sorption,DVS)顯示改變濕度時(超過兩輪的測試)，有不完全可逆的重量損失與重量增加，此與除濕時的AcOH損失結果一致。在DVS分析後，此結果可由1H NMR光譜證實。結晶型C9的KF滴定表示約有2.3%水的存在。
於部分實施樣態中，該化合物之結晶型為結晶型 C9p。發明人發現結晶型C9事實上為一結晶型與一新穎乙酸溶劑化物之混合物。結晶型C9p、乙酸溶劑化物目前係以基本上不含結晶型C9的純粹型態加以製備。結晶型C9p的XRPD圖譜係顯示於第12圖a中。結晶型C9p的XRPD圖譜明顯與結晶型C9的不同。
於部分實施樣態，該結晶型C9p係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：一種以上的位於7.24、8.16、8.69、9.25、10.21、10.74、11.73、12.22、12.87、13.66、14.12、14.70、15.25、15.88、16.34、17.40、17.72、18.29、19.10、19.69、20.07、20.47、21.04、21.42、21.71、22.16、22.53、22.86、23.40、23.69、23.91、24.71、25.37、25.75、26.68、27.01、27.57、28.31、28.67、28.85、29.32、29.71、30.43、31.27、32.19、32.72、33.42、33.73、34.25、35.06、36.02、36.52、37.48、38.04、38.77及39.48 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C9p係以XRPD圖譜加以特徵化，該XRPD圖譜包括：二種以上、三種以上、四種以上或五種以上的位於7.24、8.16、8.69、9.25、10.21、10.74、11.73、12.22、12.87、13.66、14.12、14.70、15.25、15.88、16.34、17.40、17.72、18.29、19.10、19.69、20.07、20.47、21.04、21.42、21.71、22.16、22.53、22.86、23.40、23.69、23.91、24.71、25.37、25.75、26.68、27.01、27.57、28.31、28.67、28.85、29.32、29.71、30.43、31.27、32.19、32.72、33.42、33.73、34.25、35.06、36.02、36.52、37.48、38.04、38.77及39.48 2θ度(±0.1 2θ度)之峰值，其中該 XRPD圖譜係使用CuKα1放射線製作。於部分實施樣態，該結晶型C9p係以包括如第12圖a所提供的具有大於30 cps強度峰值(2θ度(±0.1 2θ度))的XRPD圖譜加以特徵化。於部分實施樣態，該結晶型C9p係主要依據第12圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
本發明之結晶型C9p亦主要依據第12圖b之IR光譜、分別為第12圖c及第12圖d的DSC與TGA圖型或第12圖e之1H NMR光譜加以特徵化。
結晶型C9p之結晶化合物，如1H NMR光譜及KF滴定所示，係為一單水合乙酸溶劑化物。乙酸含量係藉由將1H NMR光譜的一代表性峰值(-CH,δ 2.11 ppm)積分加以計算，顯示卡巴他賽：AcOH的莫耳比率約為1：1-0.9(第12圖e)。結晶型C9p之水含量由KF滴定測得，約為2%重量。結晶型C9p之熱分析係以TGA及DSC操作。DSC圖型顯示結晶型C9p在最大溫度約77℃及147℃有兩種吸熱相變(第12圖c)，此結晶型於150℃前脫水及去溶劑化，且於150℃-165℃熔融。TGA及HSM反映由DSC分析所觀得之熱行為。例如，TGA圖型顯示在30℃-160℃有8.0%的重量損失，接著在約220℃分解時有急劇的重量損失(第12圖d)。
於相關方面，本發明係提供一種製備卡巴他賽之結晶型C9p之製程，包括：(a)緩慢冷卻包含卡巴他賽、乙酸及H2O之一溶液，以形成包含固態物質之一混合物； (b)過濾由步驟a)生成之該混合物，並清洗經分離之固體(亦稱為濾餅)；以及c)在真空下以一氮氣沖洗氣乾燥並清洗由步驟b)生成之固體，直到當該固體的重量不變。
將步驟a)冷卻至一溫度，以使大量具可接受純度之結晶物從溶液中結晶。於部分實施樣態，步驟a)之溶液可從50℃或以上之任何溫度冷卻至40℃或以下之任何溫度。例如，該溶液可從50℃或以上之溫度冷卻至0℃到40℃、或5℃到30℃、或20℃到25℃之溫度。於部分實施樣態，步驟a)之溶液可從20℃或以上之任何溫度冷卻至10℃或以下之任何溫度。例如，該溶液可從20℃到25℃以上之溫度冷卻至-80℃到10℃、或0℃到20℃、或0℃到5℃間。於部分實施樣態，步驟b)之清洗係使用水來操作。步驟c)之乾燥係經控制，以避免溶劑化物的部分或完全去溶劑化，此等情形會發生於乾燥時間過長、溫度過高或壓力過低時。於部分實施樣態，該乾燥步驟係操作直到卡巴他賽與AcOH之莫耳比率約為1：1。該乾燥步驟可以數種方式操作，包括：i)監控經乾燥固體的重量，當重量變化變小或重量不變時，結束乾燥；及/或ii)監控經乾燥固體的AcOH含量，當AcOH對卡巴他賽的莫耳比率約為1比1時，結束乾燥。經乾燥固體的AcOH含量可使用熟習該技術領域者所熟知的分析技術加以測定，包括：氣相色層分析(gas chromatography,GC)及1H NMR光譜。第13圖顯示在下述實施例13所述的，在從AcOH水溶液所結晶之溶劑化物的乾燥期間內，卡巴他賽結晶型 C9p之重量變化。於部分實施樣態中，步驟c)之乾燥係於60-200 torr操作。於部分實施樣態中，步驟c)之乾燥係於60-200 torr及20-25℃操作。於部分實施樣態中，步驟c)之乾燥係於60-200 torr，周邊溫度約為22℃下操作。壓力可使用氮氣氣流加以調整。
於另一方面，本發明係提供一種製備卡巴他賽之結晶型C9p之製程，包括：(a)將固態卡巴他賽與乙酸蒸汽在足以形成乙酸溶劑化物之條件下相接觸；及(b)以一氮氣氣流沖洗所生成之乙酸溶劑化物。
於該製程中使用的固態卡巴他賽可為一無水結晶型或一溶劑化物(例如：一EtOAc溶劑化物)。
步驟a)之接觸，係可將卡巴他賽置於一燒結玻璃布赫納(Buchner)漏斗，並將一乙酸蒸汽之氣流通過布赫納漏斗的狹窄末端，以使其通過卡巴他賽。
此步驟可於周邊溫度操作。於部分實施樣態，將固態卡巴他賽與乙酸蒸汽相接觸包括：於氮氣中流通該蒸汽。乙酸蒸汽可藉由在周邊溫度下使氮氣通過一乙酸貯存器(reservoir)來製造。氮氣氣流中乙酸蒸汽的含量可藉由改變該乙酸貯存器的溫度及/或改變氮氣氣流的流速加以調整。該固體可以氮氣沖洗，來移除過多的未與卡巴他賽溶劑化物結合之乙酸。在氮氣沖洗步驟期間內，該溶劑化物的乙酸含量可視情況加以監控，以確保卡巴他賽對乙酸之莫耳比率約為1：1。經氮氣沖洗的固態物質中，乙酸之 含量可使用熟習該技術領域者所熟知的分析技術加以測定，包括：GC及1H NMR光譜。由於該製程在接觸與沖洗步驟期間暴露於該大氣中，故該製程所產出的為單水合的溶劑化合物的結晶型C9p。
下表一描述用於製備結晶型C1-C9p之條件，而表二顯示該新穎結晶型XPRD峰值的位置。
於另一方面，本發明係提供一種藥學組合物，包括：一種以上新穎卡巴他賽之結晶型，也包括一種以上之藥學可接受賦形劑。藥學可接受賦形劑係協助將該固態結晶型施予至一受試者，並可促使受試者吸收該活性試劑。適用於本發明的藥學賦形劑包括，但不限於，粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、香料及著色劑。熟習該項技術者當可理解其他藥學賦形劑能適用於本發明。
實施例
提供下列實施例以進一步描述，但並非限制本發明。
實施例1 卡巴他賽之結晶型C1的製備
將卡巴他賽(0.1g)溶解於0.6 mL的IPA，將額外的0.4 mL水加入一起加熱。將該溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在20至30℃於真空下(in vacuo)將所收集的固體加以乾燥3-4天，以得為白色固體的卡巴他賽結晶型C1(熔點：153.8-161.9℃)。
實施例2 卡巴他賽之結晶型C2的製備
將卡巴他賽(0.1 g)及1 mL EtOAc之漿料加熱至70至80℃約2小時。將該混合物冷卻至室溫，並攪拌2天。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐(vacuum oven)中將所收集的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C2(熔點：156.5-160.0℃)。
實施例3 卡巴他賽之結晶型C2的製備
卡巴他賽結晶型C2亦可藉由在室溫下由EtOAc及正庚烷再結晶加以製備。製備含卡巴他賽(0.1 g)的EtOAc(3 mL)溶液並加熱。加入正庚烷(6 mL)以使產物沈澱。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將所生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C2的白色固體。
實施例4 卡巴他賽之結晶型C3的製備
將含卡巴他賽(0.1 g)的0.4 mL THF及0.6 mL正庚烷之熱溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C3(熔點：158.9-165.4℃)。
實施例5 卡巴他賽之結晶型C4的製備
將卡巴他賽(0.1 g)及1 mL甲苯之漿料加熱至70至80℃約2小時，接著冷卻至室溫並攪拌2天。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C4(熔點：152.7-168.9℃)。卡巴他賽結晶型C4亦可藉由在室溫下由0.4 mL THF及1.2 mL甲苯將卡巴他賽(0.1 g)再結晶來製備。
實施例6 卡巴他賽之結晶型C5的製備
將含卡巴他賽(0.1 g)的0.8 mL甲基乙基酮及0.8 mL正庚烷之熱溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C5(熔點：159.0-173.5℃)。
實施例7 卡巴他賽之結晶型C6的製備
將含卡巴他賽(0.1 g)的1 mL二乙基酮及0.7 mL正庚烷之熱溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在 真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C6(熔點：153.2-164.2℃)。
實施例8 卡巴他賽之結晶型C7的製備
將含卡巴他賽(0.1 g)的0.8 mL碳酸二乙酯及0.5 mL正庚烷之熱溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C7(熔點：161.2-180℃)。
實施例9 卡巴他賽之結晶型C8的製備
將含卡巴他賽(0.1 g)的1.5mL DMSO及0.5 mLH2O之熱溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C8(熔點：168.5-174.2℃)。
實施例10 卡巴他賽之結晶型C9的製備
將含卡巴他賽(0.1 g)的1 mL AcOH及0.5 mLH2O之熱溶液緩慢地冷卻至室溫。將該混合物過濾，並在真空乾燥爐中將生成的固體加以乾燥，以得卡巴他賽結晶型C9(熔點：152.5-159.3℃)。結晶型C9顯示以TGA分析在170℃有5%重量損失，且對應153及159℃間的熔點，在DSC圖型可見在157℃有一吸熱狀態。DVS分析顯示改變濕度時，有一不完全可逆(超過兩輪的測試)的重量損 失與重量增加。此結果與除濕時的AcOH損失一致，在DVS測試後，此結果由1H NMR光譜分析加以證實。結晶型C9的KF分析顯示約有2.3%水的存在。
實施例11 卡巴他賽之結晶型C8b的製備
將含卡巴他賽(5.5 g,6.6 mmol)的45 mL DMSO及18 mL H2O之熱溶液緩慢地冷卻至20至25℃。將該混合物過濾並以H2O清洗。將該所生成的固體在20至25℃於真空下(60-200 torr)以氮氣沖洗氣加以乾燥，以得為白色固體的卡巴他賽結晶型C8b(5.3 g,6.3 mmol；熔點：125.2-144.8℃)。
實施例12 卡巴他賽之結晶型C9p的製備
將含卡巴他賽(6.2 g,7.4 mmol)的50 mL AcOH及42 mL H2O之熱溶液緩慢地冷卻至20至25℃。將該混合物過濾並以H2O清洗。將該所生成的固體在20至25℃於真空下(60-200 torr)以氮氣沖洗氣加以乾燥，直到濾餅的重量不變。AcOH的含量相對於卡巴他賽約為1莫耳當量。獲得為白色固體的卡巴他賽結晶型C9p(5.3 g,6.3 mmol；熔點：144-154.8℃)。
實施例13 卡巴他賽之結晶型C9p的製備
將無水卡巴他賽(76.5 mg,0.09 mmol)置於一燒結玻璃布赫納漏斗。乙酸蒸汽藉由將氮氣流通過一乙酸貯存器(reservoir)來製造，且該蒸汽通過布赫納漏斗的狹窄末端，以使其通過卡巴他賽樣品。將該固態卡巴他賽在約25℃暴露於乙酸蒸汽約17小時。接著在約25℃以氮氣沖洗該材料約30分鐘，以得為白色固體的卡巴他賽結晶型C9p(49 g,0.06 mmol)。
實施例14 卡巴他賽之結晶型C9p的製備
將該卡巴他賽結晶型C2(200 mg,0.24 mmol)，以如實施例13所述之方式暴露於乙酸蒸汽約22小時。接著在約25℃以氮氣沖洗該固態材料約30分鐘，以得為白色固體的卡巴他賽結晶型C9p(162 mg,0.2 mmol)。
儘管前述發明已經藉由闡述及例示描述部分細節來達到明確理解的目的，熟習該項技術者會理解可以在所附請求項範圍內進行部分改變或修飾。此外，本文所提供的各參考資料其整體皆以引用的方式併入本文中，其引用的程度就如同個別地以引用的方式併入一般。本申請案與本文所提供的參考資料有衝突之處，以本申請案為主。
第1圖顯示一習知1：1卡巴他賽：丙酮之溶劑化物的XRPD圖譜。
第2圖a顯示卡巴他賽結晶型C1的XRPD圖譜。
第2圖b顯示卡巴他賽結晶型C1的IR光譜。
第2圖c顯示卡巴他賽結晶型C1的DSC圖型。
第2圖d顯示卡巴他賽結晶型C1的TGA圖型。
第2圖e顯示卡巴他賽結晶型C1的1H NMR光譜。
第3圖a至第10圖a係顯示卡巴他賽結晶型C2至C9的XRPD圖譜。
第3圖b至第10圖b係顯示卡巴他賽結晶型C2至C9的IR光譜。
第3圖c至第10圖c係顯示卡巴他賽結晶型C2至C9的DSC/TGA圖型。
第3圖d至第10圖d係顯示卡巴他賽結晶型C2至C9的1H NMR光譜。
第11圖a及第12圖a係顯示卡巴他賽結晶型C8b至C9p的XRPD圖譜。
第11圖b及第12圖b係顯示卡巴他賽結晶型C8b至C9p的IR光譜。
第11圖c及第12圖c係顯示卡巴他賽結晶型C8b至C9p的DSC圖型。
第11圖d及第12圖d係顯示卡巴他賽結晶型C8b至C9p的TGA圖型。
第11圖e及第12圖e係顯示卡巴他賽結晶型C8b至C9p的1H NMR光譜。
第13圖顯示卡巴他賽結晶型C9p在乾燥期間的重量變化。

Claims (19)

  1. 一種卡巴他賽之結晶型，係選自由：結晶型C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C8b及C9p所組成之群組，其中該卡巴他賽之結晶型基本上無其他結晶型存在，且其中結晶型C1之熔點為153.8-161.9℃、結晶型C2之熔點為156.5-160.0℃、結晶型C3之熔點為158.9-165.4℃、結晶型C4之熔點為152.7-168.9℃、結晶型C5之熔點為159.0-173.5℃、結晶型C6之熔點為153.2-164.2℃、結晶型C7之熔點為161.2-180℃、結晶型C8之熔點為168.5-174.2℃、結晶型C9之熔點為152.5-159.3℃、結晶型C8b之熔點為125.2-144.8℃、結晶型C9p之熔點為144-154.8℃；以及其中結晶型C1係以第2圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C2係以第3圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C3係以第4圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C4係以第5圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C5係以第6圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C6係以第7圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C7係以第8圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C8係以第9圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C9係以第10圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C8b係以第11圖a之XRPD圖譜加以特徵化、結晶型C9p係以第12圖a之XRPD圖譜加以特徵化。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C3。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C4。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C5。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C6。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C7。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C8。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C8b。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C9p。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之卡巴他賽之結晶型，其中該結晶型包含：相對於卡巴他賽約為1莫耳當量之乙酸。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之卡巴他賽之結晶型，其係具有結晶型C9。
  14. 一種組合物，包含：一藥學可接受之賦形劑，以及如申請專利範圍第2項至第13項中任一項所述之一卡巴他賽之結晶型。
  15. 一種製備卡巴他賽之結晶型C9p之製程，其中結晶型C9p之熔點為144-154.8℃，並以第12圖a之XRPD圖譜加以特徵化，該製程包含：a)緩慢冷卻包含卡巴他賽、乙酸及H2O之一溶液，以形成包含固態物質之一混合物；b)過濾由步驟a)生成之該混合物，並清洗經分離之固體；以及c)在真空下以一氮氣沖洗氣來乾燥由步驟b)生成之經分離並清洗之該固體。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之製程，其中該步驟c)之乾燥係於約60至約200torr之一壓力下操作。
  17. 一種製備卡巴他賽之結晶型C9p之製程，其中結晶型C9p之熔點為144-154.8℃，並以第12圖a之XRPD圖譜加以特徵化，該製程包含：a)使卡巴他賽經過乙酸蒸汽；b)以一氮氣氣流沖洗所生成之AcOH溶劑化物。
  18. 如申請專利範圍第15項或第17項所述之製程，其中於步驟a)使用之卡巴他賽係為一無水結晶型、一結晶溶劑化物型或一非晶型。
  19. 如申請專利範圍第15項或第17項所述之製程，其中該卡巴他賽之結晶型C9p包含相對於卡巴他賽約為1莫耳當量之乙酸。
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