CN108440626B - 阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及阿糖胞苷5′‑O‑L‑缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法。本发明的阿糖胞苷5′‑O‑L‑缬氨酸酯盐酸盐的晶型II使用Cu‑Kα辐射、以2θ角度表示的粉末X射线衍射光谱在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、19.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰。本发明的阿糖胞苷5′‑O‑L‑缬氨酸酯盐酸盐的晶型II具有理化性质稳定、收率高、适合工业化生产等优点。

Description

阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶型化合物技术领域，具体涉及一种阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
阿糖胞苷在体内转化成活性的三磷酸阿糖胞苷，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长，在临床上，阿糖胞苷主要用于治疗急性粒细胞白血病。但阿糖胞苷分子极性大，膜通透性较差，致使其口服生物利用度较低。
专利文献CN101812105A中，沈阳药科大学何仲贵教授课题组对阿糖胞苷进行了结构修饰，首次合成了系列阿糖胞苷的5′-O-氨基酸酯药学上可接受的盐，这些化合物显著提高了阿糖胞苷的膜通透性，特别是，在口服盐酸阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯后，阿糖胞苷在大鼠体内的绝对生物利用度由21.6％提高到了60％。
晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了充分且全面的认识，才能够寻找出更适合治疗疾病的药物晶型固体物质。另外，药物晶型能够影响药物的稳定性、溶解性和生物利用度等，直接影响药物在临床上的治疗效果。因此，药物晶型研究是药物基础研究的重要组成部分。但是，对于阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐，目前，尚未有针对其晶型的相关报道。
针对上述现有技术中存在的空白，本发明的发明人们进行了深入研究。发明人按照专利文献CN101250209、专利文献CN105273023中记载的制备方法，得到了一种阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型(以下，将其称为“晶型I”)。其X-射线粉末衍射图如图3所示，衍射角2θ在9.8±0.2°、13.7±0.2°、17.4±0.2°、22.9±0.2°、24.4±0.2°、28.8±0.2°及30.0±0.2°处有特征峰，IR图谱如图4所示，其在下列位置具有特征峰：3248±3cm-1、3012±3cm-1、2931±3cm-1、2896±3cm-1、2821±3cm-1、1742±3cm-1、1721±3cm-1、1682±3cm-1、1605±3cm-1、1548±3cm-1、1290±3cm-1、1211±3cm-1、1075±3cm-1、1027±3cm-1、921±3cm-1、856±3cm-1、803±3cm-1、776±3cm-1、761±3cm-1、743±3cm-1。但上述阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I的化学稳定性欠佳，制备过程中的收率低，不适合工业化生产。
经大量研究发现，阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐易于得到上述晶型I，而难以得到新晶型。
发明内容
鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的新晶型及其制备方法，该晶型的晶型稳定性和化学稳定性高、纯度高，且该制备方法的收率高，易于产业化。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
(1)通式(1)表示的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II，
Figure BDA0001599553850000021
其特征在于，所述晶型II使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的粉末X射线衍射光谱在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、19.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰。
(2)如(1)所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的粉末X射线衍射光谱在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、26.3±0.2°和29.6±0.2°处具有衍射峰。
(3)如(1)所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。
(4)如(1)所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的红外吸收图谱在3343±3cm-1、3253±3cm-1、3203±3cm-1、2894±3cm-1、1756±3cm-1、1722±3cm-1、1679±3cm-1、1600±3cm-1、1533±3cm-1、1388±3cm-1、1272±3cm-1、1069±3cm-1、1064±3cm-1、819±3cm-1、617±3cm-1处具有特征峰。
(5)如(1)所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图2所示的红外吸收图谱。
另外，本发明还提供：
(6)阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的混合晶型，其特征在于，包含任意比例的(1)～(5)所述的晶型II。
(7)上述(1)～(5)中任一项所述的晶型II或(6)所述的混合晶型在制备治疗急性粒细胞白血病的药物中的应用。
(8)药物组合物，其特征在于，包含(1)～(5)中任一项所述的晶型II和药学上可接受的载体或辅料。
(9)上述(1)～(5)中任一项所述的晶型II的制备方法，其特征在于，将阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，搅拌，过滤，然后于60℃鼓风干燥，得到晶型II。
(10)上述(1)～(5)中任一项所述的晶型II的制备方法，其特征在于，将5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入良性溶剂DMSO(二甲基亚砜)中，升温溶解，降至室温后加入选自THF(四氢呋喃)、DCM(二氯甲烷)、丙酮、DMF、乙酸乙酯和异丙醇中的任一种不良性溶剂，搅拌析晶，过滤，然后于60℃鼓风干燥，得到晶型II。
本发明能够获得如下技术效果：
(a)本发明的晶型II的晶型稳定性和化学稳定性高、纯度高；
(b)通过本发明的制备方法，能够以高收率获得阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II的X射线粉末衍射图。
图2为本发明的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II的IR图。
图3为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图。
图4为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I的IR图。
图5为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的1H-NMR图。
图6为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的MS图。
具体实施方式
以下，针对本发明进行具体地说明，但本发明并不限定于此。
本发明提供了阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的新晶型(晶型II)及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容对工艺参数进行适当改进。对于本领域技术人员而言的所有类似的替换和改动都包括在本发明中。
本发明的晶型II使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的粉末X射线衍射光谱在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、19.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰。优选在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、26.3±0.2°和29.6±0.2°处具有衍射峰。更优选具有基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。
另外，本发明的晶型II的红外吸收图谱在3343±3cm-1、3253±3cm-1、3203±3cm-1、2894±3cm-1、1756±3cm-1、1722±3cm-1、1679±3cm-1、1600±3cm-1、1533±3cm-1、1388±3cm-1、1272±3cm-1、1069±3cm-1、1064±3cm-1、819±3cm-1、617±3cm-1处具有特征峰。优选具有基本上如图2所示的红外吸收图谱。
本发明的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的混合晶型中包含任意比例的上述晶型II。
本发明的晶型II与晶型I的溶解度基本相同，均易溶解于水，两种晶型可以单独或混合在一起作为口服固体药物的活性成分。
本发明的晶型II以及上述混合晶型能够用于制备治疗急性粒细胞白血病的药物。
另外，本发明的药物组合物包含上述阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II和药学上可接受的载体或辅料。
作为载体，没有特别的限制，例如可以是稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
作为辅料，没有特别的限制，为本领域现有的常规辅料。
在本发明的晶型II的制备中，作为原料所使用的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐没有特殊的限定。由于阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的无定形态难以获得，故本发明中优选采用易于制备的晶型I作为本发明的晶型II的制备原料。
下面结合实施例进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明的范围，实施例中未注明具体条件或实验方法，按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例
所用设备及操作条件
X-射线粉末衍射仪器：D8-Advance型X射线衍射仪(测定条件：辐射源：铜靶；2θ扫描范围3°～60°；步长0.02°/步；停留时间0.1秒/步；管压＝40KV；管流＝100mA等)
红外分光光度计：美国热电公司傅里叶变换红外光谱仪NICOLET-5700(测定条件：溴化钾压片法制样；测试范围：400cm-1～4000cm-1。)
合成例
按照专利文献CN105273023A中报道的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的制备方法制备，具体如下：
1)以市售阿糖胞苷为起始物料，无水乙醇为溶剂，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，升温至65℃，搅拌反应4小时，反应结束后，反应液降至室温，过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，45℃真空干燥，得中间体1；
2)将中间体1加入DMF中搅拌溶清，加入Boc-L-缬氨酸钾，室温搅拌1小时，降温至-10℃～-5℃，滴加氯甲酸乙酯，滴毕后，升温至0℃反应4小时，再升至室温反应2小时，加入异丙醚，0℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用氯仿溶解，依次用15％碳酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体2；
3)将中间体2加入异丙醇中，搅拌，向反应液中通入氯化氢气体至饱和，搅拌过夜，减压浓缩至无液体流出，加入乙腈打浆2小时，过滤，45℃鼓风干燥，得到阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐粗品；
4)将阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐粗品加入95％乙醇中，于50℃打浆，降至室温搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐。
采用上述X-射线粉末衍射仪器和红外分光光度计分别在上述测定条件下对所得固体进行分析，其X-射线粉末衍射图谱和IR图谱分别如图3、4所示，确定为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I。
1H-NMR如图5所示，MS如图6所示。
实施例(阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II的制备)
实施例1
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入400mlDMF中，室温搅拌14天，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到19.2g固体，收率96％，纯度为99.5％。
采用上述X-射线粉末衍射仪器和红外分光光度计分别在上述测定条件下对所得固体进行分析，其X-射线粉末衍射图谱和IR图谱分别如图1、2所示，确定为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II。
实施例2
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入400mlDMF，50℃-55℃搅拌，降至室温后搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到19.6g固体，收率98.0％，纯度为99.2％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
实施例3
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入40mlDMSO，升温溶解，降至室温后加入400ml THF搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到18.8g固体，收率94.0％，纯度为99.3％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
实施例4
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入40mlDMSO，升温溶解，降至室温后加入400ml DCM搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到19.6g固体，收率98.0％，纯度为99.5％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
实施例5
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入40mlDMSO，升温溶解，降至室温后加入400ml丙酮搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到18.8g固体，收率94.0％，纯度为99.4％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
实施例6
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入40mlDMSO，升温溶解，降至室温后加入400ml DMF搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到19.2g固体，收率96.0％，纯度为99.5％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
实施例7
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入40mlDMSO，升温溶解，降至室温后加入400ml乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到18.8g固体，收率94.0％，纯度为99.4％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
实施例8
将20g通过上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ加入40mlDMSO，升温溶解，降至室温后加入400ml异丙醇搅拌析晶，过滤，然后，于60℃鼓风干燥，得到18.4g固体，收率92.0％，纯度为99.5％。
与实施例1相同地对所得固体进行分析，X-射线粉末衍射图谱和IR图谱基本与图1、2一致。
比较例(阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I的制备)
比较例1
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml水，升温溶解，降至室温，加入400ml无水乙醇，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到14.4g固体，收率72.0％，纯度为98.4％。
比较例2
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml水，升温溶解，降至室温，加入400ml乙腈，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到16.4g固体，收率82.0％，纯度为97.6％。
比较例3
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml水，升温溶解，降至室温，加入400ml二氧六环，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到14.8g固体，收率74.0％，纯度为98.2％。
比较例4
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml水，升温溶解，降至室温，加入400ml丙酮，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到18.0g克固体，收率90.0％，纯度为97.7％。
比较例5
将20g阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml乙酸乙酯，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到14.4g固体，收率72.0％，纯度为98.2％。
比较例6
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml异丙醇，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到14.4g固体，收率72.0％，纯度为99.0％。
比较例7
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml正庚烷，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到16.4g固体，收率82.0％，纯度为98.6％。
比较例8
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml THF，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到14.4g固体，收率72.0％，纯度为98.5％。
比较例9
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到15.2g固体，收率76.0％，纯度为98.5％。
比较例10
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到17.2g固体，收率86.0％，纯度为98.6％。
比较例11
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml乙腈，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到13.6g固体，收率68.0％，纯度为98.8％。
比较例12
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml丙酮，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到14.8g固体，收率74.0％，纯度为98.9％。
比较例13
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入30ml甲醇，升温溶解，降至室温，加入400ml甲苯，搅拌析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得到16.0g固体，收率80.0％，纯度为98.7％。
比较例14
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入600ml甲醇，升温溶解，减压浓缩，得到18.6g固体，收率93.0％，纯度为96.8％。
比较例15
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入200ml纯化水，升温溶解，减压浓缩，得到18.4g固体，收率92.0％，纯度为96.4％。
比较例16
将20g由上述合成例得到的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入400ml纯化水，超声溶解，冻干，得到19.2g固体，收率96.0％，纯度为96.7％。
针对比较例1～16所得的固体，分别采用上述X-射线粉末衍射仪器和红外分光光度计在上述测定条件下进行分析，结果表明它们的X-射线粉末衍射图谱和IR图谱均基本与图3、4一致，确认比较例1～16所得的固体依然为阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I。
试验例
稳定性试验条件如下：
高温试验条件：60℃鼓风干燥15天
高湿试验条件：75％RH放置15天
光照试验条件：4500LX日光灯照射15天
研磨试验条件：研钵研磨10分钟
试验例1
将阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型I按照上述条件进行高温、高湿、光照、研磨试验。
结果显示，其粉末X-射线衍射图谱未发生变化，说明其晶型未发生转变，表明晶型I具有较好的晶型稳定性。阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型I的化学稳定性如下述表1所示。
表1
放样前样品 高温 高湿 光照
HPLC纯度 99.26％ 99.27％ 98.73％ 99.26％
杂质343*含量 0.055％ 0.061％ 0.58％ 0.057％
注：“*”校正因子为1.62，杂质343是阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的降解杂质，质量标准限度为0.15％。
由表1中的数据可知，阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型Ⅰ在高温、光照条件下放置，HPLC纯度无明显变化，但在高湿条件下纯度明显降低，且降解杂质明显增大，超出原料药阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐质量标准的限度，说明晶型Ⅰ化学稳定性较差。
试验例2
将阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II按照上述条件进行高温、高湿、光照、研磨试验。
结果显示，其粉末X-射线衍射图谱未发生变化，说明其晶型未发生转变，表明晶型II具有较好的晶型稳定性。阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II的化学稳定性如下述表2所示。
表2
放样前样品 高温 高湿 光照
HPLC纯度 99.76％ 99.73％ 99.70％ 99.76％
杂质343*含量 0.032％ 0.060％ 0.058％ 0.052％
注：“*”校正因子为1.62，杂质343是阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的降解杂质，质量标准限度为0.15％。
由表2中的数据可知，阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型II在高温、高湿、光照条件下放置，HPLC纯度无明显变化，说明其有优异的化学稳定性。
综上所述，虽然阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐晶型II和晶型Ⅰ都具有较好的晶型稳定性，但在高湿条件下，晶型II的化学稳定性明显优于晶型Ⅰ，且在制备过程中，晶型II收率更好，对杂质的除去效果更好，更适合工业化放大。
以上仅是本发明的优选实施方式，可以理解，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.通式(1)表示的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II，
Figure FDA0002933041960000011
其特征在于，所述晶型II使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的粉末X射线衍射光谱在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、19.8±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰，
所述晶型II的红外吸收图谱在3343±3cm-1、3253±3cm-1、3203±3cm-1、2894±3cm-1、1756±3cm-1、1722±3cm-1、1679±3cm-1、1600±3cm-1、1533±3cm-1、1388±3cm-1、1272±3cm-1、1069±3cm-1、1064±3cm-1、819±3cm-1、617±3cm-1处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的粉末X射线衍射光谱在7.4±0.2°、8.8±0.2°、14.6±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、26.3±0.2°和29.6±0.2°处具有衍射峰。
3.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II具有如图1所示的粉末X射线衍射图。
4.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，其具有如图2所示的红外吸收图谱。
5.阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的混合晶型，其特征在于，包含任意比例的权利要求1～4所述的晶型II。
6.权利要求1～4中任一项所述的晶型II或权利要求5所述的混合晶型在制备治疗急性粒细胞白血病的药物中的应用。
7.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～4中任一项所述的阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐的晶型II和药学上可接受的载体或辅料。
8.权利要求1～4中任一项所述的晶型II的制备方法，其特征在于，
将阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入DMF中，搅拌，过滤，然后于60℃鼓风干燥，得到晶型II。
9.权利要求1～4中任一项所述的晶型II的制备方法，其特征在于，
将阿糖胞苷5′-O-L-缬氨酸酯盐酸盐加入良性溶剂DMSO中，升温溶解，降至室温后加入选自THF、DCM、丙酮、DMF、乙酸乙酯、异丙醇中的任一种不良性溶剂，进行搅拌析晶，过滤，然后于60℃鼓风干燥，得到晶型II。
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