CN114736258A - 盐酸阿糖胞苷的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸阿糖胞苷的晶型及其制备方法和应用。所述盐酸阿糖胞苷的晶型具有优异储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种盐酸阿糖胞苷的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸阿糖胞苷的化学名称为1-β-D-阿拉伯胞嘧啶糖苷盐酸盐(1-β-D-ArabinofuranosylCytosineHydrochloride)，其结构式如式(I)所示。盐酸阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Richard Walwick Walden Roberts和Charles Dekker合成，美国食品药品监督管理局Chemicalbook在1969年6月批准盐酸阿糖胞苷进入市场，最初由Upjohn公司以Cytosar-U为商品名出售。
盐酸阿糖胞苷是一种主要作用于细胞S增值期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增值。盐酸阿糖胞苷进入人体后，经激酶磷酸化转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者则能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA的聚合及合成。具体地，盐酸阿糖胞苷主要作为抗白血病药物，在体内通过干扰去氧核糖核酸DNA的合成，从而抑制白血细胞的繁殖，实现抗肿瘤的药理作用，对于一些难于缓解的急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、红血球白血病有明显的疗效。同时，盐酸阿糖胞苷的毒性较低。
因此，对于盐酸阿糖胞苷晶型的开发研究具有十分重要的意义。
发明内容
基于此，本发明提供一种具有优异储存稳定性的盐酸阿糖胞苷的晶型及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种盐酸阿糖胞苷的晶型，所述盐酸阿糖胞苷的晶型选自以下组(i)或(ii)：
(i)晶型I，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
10.833±0.2、15.814±0.2、16.945±0.2、18.026±0.2、18.664±0.2、20.602±0.2、21.796±0.2、24.053±0.2、24.718±0.2、26.907±0.2和28.999±0.2；
(ii)晶型II，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.529±0.2、15.212±0.2、15.519±0.2、15.831±0.2、16.305±0.2、16.547±0.2、19.151±0.2、19.382±0.2、23.194±0.2。
在其中一个实施例中，所述晶型I，其X射线粉末衍射图谱还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：8.983±0.2、13.739±0.2、16.334±0.2、19.811±0.2、20.317±0.2、21.247±0.2、25.433±0.2、26.153±0.2、27.202±0.2和28.009±0.2。
在其中一个实施例中，所述晶型I，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：8.983±0.1、10.833±0.1、13.739±0.1、15.814±0.1、16.334±0.1、16.945±0.1、18.026±0.1、18.664±0.1、19.811±0.1、20.317±0.1、20.602±0.1、21.247±0.1、21.796±0.1、24.053±0.1、24.718±0.1、25.433°±0.1、26.153±0.1、26.907±0.1、27.202±0.1、28.009±0.1和28.999±0.1。
在其中一个实施例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200.67±5℃处具有吸热峰；及/或，所述晶型II的差示扫描量热曲线在195.70±5℃处具有吸热峰。
本发明的第二方面，提供所述的盐酸阿糖胞苷的晶型的制备方法，所述盐酸阿糖胞苷的晶型为所述晶型I，制备方法包括如下步骤：
获取所述晶型II的盐酸阿糖胞苷；
将所述晶型II的盐酸阿糖胞苷与水、第一溶剂混合，加热和/或搅拌至溶解，然后于所得溶液中加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，降温，加入晶型I的晶种和第二溶剂，搅拌析晶，收集析出的固体，干燥，制备所述晶型I；
所述盐酸阿糖胞苷的晶型为所述晶型II，制备方法包括如下步骤：
获取中间体，所述中间体的结构如下所示：
将所述中间体与氨水、第三溶剂混合加热，进行开环反应；
将开环反应所得反应液过滤，于滤液中加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，所得混合液降温至室温后，再加入不良溶剂，搅拌，收集析出的固体，将固体与第四溶剂混合打浆，收集固体，干燥，制备所述晶型II。
在其中一个实施例中，所述晶型I的制备方法中，
所述第一溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
及/或，所述第二溶剂选自醇与乙酸乙酯的组合，或甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
及/或，搅拌析晶的温度为0℃～30℃；
所述晶型II的制备方法中，
开环反应的温度为65℃～85℃，时间为1h～3h；
及/或，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种；
及/或，所述不良溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种；
及/或，所述第四溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
在其中一个实施例中，获取所述中间体的方法包括如下步骤：
将胞苷与邻乙酰水杨酰氯在乙腈中进行反应，制备中间体1；
将所述中间体1在酸存在的条件下进行脱保护反应，制备所述中间体。
本发明的第三方面，提供所述的盐酸阿糖胞苷的晶型在制备具有抗肿瘤功效的药物中的应用。
本发明的第四方面，提供一种药物制剂，包括第一方面所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，以及药学上可接受的辅剂。
本发明的第五方面，提供一种药物组合物，包括第一方面所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，以及其他具有抗肿瘤功效的药物。
上述盐酸阿糖胞苷的晶型与盐酸阿糖胞苷原研药相比较，具有优异的储存稳定性，具体体现在，该盐酸阿糖胞苷的晶型Ⅰ可在常温(18℃～30℃)条件下长期保存放置，仅微量降解，且能够避免出现局部黄斑、板结和黏着的问题，该盐酸阿糖胞苷的晶型Ⅱ则在2～8℃条件下长期保存放置，也可避免出现局部黄斑、板结和黏着的问题。对于盐酸阿糖胞苷的制剂，特别是注射用盐酸阿糖胞苷具有重要的实践意义。
另外，上述盐酸阿糖胞苷的晶型还具有流动性好，且晶型I休止角明显低于晶型II、晶体稳定、易粉碎、成药性佳(晶型I晶在水溶液中可迅速溶解，晶型II晶在半小时以上搅拌或加热搅拌时缓慢溶解)，适用于多剂型的特点。
上述盐酸阿糖胞苷的晶型的制备方法，制备得到的得到盐酸阿糖胞苷的晶型纯度高，颜色纯白，无需进行如脱色、浓缩水分、离子交换树脂纯化等操作，也无需使用特殊设备，步骤操作简便，安全环保，试剂低毒无害，成本低，便于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施实例1制备的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ的粉末衍射谱图；
图2为本发明实施实例1制备的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ的粉末衍射谱图；
图3为本发明实施实例1制备的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ的DSC谱图；
图4为本发明实施实例1制备的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ的DSC谱图；
图5为本发明实施实例1制备的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ的HPLC谱图；
图6为本发明实施实例1制备的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ的HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的盐酸阿糖胞苷的晶型及其制备方法和应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的可选范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”、“第五方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”、“第五”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本发明中的室温一般指4℃～30℃，较佳地指20±5℃。
本发明中，“药学可接受的载体”原则上应当是无毒、惰性的。“药学可接受的载体”的形态没有特别限定，包括但不限于固态、半固态、液态等。所述药学可接受的载体应与患者相兼容，所述患者以哺乳动物为佳，更优选为人。所述药学可接受的载体的作用之一是适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。
本发明提供一种盐酸阿糖胞苷的晶型，所述盐酸阿糖胞苷的晶型选自以下组(i)或(ii)：
(i)晶型I，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
10.833±0.2、15.814±0.2、16.945±0.2、18.026±0.2、18.664±0.2、20.602±0.2、21.796±0.2、24.053±0.2、24.718±0.2、26.907±0.2和28.999±0.2；
(ii)晶型II，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.529±0.2、15.212±0.2、15.519±0.2、15.831±0.2、16.305±0.2、16.547±0.2、19.151±0.2、19.382±0.2、23.194±0.2。
在其中一个示例中，晶型I的X射线粉末衍射图谱还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：8.983±0.2、13.739±0.2、16.334±0.2、19.811±0.2、20.317±0.2、21.247±0.2、25.433±0.2、26.153±0.2、27.202±0.2和28.009±0.2。
在其中一个示例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：8.983±0.1、10.833±0.1、13.739±0.1、15.814±0.1、16.334±0.1、16.945±0.1、18.026±0.1、18.664±0.1、19.811±0.1、20.317±0.1、20.602±0.1、21.247±0.1、21.796±0.1、24.053±0.1、24.718±0.1、25.433°±0.1、26.153±0.1、26.907±0.1、27.202±0.1、28.009±0.1和28.999±0.1。
在其中一个示例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在其中一个示例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
在其中一个示例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：11.529±0.1、15.212±0.1、15.519±0.1、15.831±0.1、16.305±0.1、16.547±0.1、19.151±0.1、19.382±0.1、23.194±0.1。
在其中一个示例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
在其中一个示例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱如图2所示。
进一步地，在其中一个示例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200.67±5℃处具有吸热峰。
在其中一个示例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200.67±3℃处具有吸热峰。
在其中一个示例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200.67±1℃处具有吸热峰。
在其中一个示例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线基本如图3所示。
在其中一个示例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线如图3所示。
在其中一个示例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线在195.70±5℃处具有吸热峰。
在其中一个示例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线在195.70±3℃处具有吸热峰。
在其中一个示例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线在195.70±1℃处具有吸热峰。
在其中一个示例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线基本如图4所示。
在其中一个示例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线如图4所示。
本发明还提供所述的盐酸阿糖胞苷的晶型的制备方法。
具体地，所述盐酸阿糖胞苷的晶型为所述晶型I，制备方法包括如下步骤：
获取所述晶型II的盐酸阿糖胞苷；
将所述晶型II的盐酸阿糖胞苷与水、第一溶剂混合，加热和/或搅拌至溶解，然后于所得溶液中加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，降温，加入晶型I的晶种和第二溶剂，搅拌析晶，收集析出的固体，干燥，制备所述晶型I。
可以理解地，晶型I的晶种可采用其它批次生产中获得的所述晶型I，也可以通过其他方法获得。不作限制地，获得晶型I的晶种的其他方法的示例可包括如下步骤：
将盐酸阿糖胞苷(市售产品)与水、第一溶剂混合，加热至65℃～75℃，溶解；然后将所得溶液在机械搅拌的条件下降温处理，析晶，获得所述晶型I的晶种。其中，降温是指在4h的时间条件下，从65℃～75℃降温至20℃～30℃，机械搅拌的速率为15rpm～25rpm。
在其中一个示例中，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在其中一个示例中，所述晶型II的盐酸阿糖胞苷与水、第一溶剂的质量比为(2～3):(1～2):1。
在其中一个示例中，加热的温度为70℃～80℃。
在其中一个示例中，所述体积浓度为33％～38％的浓盐酸与所述晶型II的盐酸阿糖胞苷的质量比为(0.1～0.3):1。
在其中一个示例中，所述晶型I的晶种与所述晶型II的盐酸阿糖胞苷的质量比为(0.01～0.03):1。
在其中一个示例中，所述第二溶剂与所述晶型II的盐酸阿糖胞苷的质量比为(2～5):1。
在其中一个示例中，所述第二溶剂选自醇与乙酸乙酯的组合，或甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在其中一个示例中，搅拌析晶的温度为0℃～30℃。进一步地，搅拌析晶的温度包括但不限于：0℃、5℃、8℃、10℃、15℃、25℃、28℃、30℃、5℃～10℃、25℃～30℃。
具体地，所述盐酸阿糖胞苷的晶型为所述晶型II，制备方法包括如下步骤：
获取中间体，所述中间体的结构如下所示：
将所述中间体与氨水、第三溶剂混合加热，进行开环反应；
将开环反应所得反应液过滤，于滤液中加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，所得混合液降温至室温后，再加入不良溶剂，搅拌，收集析出的固体，将固体与第四溶剂混合打浆，收集固体，干燥，制备所述晶型II。
在其中一个示例中，所述中间体与氨水、第三溶剂的质量比为1:(0.5～0.7):(0.4～0.8)。
在其中一个示例中，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
在其中一个示例中，开环反应的温度(即加热的温度)为65℃～85℃，时间为1h～3h。
在其中一个示例中，所述体积浓度为33％～38％的浓盐酸与中间体的质量比为(0.3～0.7):1。
在其中一个示例中，所述不良溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
在其中一个示例中，所述不良溶剂与所述中间体的质量比为(2～3):1。
在其中一个示例中，所述第四溶剂与所述中间体的质量比为(1.5～2.5):1。
在其中一个示例中，所述第四溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。进一步地，所述第四溶剂选自乙醇与水的组合。更进一步地，所述第四溶剂为体积浓度为75％～85％的乙醇水溶液。
进一步地，获取所述中间体的方法包括如下步骤：
将胞苷与邻乙酰水杨酰氯在乙腈中进行反应，制备中间体1；
将所述中间体1在酸存在的条件下进行脱保护反应，制备所述中间体。
其中，胞苷的结构如下所示：
中间体1的结构如下所示：
在其中一个示例中，胞苷、邻乙酰水杨酰氯与乙腈的质量比为1:(2～2.5):(2～6)。
在其中一个示例中，反应的温度为40℃～80℃，时间为1～2h。
在其中一个示例中，所述酸为体积浓度为33％～38％的浓盐酸。
在其中一个示例中，脱保护反应的温度65℃～80℃，反应时间1.5～2.5h。
脱保护反应采用的溶剂不作限制，在其中一个示例中，可为甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或多种。
在其中一个示例中，脱保护反应结束后，还包括后处理和精制的步骤。
在其中一个示例中，后处理包括如下步骤：
将脱保护反应结束后的反应液降温至25℃～32℃，加入第五溶剂，升温至35℃～38℃搅拌1h～3h，过滤，收集固体，制备所述中间体的粗品。
在其中一个示例中，所述第五溶剂选自乙醇和/或乙酸乙酯。
在其中一个示例中，精制包括如下步骤：
将所述中间体粗品与水混合，升温至70℃～80℃，加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，然后降温，并加入第六溶剂，搅拌，过滤，收集固体，制备所述中间体。
在其中一个示例中，所述第六溶剂选自甲醇、乙酸乙酯和乙醇中的一种或多种。进一步地，所述第六溶剂选自甲醇和乙酸乙酯的组合。更进一步地，水、浓盐酸、甲醇与乙酸乙酯的质量比为(26～27):(5～6):(17～18):(1.5～2.5)。
在其中一个示例中，搅拌的温度为20℃～50℃。
本发明还提供如上所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，或如上所述制备方法制备的盐酸阿糖胞苷的晶型在制备具有抗肿瘤功效的药物中的应用。
在其中一个示例中，所述抗肿瘤功效的药物是指用于癌症化疗的抗代谢药物。
在其中一个示例中，抗肿瘤是指治疗白血病。进一步地，抗肿瘤是指治疗急性非淋巴细胞白血病或抑制DNA合成的抗代谢抗肿瘤药物。
在其中一个示例中，抗肿瘤是指急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、红白血病、消化道肿瘤或恶性淋巴瘤。进一步地，抗肿瘤是指急性白血病的诱导缓解及用于急性白血病的维持巩固期。
在其中一个示例中，抗肿瘤是指对细胞周期的S期有特异性。
本发明还提供如上所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，或如上所述制备方法制备的盐酸阿糖胞苷的晶型在制备具有抗病毒功效或免疫抑制特性的联合药物中的应用。
本发明还提供一种药物制剂，包括如上所述的盐酸阿糖胞苷的晶型或如上所述制备方法制备的盐酸阿糖胞苷的晶型，以及药学上可接受的辅剂。
在其中一个示例中，所述药物制剂为注射剂。
本发明还提供一种药物组合物，包括如上所述的盐酸阿糖胞苷的晶型或如上所述制备方法制备的盐酸阿糖胞苷的晶型，以及其他具有抗肿瘤功效的药物。其中，不作限制地，其他具有抗肿瘤功效的药物可举例如：柔红霉素、硫鸟嘌呤、阿霉素、长春新碱和强的松中的一种或多种。
不作限制地，药物组合物可举例如：阿糖胞苷+柔红霉素、阿糖胞苷+硫鸟嘌呤+柔红霉素、阿糖胞苷+阿霉素、阿糖胞苷+阿霉素+长春新碱+强的松、阿糖胞苷+柔红霉素+硫鸟嘌呤+强的松+长春新碱等。
实施例中的过程如下所示：
实施例1
将胞苷100g、邻乙酰水杨酰氯236g、乙腈200g加入反应瓶，升温至65℃反应2h，然后降至室温；冰盐水控温滴加300g甲醇，滴加完毕后加入200g体积浓度为37％的浓盐酸，升温至72℃反应2h；然后降温至30℃，加入乙醇200g，升温至35℃搅拌2h，过滤烘干得中间体粗品118g。
于中间体粗品115g中加入265g水，升温至74℃，加入体积浓度为37％的浓盐酸55g，降温至50℃，滴加甲醇172g，降温至35℃搅拌1h，再降温至30℃滴加乙酸乙酯17g，继续降温20℃，搅拌2h，过滤烘干得中间体精制品47g。
于中间体精制品45g中加入氨水26.5g、乙醇20g，搅拌升温至78℃反应2.5h，过滤，滴加体积浓度为37％的浓盐酸22.5g，降至室温滴加乙醇112g，搅拌4h，过滤，固体加入体积浓度为80％的乙醇水溶液90g打浆2h，过滤，烘干得到盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ38.6g，白色晶体，其X射线粉末衍射图谱如图2所示，DSC谱图如图4所示，HPLC谱图如图6所示。
于盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ35g中加入纯化水21.0g、乙醇14.0g，搅拌升温至76℃溶清，加入体积浓度为37％的浓盐酸7.0g，降温至65℃，加入晶型I的晶种0.7g，70rpm搅拌下缓慢降温，同时滴加乙醇100.0g，降温至25℃，搅拌3h，过滤烘干得到盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ30.6g，白色晶体，其X射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC谱图如图3所示，HPLC谱图如图5所示。总收率31.6％。
实施例2
将胞苷100g、邻乙酰水杨酰氯236g、乙腈600g加入反应瓶，升温至75℃反应1.5h，然后降至室温；控温滴加200g甲醇，滴加完毕后加入200g体积浓度为37％的浓盐酸，升温至75℃反应2h；然后降温至30℃，加入乙酸乙酯200g，升温至35℃搅拌2h，过滤烘干得中间体粗品127g。
于中间体粗品120g中加入360g水，升温至74℃，加入体积浓度为37％的浓盐酸55g，降温至50℃，滴加乙醇180g，降温至20℃搅拌2h，过滤烘干得中间体精制品55g。
于中间体精制品50g中加入氨水28g、乙醇23g，搅拌升温至78℃反应2.5h，过滤，滴加体积浓度为37％的浓盐酸25g，降至室温滴加乙醇120g，搅拌4h，过滤，固体加入体积浓度为80％的乙醇水溶液90g打浆2h，过滤，烘干的到盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ42g。
于盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ45g中加入纯化水27g、乙醇18g，搅拌升温至76℃溶清，加入体积浓度为37％的浓盐酸9g，降温，加入晶型I的晶种1g，70rpm搅拌下缓慢降温，同时滴加甲醇180g，降温至5℃，搅拌3h，过滤烘干得到盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ41g。
实施例3
将胞苷100g、邻乙酰水杨酰氯236g、乙腈600g加入反应瓶，升温至75℃反应1.5h，然后降至室温；控温滴加200g乙醇，滴加完毕后加入200g体积浓度为37％的浓盐酸，升温至75℃反应2h；然后降温至30℃，加入乙酸乙酯200g，升温至35℃搅拌2h，过滤烘干得中间体粗品127g。
于中间体粗品120g中加入360g水升温至74℃，加入体积浓度为37％的浓盐酸55g，降温至50℃，滴加乙醇180g，降温至20℃搅拌2h，过滤烘干得中间体精制品55g。
于中间体精制品50g中加入氨水28g、乙醇23g，搅拌升温78℃反应2.5h，过滤，滴加体积浓度为37％的浓盐酸25g，降至室温滴加乙醇120g，搅拌4h，过滤，固体加入体积浓度为80％的乙醇水溶液90g打浆2h，过滤，烘干的到盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ42g。
于盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ45g加入纯化水27g、乙醇18g搅拌升温至76℃溶清，加入体积浓度为37％的浓盐酸9g，降温，加入晶型I的晶种1g，70rpm搅拌下缓慢降温，同时滴加异丙醇100g，降温至25℃，搅拌3h，过滤烘干得到盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ43g。
测试例
测试方法：
(1)降解情况：分别取30g实施例1制备得到的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ和30g盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ置于聚乙烯薄膜袋中，在常温条件下储存，分别检测储存0个月、4个月和8个月时的有关物质含量，对应计算其纯度变化。检测方法按照2020版《中国药典》中通则0512。具体地，色谱条件如下：
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含1mg的溶液。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18-AQ，4.6*250mm，5μm)的色谱柱(亲水色谱柱)，以磷酸盐缓冲溶液(pH7.0)(取0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液等体积混合后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节至pH7.0)-甲醇(98:2)为流动相A，以磷酸盐缓冲溶液(pH7.0)-甲醇(70:30)为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为254nm；进样体积为20μL。
表1
测定法：精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果如下表1所示。
(2)流动性：按照国家标准GBT21060-2007，采用休止角测定仪检测实施例1制备得到的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ和盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ的休止角，结果如下表1所示。
(3)溶解性：分别以水和体积浓度95％的乙醇水溶液作为溶剂，加入实施例1制备得到的盐酸阿糖胞苷晶型Ⅰ和盐酸阿糖胞苷晶型Ⅱ，浓度均为1g/100mL，记录溶清的时间。
表2
由表2可知：
(1)晶型Ⅰ在常温条件下保存放置8个月后，仅微量降解，且未出现局部黄斑、板结和黏着的问题，晶型Ⅱ在常温条件下保存放置8个月后，降解情况较晶型Ⅰ略高，且局部出现黄斑，需在2～8℃条件下储存。
(2)晶型I和晶型II的休止角均较小，具有良好的流动性，且晶型I休止角低于晶型II。
(3)晶型I和晶型II均能够较快地溶于水和体积浓度95％的乙醇水溶液，具有较好的成药性，且晶型I在水和体积浓度95％的乙醇水溶液中的溶解速率均明显快于晶型II。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种盐酸阿糖胞苷的晶型，其特征在于，所述盐酸阿糖胞苷的晶型选自以下组(i)或(ii)：
(i)晶型I，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
10.833±0.2、15.814±0.2、16.945±0.2、18.026±0.2、18.664±0.2、20.602±0.2、21.796±0.2、24.053±0.2、24.718±0.2、26.907±0.2和28.999±0.2；
(ii)晶型II，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：
11.529±0.2、15.212±0.2、15.519±0.2、15.831±0.2、16.305±0.2、16.547±0.2、19.151±0.2、19.382±0.2、23.194±0.2。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，其特征在于，所述晶型I，其X射线粉末衍射图谱还包括1个或2个以上选自下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：8.983±0.2、13.739±0.2、16.334±0.2、19.811±0.2、20.317±0.2、21.247±0.2、25.433±0.2、26.153±0.2、27.202±0.2和28.009±0.2。
3.根据权利要求2所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，其特征在于，所述晶型I，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：8.983±0.1、10.833±0.1、13.739±0.1、15.814±0.1、16.334±0.1、16.945±0.1、18.026±0.1、18.664±0.1、19.811±0.1、20.317±0.1、20.602±0.1、21.247±0.1、21.796±0.1、24.053±0.1、24.718±0.1、25.433°±0.1、26.153±0.1、26.907±0.1、27.202±0.1、28.009±0.1和28.999±0.1。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200.67±5℃处具有吸热峰；及/或，所述晶型II的差示扫描量热曲线在195.70±5℃处具有吸热峰。
5.权利要求1～4任一项所述的盐酸阿糖胞苷的晶型的制备方法，其特征在于，所述盐酸阿糖胞苷的晶型为所述晶型I，制备方法包括如下步骤：
获取所述晶型II的盐酸阿糖胞苷；
将所述晶型II的盐酸阿糖胞苷与水、第一溶剂混合，加热和/或搅拌至溶解，然后于所得溶液中加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，降温，加入晶型I的晶种和第二溶剂，搅拌析晶，收集析出的固体，干燥，制备所述晶型I；
所述盐酸阿糖胞苷的晶型为所述晶型II，制备方法包括如下步骤：
获取中间体，所述中间体的结构如下所示：
将所述中间体与氨水、第三溶剂混合加热，进行开环反应；
将开环反应所得反应液过滤，于滤液中加入体积浓度为33％～38％的浓盐酸，所得混合液降温至室温后，再加入不良溶剂，搅拌，收集析出的固体，将固体与第四溶剂混合打浆，收集固体，干燥，制备所述晶型II。
6.根据权利要求5所述的盐酸阿糖胞苷的晶型的制备方法，其特征在于，所述晶型I的制备方法中，
所述第一溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
及/或，所述第二溶剂选自醇与乙酸乙酯的组合，或甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；
及/或，搅拌析晶的温度为0℃～30℃；
所述晶型II的制备方法中，
开环反应的温度为65℃～85℃，时间为1h～3h；
及/或，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种；
及/或，所述不良溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种；
及/或，所述第四溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的盐酸阿糖胞苷的晶型的制备方法，其特征在于，获取所述中间体的方法包括如下步骤：
将胞苷与邻乙酰水杨酰氯在乙腈中进行反应，制备中间体1；
将所述中间体1在酸存在的条件下进行脱保护反应，制备所述中间体。
8.权利要求1～4任一项所述的盐酸阿糖胞苷的晶型在制备具有抗肿瘤功效的药物中的应用。
9.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，以及药学上可接受的辅剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述的盐酸阿糖胞苷的晶型，以及其他具有抗肿瘤功效的药物。
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