CN109096207A - 一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构 - Google Patents

一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构 Download PDF

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Abstract

一种5‑氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构，本发明涉及药物化学领域。该5‑氟尿嘧啶二甲双胍盐的分子式为C8H14FN7O2，由一个二甲双胍阳离子与一个5‑氟尿嘧啶阴离子构成基本结构单元。该盐属于单斜晶系，空间群为P21/n。以5‑氟尿嘧啶原料药与二甲双胍游离碱为原料，按摩尔比为1:1将两者混合溶解到甲醇与乙腈的混合溶剂中反应，以乙醇为溶剂重结晶得到高纯度的5‑氟尿嘧啶二甲双胍盐。本发明所述的5‑氟尿嘧啶二甲双胍盐改善了5‑氟尿嘧啶的溶解性，有利于提高5‑氟尿嘧啶的生物利用度。由于该盐结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下长期放置仍能保持其晶体的骨架结构，无任何变质现象。

Description

一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构。
背景技术
随着社会发展及生活方式的变化，人类疾病谱发生了重大改变，其中癌症一直是严重危害人类健康的重大疾病之一。世界卫生组织癌症发展研究报告表明，全球每年癌症新发病例超过1000万，死亡数超900万，且呈增长趋势。尽管药物化疗仍是癌症治疗主要的方案之一，然而，由于目前临床上使用的大多数抗肿瘤药物的作用位点相对单一，只对单一靶点具有较高亲和性和选择性；而癌症的发生大多数情况下是通过多条信号通路转导、多个靶点调节引起的，因此，多靶点协同的抗癌药物已成为抗肿瘤制剂研发的新方向。
5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为抗肿瘤代谢药物，临床上用于治疗食道癌、胃癌、结肠癌等多种癌症。但在临床使用中发现，5-Fu主要存在两方面问题：其一是5-Fu治疗靶点单一、选择性差，导致肿瘤耐药性和毒副作用；其二是由于5-Fu的水溶性和脂溶性均很差，导致其生物利用度低。针对上述问题，国内外研究者对5-Fu进行了一些分子结构修饰的研究工作。但由于现有技术所限，这些基于5-Fu分子共价结构改造的相关研究仍然属于极具挑战性的课题。面对恶性肿瘤严峻的疫情，为实现抗肿瘤药物的快速研发，近年来，基于联合用药的抗肿瘤复方制剂研究引起人们广泛兴趣。在抗肿瘤协同药物的选择上，传统“神药”二甲双胍(Met)以其特有的优势进入了研究者的视线。国内外大量研究表明，Met对于癌细胞有显著抑制活性，且Met与5-Fu联合具有一定协同作用，能够增强癌细胞敏感性，进而增强5-Fu抑制肿瘤的活性；尤其值得一提的是，Met能够通过增加淋巴T细胞的数量发挥免疫抗癌效果。这些研究共同提示Met是一种优秀的多靶点辅助抗癌活性组分。然而，由于5-Fu与Met两者的理化性质差异巨大无法兼容，传统物理混合的复方制剂无法克服这一问题。因此，引入全新的药物研发理念和技术手段，在不改变5-Fu和Met共价结构的基础上，消除二种药物理化性质上的差异，实现分子水平上的联合用药，对于抗肿瘤药物的快速研发有重要的现实意义。
基于以上背景，本发明采用双药物成盐的方法，实现Met与抗肿瘤药物5-Fu在分子水平的联合。利用Met水溶性好的特点改善5-Fu的理化性质，提高其生物利用度；发挥Met具有多靶点抗肿瘤活性的优势，克服5-Fu靶点单一、选择性差的劣势，通过Met对5-Fu理化性质和抗肿瘤活性的双重优化, 在分子水平上实现Met与5-Fu两种药物的协同抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐(以下简称5-氟尿嘧啶二甲双胍盐)、其制备方法及晶体结构，并对其溶解性进行测试。
本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐具有下式(I)所示的化学结构，其分子式为C8H14FN7O2，由一个二甲双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：
5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的结构式(I)。
本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a =8.92~9.32 Å、b = 12.11~12.51 Å、c = 10.82~11.22 Å，α = γ = 90°、β = 113.49~113.89°。其PXRD特征衍射峰出现在12.798°±0.2、14.378° ±0.2、16.242°±0.2、17.940°±0.2、21.919°±0.2、22.762°±0.2、24.143°±0.2、25.279°±0.2、27.301°±0.2、30.258°±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在12.798°±0.1、14.378° ±0.1、16.242°±0.1、17.940°±0.1、21.919°±0.1、22.762°±0.1、24.143°±0.1、25.279°±0.1、27.301°±0.1、30.258°±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在12.798°、14.378°、16.242°、17.940°、21.919°、22.762°、24.143°、25.279°、27.301°、30.258°处。
本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶原料药与二甲双胍游离碱混合，加入甲醇与乙腈的混合溶剂，搅拌有沉淀析出，过滤，沉淀用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐。
进一步地，本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与二甲双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12~48h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐。
其中，所述混合溶剂中甲醇与乙腈体积比为1:9~1:1，优选为1:6.5~1:3.5。
其中，所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙醇。
本发明涉及5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法及其晶体结构。以5-氟尿嘧啶原料药和二甲双胍游离碱为起始组分，通过二者之间的质子转移作用制备了5-氟尿嘧啶二甲双胍盐；采用重结晶的方法获得高纯度的盐，并对该盐样品进行了X-射线单晶结构解析、PXRD等相关表征及溶出速率的测定。结果表明，该5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的分子式为C8H14FN7O2，所制备的样品拥有很高的纯度及结晶度，可保持长期稳定不变质，并且该5-氟尿嘧啶二甲双胍盐与5-氟尿嘧啶原料药相比具有较大的溶出速率。
本发明所用的制备方法工艺简单，收率及纯度较高，成本低廉，适用于大规模生产。
附图说明
图1为本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的晶体结构图。
图2为本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的氢键连接方式图。
图3为本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的三维氢键超分子结构图。
图4为软件模拟PXRD谱图与实施例四得到的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的PXRD谱图对比。
图5为5-氟尿嘧啶二甲双胍盐与5-氟尿嘧啶原料药在缓冲液中的溶出速率的比较。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式5-氟尿嘧啶二甲双胍盐具有式(I)所示的化学结构，其分子式为C8H14FN7O2，由一个二甲双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：
5-氟尿嘧啶二甲双胍的结构式(I)。
具体实施方式二：本实施方式5-氟尿嘧啶二甲双胍盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 9.1294 Å、b = 12.3129 Å、c = 11.0216 Å，α = γ = 90°、β =113.691°。其PXRD特征衍射峰出现在12.798°、14.378°、16.242°、17.940°、21.919°、22.762°、24.143°、25.279°、27.301°、30.258°处。
本实施方式所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐由一个二甲双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成。如图2所示，5-氟尿嘧啶分子中1位氮原子上的质子转移至二甲双胍的氮原子上，分别形成5-氟尿嘧啶阴离子和二甲双胍阳离子。晶体中每个二甲双胍阳离子都和相邻的5个5-氟尿嘧啶阴离子产生氢键作用，反之亦然。其中，二甲双胍通过未取代的胍基与5-氟尿嘧啶组成两种R2 2(6)环状氢键二聚体，并在此基础上形成平行于b轴的氢键二次螺旋结构。此外，如图3所示，二甲双胍和5-氟尿嘧啶阴离子还能通过其它非环状二聚体氢键作用组成平行于aOc平面的二维氢键结构，并由此形成一个三维氢键超分子结构。
具体实施方式三：本实施方式5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与二甲双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12~48h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐。
本实施方式制备了一种具有良好化学稳定性、高纯度的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式三不同的是混合粉末与甲醇的固液比为100 mg : (5~10) mL。其它步骤及参数与具体实施方式三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式三不同的是所述混合溶剂中甲醇与乙腈体积比为1:9~1:1，优选为1:6.5~1:3.5。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式三不同的是所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙醇。其它步骤及参数与具体实施方式三相同。
实施例一：本实施例二甲双胍游离碱的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，将5.0 g二甲双胍盐酸盐原料药置于圆底烧瓶中，加入1 M 氢氧化钠水溶液60 mL，室温搅拌2 h后旋转蒸发除去水，加入50 mL乙醇继续搅拌1 h，过滤除去反应中生成的氯化钠，滤液旋转蒸发得到二甲双胍游离碱。
实施例二：本实施例5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，将130.1 mg 5-氟尿嘧啶原料药与129.2 mg二甲双胍游离碱（实施例一制备）置于圆底烧瓶中，加入3 mL甲醇与15 mL乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌有沉淀析出，继续搅拌24 h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀三次得粗产物，用乙醇重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐200.62 mg。
实施例三：本实施例5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的单晶培养按以下步骤实施：
将100.0 mg 5-氟尿嘧啶二甲双胍盐固体（实施例二制备）置于圆底烧瓶中，加入5 mL乙醇，加热使固体完全溶解，趁热过滤，滤液在室温条件下缓慢挥发，静置3天得无色块状晶体，从中挑取适合的单晶进行X-射线单晶测定。
对实施例三制备的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定。采用美国Agilent公司的Xcalibur Eos衍射仪，通过石墨单色器单色化的Cu-Kα射线扫描，方式为ω扫描。设定衍射实验时所需电流电压为40 mA和50 kV。结果显示，本实施例5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的分子式为C8H14FN7O2，通过一个二甲双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子形成基本结构单元。该5-氟尿嘧啶二甲双胍盐为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 9.1294 Å、b = 12.3129 Å、c = 11.0216 Å，α = γ = 90°、β = 113.691°。
实施例四：本实施例5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法按以下步骤实施：
在氮气保护下，将520.4 mg 5-氟尿嘧啶原料药与516.8 mg二甲双胍游离碱（实施例一制备）置于圆底烧瓶中，加入10 mL甲醇与50 mL乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌有沉淀析出，继续搅拌48 h后过滤，分别用甲醇、乙腈和乙醚洗涤沉淀三次得粗产物，用乙醇重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐873.3 mg。
本实施例制备的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐，收率为84.2%。所制备的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐具有良好的化学稳定性，在室温条件下长期放置能保持稳定，无任何变质现象。
5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的纯度测定：
对实施例四得到的样品进行了PXRD衍射测定，以确定得到的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐样品的结晶度及纯度。粉末X-射线衍射数据是在德国BRUKER公司的D8型X-射线衍射仪上测定。测试条件：Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2 °/min。如图4所示该5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的特征衍射峰出现在12.798°、14.378°、16.242°、17.940°、21.919°、22.762°、24.143°、25.279°、27.301°、30.258°处，与利用X-射线单晶衍射实验得到的晶体数据通过Mercury 软件模拟出的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的理论谱图相比较，粉末衍射峰锐利且与5-氟尿嘧啶二甲双胍盐样品的理论谱图衍射峰一致，说明所制得的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐具有很高的结晶度和纯度。
5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的固有溶出速率 (IDR) 测定：
通过Rotating disk方法在pH 7.4磷酸盐缓冲介质中分别测定了5-氟尿嘧啶二甲双胍盐和5-氟尿嘧啶原料药的固有溶出速率，结果见附图5。从该图可以看出，5-氟尿嘧啶二甲双胍盐与5-氟尿嘧啶的IDR分别为1.8334和0.1496 mg·min-1·cm-2。盐的固有溶出速率远大于5-氟尿嘧啶，约为12.3倍。表明本发明5-氟尿嘧啶二甲双胍盐可极大地提升5-氟尿嘧啶的溶解性，研究结果为提高5-氟尿嘧啶的生物利用度和疗效提供了科学依据。

Claims (8)

1.一种结构如式(I)所示的5-氟尿嘧啶与二甲双胍的盐，其特征在于该盐的分子式为C8H14FN7O2，由一个二甲双胍阳离子和一个5-氟尿嘧啶阴离子组成：
5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的结构式(I)。
2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的晶体结构，其特征在于该盐属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：a = 8.92~9.32 Å、b = 12.11~12.51 Å、c = 10.82~11.22 Å，α = γ = 90°、β = 113.49~113.89°。
3.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐，其PXRD特征衍射峰出现在12.798°±0.2、14.378°±0.2、16.242°±0.2、17.940°±0.2、21.919°±0.2、22.762°±0.2、24.143°±0.2、25.279°±0.2、27.301°±0.2、30.258°±0.2处。
4.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法，其特征在于这种盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶原料药与二甲双胍游离碱混合，加入甲醇与乙腈的混合溶剂，搅拌至有沉淀析出，过滤，沉淀用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐。
5.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法，其特征在于这种盐的制备方法按以下步骤实现：
在氮气保护下，按摩尔比为1:1将5-氟尿嘧啶原料药与二甲双胍游离碱置于圆底烧瓶中，加入甲醇与乙腈的混合溶剂使混合粉末完全溶解，搅拌至有沉淀析出，继续搅拌12~48h后过滤，分别用甲醇和乙醚洗涤沉淀多次得粗产物，用醇类溶剂重结晶，真空干燥，得到5-氟尿嘧啶二甲双胍盐。
6.根据权利要求5所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法，其特征在于体系中混合粉末与溶剂的固液比为100 mg : (5~10) mL。
7.根据权利要求5所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法，其特征在于混合溶剂中甲醇与乙腈的体积比为1:9~1:1，优选为1:6.5~1:3.5。
8.根据权利要求5所述的5-氟尿嘧啶二甲双胍盐的制备方法，其特征在于所述醇类重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为乙醇。
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