CN103012394B

CN103012394B - 一种罗丹宁衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN103012394B
Application number: CN201210465345.5A
Authority: CN
Inventors: 敖桂珍; 楚小晶; 宋恒; 刘金宜; 王盼盼
Original assignee: Suzhou University
Current assignee: Suzhou University
Priority date: 2012-11-19
Filing date: 2012-11-19
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2032-11-19
Also published as: CN103012394A

Abstract

本发明公开了一种罗丹宁衍生物，结构为：，制备方法为将具有抗肿瘤作用的Bcl-2抑制剂第一罗丹宁衍生物、5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、缩合剂和碱按物质的量比为1:1~2:1~2:0.001~0.1在溶剂中混合，在25~100℃下反应0.5~24小时后纯化得到，其中X包括F、Br、Cl、Ph中的一种，R包括CH₂Ph、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)₂中的一种，还包括罗丹宁衍生物和药学上能接受的载体组成的抗肿瘤药物。通过上述方式，本发明提供的一种罗丹宁衍生物及其制备方法，得到的罗丹宁衍生物含能够释放气体信号分子硫化氢的药效基团，可产生抗肿瘤的协同作用，其对肿瘤细胞具有良好的抑制作用，且其抗肿瘤活性比修饰前的第一罗丹宁衍生物的活性更强。

Description

一种罗丹宁衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物领域，特别是涉及一种罗丹宁衍生物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，每年全球癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国，同时我国癌症死亡率一直呈持续增长趋势，但中国癌症患者的生存患者和治愈患者仅为13%，癌症已经成为严重威胁我国人民健康的头号杀手。目前对癌细胞的病变和转移以及药物对癌细胞的作用机理仍不清晰，因此现在肿瘤的治疗很大程度上仍是以抗肿瘤药物的化学治疗为主。但是化学药物存在毒副作用大、产生多药耐药性问题等，始终是人类战胜癌症的最大障碍。

近年来大量研究表明Bcl-2蛋白是控制细胞凋亡的最终调节者，其超量表达所致的细胞不适当生存可能是肿瘤形成和化疗耐药的主要原因之一，以Bc1-2蛋白为靶点设计开发抗肿瘤药物逐渐成为抗肿瘤研究的热点。化合物BHI-1是一个罗丹宁衍生物，是通过高通量筛选获得的一个靶点为抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族的抗癌先导化合物，其酰胺衍生物WL-276不但对Bcl-2、Bcl-xl具有抑制作用，而且对耐药性的PC-3细胞表现出很强的抑制活性。

内源性硫化氢在神经系统、循环系统和消化系统具有重要生理效应，其代谢异常与许多疾病有关，被称为继一氧化氮和一氧化碳后的第三类气体信号分子。外源性硫化氢供体硫氢化钠会引起人肺成纤维细胞的DNA损伤，作用机制为诱导下游凋亡蛋白如p21、Bax和细胞色素c水平，但不上调抗凋亡蛋白Bcl-2水平，同时硫氢化钠半衰期很短，浓度较大时对细胞特别是神经细胞产生毒性，而5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮是一种可缓慢释放硫化氢的化合物。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种罗丹宁衍生物及其制备方法，所得罗丹宁衍生物能够抑制肿瘤细胞的增殖。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种罗丹宁衍生物，结构为：，其中X包括F、Br、Cl、Ph中的一种，R包括CH₂Ph、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)₂中的一种。

提供一种罗丹宁衍生物的制备方法，包括步骤为：将第一罗丹宁衍生物、5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、缩合剂和碱按物质的量比为1:1~2:1~2:0.001~0.1在溶剂中混合，在25~100℃下反应0.5~24小时后纯化，得到第二罗丹宁衍生物，其中所述第一罗丹宁衍生物是具有抗肿瘤作用的Bcl-2抑制剂，其结构为：，X包括F、Br、Cl、Ph中的一种，R包括CH₂Ph、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)₂中的一种。

在本发明一个较佳实施例中，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐。

在本发明一个较佳实施例中，所述碱包括对二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶。

在本发明一个较佳实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。

提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括罗丹宁衍生物和药学上能接受的载体。

在本发明一个较佳实施例中，所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为0.05-90%。

在本发明一个较佳实施例中，所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为15-60%。

在本发明一个较佳实施例中，所述罗丹宁衍生物为Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯、Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯、Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯或Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基]-苯丙酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯。

在本发明一个较佳实施例中，所述载体包括溶剂、稀释剂、片剂、胶囊、分散粉末或颗粒剂。

本发明的有益效果是：本发明的罗丹宁衍生物及其制备方法，得到的罗丹宁衍生物含有能够释放气体信号分子硫化氢的药效基团，所述罗丹宁衍生物是通过具有抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的第一罗丹宁衍生物与具有上调促凋亡蛋白Bax的硫化氢供体偶联后获得的，所得罗丹宁衍生物对肿瘤细胞具有良好的抑制作用，产生抗肿瘤的协同作用，且其抗肿瘤活性比修饰前的第一罗丹宁衍生物的活性更强。

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例一：

（1）将0.494g、2.0mmol的2-[-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸，0.368 g、2.0 mmol的对溴苯甲醛和0.313g、4.1mmol的乙酸铵加至20mL甲苯中，加热回流1h，减压蒸去溶剂，用洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体积比为4:1进行柱层析得到淡黄色固体，产率75.9%，熔点148.5~152.0℃。产物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸的氢谱¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ：0.94(d, 3H, J=6.6Hz, CH₃), 0.98(d, 3H, J=6.5Hz, CH₃), 1.48~1.61(m, 1H, CH), 2.08~ 2.16(m, 1H, CH₂), 2.25~2.32(m, 1H, CH₂), 5.79~5.80(m, 1H, CH), 7.35(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.62(d, 2H, J=8.0Hz,ArH), 7.63(s, 1H, =CH)。

（2）将495.576mg、1.2mmol的Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸，299mg、1.5mmol的二环己基碳二亚胺，326mg、1.4mmol 的5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮和1.71mg、0.014mmol的二甲氨基吡啶溶于20mL二氯甲烷中，室温搅拌30min，过滤，滤液蒸干用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到红色固体，产率69.8%，熔点187.2~188.6℃。产物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸 4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯的氢谱¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ：0.98(d, 3H, J=6.6Hz, CH₃), 1.04(d, 3H, J=6.5Hz, CH₃), 1.59~1.68(m, 1H, CH), 2.21~ 2.36(m, 2H, CH₂), 5.59~5.95(m, 1H, CH), 7.22(d, 2H, J= 8.5Hz, ArH), 7.37(d, 2H, J=8.6Hz, ArH), 7.39(s, 1H, =CH), 7.64(d, 2H, J=8.6Hz, ArH), 7.67(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.70(s, 1H, =CH)；IR(KBr, ν, cm^-1): 1769.9 (C=O), 1711.0 (C=O), 1600.8 (C=C), 1581.9(C=C); HR MS Calcd. For C₂₅H₂₀BrNO₃S₅ [M+H]⁺ 621.9303, Found 621.9280。

化合物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸的结构式为：，化合物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸 4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯的结构式为：。

实施例二：

（1）以对溴苯甲醛和2-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基)-3-甲基丁酸为原料，制备过程同实施例一步骤（1），得到淡黄色固体，产率78.4%，熔点157.9~160.1℃。产物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸的氢谱¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ：0.83(d, 3H, J=6.8Hz, CH₃), 1.27(d, 3H, J=6.3Hz, CH₃), 2.83~2.92(m, 1H, CH), 5.37(d, 1H, J=9.1Hz, CH), 7.35(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.62(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.64(s, 1H, =CH)。

（2）以Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸和5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮为原料，制备过程同实施例一步骤（2），得到红色固体，产率73.4%，熔点159.5~ 160.7℃。产物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸 4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯的氢谱¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ：0.91(d, 3H, J=6.9Hz, CH₃), 1.33(d, 3H, J=6.5Hz, CH₃), 2.94~3.05(m, 1H, CH), 5.52(d, 1H, J=9.4Hz, CH), 7.21(d, 2H, J=8.6Hz, ArH), 7.37~7.39(m, 3H, ArH, =CH), 7.63~7.67(m, 4H, ArH), 7.72(s, 1H, =CH). IR(KBr, ν, cm^-1): 1777.3(C=O), 1706.4(C=O), 1601.1 (C=C), 1582.2(C=C); HR MS: Calcd. For C₂₄H₁₈BrNO₃S₅ [M+H]⁺ 607.9146, Found 607.9122。

化合物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸的结构式为：，化合物Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸 4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯的结构式为：。

实施例三：

以对氯苯甲醛和和2-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基)-3-甲基丁酸为原料，制备过程同实施例一步骤（1），得到淡黄色固体，产率80.3%，熔点152.0~154.3℃。产物Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸的氢谱¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ：0.87(d, 3H, J=6.6Hz, CH₃), 1.26(d, 3H, J=6.9Hz, CH₃), 2.84~ 2.93(m, 1H, CH), 5.37(d, 1H, J=9.0Hz, CH), 7.41~7.47(m, 4H, ArH), 7.66(s, 1H, =CH)。

以Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基丁酸和5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮为原料，制备过程同实施例一步骤（2），得到红色固体，产率70.1%，熔点164.3~ 165.2℃。产物Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫酮噻唑烷-3-基]-4-甲基丁酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)的氢谱¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ：0.91(d, 3H, J=6.9Hz, CH₃), 1.33(d, 3H, J= 6.5Hz, CH₃), 2.94~3.03(m, 1H, CH), 5.52(d, 1H, J=8.6Hz, CH), 7.21(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.38(s, 1H, =CH), 7.44~7.49(m, 4H, ArH), 7.66(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.74(s, 1H, =CH)；IR(KBr, ν, cm^-1): 1777.0(C=O), 1704.4(C=O), 1601.6 (C=C), 1583.3(C=C); HR MS Calcd. For C₂₄H₁₈ClNO₃S₅ [M+H]⁺ 563.9652, Found 563.9644。

化合物Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸的结构式为：，化合物Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)的结构式为：。

实施例四：

以对苯基苯甲醛和Z-2-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基)-苯丙酸为原料，制备过程同实施例一步骤（1）。得到淡黄色固体，产率73.8%，熔点114.8~ 116.2℃。产物Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-苯丙酸的氢谱¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ：3.60~3.66(m, 2H, CH₂), 6.01~ 6.09 (m, 1H, CH), 7.18~7.24(m, 5H, ArH), 7.42(d, 1H, J=7.2Hz, ArH), 7.48(t, 2H, J=7.5Hz, ArH), 7.54(d, 2H, J=8.2Hz, ArH), 7.63(d, 2H, J=7.9Hz, ArH), 7.71(d, 2H, J=7.1Hz, ArH), 7.72(s, 1H, =CH)。

以Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-苯丙酸和5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮为原料，制备过程同实施例一步骤（2），得到红色固体，产率68.5%，熔点168.4~ 171.4℃。产物Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-苯丙酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)的氢谱¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ：3.55~3.65(m, 2H, CH₂), 6.27~6.32(m, 1H, CH), 7.17~7.30(m, 5H, ArH), 7.29(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 7.41(d, 1H, J=7.1Hz, ArH), 7.46~7.51(m, 2H, ArH, =CH), 7.71~7.75(m, 4H, ArH), 7.80(s, 1H, =CH), 7.87(t, 3H, J=7.7Hz, ArH), 7.99(d, 2H, J=8.7Hz, ArH)；IR(KBr, ν, cm^-1): 1771.3(C=O), 1704.6(C=O), 1590.5(C=C), 1520.7(C=C); HR MS: Calcd. For C₃₄H₂₃NO₃S₅[M+H]⁺ 654.0354, Found 654.0346。

化合物Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-苯丙酸的结构式为：，化合物Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-苯丙酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)的结构式为：。

采用四甲基氮唑蓝比色法（MTT）评价上述所得化合物对人癌细胞株肝癌细胞HepG2和前列腺癌细胞DU145乳腺癌的抗增殖活性。

药液配制：化合物先用二甲亚砜溶解，在用培养基稀释成所需浓度，每个化合物设六个浓度（1, 10, 20, 40, 80, 160μmol/L）。采用MTT法对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为阳性对照。

细胞培养：人前列腺癌DU145细胞和人肝癌HepG2细胞均生长于10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中，置37℃、5% CO₂培养箱孵育。实验时取对数生长期细胞。

实验步骤：取对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含5×106~6×106个细胞的悬液。取细胞悬液种于96孔板上，每孔50μL。置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物，每孔50μL。分阴性对照组、空白对照组和实验组，每组设5个复孔。培养48小时。将MTT溶液(5mg/mL)加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。将培养液吸掉，加入DMSO，每孔150 μL。用酶联免疫测试仪在波长570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。每次实验重复三次。

细胞抑制率（%）=（阴性对照组OD值—受试物组OD值）/（阴性对照组OD值—空白对照组OD值）×100%，结果见下表：

药理初筛结果表明：实施例一、三、四中步骤（1）的产物对HepG2细胞和DU145细胞的增殖均具有较强的抑制作用，偶联物实施例一、二、三、四中步骤（2）的产物对HepG2细胞和DU145细胞的增殖均具有较强的抑制作用，且对DU145细胞抑制活性更强，因此可以得出实施例一、二、三、四中步骤（1）的产物经与5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮偶联后，得到的实施例一、二、三、四中步骤（2）的产物对HepG2细胞和DU145细胞增殖抑制活性增强，同时实施例一、二、三、四中步骤（1）的产物的抗肿瘤活性均比阳性对照药5-氟尿嘧啶（5-Fu）弱，而实施例二、四中步骤（2）的产物对HepG2细胞抑制作用比5-氟尿嘧啶强，实施例一、二、四中步骤（2）的产物抑制DU145细胞增殖活性比5-氟尿嘧啶强。

提供一种抗肿瘤药物，包括罗丹宁衍生物和药学上能接受的载体。所述罗丹宁衍生物可以单独或与一种以上可接受的载体组合剂制成制剂给药，例如采用溶剂、稀释剂等，也可以口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为0.05-90%，更优选占所述抗肿瘤药物的重量百分比为15-60%，可以按照0.005~5000mg/kg/天给药，也可根据疾病严重程度或剂型的不同超出此剂量范围给药。

所述罗丹宁衍生物还可以与其他抗肿瘤药物，如烷化剂、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂酶抑制剂、DNA插入剂联合应用，还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药或放射治疗可以与所述罗丹宁衍生物同时或在不同时间给予，可以产生协同作用，从而以有助于改善治疗效果，其中肿瘤为肝癌或前列腺癌。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种罗丹宁衍生物，其特征在于，结构为：

，其中X包括F、Br、Cl、Ph中的一种，R包括CH₂Ph、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)₂中的一种。

2.根据权利要求1所述的罗丹宁衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤为：将第一罗丹宁衍生物、5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、缩合剂和碱按物质的量比为1:1~2:1~2:0.001~0.1在溶剂中混合，在25~100℃下反应0.5~24小时后纯化，得到第二罗丹宁衍生物，其中所述第一罗丹宁衍生物的结构为：，X包括F、Br、Cl、Ph中的一种，R包括CH₂Ph、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)₂中的一种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括对二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。

6.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括罗丹宁衍生物和药学上能接受的载体。

7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为0.05~90%。

8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述罗丹宁衍生物占所述抗肿瘤药物的重量百分比为15~60%。

9.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述罗丹宁衍生物为Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-4-甲基戊酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯、Z-2-[5-(4-溴苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯、Z-2-[5-(4-氯苄亚基)-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-3-基]-3-甲基丁酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯或Z-2-[5-(4-苯基苄亚基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基]-苯丙酸4-(3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基) 苯酯。

10.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述载体包括溶剂、稀释剂、片剂、胶囊、分散粉末或颗粒剂。