CN103833766B - 阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(I)式结构的化合物阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途。

Description

阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，本发明涉及阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途。
背景技术
Arglabin属于愈创木倍半萜内酯类化合物，是从一种从生长于哈萨克斯坦的苦艾(蒿)类植物Artemisia glabella Kar.et Kir.的地上部分分离提取得到，它的抗癌作用原理是抑制法尼基转移酶，这是一种决定致癌基因碎片功能的酶，科学家认为这种酶在人类肿瘤的病发原因中占20％-30％，而且Arglabin也显示出良好的抗不同肿瘤细胞株活性和毒性(人肿瘤细胞株IC50＝0.9-5.0μg mL-1)。为了解决Arglabin的水溶性问题，在C(13)位置用二甲基胺修饰，Arglabin-DMA在哈萨克斯坦共和国已经被注册上市，用于治疗乳腺癌，结肠癌，卵巢癌和肺癌。Arglabin和Arglabin-DMA结构式如下式所示。
但Arglabin-DMA的治疗窗口小，给药物临床使用带来不便，而且Arglabin-DMA具有很强的引湿性，限制了其剂型选择范围，目前临床使用为注射剂。
目前，未见关于阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途的文献报道，本发明提供的二甲胺富马酸盐引湿性较Arglabin-DMA低，扩大了，其 剂型选择范围，毒性低，口服治疗窗口大，用于制备治疗癌症的药物或治疗癌症辅助药物。
发明内容
本发明提供一种如下(I)式结构的化合物，
化合物(I)在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
化合物(I)在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物，其中癌症优选白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
以上所述药物给药途径为口服，以用于治疗癌症。其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋 巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。有益效果
本发明提供的本发明提供的二甲胺富马酸盐引湿性较Arglabin-DMA低，扩大了，其剂型选择范围，毒性低，口服治疗窗口大，用于制备治疗癌症的药物或治疗癌症辅助药物。
具体实施方式
本发明提供一种如下(I)式结构的化合物，
化合物(I)在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
化合物(I)在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物，其中癌症优选白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波 西肉瘤。
以上所述药物给药途径为口服，以用于治疗癌症。其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：阿格拉滨二甲胺富马酸盐的制备
向装配有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中，加入富马酸(1.98g，17mmol)，阿格拉滨二甲胺(4.95g，17mmol)，乙醇(20ml)，混合均匀；加热至78℃，搅拌1小时；真空条件下浓缩，脱除溶剂后得到淡黄色固体；将淡黄色固体与乙酸乙酯(150mL)混合均匀，由室温加热至77℃，搅拌打浆，自然冷却，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥24小时，即得到白色固体粉末5.9g，收率85％。1H NMR(D2O，400MHz)δ6.58(s，2H)，5.57(br s，1H)，2.66(m，2H)，2.27(s，6H)，2.24-2.03(m，4H)，1.97(br s，3H)，1.84-1.48(m，5H)，1.35(s，3H).
实施例2：阿格拉滨二甲胺富马酸盐抗癌活性测试
将各种癌细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入木香烃内酯衍生物或其盐，每一测试浓度5孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表一木香烃内酯及其衍生物对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
细胞 化合物(I)
HL-60 30.6
HL-60/A 40.6
K562 40.7
MCF-7 36.7
CNE-1 26.9
CNE-2 44.7
Du145 38.3
HT-29 36.2
A549 26.7
HepG-2 46.5
Ec9706 39.7
SGC7901 34.5
SW1116 25.5
A498 62.4
ASPC-1 53.9
HT-29 44.8
HeLa 49.4
GL15 42.6
B16F1 43.4
T24 42.2
SKOV3 45.9
SW579 47.3
PC-3 48.7
其中HL-60、HL-60/A、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、Du145、HT-29、A549、HepG-2、Ec9706、SGC7901、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SKOV3、SW579、PC-3分别表示急性白血病细胞株、耐阿霉素急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、人低分化鼻咽癌细胞株、前列腺癌细胞株、大肠癌细胞株、肺癌细胞株、肝癌细胞株、食管癌细胞株、胃癌细胞株、结肠癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、人胶质母细胞瘤细胞株、黑素瘤 细胞株、膀胱癌细胞株、卵巢癌细胞株、甲状腺癌细胞株、前列腺癌细胞株。活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出抑制活性。因此测试化合物具有用于治疗癌症用途。
实施例3：引湿性比较
表2引湿性比较
参考药典方法，各取供试品1.0g，平铺于玻璃表面皿中，厚度约为1mm；于温度25℃，相对湿度85％环境中放置24小时，计算增重百分率。
阿格拉宾二甲胺富马酸盐与阿格拉宾二甲胺盐酸盐相比，引湿性显著改善，由20.75％降至0.25％(如表2所示)，增大了其稳定性范围、拓宽了剂型选择范围。阿格拉宾二甲胺富马酸盐与阿格拉宾二甲胺盐酸盐的制备工艺相比，富马酸盐工艺操作简便，对仪器及设备要求不高，费用相对较低，一般实验条件即可满足百克级至公斤级实验规模。
实施例4：口服阿格拉滨毒性测试
急性毒性
SD大鼠，雌雄各半，体重：雄鼠200-220g，雌鼠160-180g，给药途径口服、静脉，给药容量1ml/100g，分为给药组和对照组，每组20只。给药后，连续观察至少14天，观察的指标包括一般指标(如动物外观、行为、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、动物死亡情况(死亡时间、濒死前反应等)、动物体重变化(给药前、试验结束处死动物前各称重一次，观察期间可多次称重)等。记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状起始的时间、严重程度、持续时间等，每天记录体重，必要时做病理检查。
一次口服1000mg/kg，观察发现，体重没有出现明显下降，无死亡，状态 和对照组无异常。病理检查无异常。
长毒
SD大鼠，雌雄各半，体重：雄鼠200-220g，雌鼠160-180g，给药途径口服(与临床用药途径一致)，给药容量1ml/100g，分为设高、中、低三个剂量给药组和对照组，每组20只。长期毒性试验中动物应每天给药，试验前，啮齿类动物至少应进行5天的适应性观察。每天对一般状态和体重进行观察和记录。给药结束后，应对部分动物进行全面血液学、生化学、病理组织学、主要脏器应称重并计算脏器系数。剩余部分动物进行1-2周恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。
每天口服500mg/kg，持续一个月，体重没有出现明显下降，无死亡，状态和对照组无异常。
本发明的用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (9)

1.一种如下(I)式结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中癌症选自白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中癌症选自白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
6.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中癌症选自白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
8.根据权利要求2至5任一项所述的用途，其中所述药物的给药途径为口服，以用于治疗癌症。
9.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述药物组合物的给药途径为口服，以用于治疗癌症。
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