CN101535311A - 吡咯并嘧啶酮衍生物的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有优异的PDE－5抑制活性的吡咯并嘧啶酮衍生物的盐，及其制备方法。更具体地，本发明涉及通过使吡咯并嘧啶酮衍生物与选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、和酒石酸的酸反应而制备的晶态的酸加成盐。由于不吸水性和优异的长期储存稳定性、光稳定性和热稳定性，所述吡咯并嘧啶酮衍生物的盐适合于制备为药物，由于具有亚优异的PDE－5抑制活性，其可用于治疗和预防勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大和下泌尿道疾病。

Description

吡咯并嘧啶酮衍生物的盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及吡咯并嘧啶酮衍生物的盐，及其制备方法，所述吡咯并嘧啶酮衍生物的盐是有效的PDE-5抑制剂。
背景技术
韩国专利358083公开了具有良好的PDE-5抑制活性的吡咯并嘧啶酮衍生物，其制备方法，用于其制备的中间化合物，和它们用于预防和治疗勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大和下泌尿道疾病的用途。
在韩国专利358083中公开的吡咯并嘧啶酮衍生物中，由以下式(1)表示的5-乙基-2-{5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基1]-2-正丙氧基苯基}-7-正丙基-1-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(以下称为“SK-3530”)是优异的PDE-5选择性抑制剂，其对PDE-5的选择性优于对其它PDE的选择性，并且已经在通过临床前阶段之后进入临床试验用于治疗勃起功能障碍。
Figure A200780030007D00051
SK-3530的二盐酸盐(2HCl)已经处于临床前和临床阶段的研究中。
SK-3530二盐酸盐具有好的溶解度，并且可以容易地稳定化用于药物制剂。但是，其具有以下缺点。
第一，因为SK-3530二盐酸盐是吸湿性的，其容易从大气吸收水分并且在含水量高时变得脱色。并且，由于吸水性，必需要无水溶剂条件和干燥空气条件来得到稳定的产品。
第二，SK-3530二盐酸盐应该需要保持在低于室温的温度，因为其在室温下没有表现出足够的稳定性。特别地，SK-3530二盐酸盐对热和光不稳定，因此，任何长时间暴露于热和光都会产生各种杂质。
第三，由于SK-3530二盐酸盐的一定程度的腐蚀性性质，其可以在压片时侵蚀压片机。这是因为SK-3530二盐酸盐是单纯的无定形的盐，而不是稳定的晶态酸加成盐或水合物形式。因此，具有相对弱离子键特征的两个盐酸基团中的一个可以在苛刻条件下离开分子。
如上所述，SK-3530二盐酸盐可以赋予药物制剂以足够的稳定性。但是，由于该化合物的固有的物理化学性质和稳定性方面的缺陷，需要一些另外的技术和代价。
本发明人进行了多种研究努力来解决SK-3530二盐酸盐的上述问题。在这种情况下，他们发现，在将SK-3530制备为龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、或半酒石酸盐的酸加成盐代替盐酸盐时，得到适合于药物制剂的SK-3530的晶态酸加成盐。
通过使SK-3530的游离碱与选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的药学可接受的酸反应，本发明人可以制备具有对抗温度、水分和光的足够稳定性的新的酸性盐。因此，通过制备表现出足够稳定性并且容易地适用于药物制剂的SK-3530的新的晶态酸加成盐完成了本发明。
发明公开
本发明的目的是提供满足药学可接受的盐所需的物理和化学要求的SK-3530的盐。
本发明的另一个目的是通过使游离碱SK-3530与特定的酸反应提供满足所述物理和化学要求的SK-3530的盐的制备方法。
本发明的又一个目的是提供用于治疗和预防勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大、和下泌尿道疾病的药物组合物，其包括上述的SK-3530盐作为活性成分。
以下给出本发明的更详细说明。
本发明提供具有优异稳定性和药学作用的SK-3530的五种不吸潮的药学可接受的盐，例如龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、和半酒石酸盐。它们还在生理学适合的时间表现出最大血液浓度，因此可用于治疗和预防勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大、和下泌尿道疾病。其中SK-3530由以下式(1)表示：
Figure A200780030007D00071
本发明还提供SK-3530盐的制备方法，其包括如下的步骤：使由式(1)表示的SK-3530的游离碱与选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、和酒石酸的药学可接受的酸反应。
根据本发明制备SK-3530的晶态酸加成盐的方法包括：
溶解或悬浮选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的酸来制备酸溶液；
将酸溶液与SK-3530的游离碱混合；和
将通过搅拌上述混合物得到的固体过滤、洗涤并且干燥，得到晶态的酸加成盐。
在根据本发明制备SK-3530的晶态酸加成盐中，在制备SK-3530的游离碱与酸的混合物时，可以将选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的药学可接受的酸加入到SK-3530的游离碱中，或者将SK-3530的游离碱加入到酸中。
以下给出本发明制备方法的每个步骤的详细说明。
在制备酸溶液的第一步骤中，对酸的浓度的控制是重要的。优选地，酸的浓度控制在1-30wt％之内，以便有效地促进结晶化。
在制备SK-3530的游离碱与酸的混合物的第二步骤中，优选酸以相对于SK-3530为0.5-3.0当量比例的量使用。在制备混合物时，可以将酸加入到SK-3530的游离碱中，或者将SK-3530的游离碱加入到酸中。SK-3530的游离碱可以以固态加入，或者在溶解于适合的反应溶剂之后加入。更详细地描述是，可以将固态的或溶解于适当溶剂中的SK-3530的游离碱加入到酸溶液中来制备混合物。或者，可以将酸溶液加入到固态的SK-3530游离碱中或加入到溶解于适当溶剂中的SK-3530溶液中。
在第二和第三步骤中，水或通常使用的有机溶剂用作反应溶剂。特别地，优选使用水或选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、和乙腈的有机溶剂、及其组合。
在第三步骤中，在-30至50℃、优选0-30℃、特别优选15-25℃的大约室温形成晶态的酸加成盐。
本发明提供的由式(1)表示的SK-3530的龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐满足药学可接受的盐所需的所有以下五条物理化学要求—(1)低吸湿性，(2)充分的溶解度，(3)片剂的较小粘性，(4)优异的稳定性和(5)容易批量生产。
因此，本发明包括用于治疗勃起功能障碍的药物组合物，其包括由式(1)表示的上述SK-3530的龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或半酒石酸盐作为活性成分。
本发明的药物组合物可以通过口服或非口服给药，并且可以生产为常见的药物制剂形式。也就是说，可以将其制备为用于口服给药和非口服给药的多种药物形式。对于制备物使用通常使用的稀释剂或赋形剂，包括填料、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。用于口服的固体药物形式包括片剂、丸剂粉剂、颗粒剂和胶囊。这些固体药物形式是通过将至少一种赋形剂与活性成分混合来制备的，所述赋形剂例如淀粉、蔗糖、或乳糖、明胶等。此外，除了单纯的赋形剂之外，使用润滑剂例如硬脂酸镁和滑石。用于口服给药的液体药物形式包括悬浮液、溶液、乳液和糖浆。除了通常使用的稀释剂例如水和液体石蜡之外，可使用各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。
非口服给药的药物形式包括灭菌的水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干的药物和栓剂。对于非水溶液和悬浮液，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯、等等。对于栓剂基质，可使用Witepsol、Macrogol、Tween 61、椰子油、月桂精油脂、甘油明胶、等等。
本发明的药物组合物的给药剂量可以取决于患者的年龄、体重、性别、给药途径、一般状态和疾病的严重程度而不同。SK-3530盐的有效给药剂量为10.0-200.0mg，优选20-150mg，这是基于SK-3530游离碱的重量。
具体实施方案
在以下实施例中举例说明本发明的实际的和目前优选的实施方案。然而，应该理解，本领域技术人员在考虑到本公开之后，可以在本发明的精神实质和范围内进行修饰和改进。
实施例1：SK-3530龙胆酸盐的制备
将2.44g龙胆酸溶解于100mL的丙酮中并将得到的溶液在室温下搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱溶解于100mL的丙酮中并且缓慢加入到龙胆酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到7.96g(收率：77.1％)的白色晶体目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.70(s，1H)，7.89(d，1H)，7.80(d.d.，1H)，7.38(d，1H)，7.31(s，1H)，7.14(d，1H)，6.87(d.d.，1H)，6.71(d，1H)，4.37(q，2H)，4.12(t，2H)，3.47(t，2H)，2.95(m，4H)，2.66(m，4H)，2.59～2.48(m，4H)，1.77～1.59(m，4H)，1.35(t，3H)，0.96(t，3H)，0.92(t，3H)
实施例2：SK-3530龙胆酸盐的制备
将2.44g的龙胆酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱缓慢加入到龙胆酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例3：制备SK-3530龙胆酸盐
将200mg的SK-3530的游离碱悬浮在1mL的丙酮中并将得到的溶液室温搅拌。将61mg的龙胆酸溶解于丙酮(1mL)和水(2mL)的混合溶剂中并且缓慢加入到SK-3530的游离碱的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟并且在加入12mL水之后另外搅拌30分钟。将得到的固体过滤，用10mL的水洗涤并且在50℃真空干燥，得到249mg(收率：96.5％)的白色晶体目标化合物。
实施例4：包含SK-3530龙胆酸盐的片剂的制备
将无水的磷酸氢钙(315g)与微晶纤维素(525g，90μm)混合并且转移到桶中。随后，将SK-3530龙胆酸盐(70g)与微晶纤维素(187.5g，50μm)混合并且过筛到包含上述粉末混合物的桶中。用微晶纤维素(525g，90μm)清理筛子。将无水磷酸氢钙(315g)加入到混合物中并且混合10分钟。随后，向混合物中加入淀粉羟基乙酸钠(40g)并且混合6分钟。最后，加入硬脂酸镁(20g)并且混合3分钟。通过常规方法将得到的粉末混合物压为片剂。
实施例5：包含SK-3530龙胆酸盐的胶囊的制备
将微晶纤维素(525g，90μm)与干燥的玉米淀粉混合。将SK-3530龙胆酸盐(70g)与一部分预混合料混合并且过筛。加入剩余的玉米淀粉，并且在混合10分钟之后，进行过筛，随后进一步混合5分钟。将产物填充到适当大小的胶囊中。
实施例6：包含SK-3530龙胆酸盐的注射剂的制备
将氯化钠溶解于无菌的注射用水并且与丙二醇混合。加入SK-3530龙胆酸盐，并且在溶解之后另外加入无菌注射用水，得到所需浓度的溶液。将得到的溶液过滤通过灭菌过滤器并且填充到用作注射剂容器的灭菌的安瓿中。
实施例7：SK-3530马来酸盐的制备
Figure A200780030007D00111
将1.44g的马来酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将6.0g的SK-3530的游离碱缓慢加入到马来酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并且通过减压浓缩除去50mL的丙酮。将得到的固体过滤，用20mL的乙醚洗涤并且在50℃真空干燥，得到7.02g(收率：96.0％)的白色晶体目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.73(s，1H)，7.94(d，1H)，7.84(d.d.，1H)，7.42(d，1H)，7.32(s，1H)，6.08(s，2H)，4.37(q，2H)，4.14(t，2H)，3.62(t，2H)，3.52-2.70(m，10H)，2.57(t，2H)，1.79-1.60(m，4H)，1.36(t，3H)，0.97(t，3H)，0.92(t，3H)
实施例8：SK-3530马来酸盐的制备
将1.44g的马来酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将6.0g的SK-3530的游离碱溶解于100mL的丙酮并且缓慢加入到马来酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并且通过减压浓缩除去50mL的丙酮。将得到的固体过滤，用20mL的乙醚洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例9：SK-3530马来酸盐的制备
将60mg的SK-3530的游离碱悬浮在1mL的丙酮中并将得到的溶液室温搅拌。将14.4mg的马来酸溶解于丙酮(1mL)和水(2mL)的混合溶剂中并且缓慢加入到SK-3530的游离碱的溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例10：包含SK-3530马来酸盐的片剂的制备
将无水的磷酸氢钙(315g)与微晶纤维素(525g，90μm)混合并且转移到桶中。随后，将SK-3530马来酸盐(70g)与微晶纤维素(187.5g，50μm)混合并且过筛到包含上述粉末混合物的桶中。将筛子用微晶纤维素(525g，90μm)清理。将无水磷酸氢钙(315g)加入到混合物中并且混合10分钟。随后，向混合物中加入淀粉羟基乙酸钠(40g)并且混合6分钟。最后，加入硬脂酸镁(20g)并且混合3分钟。通过常规方法将得到的粉末混合物压为片剂。
实施例11：包含SK-3530马来酸盐的胶囊的制备
微晶纤维素(525g，90μm)与干燥的玉米淀粉混合。将SK-3530马来酸盐(70g)与预混合料的一部分混合并且过筛。加入剩余的玉米淀粉，并且在混合10分钟之后，进行过筛，随后进一步混合5分钟。将产物填充到适当大小的胶囊中。
实施例12：包含SK-3530马来酸盐的注射剂的制备
将氯化钠溶解于无菌的注射用水并且与丙二醇混合。加入SK-3530马来酸盐，并且在溶解之后另外加入无菌注射用水，得到所需浓度的溶液。将得到的溶液过滤通过灭菌过滤器并且填充到用作注射剂容器的灭菌的安瓿中。
实施例13：SK-3530柠檬酸盐的制备
Figure A200780030007D00131
将3.04g的柠檬酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱溶解于100mL的丙酮并且缓慢加入到柠檬酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到10.5g(收率：96.4％)的白色晶体目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.70(s，1H)，7.88(d，1H)，7.80(d.d.，1H)，7.38(d，1H)，7.31(s，1H)，4.37(q，2H)，4.12(t，2H)，3.44(t，2H)，3.00～2.83(m，4H)，2.75～2.54(m，8H)，2.51～2.47(m，4H)，1.75～1.62(m，4H)，1.35(t，3H)，0.96(t，3H)，0.92(t，3H)
实施例14：SK-3530柠檬酸盐的制备
将3.04g的柠檬酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱溶解于100mL的丙酮并且缓慢加入到柠檬酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例15：SK-3530柠檬酸盐的制备
将80mg的SK-3530的游离碱悬浮在1mL的丙酮中并将得到的溶液室温搅拌。将30.4mg的柠檬酸溶解于丙酮(1mL)和水(2mL)的混合溶剂中并且缓慢加入到SK-3530的游离碱的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟并且在加入12mL水之后另外搅拌30分钟。将得到的固体过滤，用10mL的水洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例16：包含SK-3530柠檬酸盐的片剂的制备
无水磷酸氢钙(315g)与微晶纤维素(525g，90μm)混合并且转移到桶中。随后，将SK-3530柠檬酸盐(70g)与微晶纤维素(187.5g，50μm)混合并且过筛到包含上述粉末混合物的桶中。将筛子用微晶纤维素(525g，90μm)清理。将无水磷酸氢钙(315g)加入到混合物中并且混合10分钟。随后，向混合物中加入淀粉羟基乙酸钠(40g)并且混合6分钟。最后，加入硬脂酸镁(20g)并且混合3分钟。通过常规方法将得到的粉末混合物压为片剂。
实施例17：包含SK-3530柠檬酸盐的胶囊的制备
将微晶纤维素(525g，90μm)与干燥的玉米淀粉混合。将SK-3530柠檬酸盐(70g)与一部分预混合料混合并且过筛。加入剩余的玉米淀粉，并且在混合10分钟之后，进行过筛，随后进一步混合5分钟。将产物填充到适当大小的胶囊中。
实施例18：包含SK-3530柠檬酸盐的注射剂的制备
将氯化钠溶解于无菌的注射用水并且与丙二醇混合。加入SK-3530柠檬酸盐，并且在溶解之后另外加入无菌注射用水，得到所需浓度的溶液。将得到的溶液过滤通过灭菌过滤器并且填充到用作注射剂容器的灭菌的安瓿中。
实施例19：SK-3530富马酸盐的制备
Figure A200780030007D00151
将1.44g的富马酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将6.0g的SK-3530的游离碱缓慢加入到龙胆酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并且在通过减压浓缩除去50ml的丙酮之后，将得到的固体过滤，用20mL的乙醚洗涤并且在50℃真空干燥，得到6.92g(收率：94.7％)的白色晶体目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.69(s，1H)，7.88(d，1H)，7.79(d.d.，1H)，7.37(d，1H)，7.30(s，1H)，6.62(s，2H)，4.37(q，2H)，4.12(t，2H)，3.43(t，2H)，2.90(m，4H)，2.59～2.48(m，6H)，2.40(t，2H)，1.75～1.59(m，4H)，1.35(t，3H)，0.96(t，3H)，0.92(t，3H)
实施例20：SK-3530富马酸盐的制备
将1.44g的富马酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱溶解于100mL的丙酮并且缓慢加入到富马酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例21：SK-3530富马酸盐的制备
将80mg的SK-3530的游离碱悬浮在1mL的丙酮中并将得到的溶液室温搅拌。将14.4mg的富马酸溶解于丙酮(1mL)和水(2mL)的混合溶剂中并且缓慢加入到SK-3530的游离碱的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟并且在加入12mL水之后另外搅拌30分钟。将得到的固体过滤，用10mL的水洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例22：包含SK-3530富马酸盐的片剂的制备
将无水磷酸氢钙(315g)与微晶纤维素(525g，90μm)混合并且转移到桶中。随后，将SK-3530富马酸盐(70g)与微晶纤维素(187.5g，50μm)混合并且过筛到包含上述粉末混合物的桶中。将筛子用微晶纤维素(525g，90μm)清理。将无水磷酸氢钙(315g)加入到混合物中并且混合10分钟。随后，向混合物中加入淀粉羟基乙酸钠(40g)并且混合6分钟。最后，加入硬脂酸镁(20g)并且混合3分钟。通过常规方法将得到的粉末混合物压为片剂。
实施例23：包含SK-3530富马酸盐的胶囊的制备
将微晶纤维素(525g，90μm)与干燥的玉米淀粉混合。
将SK-3530富马酸盐(70g)与一部分预混合料混合并且过筛。加入剩余的玉米淀粉，并且在混合10分钟之后，进行过筛，随后进一步混合5分钟。将产物填充到适当大小的胶囊中。
实施例24：包含SK-3530富马酸盐的注射剂的制备
将氯化钠溶解于无菌的注射用水并且与丙二醇混合。加入SK-3530富马酸盐，并且在溶解之后另外加入无菌注射用水，得到所需浓度的溶液。将得到的溶液过滤通过灭菌过滤器并且填充到用作注射剂容器的灭菌的安瓿中。
实施例25：制备SK-3530半酒石酸盐
Figure A200780030007D00171
将1.19g的酒石酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱溶解于100mL的丙酮并且缓慢加入到酒石酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到7.6g(收率：83.2％)的白色晶体目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.70(s，1H)，7.87(d，1H)，7.79(d.d.，1H)，7.38(d，1H)，7.31(s，1H)，4.36(q，2H)，4.26(s，1H)，4.12(t，2H)，3.42(t，2H)，2.89(m，4H)，2.59～2.47(m，6H)，2.39(t，2H)，1.80～1.56(m，4H)，1.35(t，3H)，0.96(t，3H)，0.92(t，3H)
实施例26：SK-3530半酒石酸盐的制备
将1.19g的酒石酸溶解于100mL的丙酮并将得到的溶液室温搅拌。将8.0g的SK-3530的游离碱缓慢加入到酒石酸溶液中。将混合物室温搅拌1小时并将得到的固体过滤，用20mL的丙酮洗涤并且在50℃真空干燥，得到白色晶体目标化合物。
实施例27：包含SK-3530半酒石酸盐的片剂的制备
将无水磷酸氢钙(315g)与微晶纤维素(525g，90μm)混合并且转移到桶中。随后，将SK-3530半酒石酸盐(70g)与微晶纤维素(187.5g，50μm)混合并且过筛到包含上述粉末混合物的桶中。将筛子用微晶纤维素(525g，90μm)清理。将无水磷酸氢钙(315g)加入到混合物中并且混合10分钟。随后，向混合物中加入淀粉羟基乙酸钠(40g)并且混合6分钟。最后，加入硬脂酸镁(20g)并且混合3分钟。通过常规方法将得到的粉末混合物压为片剂。
实施例28：包含SK-3530半酒石酸盐的胶囊的制备
将微晶纤维素(525g，90μm)与干燥的玉米淀粉混合。将SK-3530半酒石酸盐(70g)与预混合料的一部分混合并且过筛。加入剩余的玉米淀粉，并且在混合10分钟之后，进行过筛，随后进一步混合5分钟。将产物填充到适当大小的胶囊中。
实施例29：包含SK-3530半酒石酸盐的注射剂的制备
将氯化钠溶解于无菌的注射用水并且与丙二醇混合。加入SK-3530半酒石酸盐，并且在溶解之后另外加入无菌注射用水，得到所需浓度的溶液。将得到的溶液过滤通过灭菌过滤器并且填充到用作注射剂容器的灭菌的安瓿中。
试验例1：稳定性试验
这个试验用于确认SK-3530盐的储存稳定性。
1)水和大气稳定性
需要足够的稳定性来将药物加工为特定的药物形式。例如，制备为片剂或胶囊需要大气稳定性，制备为注射剂可能需要水稳定性。
以下的表1(25℃，75％湿度)、表2(40℃，60％湿度)和表3(50℃，75％湿度)表示在将SK-3530的二盐酸盐(2HCl)、龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐储存1周和3周之后通过液相色谱测量的总的杂质含量。
[表1]
                      在25℃，75％湿度时的杂质含量(％)
SK-3530盐
                        最初          1周      3周
SK-3530二盐酸盐         0.20          0.24     0.31
SK-3530龙胆酸盐         0.09          0.09     0.12
SK-3530马来酸盐         0.12          0.12     0.12
SK-3530柠檬酸盐         0.12          0.15     0.15
SK-3530富马酸盐         0.02          0.02     0.03
SK-3530半酒石酸盐       0.07          0.09     0.13
[表2]
                      在40℃，60％湿度时的杂质含量(％)
SK-3530盐
                        最初          1周      3周
SK-3530二盐酸盐         0.20          0.24     0.38
SK-3530龙胆酸盐         0.09          0.10     0.10
SK-3530马来酸盐         0.12          0.12     0.12
SK-3530柠檬酸盐         0.12          0.13     0.14
SK-3530富马酸盐         0.02          0.02     0.05
SK-3530半酒石酸盐       0.07          0.10     0.14
[表3]
                      在50℃，75％湿度时的杂质含量(％)
SK-3530盐
                        最初        1周       3周
SK-3530二盐酸盐         0.20        0.27      0.42
SK-3530龙胆酸盐         0.09        0.09      0.10
SK-3530马来酸盐         0.12        0.15      0.19
SK-3530柠檬酸盐         0.12        0.14      0.14
SK-3530富马酸盐         0.02        0.02      0.05
SK-3530半酒石酸盐       0.07        0.11      0.13
2)光稳定性试验
以下表4和表5表示SK-3530的二盐酸盐(2HCl)、龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐的光稳定性试验结果。总的紫外(UV)辐射为200W·h/m2，总的可见光辐射为1080klux/m2h。每种盐都是保持在25℃和60％湿度的条件下的陪替氏培养皿中。
[表4]
                          杂质含量(％)
SK-3530盐
                       最初     UV       可见光
SK-3530二盐酸盐        0.20     5.92     1.37
SK-3530龙胆酸盐        0.09     0.36     0.17
SK-3530马来酸盐        0.12     0.35     0.14
SK-3530柠檬酸盐        0.12     0.37     0.14
SK-3530富马酸盐        0.02     0.08     0.07
SK-3530半酒石酸盐      0.07     0.52     0.21
[表5]
                             颜色变化
SK-3530盐
                        最初      UV     可见光
SK-3530二盐酸盐         白色      棕色   黄色
SK-3530龙胆酸盐         白色      浅黄色 浅黄色
SK-3530马来酸盐         白色      白色   白色
SK-3530柠檬酸盐         白色      白色   白色
SK-3530富马酸盐         白色      浅黄色 白色
SK-3530半酒石酸盐       白色      白色   白色
3)热稳定性试验
以下表6和表7表示SK-3530的二盐酸盐(2HCl)、龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐的热稳定性试验结果。每种盐都被置于陪替氏培养皿上并且保持在105℃的干燥器中。在3小时和48小时后进行肉眼观察之后，使用液相色谱测量杂质含量。
[表6]
                             杂质含量(％)
SK-3530盐
                        最初    3小时     48小时
SK-3530二盐酸盐         0.20    3.06      14.37
SK-3530龙胆酸盐         0.09    0.09      0.13
SK-3530马来酸盐         0.12    0.15      0.74
SK-3530柠檬酸盐         0.12    0.30      1.81
SK-3530富马酸盐         0.02    0.11      0.61
SK-3530半酒石酸盐       0.07    0.14      0.70
[表7]
                       颜色变化
SK-3530盐
                  最初     3小时     48小时
SK-3530二盐酸盐   白色     白色      黄色
SK-3530龙胆酸盐   白色     白色      白色
SK-3530马来酸盐   白色     白色      白色
SK-3530柠檬酸盐   白色     白色      白色
SK-3530富马酸盐   白色     白色      白色
SK-3530半酒石酸盐 白色     白色      白色
如表1-7中所示，本发明的SK-3530的龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或半酒石酸盐表现出与SK-3530二盐酸盐相比优越得多的储存稳定性、对UV和可见光的光稳定性、和热稳定性。
[工业实用性]
如上所述，本发明的SK-3530的龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或半酒石酸盐是适合于药物制剂并且具有优异的PDE-5抑制活性的晶态酸加成盐，可用于治疗和预防勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大、和下泌尿道疾病。
已经描述和举例说明了本发明的优选实施方案。然而，本发明不受其限制。相反地，应该理解，可由本领域技术人员对本发明进行多种修饰和改变而不脱离随后的权利要求限定的本发明的精神实质和技术范围。

Claims (12)

1.由以下式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物的酸加成盐，
Figure A200780030007C00021
所述酸加成盐选自龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐。
2.通过使由以下式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物与药学可接受的酸反应制备吡咯并嘧啶酮衍生物的酸加成盐的方法，
Figure A200780030007C00022
所述药学可接受的酸选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸。
3.权利要求2的方法，其包括：
溶解或悬浮选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、和酒石酸的药学可接受的酸，来制备酸溶液；
将由上述式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物与酸溶液混合；和
将通过搅拌上述混合物得到的固体过滤、洗涤、并且干燥，得到晶态的酸加成盐。
4.权利要求3的方法，其中酸溶液的酸浓度为1-30wt％。
5.权利要求3或4的方法，其中用于溶解或悬浮酸的溶剂是选自水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈的单一溶剂、或其混合溶剂。
6.权利要求2或3的方法，其中酸以相对于由式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物为0.5-3.0当量比例的量使用。
7.权利要求2或3的方法，其中反应在-30至50℃进行。
8.权利要求2或3的方法，其中式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物以固态使用或在溶解于溶剂中之后使用。
9.权利要求8的方法，其中用于溶解式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物的溶剂是选自水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈的单一溶剂、或其混合溶剂。
10.药物组合物，用于治疗和预防勃起功能障碍，其包括由以下式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物的酸加成盐作为活性成分：
所述酸加成盐选自龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐。
11.用于治疗和预防肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大和下泌尿道疾病的药物组合物，包括由以下式(1)表示的吡咯并嘧啶酮衍生物的酸加成盐作为活性成分：
所述酸加成盐选自龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和半酒石酸盐。
12.权利要求10或11的药物组合物，其被制备为片剂、胶囊、或注射剂的形式。
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