BRPI0713394A2 - sais de derivados de pirrolopirimidinona e processo para preparação dos mesmos - Google Patents

Abstract

SAIS DE DERIVADOS DE PIRROLPIRIMIDINONA E PROCESSO PARA PREPARAçãO DOS MESMOS. A presente invenção se refere aos sais de um derivado de pirrolpirimidinona possuindo atividade inibidora de PDE-5 superior e a um processo para preparação dos mesmos. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um sal de adição de ácido cristalino preparado por reação de um derivado de pirrolpirimidinona com um ácido selecionado do ácido gentísico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido tartárico. Sem propriedade higroscópica e estabilidade de armazenamento de longo prazo, fotoestabilidade e estabilidade térmica superiores, os sais do derivado de pirrolpirimidinona são apropriados a preparação na forma de medicamentos e com atividade inibidora de PDE-5 superior, sendo úteis para o tratamento e prevenção de disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica, hipertrofia prostática benigna e doenças do trato urinário inferior.

Description

SAIS DE DERIVADOS DE PIRROLPIRIMIDINONA E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS

Campo Técnico

A presente invenção se refere aos sais de um derivado de pirrolpirimidinona, que são inibidores de PDE-5 eficazes e a um processo para preparação dos mesmos.

Histórico da Técnica

A Patente Coreana número 358083 revela derivados de pirrolpirimidinona que possuem boa atividade de inibição contra PDE-5, um método para sua preparação, um composto intermediário empregado para preparar os mesmos e sua utilização para prevenção e tratamento de disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertrofia prostática benigna e doenças do trato urinário inferior.

Dos derivados de pirrolpirimidinona revelados na Patente Coreana número 358083, o 5-etil-2-{5-[4-(2- hidroxietil) piperazin-1-ilsulfonil] -2-n-propoxif enil} -7-n- propil-1-3 , 5-diidro-4H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ona (doravante referido como "SK-3530") representado pela fórmula (1) que se segue é um excelente inibidor seletivo de PDE-5 em relação aos outros PDEs e se encontra em experimentos clínicos para o tratamento de disfunção erétil após passagem por estágio pré-clínico.

<formula>formula see original document page 2</formula> O sal de dicloridrato (2HCl) de SK-3530 se encontra sob investigação através de estágios pré-clinicos e clínicos.

O sal de dicloridrato de SK-3530 possui boa solubilidade e pode ser facilmente estabilizado para preparação farmacêutica. Porém, possui as desvantagens que se seguem:

Primeiro, uma vez que o sal dicloridrato de SK-3530 é higroscópico, ele absorve facilmente a umidade da atmosfera e descolore quando o teor de umidade é alto. E, devido ã propriedade higroscópica, uma condição solvente anidra e uma condição de ar seco precisam ser providas de modo a obter um produto estável.

Em segundo lugar, o sal dicloridrato de SK-3530 deve ser mantido a uma temperatura mais baixa que a temperatura ambiente, uma vez que ele não mostra estabilidade suficiente em temperatura ambiente. Especificamente, o sal dicloridrato de SK-3530 é instável ao aquecimento ou a luz e assim, qualquer exposição prolongada ao aquecimento ou a luz resulta em várias impurezas.

Em terceiro lugar, o sal dicloridrato de SK-3530 poderia corroer a punção durante a formação do comprimido devido a suas propriedades um pouco corrosivas. Isso se deve ao fato do sal dicloridrato de SK-3530 ser um sal amorfo simples ao invés de ser um sal de adição de ácido cristalino estável ou forma hidrato. Assim, um dos dois grupos ácido clorídrico com uma característica de ligação iônica relativamente fraca pode deixar a molécula sob condições severas. Conforme mencionado, o sal dicloridrato de SK-3530 pode ser dotado de uma estabilidade suficiente para preparação farmacêutica. Porém, algumas técnicas e custos adicionais são necessários, em razão da deficiência na propriedade fisico-química intrínseca e estabilidade do composto.

Os presentes inventores realizaram várias pesquisas para resolver os problemas mencionados anteriormente do sal dicloridrato de SK-3530. Assim, eles descobriram que um sal de adição de ácido cristalino de SK-3530 apropriado para preparação farmacêutica é obtido quando SK-3530 é preparado em um sal de adição ácido de gentisato, maleato, citrato, fumarato ou hemitartrato ao invés de dicloridrato.

Reagindo uma base livre de SK-3530 com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de um ácido gentísico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido tartárico, os presentes inventores poderiam preparar novos sais de ácido com estabilidades suficientes contra temperatura, umidade e luz. Portanto, eles completaram a presente invenção preparando um novo sal de adição de ácido cristalino de SK-3530, que mostra estabilidades suficientes e é prontamente aplicável às preparações farmacêuticas.

Descrição da Invenção

Um objetivo da presente invenção é obter um sal de SK-3530 que satisfaça os requisitos físicos e químicos necessários a um sal farmaceuticamente aceitável.

Outro objetivo da presente invenção é obter um processo de preparação de um sal de SK-3530 que satisfaça os requisitos físicos e químicos por reação de uma base livre de SK-3530 com um ácido específico. Ainda outro objetivo da presente invenção é obter uma composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertrofia prostática benigna e doenças do trato urinário inferior, que compreende o sal SK-3530 acima como um ingrediente ativo.

A seguir será fornecida uma descrição detalhada da presente invenção.

A presente invenção obtém cinco sais não higroscópicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato de SK- 3530 representados pela fórmula (1) que se segue, que possuem estabilidade e efeitos medicinais superiores. Eles também apresentam concentração máxima no sangue em um tempo fisiologicamente apropriado e assim são úteis para o tratamento e prevenção de disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertrofia prostática benigna e doenças do trato urinário inferior:

A presente invenção também obtém um processo de preparação do sal SK-353 0, que compreende as etapas de reação de uma base livre de SK-3530 representados pela fórmula (1) com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido gentísico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido tartárico. O processo para preparação do sal de adição de ácido cristalino de SK-3530 de acordo com a presente invenção compreende:

dissolução ou suspensão de um ácido selecionado de ácido gentisico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido tartárico para preparar uma solução ácida;

mistura da solução ácida com uma base livre de SK-3530; e

filtragem, lavagem e secagem do sólido obtido por agitação da mistura acima, de modo a obter um sal de adição de ácido cristalino.

Quando da preparação da mistura de uma base livre de SK-3530 e um ácido na preparação do sal de adição de ácido cristalino de SK-3530 de acordo com a presente invenção, um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido gentisico, ácido maléico, ácido citrico, ácido fumárico e ácido tartárico pode ser adicionado a uma base livre de SK-3530 ou a base livre de SK-3530 pode ser adicionada ao ácido.

Doravante será fornecida uma descrição detalhada de cada etapa do processo de preparação de acordo com a presente invenção.

Na primeira etapa de preparação da solução ácida, o controle da concentração do ácido é importante.

Preferivelmente, a concentração do ácido é controlada dentro de 1 a 30% em peso a fim de promover a cristalização de modo eficaz.

Na segunda etapa de preparação, a mistura de uma base livre de SK-3530 e do ácido, o ácido sendo preferivelmente usado na quantidade de taxa equivalente a 0,5 a 3,0 em relação ao SK-3530. Quando da preparação da mistura, o ácido pode ser adicionado à base livre de SK- 3530 ou a base livre de SK-3530 pode ser adicionada ao ácido. A base livre de SK-3530 pode ser adicionada no estado sólido ou dissolvida em um solvente de reação apropriado. Para uma descrição mais detalhada, uma base livre de SK-3530 no estado sólido ou dissolvida em um solvente apropriado pode ser adicionada à solução ácida para preparar a mistura. Alternativamente, a solução ácida pode ser adicionada a uma base livre de SK-3530 na forma sólida ou uma solução de base livre de SK-3530 com dissolução em um solvente apropriado.

Na segunda e terceira etapas, água ou um solvente orgânico usado rotineiramente é empregado como um solvente de reação. Especificamente, é preferido usar água ou um solvente orgânico selecionado de acetona, metanol, etanol, isopropanol e acetonitrila e uma combinação dos mesmos.

Na terceira etapa, um sal de adição de ácido cristalino é formado em -30 a 50°C, preferivelmente de 0 a 30°C, específica e preferivelmente em torno da temperatura ambiente de 15 a 25°C.

Os sais de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato de SK-3530 representados pela fórmula (1) obtidos pela presente invenção satisfazem todos os cinco requisites físico-químicos necessários a um sal farmaceuticamente aceitável - (1) baixa higroscopicidade, (2) solubilidade adequada, (3) menos adesividade do comprimido, (4) estabilidade superior e (5) facilidade de produção da massa. Consequentemente, a presente invenção compreende uma composição farmacêutica para tratamento de disfunção erétil que compreende um sal de gentisato, maleato, citrato, fumarato ou hemitartrato do SK-353 0 acima, representado pela fórmula (1) como um ingrediente ativo.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada de forma oral ou não oral e em formas comuns de preparação medicinal. Isto é, pode ser preparada de várias formas medicamentosas para administração oral ou não oral. Um diluente ou excipiente usado de forma rotineira, incluindo uma carga, um extensor, um ligante, um agente umectante, um desintegrante, um agente tensoativo, etc. é empregado para a preparação.

Formas medicamentosas sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós, grânulos e cápsulas. Essas formas medicamentosas sólidas são preparadas por mistura de pelo menos um excipiente, por exemplo, amido, sacarose ou lactose, gelatina e outros com o ingrediente ativo. Também, além dos excipientes simples pode ser usado um lubrificante, tal como, estearato de magnésio e talco.

As formas medicamentosas líquidas para administração oral incluem suspensão, solução, emulsão e xarope. Além do diluente usado geralmente, tal como água e parafina líquida, podem ser empregados vários excipientes, por exemplo, um agente umectante, agente umectante, adoçante, flavorizante, preservante, etc. Formas medicamentosas para administração não oral incluem uma solução aquosa esterilizada, uma solução não aquosa, uma suspensão, uma emulsão, um medicamento liofilizado e um supositório. Para uma solução não aquosa e uma suspensão podem ser empregados propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal, tal como, óleo de oliva, éster injetável tal como oleato de etila etc.. Para a base do supositório pode ser empregado Witepsol, Macrogol, Tween 61, gordura de cacau, gordura de laurina, glicerogelatina, etc..

A dosagem de administração da composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode variar dependendo da idade do paciente, peso corpóreo, sexo, via de administração, condições físicas e gravidade da doença. A dosagem de administração eficaz do sal de SK- 3530 é de 10,0-200,0 mg, preferivelmente de 20-150 mg com base no peso da base livre de SK-3530.

Melhor Modo de Realizar a Invenção

Concretizações práticas e presentemente preferidas da presente invenção são ilustradas nos exemplos que se seguem. Contudo, será apreciado que os versados na técnica podem realizar, em combinação com essa revelação, modificações e aperfeiçoamentos dentro do espírito e escopo da presente invenção.

Exemplo 1: Preparação de sal de gentisato de SK-3530

<formula>formula see original document page 9</formula>

2,44 g do ácido gentísico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram dissolvidos em 100 mL de acetona e adicionados lentamente à solução d ácido gentísico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C de modo a obter 7,96 g (rendimento: 77,1%) de um composto branco, cristalino, alvo.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,70 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,80 (d.d., 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 6,87 (d.d., 1H) , 6,71 (d, 1H) , 4,37 (q, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 3,47 (t, 2H) , 2,95 (m, 4H) , 2,66 (m, 4H) , 2,59-2,48 (m, 4H) , 1,77-1,59 (m, 4H) , 1,35 (t, 3H) , 0,96 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).

Exemplo 2: Preparação de sal de gentisato de SK-3530

2,44 g do ácido gentísico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram lentamente adicionados à solução de ácido gentísico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 3: Preparação de sal de gentisato de SK-3530

200 mg de uma base livre de SK-3530 foram suspensos em 1 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 61 mg do ácido gentísico foram dissolvidos em um solvente misto de acetona (1 mL) e água (2 mL) e lentamente adicionados à solução da base livre de SK-3530. A mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 3 0 minutos após adição de 12 mL de água. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com 10 mL de água e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter 249 mg (rendimento: 96,5%) de um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 4: Preparação de comprimido contendo sal de gentisato de SK-3530

Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi misturado com celulose microcristalina (525 g, 90 pm) e transferido para um tambor. Subseqüentemente, sal de gentisato de SK-3530 (70 g) foi misturado com celulose microcristalina (187,5 g, 50 μπι) e peneirado para dentro do tambor contendo a mistura em pó citada anteriormente. A peneira foi limpa com celulose microcristalina (525 g, 90 pm). Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi adicionado à mistura e combinado por 10 minutos.

Subseqüentemente, glicolato de amido sódio (4 0 g) foi adicionado à mistura e combinado por 6 minutos. Finalmente, estearato de magnésio (20 g) foi adicionado e combinado por 3 minutos. A mistura em pó resultante foi compactada em um comprimido pelo método de rotina.

Exemplo 5: Preparação de cápsula contendo sal de gentisato de SK-3530

Celulose microcristalina (525 g, 90 pm) foi misturada com amido de milho seco. Sal de gentisato de SK- 3530 (70 g) foi misturado com parte da pré-mistura e passado através de uma peneira. O amido de milho restante foi adicionado e, após 10 minutos de mistura, o peneiramento foi realizado seguido por 5 minutos de mistura adicional. O produto foi transferido para uma cápsula de um tamanho apropriado. Exemplo 6: Preparação de injeção contendo sal de gentisato de SK-3530

Cloreto de sódio foi dissolvido em água estéril para injeção e misturado com propileno glicol. Sal de gentisato de SK-3530 foi adicionado e, após dissolução, água estéril para injeção foi também acrescentada, de modo a obter uma solução com a concentração desejada. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de esterilização e enchida em uma ampola esterilizada usada no recipiente para injeção.

Exemplo 7: Preparação de sal de maleato de SK-3530

<formula>formula see original document page 12</formula>

1,44 g do ácido maléico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 6 g de uma base livre de SK-3530 foram lentamente adicionados à solução de ácido maléico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e 50 mL de acetona foram removidos por condensação sob pressão reduzida. O sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de éter e seco em vácuo a 50°C, de modo a obter 7,02 g (rendimento: 96,0%) de um composto branco, cristalino, alvo.

1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 11,73 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,84 (d.d., 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 4,37 (q, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 3,62 (t, 2H) , 3,52-2,70 (m, 10Η) , 2,57 (t, 2Η) , 1,79-1,60 (τη, 4Η) , 1,36 (t, 3Η), 0,97 (t, 3Η), 0,92 (t, 3Η).

Exemplo 8: Preparação de sal de maleato de SK-3530 1,44 g do ácido maléico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 6,0 g de uma base livre de SK-3530 foram dissolvidos em 100 mL de acetona e adicionados lentamente à solução de ácido maléico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e 50 mL de acetona foram removidos por condensação sob pressão reduzida. O sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de éter e seco em vácuo a 50°C, de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 9: Preparação de sal de maleato de SK-3530 60 mg de uma base livre de SK-3530 foram suspensos em 1 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 14,4 mg do ácido maléico foram dissolvidos em um solvente misto de acetona (1 mL) e água (2 mL) e lentamente adicionados à solução da base livre de SK-3530. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 10: Preparação de comprimido contendo sal de maleato de SK-3530

Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi misturado com celulose microcristalina (525 g, 90 pm) e transferido para um tambor. Subseqüentemente, sal de maleato de SK-3530 (70 g) foi misturado com celulose microcristalina (187,5 g, 50 pm) e peneirado para dentro do tambor contendo a mistura em pó citada anteriormente. A peneira foi limpa com celulose microcristalina (525 g, 90 μm). Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi adicionado à mistura e combinado por 10 minutos.

Subseqüentemente, glicolato de amido sódio (40 g) foi adicionado à mistura e combinado por 6 minutos. Finalmente, estearato de magnésio (20 g) foi adicionado e combinado por 3 minutos. A mistura em pó resultante foi compactada em um comprimido pelo método de rotina.

Exemplo 11: Preparação de cápsula contendo sal de maleato de SK-3530

Celulose microcristalina (525 g, 90 pm) foi misturada com amido de milho seco. Sal de maleato de SK- 3530 (70 g) foi misturado com parte da pré-mistura e passado através de uma peneira. O amido de milho restante foi adicionado e, após 10 minutos de mistura, o peneiramento foi realizado seguido por 5 minutos de mistura adicional. O produto foi transferido para uma cápsula de um tamanho apropriado.

Exemplo 12: Preparação de injeção contendo sal de maleato de SK-3530

Cloreto de sódio foi dissolvido em água estéril para injeção e misturado com propileno glicol. Sal de maleato de SK-3530 foi adicionado e, após dissolução, água estéril para injeção foi também acrescentada, de modo a obter uma solução com a concentração desejada. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de esterilização e enchida em uma ampola esterilizada usada no recipiente para injeção.

Exemplo 13: Preparação de sal de citrato de SK-3530 <formula>formula see original document page 15</formula>

3,04 g do ácido cítrico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram dissolvidos em 100 mL de acetona e adicionados lentamente à solução de ácido cítrico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter 10,5 g (rendimento: 96,4%) de um composto branco, cristalino, alvo.

1H-NMR (300MHz, DMS0-ds) δ (ppm) 11,70 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,80 (d.d., 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 4,37 (q, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 3,44 (t, 2H) , 3,00-2,83 (m, 4H), 2,75-2,54 (m, 8H) , 2,51-2,47 (m, 4H) , 1,75-1,62 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,92 (t,3H)

Exemplo 14: Preparação de sal de citrato de SK-3530 3,04 g do ácido cítrico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram dissolvidos em 100 mL de acetona e adicionados lentamente à solução de ácido cítrico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 15: Preparação de sal de citrato de SK-3530 80 mg de uma base livre de SK-3530 foram suspensos em 1 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 30,4 mg do ácido cítricô foram dissolvidos em um solvente misto de acetona (1 mL) e água (2 mL) e lentamente adicionados a solução da base livre de SK-3530. A mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 30 minutos após adição de 12 mL de água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com 10 mL de água e seco ao vácuo a 50 °C de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 16: Preparação de comprimido contendo sal de citrato de SK-3530

Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi misturado com celulose microcristalina (525 g, 90 μm) e transferido para um tambor. Subseqüentemente, sal de citrato de SK-3530 (70 g) foi misturado com celulose microcristalina (187,5 g, 50 μm) e peneirado para dentro do tambor contendo a mistura em pó citada anteriormente. A peneira foi limpa com celulose microcristalina (525 g, 90 μm) . Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi adicionado à mistura e combinado por 10 minutos. Subseqüentemente, glicolato de amido sódio (40 g) foi adicionado à mistura e combinado por 6 minutos. Finalmente, estearato de magnésio (20 g) foi adicionado e combinado por 3 minutos. A mistura em pó resultante foi compactada em um comprimido pelo método de rotina.

Exemplo 17: Preparação de cápsula contendo sal de citrato de SK-3530

Celulose microcristalina (525 g, 90 μm) foi misturada com amido de milho seco. Sal de citrato de SK- 3530 (70 g) foi misturado com parte da pré-mistura e passado através de uma peneira. O amido de milho restante foi adicionado e, após 10 minutos de mistura, o peneiramento foi realizado seguido por 5 minutos de mistura adicional. O produto foi transferido para uma cápsula de um tamanho apropriado.

Exemplo 18: Preparação de injeção contendo sal de citrato de SK-3530

Cloreto de sódio foi dissolvido em água estéril para injeção e misturado com propileno glicol. Sal de citrato de SK-3530 foi adicionado e, após dissolução, água estéril para injeção foi também acrescentada, de modo a obter uma solução com a concentração desejada. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de esterilização e enchida em uma ampola esterilizada usada no recipiente para injeção.

Exemplo 19: Preparação de sal de fumarato de SK-3530

<formula>formula see original document page 17</formula>

1,44 g do ácido fumárico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 6,0 g de uma base livre de SK-3530 foram lentamente adicionados à solução de ácido gentísico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e, após a remoção de 50 mL de acetona por condensação sob pressão reduzida, o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de éter e seco em vácuo a 50°C, de modo a obter 6,92 g (rendimento: 94,7%) de um composto branco, cristalino, alvo.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,69 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,79 (d.d., 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H), 6,62 (s, 2H) , 4,37 (q, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 2,90 (m, 4H) , 2,59-2,48 (m, 6H) , 2,40 (t, 2H) , 1,75-1,59 (m, 4H) , 1,35 (t, 3H) , 0,96 (t, 3H) , 0,92 (t, 3H).

Exemplo 20: Preparação de sal de fumarato de SK-3530

1,44 g do ácido fumárico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram dissolvidos em 100 mL de acetona e adicionados lentamente à solução de ácido fumárico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50 °C, de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 21: Preparação de sal de fumarato de SK-3530

80 mg de uma base livre de SK-3530 foram suspensos em 1 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 14,4 mg do ácido fumárico foram dissolvidos em um solvente misto de acetona (1 mL) e água (2 mL) e lentamente adicionados a solução da base livre de SK-3530. A mistura foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 30 minutos após adição de 12 mL de água. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com 10 mL de água e seco ao vácuo a 500Cf de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 22: Preparação de comprimido contendo sal de fumarato de SK-3530

Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi misturado com celulose microcristalina (525 g, 90 μπι) e transferido para um tambor. Subseqüentemente, sal de fumarato de SK-3530 (70 g) foi misturado com celulose microcristalina (187,5 g, 50 μm) e peneirado para dentro do tambor contendo a mistura em pó citada anteriormente. A peneira foi limpa com celulose microcristalina (525 g, 90 μm) . Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi adicionado à mistura e combinado por 10 minutos.

Subseqüentemente, glicolato de amido sódio (40 g) foi adicionado à mistura e combinado por 6 minutos. Finalmente, estearato de magnésio (20 g) foi adicionado e combinado por 3 minutos. A mistura em pó resultante foi compactada em um comprimido pelo método de rotina.

Exemplo 23: Preparação de cápsula contendo sal de fumarato de SK-3530

Celulose microcristalina (525 g, 90 μm) foi misturado com amido de milho seco. Sal de fumarato de SK- 3530 (70 g) foi misturado com parte da pré-mistura e passado através de uma peneira. O amido de milho restante foi adicionado e, após 10 minutos de mistura, o peneiramento foi realizado seguido por 5 minutos de mistura adicional. O produto foi transferido para uma cápsula de um tamanho apropriado.

Exemplo 24: Preparação de injeção contendo sal de fumarato de SK-3 53 0 Cloreto de sódio foi dissolvido em água estéril para injeção e misturado com propileno glicol. Sal de fumarato de SK-3530 foi adicionado e, após dissolução, água estéril para injeção foi também acrescentada, de modo a obter uma solução com a concentração desejada. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de esterilização e enchida em uma ampola esterilizada usada no recipiente para injeção.

Exemplo 25: Preparação de sal de hemitartrato de

<formula>formula see original document page 20</formula>

1,19 g do ácido tartárico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram dissolvidos em 100 mL de acetona e adicionados lentamente à solução de ácido tartárico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter 7,6 g (rendimento: 83,2%) de um composto branco, cristalino, alvo.

1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 11,70 (s, 1H), 7,87 (d, 1H) , 7,79 (d.d., 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H), 4,36 (q, 2H) , 4,26 (s, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,89 (m, 4H) , 2,59-2,47 (m, 6H) , 2,39 (t, 2H) , 1,80-1,56 (m, 4H) , 1,35 (t, 3H) , 0,96 (t, 3H) , 0,92 (t, 3H) . Exemplo 26: Preparação de sal de hemitartrato de SK-3530

1,19 g do ácido tartárico foram dissolvidos em 100 mL de acetona e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. 8 g de uma base livre de SK-3530 foram lentamente adicionados à solução de ácido tartárico. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado, lavado com 20 mL de acetona e seco ao vácuo a 50°C, de modo a obter um composto branco, cristalino, alvo.

Exemplo 27: Preparação de comprimido contendo sal de hemitartrato de SK-3530

Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi misturado com celulose microcristalina (525 g, 90 μm) e transferido para um tambor. Subseqüentemente, sal de hemitartrato de SK-3530 (70 g) foi misturado com celulose microcristalina (187,5 g, 50 μm) e peneirado para dentro do tambor contendo a mistura em pó citada anteriormente. A peneira foi limpa com celulose microcristalina (525 g, 90 μm) . Fosfato de cálcio dibásico anidro (315 g) foi adicionado à mistura e combinado por 10 minutos. Subseqüentemente, glicolato de amido sódio (40 g) foi adicionado à mistura e combinado por 6 minutos. Finalmente, estearato de magnésio (20 g) foi adicionado e combinado por 3 minutos. A mistura em pó resultante foi compactada em um comprimido pelo método de rotina.

Exemplo 28: Preparação de cápsula contendo sal de hemitartrato de SK-3530

Celulose microcristalina (525 g, 90 μm) foi misturada com amido de milho seco. Sal de hemitartrato de SK-3530 (70 g) foi misturado com parte da pré-mistura e passado através de uma peneira. O amido de milho restante foi adicionado e, após 10 minutos de mistura, o peneiramento foi realizado seguido por 5 minutos de mistura adicional. O produto foi transferido para uma cápsula de um tamanho apropriado.

Exemplo 29: Preparação de injeção contendo sal de hemitartrato de SK-3530

Cloreto de sódio foi dissolvido em água estéril para injeção e misturado com propileno glicol. Sal de hemitartrato de SK-3530 foi adicionado e, após dissolução, água estéril para injeção foi também acrescentada, de modo a obter uma solução com a concentração desejada. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de esterilização e enchida em uma ampola esterilizada usada no recipiente para injeção.

Exemplo de Teste 1: Teste de Estabilidade

Esse teste se destina a confirmação da estabilidade do sal de SK-3530 em armazenamento.

1) Estabilidade em água e atmosférica

Uma estabilidade suficiente é necessária, de modo a processar o medicamento em uma forma medicamentosa especifica. Por exemplo, a preparação em comprimidos ou cápsulas requer estabilidade atmosférica e preparação em injeção pode requerer estabilidade em água.

A tabela 1 que se segue (25°C, 75% de umidade) , tabela 2 (40°C, 60% de umidade) e tabela 3 (50°C, 75% de umidade) mostram o teor de impurezas totais medido por cromatografia de liquido após armazenamento de dicloridrato (2HCl), sais de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato de Sk-3530 por 1 semana e 3 semanas.

Tabela 1

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Tabela 2 <table>table see original document page 23</column></row><table>

Tabela 3 <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table>

2) Teste de fotoestabilidade

A tabela 4 e a tabela 5 que se seguem mostram o resultado do teste de fotoestabilidade para sal dicloridrato (2HC1), sais de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato de SK-3530. A radiação ultravioleta total (UV) foi de 200 W-h/m2 e a radiação de luz visível total foi de 1.080 klux/m2h. Cada sal foi mantido em uma placa de petri sob a condição de 25°C e 60% de umidade.

Tabela 4

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Tabela 5

<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>

3) Teste de estabilidade térmica

A tabela 6 e a tabela 7 que se seguem mostram o resultado do teste de estabilidade térmica para sal dicloridrato (2HC1), sais de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato de SK-3530. Cada sal foi colocado em uma placa de petri e mantido em um secador a 105 °C. Seguindo-se a observação macroscópica em 3 e 48 horas mais arde, o teor de impurezas foi medido com cromatografia de liquido.

Tabela 6

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Tabela 7 <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

Conforme mostrado nas Tabelas 1 a 7, o sal de gentisato, maleato, citrato, fumarato ou hemitartrato de SK-3530 de acordo com a presente invenção mostraram estabilidade em armazenamento, fotoestabilidade contra UV e luz visível, além de estabilidade térmica muito superiores, em comparação ao sal dicloridrato de SK-3530.

Aplicabilidade Industrial

Conforme descrito acima, o sal de gentisato, maleato, citrato, fumarato ou hemitartrato de SK-352 0 de acordo com a presente invenção é um sal de adição de ácido cristalino apropriado para preparação farmacêutica e atividade de inibição de PDE-5 superior, podendo ser empregado para o tratamento e prevenção de disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertrofia prostática benigna e doenças do trato urinário inferior.

As concretizações preferidas da presente invenção foram descritas e ilustradas. Contudo, a presente invenção não está limitada às mesmas. Ao contrário, fica entendido que várias modificações e variações da presente invenção podem ser realizadas pelos versados na técnica, sem com isso fugir do espírito e escopo técnico da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações apensas.

Claims (12)

1. Sal de adição de ácido de um derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) que se segue, caracterizado pelo fato de que é selecionado de sais de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato.

2. Método para preparação de um sal de adição de ácido de um derivado de pirrolpirimidinona caracterizado pelo fato de ser por reação de um derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) que se segue, com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido gentísico, ácido maléico, ácido citrico, ácido fumárico e ácido tartárico.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende: dissolução ou suspensão um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido gentísico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido tartárico para preparar uma solução ácida; mistura de um derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) acima, com a solução ácida; e filtragem, lavagem e secagem do sólido obtido por agitação da mistura acima, de modo a obter um sal de adição de ácido cristalino.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato da concentração de ácido da solução ácida ser de 1 a 30% em peso.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o solvente empregado para dissolver ou suspender o ácido é um solvente simples selecionado do grupo consistindo em água, acetona, metanol, etanol, isopropanol e acetonitrila ou um solvente misto dos mesmos.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o ácido é empregado na quantidade da razão equivalente de 0,5 para 3,0 em relação ao derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1).

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a -30 a 50°C.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) é empregado no estado sólido ou dissolvido em um solvente.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente empregado para dissolver o derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) é um solvente simples selecionado do grupo consistindo em água, acetona, metanol, etanol, isopropanol e acetonitrila ou um solvente misto dos mesmos.

10. Composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de disfunção erétil, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de adição de ácido de um derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) que se segue, que é selecionado de sais de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato como um ingrediente ativo:

11. Composição farmacêutica para o tratamento e prevenção de hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertrofia prostática benigna e doenças do trato urinário inferior, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de adição de ácido de um derivado de pirrolpirimidinona representado pela fórmula (1) que se segue, que é selecionado do sal de gentisato, maleato, citrato, fumarato e hemitartrato, como um ingrediente ativo.

12. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que é preparada na forma de um comprimido, cápsula ou injeção.