ES2610398T3 - Sales de derivados de pirrolopirimidinona y procedimiento para su preparación - Google Patents

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ES2610398T3 ES07768581.6T ES07768581T ES2610398T3 ES 2610398 T3 ES2610398 T3 ES 2610398T3 ES 07768581 T ES07768581 T ES 07768581T ES 2610398 T3 ES2610398 T3 ES 2610398T3
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Nam Ho Kim
Jin Young Lee
Nam Kyu Lee
Yoon-Jung Lee
Woo Jae Jang
Won-No Youn
Joon Gyo Oh
Jin-Heung Sung
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Abstract

Una sal, por adición de un ácido, de un derivado de pirrolopirimidinona representado por la siguiente fórmula (1):**Fórmula** que es la sal fumarato.

Description

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DESCRIPCION
Sales de derivados de pirrolopirimidinona y procedimiento para su preparacion Campo tecnico
La presente invencion se refiere a sales de un derivado de pirrolopirimidinona, que son inhibidores eficaces frente a PDE-5 y a un proceso para prepararlas.
Antecedentes
La patente coreana numero 358083 y la solicitud de patente internacional WO 2006/018088A1 describen derivados de pirrolopirimidinona que tienen buena actividad inhibidora frente a PDE-5, un metodo de su preparacion, un compuesto intermedio usado para prepararlos y su uso para la prevencion y tratamiento de la disfuncion erectil, hipertension arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hipertrofia benigna de la prostata, enfermedades del tracto urinario inferior y trastornos hipopigmentarios.
De los derivados de pirrolopirimidinona descritos en la patente coreana numero 358083 y en la solicitud de patente internacional WO 2006/018088A1, la 5-etil-2-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfonil]-2-n-propoxifenil}- 7-n-propil-I-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2d]-piri-midin-4-ona (denominada en lo sucesivo “SK-3530”), representada por la siguiente formula (l) es un excelente inhibidor selectivo de PDE-5 sobre otros PDE y esta bajo ensayo clinico para el tratamiento de la disfuncion erectil despues de haber pasado la fase preclmica.
imagen1
La sal dihidrocloruro (2HCl) de SK-3530 ha sido investigada mediante las fases preclmica y clmica.
La sal dihidrocloruro de SK-3530 tiene buena solubilidad y puede ser estabilizada facilmente para su preparacion farmaceutica. Pero tiene los siguientes inconvenientes:
Primero, como la sal dihidrocloruro de SK3530 es higroscopica, absorbe facilmente humedad de la atmosfera y se decolora cuando su contenido de humedad es elevado. Y, debido a su caracter higroscopico, para obtener un producto estable se ha de proporcionar una condicion de disolvente anhidro y una condicion de aire seco.
Segundo, la sal dihidrocloruro de SK-3530 se debe conservar a una temperatura menor que la temperatura ambiente porque no presenta estabilidad suficiente a temperatura ambiente. En particular, la sal dihidrocloruro de SK-3530 es labil al calor o la luz y, asf, una exposicion prolongada al calor o a la luz origina diversas impurezas.
Tercero, la sal dihidrocloruro de SK-3530 puede corroer el punzon durante la formacion de comprimidos debido a sus propiedades algo corrosivas. Esto es debido a que la sal dihidrocloruro de SK-3530 es una sal amorfa simple en lugar de ser una sal cristalina por adicion de un acido o forma de hidrato. Asf, uno de los dos grupos hidrocloruros con un caracter de enlace ionico relativamente debil puede salir de la molecula bajo condiciones severas.
Como se ha mencionado anteriormente, la sal dihidrocloruro de SK-3530 puede tener estabilidad suficiente para su preparacion farmaceutica. Pero se necesitan tecnicas y costes adicionales debido a la deficiencia de propiedades fisicoqmmicas intrmsecas y estabilidad.
Los autores de la presente invencion han realizado diversos esfuerzos de investigacion para resolver los problemas antes mencionados de la sal dihidrocloruro de SK-3530. Al hacerlo, han descubierto que se obtiene una sal cristalina, por adicion de un acido, de SK-3530 adecuada para una preparacion farmaceutica cuando se prepara el SK-3530 en forma de sal gentisato, maleato, citrato, fumarato o hemitartrato en lugar de sal hidrocloruro.
Por reaccion de una base libre de SK-3530 con un acido farmaceuticamente aceptable seleccionado de acido gentfsico, acido maleico, acido citrico, acido fumarico y acido tartarico, se han podido preparar nuevas sales acidas con estabilidad suficiente frente a la temperatura, humedad y luz. Por lo tanto, se ha completado la presente invencion preparando una nueva sal cristalina, por adicion de un acido, de SK-3530, que presenta
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estabilidad suficiente y es facilmente aplicable a preparaciones farmaceuticas.
Descripcion de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una sal de SK-3530 que satisfaga los requisitos ffsicos y qmmicos necesarios para una sal farmaceuticamente estable.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un proceso de preparacion de una sal de SK-3530 que satisfaga los requisitos ffsicos y qmmicos por reaccion de una base libre de SK-3530 con un acido espedfico.
Tambien otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica para el tratamiento y prevencion de la disfuncion erectil, hipertension arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hipertrofia benigna de la prostata y enfermedades del tracto urinario inferior, que comprende como ingrediente activo la sal antes mencionada de SK-3530.
A continuacion se da una descripcion mas detallada de la presente invencion.
La presente invencion proporciona la sal fumarato, no higroscopica y farmaceuticamente aceptable, de SK- 3530 representado por la siguiente formula (1), que tiene estabilidad y efectos medicinales superiores. Tambien presenta concentracion maxima en sangre en un tiempo fisiologicamente aceptable y, asf, es util para el tratamiento y prevencion de la disfuncion erectil, hipertension arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hipertrofia benigna de la prostata y enfermedades del tracto urinario inferior:
imagen2
La presente invencion tambien proporciona un proceso de preparacion de la sal de las etapas de hacer reaccionar una base libre de SK-3530 representado por la fumarico farmaceuticamente aceptable.
El proceso de preparar la sal cristalina, por adicion del acido, de SK-3530 de invencion comprende:
- disolver o suspender acido fumarico para preparar una solucion del acido,
- mezclar la solucion del acido con una base libre de SK-3530 y
- filtrar, lavar y secar el solido obtenido agitando la mezcla anterior para obtener una sal cristalina por adicion del acido.
Cuando se prepara la mezcla de una base libre de SK-3530 y un acido para preparar la sal cristalina, por adicion del acido, de SK-3530 de acuerdo con la presente invencion, se puede anadir el acido fumarico farmaceuticamente aceptable a la base libre de SK-3530 o se puede anadir la base libre de SK-3530 al acido.
A continuacion se da una descripcion detallada de cada etapa del proceso de preparacion de acuerdo con la presente invencion.
En la primera etapa de preparar la solucion del acido, es importante el control de la concentracion del acido. Preferiblemente, la concentracion del acido se controla en el intervalo de 1 a 30% en peso para promover eficazmente la cristalizacion.
En la segunda etapa de preparar la mezcla de una base libre de SK-3530 y el acido, el acido se usa preferiblemente en la cantidad de 0,5 a 3,0 equivalentes con respecto al SK-3530. Cuando se prepare la mezcla, se puede anadir el acido a la base libre de SK-3530 o se puede anadir la base libre de SK-3530 al acido. La base libre de SK-3530 se puede anadir en estado solido o disuelta en un disolvente apropiado de la reaccion. Describiendo con mas detalle, para preparar la mezcla se puede anadir a la solucion del acido una base libre de SK-3530 en estado solido o disuelta en un disolvente apropiado. Alternativamente, se puede anadir la solucion del acido a una base libre de SK-3530 en estado solido o a una base libre de SK-3530 disuelta en un disolvente apropiado.
En la segunda y tercera etapa, como disolvente de la reaccion se usa agua o un disolvente organico usado comunmente. Particularmente, es preferible usar agua o un disolvente organico seleccionado de acetona,
SK-3530, que comprende formula (1) con el acido
acuerdo con la presente
metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo y una combinacion de estos disolventes.
En la tercera etapa, se forma una sal cristalina, por adicion del acido, a una temperatura de -30 a 50°C, preferiblemente de 0 a 30°C, de modo particularmente preferible alrededor de la temperatura ambiente, de 15 a 25°C.
5 La sal fumarato de SK-3530 representado por la formula (1) proporcionada por la presente invencion satisface todos los requisitos ffsicos y qmmicos siguientes requeridos para una sal farmaceuticamente aceptable: (1) higroscopicidad baja, (2) solubilidad adecuada, (3) menos adherencia de los comprimidos, (4) estabilidad superior y (5) facilidad de produccion en masa.
En consecuencia, la presente invencion comprende una composicion farmaceutica para tratar la disfuncion 10 erectil, que comprende como ingrediente activo la sal fumarato de SK-3530 representado por la formula (1).
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se puede administrar por via oral o no oral y se puede fabricar en formas de preparacion medicinales comunes. Esto es, se puede preparar en diversas formas de medicacion para administracion oral o no oral. Para la preparacion se usa un diluyente o excipiente usado comunmente, incluidos cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, desintegradores, 15 tensioactivos, etc. Formas solidas de medicacion para administracion oral incluyen comprimidos, pfldoras, polvos, granulos y capsulas. Estas formas solidas de medicacion se preparan mezclando con el ingrediente activo por lo menos un excipiente, por ejemplo, almidon, sacarosa o lactosa, gelatina, etc. Tambien, ademas de excipientes simples, se usan lubricantes, como estearato magnesico y talco. Las formas lfquidas de medicacion para administracion oral incluyen suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes. Ademas de los 20 diluyentes usados comunmente, como agua y parafina lfquida, se pueden usar agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes, etc. Las formas de medicacion para administracion no oral incluyen soluciones acuosas esterilizadas, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones, medicaciones liofilizadas y supositorios. En soluciones no acuosas y suspensiones, se pueden usar propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (como aceite de oliva), esteres inyectables (como oleato de etilo), etc. Como 25 base de supositorios, se pueden usar Witepsol, Macrogol, Tween 61, grasa de cacao, grasa de Laurine®, glicerogelatina, etc.
La dosis de administracion de la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede variar, dependiendo de la edad del paciente, peso corporal, sexo, via de administracion, estado ffsico y gravedad de la enfermedad. Una dosis eficaz de administracion de la sal de SK-3530 es 10,0-200,0 mg, 30 preferiblemente 20-150 mg, basado en el peso de la sal libre de SK-3530.
Mejor modo de realizar la invencion
En los siguientes ejemplos se ilustran realizaciones practicas y preferidas actualmente de la presente invencion. Sin embargo, se debe apreciar que los expertos en la tecnica pueden hacer, considerando esta descripcion, modificaciones y mejoras dentro del espiritu y alcance de la presente invencion.
35 Ejemplo comparativo 1: Preparacion de la sal gentisato de SK-3530
imagen3
Se disolvieron 2,44 g de acido gentfsico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 8,0 g de una base libre de SK-3530 en 100 ml de acetona y se anadieron lentamente a la solucion de acido gentfsico. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y el 40 solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de acetona y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose 7,96 g (rendimiento 77,1%) de un compuesto objetivo cristalino blanco.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 11,70 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,59-2,48 (m, 4H), 1,77-1,59 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
45 Ejemplo comparativo 2: Preparacion de la sal gentisato de SK-3530
Se disolvieron 2,44 g de acido gentfsico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se anadieron lentamente 8,0 g de una base libre de SK-3530 a la solucion de acido gentfsico. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de
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acetona y se seco en vado a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo comparativo 3: Preparacion de la sal gentisato de SK-3530
Se suspendieron 200 mg de una base libre de SK-3530 en 1 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 61 mg de acido gentisico en un disolvente mixto compuesto de acetona (1 ml) y agua (2 ml) y se anadio lentamente a la solucion de la base libre de SK3530. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agito mas durante otros 30 minutos despues de anadir 12 ml de agua. El solido resultante, se filtro, se lavo con 10 ml de agua y se seco en vado a 50°C, obteniendose 240 mg (rendimiento 96,5%) de un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo comparativo 4: Preparacion de comprimidos que contienen sal gentisato de SK-3530
Se mezclo fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) con celulosa microcristalina (525 g, 80 pm) y se transfirio a un tambor. Despues, se mezclo sal gentisato de SK-3530 (70 g) con celulosa microcristalina (187,5 g, 50 pm) y se tamizo al tambor que contema la mezcla en polvo antes mencionada. Se limpio el tamiz con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm). Se anadio a la mezcla fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) y se mezclo durante 10 minutos. Despues, se anadio a la mezcla glicolato de almidon sodico (40 g) y se mezclo durante 6 minutos. Finalmente, se anadio estearato magnesico (20 g) y se mezclo durante 3 minutos. La mezcla en polvo resultante se compacto en comprimidos por el metodo comun.
Ejemplo comparativo 5: Preparacion de capsulas que contienen sal gentisato de SK-3530
Se mezclo celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) con almidon seco de mafz. Se mezclo sal gentisato de SK- 3539 (70 g) con parte de la premezcla y se tamizo a traves de un tamiz. Se anadio el almidon de mafz remanente y, despues de mezclar durante 10 minutos, se tamizo y se mezclo durante otros 5 minutos. El producto se relleno en capsulas del tamano apropiado.
Ejemplo comparativo 6: Preparacion de inyectables que contienen sal gentisato de SK-3530
Se disolvio cloruro sodico en agua esteril para inyectables y se mezclo con propilenglicol. Se anadio sal gentisato de SK-3530 y, despues de disolver, se anadio mas agua esteril para inyectables, obteniendose una solucion con la concentracion deseada. La solucion resultante se filtro a traves de un filtro esterilizador y se relleno en ampollas esterilizadas usadas para el envase para inyectables.
Ejemplo comparativo 7: Preparacion de sal maleato de SK-3530
imagen4
Se disolvieron 1,44 g de acido maleico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se anadieron lentamente a la solucion de acido maleico 6,0 g de una base libre de SK-3530. Se agito la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se separaron 50 ml de acetona por condensacion a presion reducida. El solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de eter y se seco en vado a 50°C, obteniendose 7,02 g (rendimiento 96,0%) de un compuesto objetivo cristalino blanco.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 11,73 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,52-2,70 (m, 10H), 2,57 (t, 2H), 1,79-1,60 (m, 4H), 1,36 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo comparativo 8: Preparacion de sal maleato de SK-3530
Se disolvieron 1,44 g de acido maleico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 6,0 g de una base libre de SK-3530 en 100 ml de acetona y se anadieron lentamente a la solucion de acido maleico. Se agito la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se separaron 50 ml de acetona por condensacion a presion reducida. El solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de eter y se seco en vado a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo comparativo 9: Preparacion de sal maleato de SK-3530
Se suspendieron 60 mg de una base libre de SK-3530 en 1 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 14,4 mg de acido maleico en un disolvente mixto compuesto de acetona
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(1 ml) y agua (2 ml) y se anadieron lentamente a la solucion de la base libre de SK-3530. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de acetona y se seco en vado a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino.
Ejemplo comparativo 10: Preparacion de comprimidos que contienen sal maleato de SK-3530
Se mezclo fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) con celulosa microcristalina (525 g, 90 |jti) y se transfirio esta mezcla a un tambor. Despues, se mezclo sal maleato de SK-3530 (70 g) con celulosa microcristalina (187,5 g, 50 pm) y se tamizo esta mezcla al tambor que contema la mezcla en polvo antes mencionada. Se limpio el tamiz con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm). Se anadio a la mezcla fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) y se mezclo durante 10 minutos. Se anadio a la mezcla glicolato de almidon sodico (40 g) y se mezclo durante 6 minutos. Finalmente, se anadio estearato magnesico (20 g) y se mezclo durante 3 minutos. La mezcla en polvo resultante se compacto en comprimidos por el metodo comun.
Ejemplo comparativo 11: Preparacion de capsulas que contienen sal maleato de SK-3530
Se mezclo celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) con almidon seco de mafz. Se mezclo el maleato de SK- 3530 (70 g) con parte de la premezcla y se tamizo a traves de un tamiz. Se anadio el almidon de mafz remanente y, despues de mezclar durante 10 minutos, se tamizo y se mezclo durante 5 minutos. El producto se relleno en capsulas del tamano apropiado.
Ejemplo comparativo 12: Preparacion de inyectables que contienen sal maleato de SK-3539
Se disolvio cloruro sodico en agua esteril y se mezclo con propilenglicol. Se anadio sal maleato de SK-3530 y, despues de disolver, se anadio agua esteril para inyectables, obteniendose una solucion con la concentracion deseada. La solucion resultante se filtro a traves de un filtro esterilizador y se cargo en ampollas esterilizadas usadas para el envase de los inyectables.
Ejemplo comparativo 13: Preparacion de la sal citrato de SK-3539
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+ vCO?H
OH
imagen6
txvi
Se disolvieron 3,04 de acido cttrico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 8,0 g de una base libre de SK-3530 en 100 ml de acetona y se anadieron lentamente a la solucion de acido citrico. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de acetona y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose 10,5 g (rendimiento 96,4%) de un compuesto objetivo cristalino blanco.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 11,70 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,00-2,83 (m, 4H), 2,75-2,54 (m, 8H), 2,51-2,47 (m,4H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo comparativo 14: Preparacion de sal citrato de SK-3530
Se disolvieron 3,04 de acido cttrico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 8,0 g de una base libre de SK-3530 en 100 ml de acetona y se anadieron lentamente a la solucion de acido citrico. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de acetona y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo comparativo 15: Preparacion de sal citrato de SK-3530
Se suspendieron 80 mg de una base libre de SK-3530 en 1 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 30,4 mg acido citrico en un disolvente mixto compuesto de acetona (1 ml) y agua (2 ml) y se anadio lentamente a la solucion de la base libre de Sk-3530. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agito durante otros 30 minutos despues de anadir 12 ml de agua. El solido resultante se filtro, se lavo con 10 ml de agua y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo comparativo 16: Preparacion de comprimidos que contienen sal citrato de SK-3530
Se mezclo fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) y se transfirio a
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un tambor. Despues, se mezclo sal citrato de SK-3530 (70 g) con celulosa microcristalina (187,5 g, 50 pm) y se tamizo al tambor que contema la mezcla en polvo antes mencionada. Se limpio el tamiz con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm). Se anadio a la mezcla fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) y se mezclo durante 10 minutos. Despues, se anadio a la mezcla glicolato de almidon sodico (40 g) y se mezclo durante 6 minutos. Finalmente, se anadio estearato magnesico (20 g) y se mezclo durante 3 minutos. La mezcla en polvo resultante se compacto en comprimidos por el metodo comun.
Ejemplo comparativo 17: Preparacion de capsulas que contienen sal citrato de SK-3530
Se mezclo celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) con almidon seco de mafz. Se mezclo sal citrato de SK- 3530 (70 g) con parte de la premezcla y se tamizo a traves de un tamiz. Se anadio el almidon de mafz remanente y, despues de mezclar durante 10 minutos, se tamizo y se mezclo durante 5 minutos. El producto se relleno en capsulas del tamano apropiado.
Ejemplo comparativo 18: Preparacion de inyectables que contienen sal citrato de SK-3539
Se disolvio cloruro sodico en agua esteril para inyectables y se mezclo con propilenglicol. Se anadio sal citrato de SK-3530 y, despues de disolver, se anadio mas agua esteril para inyectables para obtener una solucion con la concentracion deseada. La solucion resultante se filtro a traves de un filtro esterilizador y se relleno en ampollas esterilizadas usadas para el envase de los inyectables.
Ejemplo 19 de la invencion: Preparacion de sal fumarato de SK-3530
imagen7
Se disolvieron 1,44 g de acido fumarico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se anadieron lentamente a la solucion de acido fumarico 6,0 g de una base libre de SK-3530. Se agito la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y, despues de separar 50 ml de acetona por condensacion a presion reducida, el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de eter y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose 6,92 g (rendimiento 94,70%) de un compuesto objetivo cristalino blanco.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-da) 6 (ppm) 11,69 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,59-2,48 (m, 6H), 2,40 (t, 2H), 1,75-1,59 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo 20 de la invencion: Preparacion de sal fumarato de SK-3530.
Se disolvieron 1,44 g de acido fumarico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 8,0 g de una base libre de SK-3530 en 100 ml de acetona y se anadieron lentamente a la solucion de acido fumarico. Se agito la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de eter y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo 21 de la invencion: Preparacion de sal fumarato de SK-3530.
Se suspendieron 80 mg de una base libre de SK-3530 en 1 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 1,44 g de acido fumarico en un disolvente mixto compuesto de acetona (1 ml) y agua (2 ml) y se anadieron lentamente a la solucion de la base libre de SK-3539. Se agito la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agito durante otros 30 minutos despues de anadir 12 ml de agua. El solido resultante se filtro, se lavo con 10 ml de agua y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo 22 de la invencion: Preparacion de comprimidos que contienen sal fumarato de SK-3530
Se mezclo fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) y se transfirio a un tambor. Despues, se mezclo sal fumarato de SK-3530 (70 g) con celulosa microcristalina (187,5 g, 50 pm) y se tamizo al tambor que contema la mezcla en polvo antes mencionada. Se limpio el tamiz con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm). Se anadio a la mezcla fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) y se mezclo durante 10 minutos. Despues, se anadio a la mezcla glicolato de almidon sodico (40 g) y se mezclo durante 6 minutos. Finalmente, se anadio estearato magnesico (20 g) y se mezclo durante 3 minutos. La mezcla en polvo resultante se compacto en comprimidos por el metodo comun.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 23 de la invencion 5: Preparacion de capsulas que contienen sal fumarato de SK-3530
Se mezclo celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) con almidon seco de ir^z. Se mezclo sal fumarato de SK- 3539 (70 g) con parte de la premezcla y se tamizo a traves de un tamiz. Se anadio el almidon de mafz remanente y, despues de mezclar durante 10 minutos, se tamizo y se mezclo de nuevo durante otros 5 minutos. Se relleno el producto en capsulas del tamano apropiado.
Ejemplo 24 de la invencion: Preparacion de inyectables que contienen sal fumarato de SK-3530
Se disolvio cloruro sodico en agua esteril para inyectables y se mezclo con propilenglicol. Se anadio sal fumarato de SK-3530 y, despues de disolver, se anadio mas agua esteril para inyectables, obteniendose una solucion con la concentracion deseada. La solucion resultante se filtro a traves de un filtro esterilizador y se relleno en ampollas esterilizadas usadas para el envase para inyectables.
Ejemplo comparativo 25: Preparacion de la sal hemitartrato de SK-3539
imagen8
Se disolvieron 1,19 g de acido tartarico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se disolvieron 8,0 g de una base libre de SK-3530 en 100 ml de acetona y se anadieron lentamente a la solucion de acido tartarico. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de acetona y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose 7,6 g (rendimiento 83,2%) de un compuesto objetivo cristalino blanco.
RMN-1H (300 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 11,70 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,59~2,47 (m, 6H), 2,39 (t, 2H),1,80~1,56 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo comparativo 26: Preparacion de sal hemitartrato de SK-3530
Se disolvieron 1,19 g de acido tartarico en 100 ml de acetona y se agito a temperatura ambiente la solucion resultante. Se anadieron lentamente a la solucion de acido tartarico 8,0 g de una base libre de SK-3530. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y el solido resultante se filtro, se lavo con 20 ml de acetona y se seco en vacfo a 50°C, obteniendose un compuesto objetivo cristalino blanco.
Ejemplo comparativo 27: Preparacion de comprimidos que contienen sal hemitartrato de SK-3530
Se mezclo fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) y se transfirio a un tambor. Despues, se mezclo sal hemitartrato de SK-3530 (70 g) con celulosa microcristalina (187,5 g, 50 pm) y se tamizo al tambor que contema la mezcla en polvo antes mencionada. Se limpio el tamiz con celulosa microcristalina (525 g, 90 pm). Se anadio a la mezcla fosfato calcico dibasico anhidro (315 g) y se mezclo durante 10 minutos. Despues, se anadio a la mezcla glicolato de almidon sodico (40 g) y se mezclo durante 6 minutos. Finalmente, se anadio estearato magnesico (20 g) y se mezclo durante 3 minutos. La mezcla en polvo resultante se compacto en comprimidos por el metodo comun.
Ejemplo comparativo 28: Preparacion de capsulas que contienen sal hemitartrato de SK-3530
Se mezclo celulosa microcristalina (525 g, 90 pm) con almidon seco de mafz. Se mezclo sal hemitartrato de SK-3539 (70 g) con parte de la premezcla y se tamizo a traves de un tamiz. Se anadio el almidon de mafz remanente y, despues de mezclar durante 10 minutos, se tamizo y se mezclo de nuevo durante otros 5 minutos. El producto se relleno en capsulas del tamano apropiado.
Ejemplo comparativo 29: Preparacion de inyectables que contienen sal hemitartrato de SK-3530
Se disolvio cloruro sodico en agua esteril para inyectables y se mezclo con propilenglicol. Se anadio sal hemitartrato de SK-3530 y, despues de disolver, se anadio mas agua esteril para inyectables, obteniendose una solucion con la concentracion deseada. La solucion resultante se filtro a traves de un filtro esterilizador y se relleno en ampollas esterilizadas usadas para el envase para inyectables.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de estabilidad
Se realiza este ensayo para confirmar la estabilidad de una sal de SK-3530 durante su almacenamiento
(1) Estabilidad atmosferica y en agua
Para procesar un farmaco en una forma particular de medicacion se requiere una estabilidad suficiente. Por 5 ejemplo, la preparacion en comprimidos o capsulas requiere estabilidad atmosferica y la preparacion en inyectables requiere estabilidad en agua.
Las siguientes tabla 1 (25°C, 75% de humedad), tabla 2 (40°C, 60% de humedad) y tabla 3 (50°C, 75% de humedad) muestran el contenido total de impurezas, medido por cromatograffa de lfquido despues de almacenar sales dihidrocloruro (2HCl), gentisato, maleato, citrato, fumarato y hemitartrato de SK-3530 durante 10 1 y 3 semanas.
Tabla 1
Sal de SK-3530
Contenido de impurezas (%) a 25°C y 75% de humedad
Inicial
1 semana 3 semanas
Sal dihidrocloruro de SK-3530
0,20 0,24 0,31
Sal gentisato de SK-3530
0,09 0,09 0,12
Sal maleato de SK-3530
0,12 0,12 0,12
Sal citrato de SK-3530
0,12 0,15 0,15
Sal fumarato de SK-3530
0,02 0,02 0,03
Sal hemitartrato de SK-3530
0,07 0,09 0,13
Tabla 2
Sal de SK-3530
Contenido de impurezas (%) a 40°C y 60% de humedad
Inicial
1 semana 3 semanas
Sal dihidrocloruro de SK-3530
0,20 0,24 0,38
Sal gentisato de SK-3530
0,09 0,10 0,10
Sal maleato de SK-3530
0,12 0,12 0,12
Sal citrato de SK-3530
0,12 0,13 0,14
Sal fumarato de SK-3530
0,02 0,02 0,05
Sal hemitartrato de SK-3530
0,07 0,10 0,14
15 Tabla 3
Sal de SK-3530
Contenido de impurezas (%) a 50°C y 75% de humedad
Inicial
1 semana 3 semanas
Sal dihidrocloruro de SK-3530
0,20 0,27 0,42
Sal gentisato de SK-3530
0,09 0,09 0,10
Sal maleato de SK-3530
0,12 0,15 0,19
Sal citrato de SK-3530
0,12 0,14 0,14
Sal fumarato de SK-3530
0,02 0,02 0,05
Sal hemitartrato de SK-3530
0,07 0,11 0,13
(2) Ensayo de fotoestabilidad
Las siguientes tabla 4 y tabla 5 muestran el resultado del ensayo de fotoestabilidad de las sales dihidrocloruro (2HCl), gentisato, maleato, citrato, fumarato y hemitartrato de SK-3530. La radiacion total de rayos 20 ultravioletas (UV) fue 200 Wh/m2 y la radiacion total de luz visible fue 1.080 klux/m2h. Cada sal se mantuvo en una capsula Petri a 25°C y 60% de humedad.
Tabla 4
Sal de SK-3530
Contenido de impurezas (%)
Inicial
UV Luz visible
Sal dihidrocloruro de SK-3530
0,20 5,92 1,37
Sal gentisato de SK-3530
0,09 0,36 0,17
Sal maleato de SK-3530
0,12 0,35 0,14
Sal citrato de SK-3530
0,12 0,37 0,14
Sal fumarato de SK-3530
0,02 0,08 0,07
Sal hemitartrato de SK-3530
0,07 0,52 0,21
Tabla 5
Sal de SK-3530
Cambio de color
Inicial
UV Luz visible
Sal dihidrocloruro de SK-3530
Blanco Marron Amarillo
Sal gentisato de SK-3530
Blanco Amarillo palido Amarillo palido
Sal maleato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Sal citrato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Sal fumarato de SK-3530
Blanco Amarillo palido Blanco
Sal hemitartrato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
(3) Ensayo de estabilidad termica
5 Las siguientes tabla 6 y tabla 7 muestran el resultado del ensayo de estabilidad termica de las sales dihidrocloruro (2HCl), gentisato, maleato, citrato, fumarato y hemitartrato de SK-3530. Cada sal se coloco en una capsula Petri y se mantuvo en un secador a 105°C. Despues de observacion microscopica 3 y 8 horas mas tarde, se midio el contenido de impurezas por cromatograffa de Uquido.
Tabla 6
Sal de SK-3530
Contenido de impurezas (%)
Inicial
3 horas 48 horas
Sal dihidrocloruro de SK-3530
0,20 3,06 14,37
Sal gentisato de SK-3530
0,09 0,09 0,13
Sal maleato de SK-3530
0,12 0,15 0,74
Sal citrato de SK-3530
0,12 0,30 1,81
Sal fumarato de SK-3530
0,02 0,11 0.61
Sal hemitartrato de SK-3530
0,07 0,14 0,70
10
Tabla 7
Sal de SK-3530
Cambio de color
Inicial
3 horas 48 horas
Sal dihidrocloruro de SK-3530
Blanco Blanco Amarillo
Sal gentisato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Sal maleato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Sal citrato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Sal fumarato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Sal hemitartrato de SK-3530
Blanco Blanco Blanco
Como se muestra en las tablas 1 a 7, las sales gentisato, maleato, citrato, fumarato o hemitartrato de SK-3530 (de las que solo la sal fumarato es de acuerdo con la presente invencion) mostraron estabilidad durante su almacenamiento, fotoestabilidad frente a rayos ultravioleta y luz visible y estabilidad termica mucho mas
15 superiores que la sal dihidrocloruro de SK-3530.
Aplicabilidad industrial
Como se ha descrito anteriormente, las sales gentisato, maleato, citrato, fumarato o hemitartrato de SK-3530 (de las que solo la sal fumarato es de acuerdo con la presente invencion) son sales cristalinas, por adicion de un acido, adecuadas para preparaciones farmaceuticas y, con actividad inhibidora superior de PDE-5, se 20 pueden usar para el tratamiento y prevencion de la disfuncion erectil, hipertension arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hipertrofia benigna de la prostata y enfermedades del tracto urinario inferior.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una sal, por adicion de un acido, de un derivado de pirrolopirimidinona representado por la siguiente formula (1):
    imagen1
    que es la sal fumarato.
  2. 2. Un metodo de preparar una sal, por adicion de un acido, de un derivado depirrolopirimidinona por reaccion de un derivado de pirrolopirimidinona representado por la siguiente formula (1)
    imagen2
    con acido fumarico.
  3. 3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende: disolver o suspender acido fumarico para preparar una solucion del acido,
    mezclar con la solucion del acido un derivado de pirrolopirimidinona representado por la formula anterior (1),
    y
    filtrar, lavar y secar el solido obtenido agitando la mezcla anterior, para obtener una sal cristalina por adicion del acido.
  4. 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la concentracion del acido de la solucion del acido es 1 a 30% en peso.
  5. 5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que el disolvente usado para disolver o suspender el acido es un solo disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, acetona, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo o un disolvente mixto de los mismos.
  6. 6. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el acido se usa en la cantidad de 0,5 a 3,0 equivalentes con respecto al derivado de pirrolopirimidinona representado por la formula (1).
  7. 7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que la reaccion se realiza a una temperatura de -30 a 50°C.
  8. 8. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el derivado de pirrolopirimidinona representado por la formula (1) se usa en estado solido o disuelto en un disolvente.
  9. 9. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el disolvente usado para disolver el derivado de pirrolopirimidinona representado por la formula (1) es un solo disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, acetona, metanol, etanol, isopropanol y acetonitrilo o un disolvente mixto de los mismos.
  10. 10. Una composicion farmaceutica para el tratamiento y prevencion de la disfuncion erectil, que comprende una sal por adicion de un acido de un derivado de pirrolopirimidinona representado por la siguiente formula (1), que es la sal fumarato como ingrediente activo:
    imagen3
  11. 11. Una composicion farmaceutica para el tratamiento y prevencion de la hipertension arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hipertrofia benigna de la prostata y enfermedades del tracto urinario inferior, que comprende una sal por adicion de un acido de un derivado de pirrolopirimidinona representado 5 por la siguiente formula (1),
    imagen4
    que es la sal fumarato como ingrediente activo.
  12. 12. La composicion farmaceutica especificada en la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, que se prepara en forma de comprimidos, capsulas o inyectables.
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