TWI496773B - Ｎ－［２－［［（２，３－二氟苯基）甲基］硫基］－６－｛［（１ｒ，２ｓ）－２，３－二羥基－１－甲基丙基］氧基｝－４－嘧啶基］－１－三亞甲亞胺磺醯胺之新穎結晶型 - Google Patents

Ｎ－［２－［［（２，３－二氟苯基）甲基］硫基］－６－｛［（１ｒ，２ｓ）－２，３－二羥基－１－甲基丙基］氧基｝－４－嘧啶基］－１－三亞甲亞胺磺醯胺之新穎結晶型 Download PDF

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Description

N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-三亞甲亞胺磺醯胺之新穎結晶型
本發明係有關於一藥物的新穎固態形式、含有其等的藥學組成物及用於製得其等之方法。
在調配藥物組成物時，原料藥最好是方便處理與加工之形式。不僅從獲得一種商業上可行的生產製程之觀點而言這點是重要的，從包含活性化合物的藥學調配物之後續製造的觀點而言亦然。
活性成分的化學安定性、固態安定性及“貨架壽命”亦為非常重要的因素。原料藥及含有該原料藥的組成物應能有效儲存可觀的時間期限，而不展現有效成分的物理化學特性(如其化學組成、密度、吸濕性及溶解度)之顯著變化。
此外，最好能以在化學上越純越好的一形式提供藥物。
非晶質或半非晶質物質可能在這方面呈現顯著的問題。例如，該等物質因不確實的溶解度而通常難以處理與調配，及經常發現不安定及在化學上不純。
嫻熟技藝者將瞭解，若能容易地取得一藥物的安定性結晶型，則可解決上述問題。
再者，已顯示在投藥至一病患之後，晶質藥物化合物所提供的血漿濃度廓型之可靠性與可重複性更高。
因此，在製造商業上可行及藥學上可接受的藥物組成物時，最好盡可能以實質上晶質與安定的形式提供藥物。
然而必須注意到並非總是可以實現該目標。誠然，通常不可能僅從分子結構預測一化合物的結晶行為會如何。這通常只能以實驗方式確定。
國際專利申請案WO 2006/024823揭露作為趨化激素受體調節劑之數種嘧啶磺醯胺衍生物，包括特啶化合物N -[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R ，2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-三亞甲亞胺磺醯胺(第47例)：
在此亦稱作化合物I。
WO 2006/024823揭露用於製備化合物I之一種方法，但並未揭露任何有關該化合物的結晶型之特啶資訊。
吾等現在已發現有可能產生化合物I的安啶性結晶型或其藥學上可接受的一鹽類，該結晶型在此可稱作“本發明的化合物”。
如本發明之一方面，提供一種化合物I的實質結晶型或其藥學上可接受的一鹽類(為避免疑問，該等為“本發明的化合物”)。
如本發明之另一方面，提供一種化合物I的實質上晶質無水物形式(為避免疑問，該等為“本發明的化合物”)。化合物I較佳並非一鹽類形式，亦即其係游離酸形式。其更佳並非一溶劑化物形式，亦即其係一種“無溶劑化物”。因此，“無水物”一詞涵蓋“無溶劑化物”。
吾等已發現所得的化合物I可為實質上結晶性之形式。雖然所產生的化合物I之形式有可能超過約90%，諸如超過約95%晶質(如超過約98%晶質及尤其100%，或將近100%晶質)，吾等藉由“實質上晶質”一詞係包括超過約60%、較佳超過約75%及更佳超過約80%(諸如約90%)晶質。嫻熟技藝者可藉由使用X射線粉末繞射(XRPD)而測定結晶性的程度(%)。亦可使用其他技術，諸如固態NMR、FT-IR、拉曼(Raman)光譜法、微差掃描量熱法(DSC)、微量熱法及真密度之計算。
上文述及所生產的化合物I可為一種無水物的結晶型。吾等藉此係指該結晶型所含有之化合物I的水合物形式(如單水合物)低於10%。
化合物I之二種較佳的無水物結晶型可藉由使用波長為1.5418的X射線之X射線粉末繞射圖譜進行特徵分析，其包含具大約的2θ數值(以度為單位)之下列特徵晶峰以及該等峰的相對強度係示於括號中，大約25至100%的相對強度百分比被稱作“vs”，大約10至25%被稱作“s”，大約3至10%被稱作“m”，及大約1至3%被稱作“w”：
A型：特徵晶峰具有至少一個14.8、17.8及/或24.1左右(亦即約或大約)的2θ數值(以度為單位)。就一方面而言，該等峰中之所有者皆存在。就另一方面而言，亦包含具有16.3、15.5、11.4、9.9、13.1及/或4.4左右(亦即約或大約)的一個2θ數值(以度為單位)之至少另一個晶峰。就另一方面而言，前述峰中之所有者皆存在。
就另一方面而言，A型所具有的特徵晶峰係具至少一個14.8(s)、17.8(vs)及/或24.1(vs)左右(亦即約或大約)的2θ數值(以度為單位)。就一方面而言，該等峰中之所有者皆存在。就另一方面而言，亦包含具有16.3(s)、15.5(s)、11.4(vs)、9.9(vs)、13.1(vs)及/或4.4(vs)左右(亦即約或大約)的一個2θ數值(以度為單位)之至少另一個晶峰。就另一方面而言，該等峰中之所有者皆存在。就一方面而言，該形式包含如下文第1例所示之所有特徵峰(如具有所示相對強度)，及因此該形式可藉由實質上示於第1圖中之X射線粉末繞射圖進行特徵分析。
D型：特徵晶峰具有至少一個112.9、18.0及/或21.0左右(亦即約或大約)的2θ數值(以度為單位)。就一方面而言，該等峰中之所有者皆存在。就另一方面而言，亦包含具有25.1、25.3、27.0及/或29.1左右(亦即約或大約)的一個2θ數值(以度為單位)之至少另一個晶峰。就又一方面而言，該等峰中之所有者皆存在。
就另一方面而言，D型所具有的特徵晶峰係具至少一個12.9(vs)、18.0(vs)及/或21.0(s)左右(亦即約或大約)的2θ數值(以度為單位)。就一方面而言，該等峰中之所有者皆存在。就另一方面而言，亦包含具有25.1(s)、25.3(s)、27.0(s)及/或29.1(s)左右(亦即約或大約)的一個2θ數值(以度為單位)之至少另一個晶峰。就又一方面而言，就D型所列的該等峰中之所有者皆存在。最佳，該形式包含如下文第2例所示之所有特徵峰(如具有所示相對強度)，及因此該形式可藉由實質上示於第2圖中之X射線粉末繞射圖進行特徵分析。
本發明的化合物較佳在結晶學上係實質上純的。藉由“結晶學上實質上純的”一詞，吾等係包括化合物I的無水物之一結晶型，只要可藉由X射線粉末繞射(XRPD)測量判定所含有之化合物I的其他結晶型(不論其係另一種無水物形式或其他及由來自該等其他結晶型的XRPD峰之存在所判定)係低於約5%、更佳低於約3%及尤其低於約1%即可。
吾等已發現就化合物I的特定無水物而言，溶劑乾燥作用(在結晶製程期間)並非必定確保其形成。然而，為確保產生無水物，可在結晶製程之前或期間，將自其中發生結晶作用之溶劑乾燥，以將含水量降至一臨界水平以下，及在結晶作用期間應較佳不超過該臨界水平。可在結晶製程期間將溶劑乾燥，例如藉由降低待結晶化合物與一種適當有機溶劑/含水溶劑系統之一混合物的含水量(如藉由增加所存在的有機溶劑量及/或使用連續蒸餾作用藉由形成一種共沸混合液而移除水)。
因此，可藉由自一種實質上無水的溶劑系統之結晶作用，而產生化合物I的無水物。
藉由“實質上無水”一詞，吾等係包括就任一特定的溶劑系統與結晶條件組而言，溶劑系統中的含水量係低於將導致形成至多10%單水合物之含水量。
可藉由將化合物I(如非晶質形式或一種不同的結晶型諸如A型)懸浮於一溶劑系統中，而製備化合物I的無水物之結晶型D。因此提供藉由該種(結晶作用)轉換製程所製得之一結晶型。嫻熟技藝者將瞭解懸浮製程實質上係一種“漿化”製程，或為涉及在一溶劑系統中至少部分(但非全部)溶解之一製程。
因此就本發明的一方面而言，提供化合物I的一結晶型(如一無水物形式)轉換成另一結晶型之轉換作用。尤其可將A型(在此亦稱作A-型)轉換為D型(在此亦稱作D-型)。同樣地，因而提供藉由該種(結晶作用)轉換製程所製得之一結晶型。
為製得D型，可將A型懸浮或漿化(或至少部分溶解)於一溶劑系統中，該溶劑化物並不促進化合物I的一溶劑化物形式之形成。
“懸浮”與“漿化”(或“部分溶解”)係嫻熟技藝者所清楚理解之一詞。例如就A型懸浮液或漿體而言，添加相對於溶劑中的溶解度之過量固態物質，藉此在整個“懸浮作用”或“漿化”程序中，在該溶劑系統中皆有(未溶解的)固體。此即在此亦稱作“部分溶解作用”之原因。
用於藉由懸浮或漿化作用製得D型(亦即達成如非晶質化合物I或A型轉換為D型之轉換作用)之較佳的溶劑系統，係包括不導致形成化合物I的一溶劑化物之任一適宜溶劑(在此亦稱作“懸浮作用溶劑”)或溶劑混合物。較佳的溶劑系統可包括化合物I在其中僅部分(或至少部分)可溶者。就一方面而言，該溶劑系統包含(或就另一方面而言實質上由下列所組成)極性有機溶劑如醇類(諸如低級烷基醇類，如一種C1-6 醇)。就另一方面而言，該溶劑系統包含(或就另一方面而言實質上由下列所組成)乙醇，或者特別是甲醇。因此，前述極性有機溶劑係用於溶劑系統中之特佳的懸浮作用溶劑(及就另一方面而言，該溶劑系統主要或實質上由該等懸浮作用溶劑所組成)。就一方面而言，懸浮作用溶劑(如醇類及諸如甲醇)係構成用以製得D型之總溶劑系統的至少90%重量/重量(如至少95%及諸如約100%)。亦即懸浮作用溶劑可含有高達10%重量/重量(如高達5%或約0%)的其他(非所欲或所欲程度較低的)溶劑。
用於製得D型之溶劑系統(包括如上文所述的懸浮作用溶劑)中的相轉換作用，可能需要長達數星期的時間(如6個星期；參見下文實例)，但時間長度可能依製程溫度而縮短(或者若在較低溫度進行則可能需時更久)等。然而，嫻熟技藝者可容易地測定轉換成D型所需的時間長度。再者，D型可藉由種晶技術製得，例如下文中所述。
非晶質A型可自位於含有一種特定溶劑(如乙腈)、一種無機酸(如磷酸)及水的一混合物中之化合物I結晶，如下文中所述(如參見第2例)，可將該混合物加熱然後冷卻，以促進結晶作用。
亦可藉由添加晶種(一旦可取得時)，而促進此述的結晶作用。
例如，亦可使用下列程序，藉由種晶技術製備D型：將化合物I(如1‘重量’%)溶於一溶劑(諸如一種醇類，如異丙醇；如30相對體積)中；在高溫(如70℃)攪拌例如一段時間(其可為數小時)以達到完全溶解作用；在高溫(如55℃；亦即較佳在低於達到溶解作用所需之一溫度)持續攪拌一段時間如數小時(如過夜)；以化合物I的D型(如0.1重量%)進行種晶；冷卻至較低的溫度(如20℃)；及過濾而得D型。
為確保所製備之此述結晶型係缺乏其他結晶型，可在缺乏其他結晶型的晶核及/或晶種之情況下，藉由所欲結晶型的晶核及/或晶種之種晶技術，進行結晶作用。
嫻熟技藝者將瞭解，溶液中之待結晶化合物的濃度及所用的溶劑系統可能影響結晶溫度與結晶時間。
在任一既定溫度，不同結晶型在不同有機溶劑中可能具有不同溶解度。在這方面，可使用上述或其他溶劑作為“反溶劑”(亦即本發明的化合物在其中的可溶性不佳之一溶劑，但其可與本發明的化合物在其中較為可溶之另一溶劑混溶)，及可能因此有助於結晶製程。
如嫻熟技藝者可能理解者，所得的結晶型係取決於結晶製程的動力學與熱力學。在特定的熱力學條件(溶劑系統、溫度、壓力及本發明的化合物之濃度)下，一結晶型可能比另一結晶型(或誠然其他任何結晶型)更安定。然而，相較而言，其他結晶型可能具有較低的熱力學安定性，可能是動力學上所偏好的。因此，除此之外，動力學因素諸如時間、雜質廓型、攪拌作用、晶種之存在等，亦可能影響出現何種形式。因此，在此所論及的程序可由嫻熟技藝者的情修改，以製得化合物I的特定結晶型(如A型或D型)。
此外，乾燥溫度與乾燥時間可能影響本發明的化合物之固態性質及/或固態形式。例如，在低濕度及/或高溫及/或減壓下可能發生脫水作用。因此，本發明的化合物之結晶無水物亦可藉由水合物的脫水作用形成。
如上文所述，本發明的較佳化合物亦可藉由粉末X射線繞射圖譜進行特徵分析，其係實質上依據所附第1圖或第2圖中所示及/或如表列於下文之第1表或第2表(參見第1與2例)。當嫻熟技藝者從各自的圖譜明瞭(亦即容許實驗誤差諸如優先試樣位向與各自儀器設置(如設備類型、標準化及/或校正)之各峰的相對間距)已形成相同的結晶型時，嫻熟技藝者將瞭解化合物I的結晶無水物形式之一形式係顯示與另一者之“實質上”相同的粉末X射線繞射圖譜。因此，對於°2θ數值而言可能存在一些實驗誤差，如在此所指明者(如偏差高達±0.5° 2θ)。
吾等已發現當相較於先前可能已製出之化合物I的其他形式時，本發明的化合物具有出奇增進的物理及/或化學安定性。
如在此所界定之“安定的”一詞，係包括化學安定性與固態安定性。
藉由“化學安定性”一詞，吾等係包括在正常儲存條件下，能以一個分離的固態形式或以可提供與藥學上可接受的載劑、稀釋劑或佐劑摻合之一固態調配物的形式儲存之化合物，而其化學降解或分解之程度係微不足道。
藉由“固態安定性”一詞，吾等係包括在正常儲存條件下，能以一個分離的固態形式或以可提供與藥學上可接受的載劑、稀釋劑或佐劑摻合之一固態調配物的形式儲存之化合物，而其固態轉變作用之程度係微不足道(如結晶作用、再結晶作用、喪失結晶性、固態相變作用、水合作用、脫水作用、溶劑化作用或去溶劑化作用)。
“正常儲存條件”之實例係包括長時間(亦即超過或等於6個月)處於-80與+50℃之間之溫度(較佳介於0與40℃之間及更佳為環境溫度諸如介於15與30℃之間)、介於0.1與2巴之間之壓力(較佳為大氣壓力)及/或暴露於460勒克司(lux)的紫外線/可見光。在該等條件下，可發現適用於本發明的化合物之化學降解/分解或固態轉變係低於約15%，更佳低於約10%，及尤其低於約5%。嫻熟技藝者將瞭解上述溫度與壓力的上限與下限係代表正常儲存條件的極端，及在正常儲存期間不會經歷該等極端的特定組合(如50℃的溫度與0.1巴的壓力)。
“正常儲存條件”一詞亦可包括介於5與95%之間的相對濕度(較佳10至60%)。然而，在如本發明的特定結晶型之情況下，因在正常溫度/壓力下長時間暴露於特定的相對濕度極端，而可能發生水合作用及/或脫水作用所造成的構形或晶體結構變化。
本發明的化合物之製備作用與特徵分析係如下文中所述。例如依下文中所述，即可使用X射線粉末繞射(XRPD)方法，進行本發明的化合物之不同結晶型之特徵分析。
可使用嫻熟技藝者眾所周知之技術，例如傾析、過濾及/或離心，分離本發明的化合物。
吾等已發現，藉由採用此述之結晶作用或轉換方法，可能產生具有高化學純度之本發明的化合物。
當如此述製備本發明的化合物時，如上文所述，所產生的化合物係具有增進的化學與固態安定性之一形式，以及當相較於其他已知形式時，具有增進的溶解度與吸濕性廓型。
雖然本發明的化合物(亦即結晶型)較佳並非鹽類形式，可被提及的鹽類包括酸加成鹽類與鹼加成鹽類。
藥學製備物與醫學用途
本發明的化合物因具有藥理活性而具效用。因此將其等示為藥劑。
尤其，發現本發明的化合物在治療其中趨化激素受體活性的調控作用係有益之疾病/病況之效用。例如，該疾病/病況可為一種炎性疾患(如在免疫與炎性反應中所併發的病況及包括氣喘與過敏性疾病，以及包括類風濕性關節炎與動脈粥狀硬化之自體免疫病變)或癌症。
“調控作用”一詞可指相關活性(趨化激素受體活性)之任何可測量的降低及/或阻止。可藉由比較含有本發明的一化合物之一試樣與在缺乏本發明的一化合物之一試樣中的趨化激素受體活性(如嫻熟技藝者所顯而易見)，而測量趨化激素受體活性的調控作用。可測量的變化可能是客觀性(如可藉由一些試驗或標記測量者，例如在諸如下文中所述的一種試管內或活體內分析或試驗，或在其他情況下嫻熟技藝者所知之其他另一種適宜分析或試驗)或主觀性(如該個體表示或感覺一效應)。
更詳細地，本發明的化合物可用於治療氣喘、過敏性鼻炎、COPD、炎性腸疾、激躁性腸道症候群、骨關節炎、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、牛皮癬或癌症。
本發明的化合物係適用於上述病況之治療性及/或預防性治療。
嫻熟技藝者將理解“動脈粥狀硬化”一詞，係包括特徵在於膽固醇堆積、泡沫細胞形成、發炎及一血管及特別是動脈壁的細胞增生之任一疾病。
如本發明之另一方面提供治療其中趨化激素受體活性的調控作用係有益之疾病/病況(如此述之一特定疾病/病況)之一種方法，該方法包括對於需要該項治療的一病患投予本發明的化合物。
“病患”係包括哺乳類動物(包括人類)病患。因此，如上所論及之治療方法可包括治療一種人類或動物身體。
“有效量”一詞係指一化合物量，其在所治療的病患上授予一治療性效應。該效應可能是客觀性(如可藉由一些試驗或標記測量者)或主觀性(如該個體表示或感覺一效應)。
本發明的化合物可以藥學上可接受的一劑型，藉由口服、靜脈內、皮下、頰、直腸、皮膚、鼻、氣管、支氣管、舌下、其他任何非經腸途徑或經由吸入作用投藥。例如，該藥學組成物可以溶液、懸浮液、七氟烷烴氣溶膠及乾粉調配物形式而局部投藥(如投藥至肺及/或氣道或投藥至皮膚)；或如藉由口服投予錠劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑形式而全身投藥，或藉由溶液劑或懸液劑形式之非經腸投藥作用，或藉由皮下投藥作用或藉由栓劑形式的直腸投藥作用或藉由經皮方式。本發明的化合物較佳以口服方式投藥。
本發明的化合物可單獨投藥，但較佳藉由已知藥學調配物之方式投藥，包括供口服投藥用之錠劑、膠囊劑或酏劑；供直腸投藥用之栓劑；供非經腸或肌內投藥用之無菌液劑或懸液劑；及其類。可在適當考慮所擬定的投藥途徑及標準藥學慣例下，選擇藥學調配物的類型。該等藥學上可接受的載劑可具有對於活性化合物之化學惰性，及在使用條件下可能不具有不利副作用或毒性。
可依據標準及/或通行的藥學慣例製備該等調配物。不然藉由嫻熟技藝者使用例行技術及/或依據標準及/或通行的藥學慣例，而以非發明方式達成適宜調配物之製備。
如本發明之另一方面，因此提供包括如上文所定義之本發明的一化合物與摻合一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑及/或載劑之一種藥學調配物。該等調配物可如上文所述投藥。可將作為該藥學調配物的活性成分之本發明的化合物(亦即結晶型)研磨或碾磨成較小顆粒
例如依本發明的化合物(亦即活性成分)之效力與物理特性而定，可被提及之藥學調配物係包括其中所存在的活性成分(亦即本發明的化合物)係至少1重量%(或至少10%、至少30%或至少50%)者。亦即，該藥學組成物之活性成分相對於其他組分(亦即添加佐劑、稀釋劑及載劑)之重量比例係至少1：99(或至少10：90、至少30：70或至少50：50)。
調配物中之本發明的化合物量，將取決於病況的嚴重性與待治療的病患以及所用的化合物，但可由嫻熟技藝者以非發明的方式測定。
本發明進一步提供用於製備如上文所定義之一種藥學調配物之一種方法，該方法包括將如上文所定義之本發明的一化合物與一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑組合。
本發明的化合物亦可與其他治療劑組合，例如該等亦適用於治療其中趨化激素受體活性的調控作用係有益之一疾病/病況(如此述之該等疾病/病況)者。本發明的化合物亦可與其他療法組合。
如本發明之另一方面提供一種組合產物，其包含：
(A)如上文所定義之本發明的一化合物；及
(B)適用於治療其中趨化激素受體活性的調控作用係有益之一疾病/病況(如此述之一疾病/病況)之另一治療劑，其中組分(A)與(B)中之各者係與一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合調配。
該等組合產物提供本發明的一化合物連同其他治療劑之投藥作用，及因而可以分開的調配物形式呈現，其中該等調配物中之至少一者包含本發明的一化合物，及至少一者包含其他治療劑；或可以一種合併製劑形式呈現(亦即調配)(亦即以包括本發明的一化合物與其他治療劑之單一調配物形式呈現)。
因此，進一步提供：
(1)包括如上文所定義之本發明的一化合物、適用於治療其中趨化激素受體活性的調控作用係有益之一疾病/病況之另一治療劑及一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑之一種藥學調配物；及
(2)包含下列組分之一個部件套組：
(a)包括如上文所定義之本發明的一化合物與摻合一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑之一種藥學調配物；及
(b)包括適用於治療其中趨化激素受體活性的調控作用係有益之一疾病/病況之另一治療劑及摻合一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑之一種藥學調配物，組分(a)與(b)係各以適用於連同另一者投藥之一形式提供。
本發明進一步提供用於製備如上文所定義的一種組合產物之一種方法，該方法包括將如上文所定義之本發明的一化合物與適用於治療癌症及/或一種增生性疾病之其他治療劑及至少一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑組合。
藉由“組合”一詞，吾等係指使二種組分變得適於彼此連同投藥。
因此，就用於製備如上文所定義之一個部件套組之方法而言，藉由將二組分彼此“組合”一詞，吾等係包括該部件套組的二組分可為：
(i)以分開的調配物形式(亦即彼此獨立)提供，其等後續在合併療法中彼此連同使用；或
(ii)以一“組合包”的分開組分形式包裝與呈現在一起，而供在合併療法中彼此連同使用。
依疾患與待治療的病患以及投藥途徑而定，本發明的化合物可以不同的治療有效劑量投藥至需要的一病患。然而，在本發明的上下文中，投藥至哺乳類動物及特別是人類之劑量，應在一合理時限在該哺乳類動物中達成一治療性反應。嫻熟技藝者將明白，確切劑量與組成物及最適當的輸送方案之選擇，亦受到尤其調配物的藥理性質、所治療病況的本質與嚴重性及領受者的身體條件與心智敏銳度以及特定化合物的效力、待治療病患的年齡、條件、體重、性別與反應及疾病期程/嚴重性之影響。
投藥作用可為連續性或間歇性(如藉由推注)。亦可由投藥時序與頻率測定劑量。在口服或非經腸投藥之情況下，本發明的一化合物之劑量可為每日約0.01毫克至約1000毫克不等。
在任何情況下，執業醫生或其他嫻熟技藝者將可例行決定最適於個別病患之實際劑量。上述劑量將為一般情況的例示性劑量；當然存在其中較高或較低劑量範圍係有益之個別情況，及其等係位於本發明的範圍內。
在此所用之任何“約”一字，例如在量(如數值、重量、體積、莫耳)、溫度、結晶程度、降解程度、純化程度、溶解程度及活性成分劑量之上下文中，將瞭解該等變數係大約值及可能與在此所示的數值差異達±10%，例如±5%及較佳±2%(如±1%)。
相較於先前所製備的形式，本發明的化合物具有其等的形式係更易於處理之優點，及可能以化學與固態安定性增加之形式生產。因此，化合物可在長期儲存後仍然安定。尤其，相較於先前所製備之化合物I的形式，D型(參見下文第2例)可具有增進的熱力學安定性。
相較於先前可取得的形式，本發明的化合物亦具有增進的溶解度與吸濕性廓型。
相較於先前所製備的形式，本發明的化合物亦可具有其等可以良好的產率、較高的純度、較短的時間、更加方便及較低的成本製備之優點。
相較於已知化合物(如化合物I的先前已知形式)，本發明的化合物不論是用於上述適應症或其他，亦可具有更有效、毒性較低、更長效、效力更強、所產生的副作用較少、更容易吸收及/或具有較佳的藥物動力學廓型(如較高的口服生物可利用性及/或較低的廓清)及/或具有其他有用的藥理、物理或化學性質之優點。
本發明係藉由下列實例及參照所附圖式而加以說明，及絕非受其所侷限：
第1圖顯示使用波長為1.5418的X射線及藉由第1例方式所得之化合物I的無水物之結晶型之X射線粉末繞射圖(cps(強度)數值係相對於°2θ數值繪製)。
第2圖顯示使用波長為1.5418的X射線及藉由第2例方式所得之化合物I的無水物之結晶型之X射線粉末繞射圖(cps(強度)數值係相對於°2θ數值繪製)。
通用程序 X射線粉末繞射方法之說明
據瞭解所得的X射線粉末繞射圖譜，可能依測量條件(諸如所用的設備或機器)而具有一或多個測量誤差。尤其，普遍知道X射線粉末繞射圖譜中的強度可能依測量條件而變動。因此應理解本發明的A型與D型，並非侷限於所提供的X射線粉末繞射圖譜係與第1與2圖所示的X射線粉末繞射圖譜一致之晶體，而是所提供的X射線粉末繞射圖譜係與第1與2圖所示者實質上相同之任何晶體皆位於本發明的範圍內。嫻熟X射線粉末繞射技藝者可判定X射線粉末繞射圖譜之實質一致性。
嫻熟X射線粉末繞射技藝者將意識到峰的相對強度可受到例如尺寸超過30微米的顆粒及非單一寬高比之影響，其可能影響試樣之分析。嫻熟技藝者亦將意識到反射位置可受到試樣坐落在繞射儀中的確切高度及繞射儀的零點校正之影響。試樣的表面平坦度亦可能具有小幅影響。因此所呈現的繞射圖譜數據不應視為絕對值。
一般而言，X射線粉末繞射圖中的繞射角之測量誤差係約5%以下，尤其加減0.5° 2θ。典型地加減0.2° 2θ。當考量第1與2圖中的X射線粉末繞射圖譜及當讀取第1與2表時，應將該測量誤差程度考慮在內。再者，應理解強度可能依實驗條件與試樣製備作用(優先位向)而變動。
X射線粉末繞射(XRPD)分析係在依據標準方法製備的試樣上進行，標準方法例如牛津大學出版社出版之Giacovazzo,C.等人(1995年)所著之“結晶學基礎(Fundamentals of Crystallography)”乙書；美國紐約的約翰威利父子(John Wiley & Sons)出版公司出版之Jenkins,R.與Snyder,R. L.(1996年)所著之“X射線粉末繞射測定法導論(Introduction to X-Ray Powder Diffractometry)”乙書；英國倫敦的克拉倫登(Clarendon Press)出版社出版之Bunn,C. W.(1948年)所著之“化學結晶學(Chemical Crystallography)”乙書；或美國紐約的約翰威利父子(John Wiley & Sons)出版公司出版之Klug,H. P.與Alexander,L. E.(1974年)所著之“X射線繞射程序(X-ray Diffraction Procedures)”乙書中所述者。
自2至40°使用賽默(Thermo) ARL X’TRA(X射線波長為1.5418、銅源、電壓45千伏、燈絲發射44毫安)達152分鐘，而進行X射線繞射分析。進行峰位置(° 2θ)之計算，及其等的差異可能位於±0.5° 2θ之範圍。
嫻熟技藝者將理解，當測量實質上相同的結晶型例如優先位向時，XRPD強度可能不同。
第1例：A型-化合物I的無水物
在下列程序中使用化合物I，亦即N -[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R ,2S )-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-三亞甲亞胺磺醯胺(例如依據WO 2006/024823中第47例所製備)。
1.在容器1中添加化合物I(43.94克，100%質量=40.0克)與乙腈(160毫升，4.0相對體積)及於20℃攪拌。
2.將混合物過篩至容器2中，及以乙腈沖洗容器與線帶(20毫升，0.50相對體積)。攪拌及加熱至55℃。
-使用沃特曼(Whatman)三級濾紙(孔徑為6微米及圓形過濾面積的直徑為32毫米)。
-可將濾紙換新(若使用抽吸的過濾作用變慢時)。
-在過濾後，將溶液稱重而發現小於所預期質量。藉由添加少量的乙腈(10毫升，0.25相對體積)而將其加滿，以校正明顯的蒸發損失。
3.在正進行攪拌之容器2的溶液中依序添加磷酸(8.80克，0.22相對重量)與水(20毫升，0.50相對體積)，及將凝固點變為51℃。
-若較為方便，可將酸與水一起添加。
4.進行反應之採樣，以測定在10與35分鐘後之轉換作用。
-重要之處在於在取樣後儘快將試樣稀釋供HPLC分析之用，注意實際進行稀釋之時間。
-在10.5、32及57分鐘後之轉換作用係分別為45、81及93%。在t=135分鐘時進行步驟5。
5.加熱至71℃。
-在達到68℃左右之後，應儘快開始步驟6。
6.緩慢地添加水(204毫升，5.1相對體積)，使足以將溫度維持在67℃以上。
7.冷卻至65℃。
-重要之處在於在進行前的反應溫度儘可能接近凝固點。低2至3℃可能導致非常快速的結晶作用與相關問題。高3℃可能超過澄清點，而結晶作用在該溫度無法開始。
8.如果必要，藉由以水(1.44毫升，0.036相對體積)稀釋溶液試樣(0.48毫升，0.012相對體積)而產生供結晶用之晶種。充分混合，然後將漿體加回至溶液中。
9.在65℃保持40分鐘。
10.以3℃/小時的速率冷卻6℃(以2.0小時的時間自65至59℃)，然後以4℃/小時的速率冷卻8℃(自59至51℃)及最後以6℃/小時的速率冷卻至20℃(以5.2小時的時間自51至20℃)。
11.檢查結晶作用是否已達到一適宜平衡。
12.過濾及以體積：體積為3：2的水：乙腈(2x120毫升，2x3.00相對體積)清洗團塊二次，在每次清洗中納入一次容器2的沖洗，然後於60℃乾燥至質量恆定。
藉由第1例方式所得的形式之XRPD圖譜，係示於第1圖及表列於下列第1表中。
化合物I的該無水物形式係高度結晶。
第2例：D型-化合物I的無水物
將例如藉由上述第1例中所述方法製得之化合物I的A型轉換為D型。
化合物I的A型係在50℃甲醇中漿化6個星期，而得D型。
藉由第2例方式所得的形式之XRPD圖譜，係示於第2圖及表列於下列第2表中。
化合物I的該無水物形式亦為高度結晶，及其熱力學安定性係高於藉由第1例所得之A型(參見下列第3例)。
種晶方法
藉由種晶方法製備產率為80%之D型，該方法係涉及將化合物I(如1‘重量’%)溶於一溶劑(諸如一種醇類如異丙醇；如30相對體積)中；在高溫(如70℃)攪拌例如一段時間(其可為數小時)以達到完全溶解；在高溫持續攪拌(如55℃；亦即較佳在低於達到溶解作用所需之一溫度)數小時(如過夜)；以化合物I的D型(如0.1重量%)進行種晶；冷卻至較低的溫度(如20℃)；及過濾。
第3例 熱力學安定性
在A型(藉由第1例所製得)與D型(藉由第2例所製得)之間進行競爭性漿體試驗。
含有位於甲醇中的A型與D型之競爭性漿體係維持在自約5℃至約50℃之任何溫度。發現D型在該等條件下仍維持安定。然而，A型轉變為D型。
若漿體在一特定溫度維持足夠長的時間，則發生A型轉為D型之完全轉換作用。
其顯示D型係熱力學安定性高於A型之一形式，至少在該相關特定溫度範圍中，及因此D型在作為一藥劑方面可能比A型更有利。
第1圖顯示使用波長為1.5418的X射線及藉由第1例方式所得之化合物I的無水物之結晶型(A型)之X射線粉末繞射圖(cps(強度)數值係相對於°2θ數值繪製)。
第2圖顯示使用波長為1.5418的X射線及藉由第2例方式所得之化合物I的無水物之結晶型(D型)之X射線粉末繞射圖(cps(強度)數值係相對於°2θ數值繪製)。

Claims (3)

  1. 一種N -[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R ,2S )-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-三亞甲亞胺磺醯胺之結晶型，其特徵在於使用波長為1.5418Å的X射線所測量之一種粉末X射線繞射圖譜，其具有2θ數值(以度為單位)為12.9、13.1、18.0、21.0、22.5、25.1、25.3、28.8、29.1及30.4之晶峰。
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶型，或其藥學上可接受的一鹽類，其係用於醫藥。
  3. 一種藥學調配物，其包括如申請專利範圍第1項之結晶型或其藥學上可接受的一鹽類及摻合一種藥學上可接受的佐劑。
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