CN103097377A - N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1r,2s)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺的新晶形 - Google Patents

N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1r,2s)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺的新晶形 Download PDF

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Abstract

本发明提供了N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺无水物的晶形。这种化合物/形式可用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症。

Description

N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺的新晶形
技术领域
本发明涉及药物的新固态形式、包含其的药物组合物以及用于获得其的方法。
背景技术
在药物组合物的配制中，希望药品为可易于处理及加工的形式。不但从获得商业上可行的制造工艺的观点而言这点是重要的，而且从包含该活性化合物的药物制剂的后续制造的观点而言也是重要的。
活性成分的化学稳定性、固态稳定性及“保存期限”也是非常重要的因素。药品以及包含其的组合物应当能够有效贮存，而不展现活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)的显著改变。
此外，也希望能够提供尽可能化学上纯的形式的药物。
无定形或半无定形物质在这方面可能存在显著的问题。例如，所述物质因不可靠的溶解度而通常难以处理及配制，且经常发现其为不稳定的以及化学上不纯的。
本领域技术人员将理解，如果能够容易地以稳定晶形获得药物，则可解决以上问题。
此外，已显示在给药至患者后，晶状药物化合物提供更可靠和可重复的血浆浓度分布。
因而，在商业上可行以及药学上可接受的药物组合物的制造中，希望尽可能地提供基本上晶状且稳定的形式的药物。
然而，需注意到并非总是可以实现该目标。通常的确不可能仅从分子结构预测化合物的结晶行为将如何。这通常只能凭经验来确定。
国际专利申请WO2006/024823公开了作为趋化因子受体调节剂的多种嘧啶磺酰胺衍生物，包括特定化合物N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(实施例47)：
Figure BDA00002911036900021
在本申请中也称作化合物I。
WO2006/024823公开了化合物I的制备方法，但未公开任何有关该化合物晶形的特定信息。
发明内容
我们已发现可产生化合物I的稳定晶形或其药用盐，该晶形在本申请中可称作“本发明化合物”。
根据本发明的一方面，提供了化合物I的基本上晶状形式，或其药用盐(为避免疑问，其为“本发明化合物”)。
在本发明的另一方面，提供了化合物I的晶形，或其药用盐。
根据本发明的另一方面，提供了化合物I的基本上晶状无水物(anhydrate)形式(为避免疑问，其为“本发明化合物”)。一方面，化合物I不是盐的形式。进一步优选其不是溶剂化物形式，即，其为“非溶剂化物(ansolvate)”。因此，“无水物”包括“非溶剂化物”。
我们已发现可获得基本上晶状形式的化合物I。虽然可产生大于约90%、诸如大于约95%的晶状(例如大于约98%的晶状及特别地100%或接近100%的晶状)形式的化合物I，但我们认为“基本上晶状”包括大于约60%、在另一方面大于约75%、且在另一方面大于约80%(诸如约90%)的晶状。本领域技术人员可通过使用X射线粉末衍射(XRPD)来确定结晶性的程度(%)。也可使用其它技术，诸如固态NMR、FT-IR、拉曼(Raman)光谱法、差示扫描量热法(DSC)微量量热法及真密度计算。
本发明的化合物的适当结晶改变为基本上无该化合物的其它结晶改变。适当地，所述式I化合物的结晶改变包括小于例如20wt%、15wt%、10wt%、5wt%、3wt%或特别地小于1wt%的该化合物的其它晶形。
上文述及可产生无水物的晶形的化合物I。这是指所述晶形包含化合物I的小于10%的水合物形式(例如一水合物)。
可通过使用波长为1.5418
Figure BDA00002911036900031
的X射线的X射线粉末衍射图来表征化合物I的两种优选的无水物晶形，其包含具有大约的2θ值(以度为单位)的下列特征晶峰以及括号中的那些峰的相对强度的显示，其中约25-100%的相对强度百分比被称作“vs”，约10-25%被称作“s”，约3-10%被称作“m”而约1-3%被称作“w”：
形式A：特征晶峰具有约(即，接近或大约)14.8、17.8和/或24.1的至少一个2θ值(以度为单位)。一方面，特征晶峰具有14.8、17.8和/或24.1的至少一个2θ值(以度为单位)。另一方面，存在所有这些峰。在另一方面，还进一步包含具有约(即，接近或大约)16.3、15.5、11.4、9.9、13.1和/或4.4的2θ值(以度为单位)的结晶峰。在另一方面，存在所有前述峰。在另一方面，还进一步包含具有16.3、15.5、11.4、9.9、13.1和/或4.4的2θ值(以度为单位)的至少一个结晶峰。另一方面，存在所有前述峰。
另一方面，形式A具有的特征晶峰具有约(即，接近或大约)14.8(s)、17.8(vs)和/或24.1(vs)的至少一个2θ值(以度为单位)。一方面，存在所有这些峰。另一方面，还进一步包含具有约(即，接近或大约)16.3(s)、15.5(s)、11.4(vs)、9.9(vs)、13.1(vs)和/或4.4(vs)的2θ值(以度为单位)的至少一个结晶峰。另一方面，存在所有这些峰。一方面，该形式包含如在下文实施例1中所示的所有特征峰(例如具有所示的相对强度)，且因此该形式可通过基本上示于图1中的X射线粉末衍射图进行表征。
形式D：特征晶峰具有约(即，接近或大约)12.9、18.0和/或21.0的至少一个2θ值(以度为单位)。一方面，存在所有这些峰。另一方面，还进一步包含具有约(即，接近或大约)25.1、25.3、27.0和/或29.1的2θ值(以度为单位)的至少一个结晶峰。在另一方面，存在所有这些峰。
另一方面，形式D具有的特征晶峰具有约(即，接近或大约)12.9(vs)、18.0(vs)和/或21.0(s)的至少一个2θ值(以度为单位)。一方面，存在所有这些峰。另一方面，还进一步包含具有约(即，接近或大约)25.1(s)、25.3(s)、27.0(s)和/或29.1(s)的2θ值(以度为单位)的至少一个结晶峰。在另一方面，存在就形式D所列的所有这些峰。另一方面，该形式包含如在下文实施例2中所示的所有特征峰(例如具有所示的相对强度)，且因此该形式可通过基本上示于图2中的X射线粉末衍射图进行表征。
另一方面，通过使用1.5418
Figure BDA00002911036900041
的X射线波长测量的粉末X射线衍射图表征形式D，其包含具有21.0、28.8和/或29.1的2θ值(以度为单位)的至少1个结晶峰。
另一方面，通过使用1.5418的X射线波长测量的粉末X射线衍射图表征形式D，其包含具有21.0、28.8和/或29.1的2θ值(以度为单位)的至少2个结晶峰。
另一方面，通过使用1.5418
Figure BDA00002911036900043
的X射线波长测量的粉末X射线衍射图表征形式D，其包含具有21.0、28.8和/或29.1的2θ值(以度为单位)的至少3个结晶峰。
另一方面，通过使用1.5418
Figure BDA00002911036900044
的X射线波长测量的粉末X射线衍射图表征形式D，其进一步包含具有选自12.9和18.0的2θ值(以度为单位)的结晶峰。
另一方面，通过使用1.5418的X射线波长测量的粉末X射线衍射图表征形式D，其包含具有12.9、13.1、18.0、21.0、22.5、25.1、25.3、28.8、29.1和30.4的2θ值(以度为单位)的结晶峰。
一方面，本发明化合物为基本上结晶学纯的。“基本上结晶学纯的”包括化合物I无水物的晶形，只要可通过X射线粉末衍射(XRPD)测量来判定所含有的化合物I的其它晶形(无论其是另一种无水物形式或其它形式，并由来自所述其它晶形的XRPD峰的存在来判定)小于约5%、另一方面小于约3%且在另一方面小于约1%即可。
DSC分析显示形式D在152.7°C具有起始熔化。该DSC热解曲线示于图3中。一方面，本发明涉及具有约152.7°C的熔点(起始)的式1化合物的晶形。
我们已发现对于化合物I的某些无水物，溶剂干燥(在结晶过程期间)不是确保其形成所必需的。然而，为确保产生无水物，可在结晶过程之前或期间干燥结晶发生所需的溶剂，以将含水量降至临界水平以下，在结晶期间应当优选不大于该临界水平。可在结晶过程期间干燥溶剂，例如通过降低待结晶化合物与适当有机溶剂/含水溶剂系统的混合物的含水量(如通过增加所存在的有机溶剂量和/或采用连续蒸馏通过形成共沸混合物而除去水)。
因此，可通过从基本上无水的溶剂系统结晶以产生化合物I的无水物。
“基本上无水”包括对于任何特定的溶剂系统及一系列结晶条件而言，溶剂系统中的含水量低于将导致形成至多10%一水合物的含水量。
可通过将化合物I(如无定形形式或诸如形式A的不同晶形)混悬于溶剂系统中来制备化合物I的晶形D。因而提供通过所述(结晶)转换过程而获得的晶形。技术人员将理解混悬过程基本上是一种“浆化”过程，或涉及在溶剂系统中至少部分(但非全部)溶解的过程。
因而在本发明的一方面，提供了化合物I的一种晶形(如一种无水物形式)至另一晶形的转换。特别可将形式A(在本申请中也称作A-型)转换为形式D(在本申请中也称作D-型)。此外，因而提供通过所述(结晶)转换过程可获得的晶形。
为获得D型，可将A型于溶剂系统中混悬或浆化(或至少部分溶解)，该溶剂系统并不促进化合物I的溶剂化物形式的形成。
技术人员清楚理解术语“混悬”及“浆化”(或“部分溶解”)。例如为形成混悬液或浆液，加入相对于溶剂中的溶解度的过量的固体物质以在整个“混悬”或“浆化”程序中在该溶剂系统中存在(未溶解的)固体。这就是其在本申请中也称作“部分溶解”的原因。
用于通过混悬或浆化获得D-型(即实现从例如无定形化合物I或A-型转换至D-型)的优选溶剂系统包括不导致形成化合物I的溶剂化物的任意适当溶剂(在本申请中也称作“混悬溶剂”)或溶剂混合物。优选的溶剂系统可包括化合物I在其中仅部分可溶(或至少部分)的溶剂系统。一方面，该溶剂系统包括(或者另一方面，基本上组成为)例如醇类(如低级烷基醇例如C1-6醇)的极性有机溶剂。另一方面，该溶剂系统包括(或者另一方面，基本上组成为)乙醇，或者特别是甲醇。因此，前述极性有机溶剂为用于溶剂系统中的特别优选混悬溶剂(并且另一方面，该溶剂系统主要或基本上由所述混悬溶剂组成)。一方面，该混悬溶剂(如醇类诸如甲醇)构成用于获得D-型的至少90%w/w(如至少95%，诸如约100%)的总溶剂系统。即，该混悬溶剂可包含直至10%w/w(如直至5%，或约0%)的其它(不希望的或较不希望的)溶剂。
用于获得D-型的溶剂系统(包括如上文所述的混悬溶剂)中的相转换作用可能需要数周时间(例如6周，参见下文实施例)，但时间长度可能取决于过程温度而缩短(或者若在较低温度进行则可能需时更久)等。然而，技术人员可容易地确定转换成D-型所需要的时间长度。此外，D-型可通过种晶技术获得，例如如下文所述。
化合物I的A-型可由化合物I的无定形形式在包含特定溶剂(如乙腈)、无机酸(如磷酸)和水的混合物中结晶，可将该混合物加热，然后冷却以促进结晶作用，如下文所述(参见，例如实施例2)。
化合物I的A-型可由N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺在包含特定溶剂(如乙腈)、无机酸(如磷酸)和水的混合物中结晶，可将该混合物加热，然后冷却以促进结晶作用，如下文所述(参见，例如实施例2)。
也可通过加入晶种(一旦可获得时)促进本申请所述的结晶作用。
例如，也可使用下列操作，通过种晶技术制备D-型：将化合物I(如1个‘重量’%)溶于溶剂(如醇类，诸如异丙醇，如30相对体积)中；在高温(如70°C)搅拌例如一段时间(其可为若干小时)以实现完全溶解；在高温(如55°C；即，在低于实现溶解所需的温度)持续搅拌一段时间，例如若干小时(如过夜)；用化合物I的形式D(如0.1个重量%)种晶；冷却至较低温度(如20°C)；并过滤以得到D-型。
可选择地，也可使用下列操作，通过种晶技术制备D-型：将化合物I(如1个相对‘重量’%)溶于溶剂(如醇类，诸如乙醇，如15相对体积)中；在高温(如65°C)搅拌例如一段时间(其可为若干小时)以实现完全溶解；在高温(如55°C；即，在低于实现溶解所需的温度)持续搅拌一段时间，例如若干小时(如过夜)；用化合物I的形式D(如0.1个重量%)种晶；冷却至较低温度(如20°C)；并过滤以得到D-型。
为确保在不存在其它晶形的情况下制备本申请所述的晶形，可在不存在其它晶形的晶核和/或晶种的情况下，通过采用希望晶形的晶核和/或晶种的种晶技术进行结晶作用。
技术人员将理解，溶液中待结晶化合物的浓度以及所用的溶剂系统可能影响结晶温度和结晶时间。
在任意给定温度，不同晶形在不同有机溶剂中可能具有不同的溶解度。在这方面，可使用上述或其它溶剂作为“抗溶剂”(即，本发明化合物在其中不良溶解的溶剂，但其可与本发明化合物在其中较为可溶的另一溶剂混溶)，并可能因此有助于结晶过程。
如技术人员可能理解的，所获晶形取决于结晶过程的动力学与热力学。在某些热力学条件(溶剂系统、温度、压力以及本发明化合物的浓度)下，一种晶形相比另一种(或事实上任意其它)晶形可能更为稳定。然而，可能具有相比而言相对较低的热力学稳定性的其它晶形可能是动力学上所偏好的。因此，除此之外，诸如时间、杂质分布、搅拌作用、晶种的存在等动力学因素也可能影响出现何种形式。因此，技术人员可适当调整本申请所述的操作以获得化合物I的特定晶形(如A-型或D-型)。
此外，干燥温度和干燥时间可能影响本发明化合物的固态性质和/或固态形式。例如，在低湿度和/或高温和/或减压可能发生脱水。因此，也可通过水合物的脱水形成本发明化合物的晶状无水物。
如上文所述，本发明的优选化合物也可通过粉末X射线衍射图进行表征，其基本上依据所附图1或图2中所示和/或如下文中表1和表2中所列(参见实施例1和2)。当技术人员从各自的图谱(即各峰的相对间距，容许实验误差，诸如优选试样定向以及各自仪器设置(如装置类型、标准化和/或校准))明了已形成相同的晶形时，技术人员将理解化合物I的晶状无水物形式的一种形式与另一形式显示“基本上”相同的粉末X射线衍射图。因此，对于°2θ值而言可能存在一些实验误差，如在本申请中所指明的(例如直至±0.5°2θ的偏差)。
我们已发现当相比于之前可能已制备的化合物I的其它形式时，本发明化合物具有令人惊讶的改善的物理和/或化学稳定性。
如在本申请中定义的术语“稳定的”包括化学稳定性和固态稳定性。
“化学稳定性”包括在正常贮存条件下能以分离固态形式或者以可提供为与药用载体、稀释剂或辅料混合的固体制剂的形式储存的化合物，其化学降解或分解的程度微不足道。
“固态稳定性”包括在正常贮存条件下能以分离固态形式或者以可提供为与药用载体、稀释剂或辅料混合的固体制剂的形式储存的化合物，其固态转化作用(如结晶作用、重结晶作用、结晶性丧失、固态相转变、水合作用、脱水作用、溶剂化作用或去溶剂化作用)的程度微不足道。
“正常贮存条件”的实例包括长时间(即大于或等于6个月)在介于-80至+50°C之间的温度(一方面介于0至40°C之间且另一方面在环境温度，诸如介于15至30°C之间)、在介于0.1至2巴之间的压力(一方面在大气压力)和/或暴露于460勒克斯(lux)的UV/可见光下。在所述条件下，可发现在适当时本发明的化合物的化学降解/分解或固态转化小于约15%，一方面小于约10%，且另一方面小于约5%。技术人员将理解上述温度与压力的上限与下限代表正常贮存条件的极端，并且在正常贮存期间不会经历这些极端的某些组合(如50°C的温度和0.1巴的压力)。
术语“正常贮存条件”也可包括介于5至95%(一方面10至60%)之间的相对湿度。然而，在本发明的某些晶形的情况下，因在正常温度/压力长时间暴露于某些极端的相对湿度下，而可能发生水合作用和/或脱水作用造成的构象或晶体结构改变。
下文中描述了本发明化合物的制备与表征。例如在下文中所述，可使用X射线粉末衍射(XRPD)法容易地对本发明化合物的不同晶形进行表征。
可使用本领域技术人员熟知的技术，例如倾析、过滤和/或离心来分离本发明化合物。
我们已发现通过使用本申请所述的结晶或转换方法，可能产生具有高化学纯度的本发明化合物。
当如本申请所述制备本发明化合物时，如上文所述，所产生的化合物当与其它之前已知形式相比时为这样的形式，其具有改善的化学和固态稳定性以及改善的溶解度与吸湿性分布。
虽然在一方面，本发明化合物(即，该晶形)不是盐的形式，但是可被提及的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
药物制剂及医学用途
本发明化合物因其具有药理学活性而具有效用。因此将其示为药物。
具体地，发现本发明化合物在其中趋化因子受体活性特别是CXCR2的调节为有益的疾病/病症的治疗中具有效用。
术语“调节”可指相关活性(趋化因子受体活性)的任何可测量的降低和/或阻止。可通过比较含有本发明化合物的样品与不含本发明化合物的样品中的趋化因子受体活性(如对于本领域技术人员将显而易见的)而测量趋化因子受体活性的调节作用。可测量的变化可为客观的(如通过某种测试或标记可测量的，例如下文中所述的体外或体内测定或测试，或本领域技术人员知晓的其它另一适当的测定或测试)或主观的(如受试者给出的对效应的指示或感觉)。
式(1)化合物或药用盐可用于治疗(治疗性或预防性)人类或非人类动物中的病症/疾病，其中趋化因子的过量或未调节生成加剧或导致该病症/疾病。所述病症/疾病的实例包括(各自独立)：
(1)呼吸道-包括慢性阻塞性肺病(COPD)的气道阻塞性疾病；哮喘，诸如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性(inverterate)哮喘(如迟发性哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性(atropic)鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；支气管扩张；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维性鼻炎和假膜性鼻炎和腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)和血管运动性鼻炎；结节病、农民肺及相关疾病、肺纤维化和特发性间质性肺炎；
(2)骨与关节-类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特病(Reiter’s disease))、贝切特病(Behcet’s disease)、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)和全身性硬化；
(3)皮肤-牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎及其它湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、葡萄膜炎、局限性脱发和春季结膜炎；
(4)胃肠道-腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、溃疡性结肠炎、未确定性结肠炎、显微镜结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应，如偏头痛、鼻炎和湿疹；
(5)中枢及外周神经系统-神经变性疾病和痴呆病，如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化及其它运动神经元疾病、克-雅病(Creutzfeldt-Jacob’s disease)及其它朊病毒病、HIV脑病(AIDS痴呆综合症)、亨廷顿病、额颞痴呆、路易体痴呆及血管性痴呆；多发性神经病，如格-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病；CNS脱髓鞘，如多发性硬化、急性弥散性/出血性脑脊髓炎和亚急性硬化性全脑炎；神经肌肉障碍，如重症肌无力及兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)；脊柱病症，如热带痉挛性截瘫及僵人综合征；瘤外综合征，如小脑变性及脑脊髓炎；CNS外伤；偏头痛；及中风。
(6)其它组织及系统性疾病-动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风及特发性血小板减少紫癜；手术后粘连及败血病。
(7)同种异体移植物排斥-在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；以及慢性移植物抗宿主病；
(8)癌症-特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑素瘤、前列腺癌和鳞状肉瘤，以及肿瘤转移、非黑素瘤皮肤癌和化学预防转移；
(9)疾病-其中血管发生与升高的CXCR2趋化因子水平有关的疾病(如NSCLC、糖尿病性视网膜病)；
(10)囊性纤维病；
(11)烧伤创面以及慢性皮肤溃疡；
(12)生殖疾病-例如排卵、月经和植入失调、早产、子宫内膜异位；
(13)再灌注损伤-在心脏、脑、外周四肢及其它器官，抑制动脉粥样硬化。
因此，本发明提供用于治疗用途的如上文所定义的式(1)化合物或药用盐。
本发明化合物可用于治疗其中趋化因子受体为CXCR2受体的疾病。
可用本发明化合物治疗的具体病症为癌症、其中血管发生与升高的CXCR2趋化因子水平相关的疾病、以及诸如哮喘、变应性鼻炎、COPD、支气管扩张、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或骨质疏松症的炎性疾病。
另一方面，可用本发明化合物治疗的具体病症为哮喘、COPD和支气管扩张。
作为本发明的另一方面，式(1)化合物可具有作为CX3CR1受体拮抗剂的效用。预期所述化合物特别用于治疗特征在于小神经胶质活化和/或粒细胞浸润的中枢和外周神经系统内的病症或其它病症(如中风/局部缺血和头部创伤)。具体地，化合物被指示用于治疗包括人类的哺乳动物中的神经变性病症或脱髓鞘病。更具体地，化合物被指示用于治疗多发性硬化。化合物也被指示用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、动脉粥样硬化和肺动脉高压。
在另一方面，本发明提供用作药物的如上文所定义的式(1)化合物或药用盐。
在又另一方面，本发明提供了如上文所定义的式(1)化合物或药用盐的用途，其用作治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(1)化合物或药用盐的用途，其用作治疗哮喘、变应性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或骨质疏松症的药物。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(1)化合物或药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在又另一方面，本发明提供了如上文所定义的式(1)化合物或药用盐在制备用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在又另一方面，本发明提供了如上文所定义的式(1)化合物或药用盐在制备用于治疗哮喘、变应性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或骨质疏松症的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非存在相反的特别指示，否则术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“在治疗上”应当相应地理解。
本发明进一步提供了治疗其中趋化因子结合至趋化因子(特别是CXCR2)受体的趋化因子介导的疾病的方法，其包括向患者给予治疗有效量的如上文所定义的式(1)化合物或药用盐。
本发明还提供了在患者中治疗炎性疾病的方法，所述疾病特别是哮喘、变应性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或骨质疏松症，所述患者患有所述疾病或具有患所述疾病的风险，该方法包括向患者给予治疗有效量的如上文所定义的式(1)化合物或药用盐。
更具体地，本发明化合物可用于治疗哮喘、变应性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牛皮癣或癌症。
本发明化合物被指示用于治疗性和/或预防性治疗上述病症。
本领域技术人员将理解术语“动脉粥样硬化”包括特征在于胆固醇蓄积、泡沫细胞形成、血管(特别是动脉壁)中炎症及细胞增殖的任意疾病。
依据本发明的另一方面，提供了治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症(如本申请所述的具体疾病/病症)的方法，该方法包括将本发明化合物给予所述需要所述治疗的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。因此，上面讨论的治疗方法可包括人类或动物体的治疗。
术语“有效量”是指在待治疗患者上给予治疗效应的化合物的量。该效应可为客观的(如通过某种测试或标记可测量的)或主观的(如受试者给出的效应的指示或感觉)。
本发明化合物可以药用剂型通过口服给药、静脉内给药、皮下给药、口腔给药、直肠给药、皮肤给药、鼻部给药、气管给药、支气管给药、舌下给药、任意其它肠胃外途径给药或通过吸入给药。例如，该药物组合物可以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气溶胶及干粉制剂的形式局部给药(如给药至肺和/或气道或皮肤)；或例如通过片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂形式口服给药来全身给药，或以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药，或以栓剂或经皮的形式皮下给药或直肠给药。一方面，口服给药本发明化合物。
本发明化合物可单独给药，但本发明的一方面为通过已知药物制剂的方式给药，包括片剂、胶囊剂或用于口服给药的酏剂、用于直肠给药的栓剂、用于肠胃外或肌内给药的无菌溶液剂或混悬剂等。可在适当考虑预期的给药途径以及标准药学实践的情况下选择药物制剂类型。所述药用载体对于活性化合物可为化学惰性的并在使用条件下可不具有有害副作用或毒性。
可依据标准和/或可接受的药学实践制备所述制剂。否则通过技术人员使用常规技术和/或依据标准和/或可接受的药学实践以非发明方式实现适当制剂的制备。
依据本发明的另一方面，因此提供包含如上文所定义的本发明化合物以及药用辅料、稀释剂和/或载体的药物制剂。所述制剂的给药可如上文所述。可将作为药物制剂活性成分的本发明化合物(即，晶形)研磨或碾磨成较小颗粒。
依据例如本发明化合物(即，活性成分)的效力与物理特性，可被提及的药物制剂包括其中存在的活性成分(即，本发明化合物)为至少1wt%(或至少10wt%、至少30wt%或至少50wt%)的那些。即，药物组合物的活性成分与其它组分(即加入的辅料、稀释剂和载体)的重量比为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。
制剂中本发明化合物的量将取决于病症的严重性和所治疗的患者以及所使用的化合物，但可由技术人员以非发明的方式确定。
本发明进一步提供用于制备如上文所定义的药物制剂的方法，该方法包括将如上文所定义的本发明化合物与药用辅料、稀释剂或载体组合。
本发明化合物也可与其它治疗剂组合，例如那些也可用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症(如那些本申请提及的疾病/病症)的治疗剂。本发明化合物也可与其它治疗剂组合。
依据本发明的另一方面，提供了组合产品，其包含：
(A)如上文所定义的本发明化合物；以及
(B)用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症(如本申请所述的疾病/病症)的另一治疗剂，
其中组分(A)和(B)各自与药用辅料、稀释剂或载体混合配制。
所述组合产品提供本发明化合物与其它治疗剂的一起给药，且因而可以分开制剂的形式呈现，其中该制剂中的至少一种包含本发明化合物，且至少一种包含其它治疗剂，或可呈现(即，制剂)为组合制剂(即，呈现为包含本发明化合物与其它治疗剂的单一制剂)。
因此，进一步提供：
(1)药物制剂，包含如上文所定义的本发明化合物、用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的另一治疗剂以及药用辅料、稀释剂或载体；以及
(2)试剂盒(kit of parts)，包含以下组分：
(a)包含如上文所定义的本发明化合物以及药用辅料、稀释剂或载体的药物制剂；以及
(b)包含用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的另一治疗剂以及药用辅料、稀释剂或载体的药物制剂，
其中组分(A)和(B)各自提供为适于与另一组分一起给药的形式。
本发明进一步提供用于制备如上文所定义的组合产品的方法，该方法包括将如上文所定义的本发明化合物与用于治疗癌症和/或增殖性疾病的其它治疗剂以及至少一种药用辅料、稀释剂或载体组合。
“使…组合”是指使得两种组分适于彼此一起给药。
因此，对于如上文所定义的试剂盒的制备方法而言，将两种组分彼此“组合”包括可将试剂盒的两种组分：
(i)提供为分开的制剂(即，彼此独立)，其随后在组合疗法中彼此组合使用；或
(ii)包装并一起呈现为“组合包装”的分开组分，用于在组合疗法中彼此组合使用。
取决于病症、所治疗患者以及给药途径，本发明化合物可以不同治疗有效剂量给药至有此需要的患者。然而，在本发明的上下文中，给药至哺乳动物特别是人类的剂量应当足以在合理的时间段内在该哺乳动物中引起治疗性反应。本领域技术人员将意识到确切剂量及组合物以及最适递送方案的选择也将尤其受以下因素影响：制剂的药理学性质、所治疗病症的性质和严重度及接受者的身体条件和精神敏度、以及特定化合物的效力、所治疗患者的年龄、条件、体重、性别及反应、以及疾病阶段/严重度。
给药可为连续的或间歇的(如通过推注)。剂量也可由给药的周期及频率来确定。在口服或肠胃外给药的情况下，本发明化合物的剂量可从每日约0.01mg至约1000mg变化。
在任何情况下，执业医师或其它技术人员将可例行确定最适于个体患者的实际剂量。上述剂量为一般情况的示例性剂量；当然存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，且其在本发明的范围内。
本申请所用的任何“约”一词，例如在量(如数值、重量、体积、摩尔)、温度、结晶程度、降解程度、纯度、溶解度及活性成分剂量的上下文中，将理解该变量是约值且可能与在本申请中指定的数值差异±10%，例如±5%、±2%或±1%。
相比于之前制备的形式，本发明化合物具有以下优点：提供更易于处理的形式，且可以具有改善的化学和固态稳定性的形式产生。因此，在长期贮存时化合物可为稳定的。特别地，相比于之前制备的化合物I的形式，D-型(参见下文中的实施例2)可具有改善的热力学稳定性。
当与之前可获得的形式相比时，本发明化合物具有改善的溶解度及吸湿性分布。
本发明化合物还可具有以下优点：可以相比于之前制备形式而言的良好产率、更高纯度、更短时间、更加方便以及更低成本进行制备。
相比于已知化合物(如化合物I的之前已知形式)，无论是用于上述适应症还是其它适应症，本发明化合物还可具有以下优点：更有效、更低毒性、更长效、效力更强、所产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学分布(如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质。
附图说明
本发明通过下列实施例及参照的附图进行说明，但绝非受其限制：
图1显示使用波长为1.5418
Figure BDA00002911036900151
的X射线的实施例1方式所获化合物I无水物晶形的X射线粉末衍射图(cps(强度)值为相对于°2θ值绘制)。
图2显示使用波长为1.5418
Figure BDA00002911036900152
的X射线的实施例2方式所获化合物I无水物晶形的X射线粉末衍射图(cps(强度)值为相对于°2θ值绘制)。
图3显示通过实施例2方式获得的化合物I无水物晶形的DSC。
具体实施方式
一般操作
X射线粉末衍射法的说明
已知所获得的X射线粉末衍射图可能依测量条件(诸如所用的装备或机器)而具有一个或多个测量误差。具体地，通常已知X射线粉末衍射图中的强度可能依测量条件而变动。因此应当理解本发明的形式A与形式D并非限于提供与图1和2中所示的X射线粉末衍射图一致的X射线粉末衍射图的晶体，而是提供与图1和2中所示基本相同的X射线粉末衍射图的任意晶体均落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员可判定X射线粉末衍射图的基本一致性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到峰的相对强度可受到例如尺寸大于30微米的颗粒以及非统一高宽比的影响，其可影响样品的分析。技术人员也将意识到反射位置可受到样品位于衍射计中的确切高度及衍射计的零点校准的影响。样品的表面平坦性也可具有小幅影响。因此所呈现的衍射图数据不应视作绝对值。
通常，X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差为约5%或更小，特别为±0.5°2θ。典型±0.2°2θ。当考虑图1和2中的X射线粉末衍射图以及阅读表1、2和2A时，应将所述测量误差程度考虑在内。此外，应当理解强度可依实验条件和样品制备(优选定向)而变动。
X射线粉末衍射(XRPD)分析是在依据标准方法制备的样品上进行，标准方法例如为描述于Giacovazzo，C等(1995)，Fundamentals ofCrystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley&Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，JohnWiley and Sons，New York中的那些。
X射线衍射分析使用Thermo ARL X’TRA(X射线波长为1.5418
Figure BDA00002911036900162
、Cu源，电压45kV，灯丝发射44mA)从2至40°进行152分钟。进行峰位置(°2θ)的计算且其差异可能位于±0.5°2θ的范围内。然而，使用Bruker D4机器以及1.5418
Figure BDA00002911036900163
的波长获得呈现于表2A中的形式D的数据。
本领域技术人员将理解当测量基本上相同的晶形(例如优选定向)时，XRPD强度可能不同。
差示扫描量热法
分析仪器：TA仪器Q1000DSC。典型地将包含于一40μl配盖铝盘中的小于5mg的物质以10°C/分钟的恒定加热速率在25°C至300°C的温度范围内加热。使用氮气作为净化气体-流速100ml/分钟。
参考实施例1
(R)-1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇
Figure BDA00002911036900161
i)5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸
向L-抗坏血酸(65kg，369mol)、丙酮(283kg)和2,2-二甲氧基丙烷(46kg，443mol)的混合物中加入对甲苯磺酸(1.1kg，5.5mol)。将温度调节至25±5°C。搅拌浆液2小时，在此期间用氮气频繁冲洗通过底部阀门以阻止物质沉降在反应器底部。然后NMR分析(溶剂：D2O)显示98.5%的转化。
加入庚烷(222kg)并调节温度至5±5°C。在过滤前搅拌反应混合物至少30分钟。使用母液将反应器中残留的丙酮化合物产物淋洗到滤饼上。用庚烷(111kg)洗涤滤饼并在50°C干燥，得到几乎白色粉末状的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸(73kg，336mol)。产率：91%。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO，采用马来酸和TFA)δ4.71(d，J=3.0Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.11(dd，J=7.0，8.4Hz，1H)，3.90(dd，J=6.3，8.4Hz，1H)，1.27(s，6H)。
ii)(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟基乙酸甲酯
将5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸(58.8kg，272mol)加入到用水(294kg)稀释的氢氧化钠溶液(27.5kg，50%，340mol)中并调节温度至30±5°C。加入碳酸氢钠(57kg，680mol)并在升温至40±5°C前振摇该混合物15分钟。在35-60°C在大于60分钟的时间内向混合物中加入过氧化氢35%(55kg，562mol)。振摇反应混合物2小时，之后NMR分析(溶剂：D2O)显示<1%的起始物质残留。
向反应器中加入亚硫酸钠(4.2kg，33mol)，搅拌30分钟后针对过氧化物的测试为阴性。
加入更多碳酸氢钠(34kg，408mol)后，将混合物加热至70±5°C并振摇至少1小时，之后NMR分析(溶剂：D2O)显示98.5%转化为下一中间体，(2R)-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基](羟基)乙酸。
在滤出盐之前减压除去约150L水。用水(30L)洗涤滤饼。
将NMP(330kg)加入至合并的母液/洗涤液中并将温度调节至30±5°C。加入碘甲烷(83kg，585mol)并封闭反应器。将温度调节至55±5°C并将反应混合物留置反应至少120分钟，之后NMR分析(溶剂：D2O)显示残留6%的羟基乙酸中间体。
加入亚硫酸钠(56kg，446mol)在水(147kg)中的溶液并振摇该混合物30分钟。在30±10°C在10分钟萃取该溶液4次，每次萃取使用406kg甲苯。通过在70°C的最高温度及减压除去溶剂来浓缩合并的有机相，直至达到约350L的残留体积。将溶液冷却至低于30°C并转移至微孔滤器上的钢桶中，得到(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟基乙酸甲酯在甲苯中的溶液(359kg，9.4%，177mol)。产率：65%。
1H NMR与可商购得到的小标题产品样品相一致。
iii)(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸甲酯
在减压及70°C的最高温度从(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟基乙酸甲酯在甲苯中的溶液(359kg，9.4%，177mol)中蒸除甲苯直至缩合停止。
加入乙腈(153kg)并调节温度至25±5°C。加入三乙胺(41kg，405mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.12kg，9.2mol)，然后在25±5°C在约30分钟内加入对甲苯磺酰氯(52.5kg，276mol)在乙腈(146kg)中的溶液。在另外搅拌反应混合物3小时后，NMR分析(溶剂：d6-DMSO)显示可接受的转化(94%)。
加入MTBE(235kg)和水(326kg)并振摇该两相体系约3小时，之后HPLC分析显示对甲苯磺酰氯水平<0.1%的总峰面积。调节温度至25±5°C后分离15分钟。取出水相并在弃去前进一步用MTBE(156kg)萃取。将2个有机相混合在一起并用水(326kg)洗涤。然后用氯化钠(每份16kg)在水(每份140kg)中的溶液洗涤有机相4次，每次在25±5°C进行5-10分钟。然后用水(每份185kg)洗涤有机相两次，每次在25±5°C进行5-10分钟。之后NMR分析(溶剂：d6-DMSO)显示<2%的NMP(来自起始溶液的残留物)，按相对于磺酸酯中间体的摩尔数计。
加入活性炭(6.0kg)并在25±5°C振摇浆液15分钟，然后在双平行袋式滤器中滤除活性炭。在袋式滤器后使用0.6μm的筒式滤器。用MTBE(27kg)淋洗滤器和导管。
合并母液和淋洗液并在减压和50°C的最高温度通过除去溶剂来减少体积，直至缩合停止。加入庚烷(106kg)并再次在减压和50°C的最高温度通过除去溶剂来减少溶液体积，直至缩合停止，在反应器中留下约60L溶液。在将温度调节至25±5°C后，加入MTBE(185kg)，然后加入庚烷(75kg)。在不小于30分钟内将溶液冷却至0-5°C并在另外20分钟内加入庚烷(150kg)。在0-5°C振摇浆液1小时后过滤。用MTBE(16kg)和庚烷(30kg)的混合物洗涤滤饼。将湿产物装入真空盘架干燥器并在35°C干燥(小于100毫巴)，得到浅棕色粉末状的(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸甲酯(51.3kg，154mol)。产率：87%。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ7.83(m，2H)，7.35(m，2H)，4.84(d，J=4.8Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.04(dd，J=6.6，9.1Hz，1H)，3.97(dd，J=5.2，9.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.45(s，3H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)。iv)(S)-2,2-二甲基-4-((R)-环氧乙烷-2-基)-1,3-二氧戊环
将(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-(甲苯磺酰基氧基)乙酸甲酯(76.1kg，221mol)溶于甲醇(57kg)和二氯甲烷(208kg)中。
将甲醇(14kg)、二氯甲烷(53kg)和三分之一的起始物质溶液(74mol)加入至反应器中。将溶液温度调节至10-15°C。然后以18份向反应器中加入硼氢化钠(6.3kg，169mol)，保持温度在8-15°C。完全加入后搅拌混合物半小时。加入下一份三分之一的起始物质溶液(74mol)和更多的硼氢化钠(6.3kg，169mol)，然后搅拌半小时，使用如前相同的程序。用最后三分之一的起始物质溶液(74mol)和更多的硼氢化钠(6.3kg，169mol)再次重复该操作。之后HPLC分析显示>99.9%转化为中间体(S)-4-甲基苯磺酸1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟乙酯。
将二氯甲烷(200kg)加入至反应混合物中。60分钟内在20-25°C定量甲醇钠在甲醇中的溶液(43kg，30%，239mol)。在约半小时后，HPLC分析显示99.7%的中间体醇的消耗。
向反应混合物中加入乙酸钠(25kg)在水(230L)中的溶液。在20-25°C搅拌该混合物10-15分钟。在分离15分钟后移除下层有机相。用二氯甲烷(376kg)萃取上层水相。移除下层有机相，与第一有机相合并并弃去水相。
将水(359L)加入至合并的有机相中。在20-25°C搅拌10-15分钟并沉降15分钟后，将下层有机相转移至包含硫酸钠(63kg)的反应器中。
通过除去溶剂减少混合物体积至310L，然后滤除硫酸钠。用二氯甲烷(94kg)洗涤滤饼。充分混合合并的溶液，然后通过聚丙烯袋式滤器排出至钢桶中，得到澄清黄色液体状的(S)-2,2-二甲基-4-((R)-环氧乙烷-2-基)-1,3-二氧戊环在DCM中的溶液(467.5kg，6.2%，203mol)。产率：91%。
可通过溶剂蒸发，然后真空蒸馏而以小规模分离出不含溶剂的样品。
1H NMR(分离样品，400MHz，d6-DMSO)δ4.01(dd，J=6.6，8.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.72(dd，J=5.8，8.2Hz，1H)，3.03(ddd，J=2.6，4.1，5.2Hz，1H)，2.77(dd，J=4.1，5.0Hz，1H)，2.58(dd，J=2.6，5.0Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.27(s，3H)。
v)(R)-1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇
在41-42°C从(S)-2,2-二甲基-4-((R)-环氧乙烷-2-基)-1,3-二氧戊环在二氯甲烷中的溶液(465kg，6.2%，200mol)中蒸馏二氯甲烷并用THF(129kg)替代。继续在60°C蒸馏直至达到设定的容器内体积(235L)。在22°C将氢化铝锂(LAH)在THF中的溶液(26.4kg，10%，70mol)定量至反应器中，在25°C后续搅拌约1小时后，GC分析显示>99.9%的起始物质消耗。
通过加料漏斗以经调节控制温度和发泡的速率加入小份水。共加入2.6升水(1L/kg LAH)。以如针对水所述的相同方式加入氢氧化钠溶液(2.6kg，15%,1L/kg LAH)。再次通过加料漏斗使用如前相同的操作加入水(7.9L，3L/kg LAH)。
过滤浆液并用THF(36kg)洗涤滤饼。在最高85°C的温度通过除去THF浓缩该滤液直至缩合停止。向反应器中加入2-MeTHF(129kg)并蒸除溶剂，达到约120L的溶液体积。KF分析显示<0.1%的水。通过筒式滤器将溶液排出至PE系鼓中，得到澄清浅黄色液体状的(R)-1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇溶液(103kg，27%，187mol)。收率：94%。
可通过溶剂蒸发，然后真空蒸馏而以小规模分离出不含溶剂的样品。
1H NMR(分离样品，400MHz，d6-DMSO)δppm4.77(d，J=5.1Hz，1H)，3.95(dd，J=8.0，6.2Hz，1H)，3.76(dd，8.0，6.0Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，1.29(s，3H)，1.25(s，3H)，1.07(d，J=6.2Hz，3H)。
实施例1：形式A-化合物I无水物
在下列操作中使用化合物I，即N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(例如依据WO2006/024823中的实施例47所制备)。
1.在容器1中加入化合物I MAPI(43.94g，100%质量=40.0g)和乙腈(160mL，4.0相对体积)并在20°C搅拌。
2.将混合过筛入容器2中并用乙腈(20mL，0.50相对体积)淋洗容器1及网线。搅拌并加热至55°C。
-使用Whatman3级滤纸(6μm孔径，32mm圆形过滤面积直径)。
-可将滤纸替换为新的(如果使用抽吸的过滤变慢)。
-在过滤后称重溶液并发现小于预期质量。通过加入少量乙腈(10mL，0.25相对体积)而将其注满，以校正明显的蒸发损失。
3.向搅拌的容器2中加入磷酸(8.80g，0.22相对重量)，然后是水(20mL，0.50相对体积)，并将设定点变为51°C。
-若更为方便，则可一起加入酸和水。
4.进行反应混合物采样以确定10和35分钟后的转化。
-重要的是在取样后尽快将样品稀释以用于HPLC分析，注意实际进行稀释的时间。
-在10.5、32和57分钟后的转化分别为45、81和93%。在t=135分钟时进行步骤5。
5.加热至71°C。
-在达到68°C左右后应尽快开始步骤6。
6.缓慢加入水(204mL，5.1相对体积)以足以保持温度在67°C以上。
7.冷却至65°C。
-重要的是在进行前的反应温度尽可能接近设定点。低于2-3°C可能导致非常快速的结晶以及相关问题。高于3°C可能大于澄清点，而结晶在该温度不能开始。
8.如果需要，通过用水(1.44mL，0.036相对体积)稀释溶液样品(0.48mL，0.012相对体积)而产生用于结晶的晶种。充分混合并接着将浆液加回至溶液中。
9.在65°C保持40分钟。
10.以3°C/小时的速率冷却6°C(在2小时内从65°C冷却至59°C)，然后以4°C/小时的速率冷却8°C(从59°C冷却至51°C)并最后以6°C/小时的速率冷却至20°C(在5.2小时内从51°C冷却至20°C)。
11.检查结晶是否已达适当平衡。
12.过滤并用体积:体积为3:2的水:乙腈(2x120mL，2x3.00相对体积)洗涤滤饼两次，每次洗涤中并入一次容器2的淋洗，然后在60°C干燥至恒定质量。
可选择地，可如下制备形式A：
1.在容器1中加入N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(例如依据WO2006/024823中的实施例47所制备)(43.94g，100%质量=40.0g)和乙腈(160mL，4.0相对体积)并在20°C搅拌。
2.将混合过筛入容器2中并用乙腈(20mL，0.50相对体积)淋洗容器1及网线。搅拌并加热至55°C
-使用Whatman3级滤纸(6μm孔径，32mm圆形过滤面积直径)。
-可将滤纸替换为新的(如果使用抽吸的过滤变慢)。
-在过滤后称重溶液并发现小于预期质量。通过加入少量乙腈(10mL，0.25相对体积)而将其注满，以校正明显的蒸发损失。
3.向搅拌的容器2中加入磷酸(8.80g，0.22相对重量)，然后加入水(20mL，0.50相对体积)，并将设定点变为51°C。
-若更为方便，则可一起加入酸和水。
4.进行反应混合物采样以确定10和35分钟后的转化。
-重要的是在取样后尽快将样品稀释以用于HPLC分析，注意实际进行稀释的时间。
-在10.5、32和57分钟后的转化分别为45、81和93%。在t=135分钟时进行步骤5。
5.加热至71°C。
-在达到68°C左右后应尽快开始步骤6。
6.缓慢加入水(204mL，5.1相对体积)以足以保持温度在67°C以上。
7.冷却至65°C。
-重要的是在进行前的反应温度尽可能接近设定点。低于2-3°C可能导致非常快速的结晶以及相关问题。高于3°C可能大于澄清点，而结晶在该温度不能开始。
8.在65°C保持40分钟。
9.以3°C/小时的速率冷却6°C(在2小时内从65°C冷却至59°C)，然后以4°C/小时的速率冷却8°C(从59°C冷却至51°C)并最后以6°C/小时的速率冷却至20°C(在5.2小时内从51°C冷却至20°C)。
10.检查结晶是否已达适当平衡。
11.过滤并用体积:体积为3:2的水:乙腈(2x120mL，2x3.00相对体积)洗涤滤饼两次，每次洗涤中并入一次容器2的洗涤，然后在60°C干燥至恒定质量，得到形式A的化合物1。
可选择地，可通过加热至70°C将N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(如依据WO2006/024823中的实施例47从N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺制备)溶于水(6.2相对体积)和乙腈(5相对体积)中来制备形式A。一旦达到该温度且溶液澄清，则将溶液缓慢冷却至20°C。在接近60°C的温度结晶正常开始，得到形式A。
在Thermo ARL X’TRA XRD机器上使用1.5418
Figure BDA00002911036900221
的波长测定的形式A的XRPD图示于图1中并列于下表1中。
表1
化合物I的该无水物形式为高度晶状。
实施例2：形式D-化合物I无水物
将如通过实施例1中所述方法获得的化合物I的形式A转化为形式D。
将化合物I的形式A在50°C在甲醇中浆化6周，得到D-型。
也可通过将WO2006/024823中实施例47的产物在50°C在甲醇中浆化6周，得到形式D。
使用DSC，形式D具有152.7°C(起始)的熔点。参加下图3。
在Thermo ARL X’TRA XRD机器上使用1.5418的波长测定的形式D的XRPD图示于图2中并列于下表2中。
表2
Figure BDA00002911036900241
Figure BDA00002911036900251
在Bruker D4XRD机器上使用1.5418
Figure BDA00002911036900252
的波长测定的通过实施例1所获形式的XRPD图列于下表2A中。
表2A
D值 2θ° %
d=20.009 4.4 85.3
d=10.068 8.8 100.0
d=9.029 9.8 73.9
d=8.428 10.5 12.4
d=7.630` 11.6 23.4
d=6.822 13.0 58.5
d=6.725 13.2 68.4
d=6.088 14.5 11.8
d=5.647 15.7 12.9
d=5.493 16.1 11.4
d=5.048 17.6 14.7
d=4.899 18.1 94.3
d=4.731 18.7 17.0
d=4.647 19.1 27.9
d=4.614 19.2 27.7
d=4.577 19.4 26.5
d=4.527 19.6 31.0
d=4.434 20.0 55.3
d=4.356 20.4 19.2
d=4.305 20.6 14.8
d=4.219 21.0 14.9
d=4.155 21.4 13.1
d=4.049 21.9 24.4
d=4.039 22.0 26.5
d=3.942 22.5 51.0
d=3.781 23.5 16.3
d=3.706 24.0 38.4
d=3.618 24.6 23.4
d=3.529 25.2 33.0
d=3.506 25.4 38.2
d=3.421 26.0 8.5
d=3.368 26.4 16.4
d=3.297 27.0 14.1
d=3.109 28.7 9.7
d=3.090 28.9 16.2
d=3.064 29.1 18.4
d=2.962 30.1 12.9
d=2.933 30.4 24.8
d=2.889 30.9 11.6
d=2.770 32.3 9.1
d=2.728 32.8 8.4
d=2.638 34.0 8.5
d=2.588 34.6 15.2
d=2.461 36.5 10.9
d=2.363 38.0 6.0
d=2.329 38.6 11.6
化合物I的该无水物形式也为高度晶状，且其相比通过实施例1方法获得的A-型在热力学上也更加稳定(参见下列实施例3)。
实施例3：形式D-化合物I无水物
使用抗溶剂结晶作用，利用乙醇作为溶剂而水作为抗溶剂可产生D变体。
在乙醇中制备化合物的80%饱和溶液，例如通过在25°C温度将1相对重量的化合物溶于83相对体积的乙醇中(等于12mg AZD5069在1mL乙醇中)。可从形式A晶状物质或从无定形物质制备该溶液。向此溶液中加入166相对体积的水(即，使水体积为乙醇的两倍)，在一段时间内连续加入或以若干部分方式加入。加水后化合物以D变体的形式结晶并可通过从浆液中过滤进行分离。
实施例4：形式D-化合物I无水物(种晶方法)
也通过种晶方法以80%的产率制备形式D，该方法包括将化合物I(如1相对‘重量’)溶于溶剂(诸如醇类，例如异丙醇；如30相对体积或者乙醇；15相对体积)中；在高温(如70°C)搅拌例如一段时间(其可为若干小时)以实现完全溶解；在高温(如55°C；即低于实现溶解所需要的温度)持续搅拌若干小时(如过夜)；用化合物I的形式D(如0.1重量%)种晶；冷却至较低温度(如20°C)；并过滤。
实施例5：热力学稳定性
在A-型(通过实施例1获得)和D-型(通过实施例2获得)之间进行竞争性浆液试验。
将含有在甲醇中的A-型和D-型的竞争性浆液保持在约5°C至约50°C之间的任意温度。发现D-型在这些条件下保持稳定。然而，A-型转变为D-型。
若浆液在特定温度保持足够长的时间，则发生A-型至形式D的完全转化。
其显示至少在该相关特定温度范围内，D-型相比A-型为在热力学上更稳定的形式，且因此D-型在用作药物方面相比A-型可能更为有利。

Claims (14)

1.N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(也称作“化合物I”)的晶形，其特征在于使用1.5418
Figure FDA00002911036800011
的X射线波长所测量的粉末X射线衍射图包含2θ值(以度为单位)为21.0、28.8和/或29.1的至少一个结晶峰。
2.权利要求1的化合物/形式，其特征在于使用1.5418
Figure FDA00002911036800012
的X射线波长所测量的粉末X射线衍射图包含2θ值(以度为单位)为21.0、28.8和/或29.1的至少2个结晶峰。
3.权利要求2的化合物/形式，其特征在于使用1.5418
Figure FDA00002911036800013
的X射线波长所测量的粉末X射线衍射图包含2θ值(以度为单位)为21.0、28.8和/或29.1的至少3个结晶峰。
4.权利要求1至4中任一项的化合物/形式，其特征在于使用1.5418的X射线波长所测量的粉末X射线衍射图进一步包含选自12.9和18.0的2θ值(以度为单位)的结晶峰。
5.权利要求1的化合物/形式，其特征在于使用1.5418
Figure FDA00002911036800015
的X射线波长所测量的粉末X射线衍射图包含2θ值(以度为单位)为12.9、13.1、18.0、21.0、22.5、25.1、25.3、28.8、29.1和30.4的结晶峰。
6.化合物I的晶形，其特征在于使用1.5418
Figure FDA00002911036800016
的X射线波长所测量的粉末X射线衍射图包含2θ值(以度为单位)为约12.9、18.0和/或21.0的至少一个结晶峰。
7.化合物I的晶形，其具有152.7°C的熔点(起始)。
8.权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐，其用作药物。
9.药物制剂，其包含权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐以及药用辅料、稀释剂或载体。
10.权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐，用于治疗其中对趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症。
11.权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐在制备用于治疗其中对趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的药物中的用途。
12.治疗其中对趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给药权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐。
13.权利要求10的化合物/形式、权利要求11的用途或权利要求12的方法，其中该病症为哮喘、变应性鼻炎、COPD、支气管扩张、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牛皮癣或癌症。
14.组合产品，包含：
(I)(a)权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐；以及
(b)用于治疗其中对趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的一种或多种活性成分，或其药用盐；
(II)药物制剂，包含权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐；用于治疗其中对趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的活性成分，或其药用盐；以及药用辅料、稀释剂或载体；和/或
(III)试剂盒，包含以下组分：
(A)药物制剂，其包含权利要求1至7中任一项的化合物/形式或其药用盐以及药用辅料、稀释剂或载体；以及
(B)药物制剂，其包含用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的疾病/病症的活性成分或其药用盐以及药用辅料、稀释剂或载体，
其中组分(A)和(B)各自提供为适于与另一组分一起给药的形式。
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