KR20130103483A - Ｎ-［2-［［(2,3-디플루오로페닐)메틸］티오］-6-｛［(1ｒ,2ｓ)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필］옥시｝-4-피리미디닐］-1-아제티딘술폰아미드의 신규 결정질 형태 - Google Patents

Ｎ-［2-［［(2,3-디플루오로페닐)메틸］티오］-6-｛［(1ｒ,2ｓ)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필］옥시｝-4-피리미디닐］-1-아제티딘술폰아미드의 신규 결정질 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20130103483A
KR20130103483A KR1020137000824A KR20137000824A KR20130103483A KR 20130103483 A KR20130103483 A KR 20130103483A KR 1020137000824 A KR1020137000824 A KR 1020137000824A KR 20137000824 A KR20137000824 A KR 20137000824A KR 20130103483 A KR20130103483 A KR 20130103483A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
crystalline
acceptable salt
diffraction pattern
Prior art date
Application number
KR1020137000824A
Other languages
English (en)
Inventor
브릿 앤 인겔라 굴베르그
토마스 피터 라르손
제프리 폴 스톤하우스
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20130103483A publication Critical patent/KR20130103483A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

본 발명은 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰-아미드 무수물의 결정질 형태를 제공한다. 상기 화합물/형태는 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용할 수 있다.

Description

Ｎ-［2-［［(2,3-디플루오로페닐)메틸］티오］-6-｛［(1Ｒ,2Ｓ)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필］옥시｝-4-피리미디닐］-1-아제티딘술폰아미드의 신규 결정질 형태 {NEW CRYSTALLINE FORMS OF N―［2―［［（（2,3―DIFLUOROPHENY）METHYL）THIO］―6―｛［（1Ｒ,2Ｓ）―2,3―DIHYDROXY―1―METHYLPROPYL］OXY｝―4―PYRIMIDINYL］―1―AZETIDINESULFONAMIDE}
본 발명은 약물의 신규 고체상 형태, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이를 얻기 위한 방법에 관한 것이다.
약물 조성물의 제제에서, 약물 물질은 용이하게 취급 및 가공될 수 있는 형태인 것이 바람직하다. 이는 상업적으로 실행가능한 제조 방법을 얻는 측면에서뿐만 아니라 이후의 활성 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조 측면에서 또한 중요하다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체상 안정성 및 "유통 기한"은 또한 매우 중요한 인자이다. 약물 물질 및 이를 함유하는 조성물은 활성 성분의 물리화학적 특징 (예를 들어, 그의 화학 조성, 밀도, 흡습성 및 용해성)에서의 유의한 변화 없이 효과적으로 보관될 수 있어야 한다.
더욱이, 가능한 한 화학적으로 순수한 형태의 약물을 제공할 수 있는 것이 또한 바람직하다.
비결정질 또는 반-비결정질의 물질은 이와 관련하여 중요한 문제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 물질은 일반적으로 취급 및 제제화가 어렵고, 신뢰할 수 없는 용해도를 제공하며, 흔히 불안정하고 화학적으로 순수하지 않은 것으로 나타난다.
숙련자라면, 약물이 안정한 결정질 형태로 쉽게 얻어질 수 있는 경우, 상기 문제가 해결될 수 있음을 이해할 것이다.
추가로, 결정질 약물 화합물은 환자로의 투여 후에 더욱 신뢰할 수 있고 재현성 있는 혈장 농도 프로필을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
그러므로, 상업적으로 실행가능하고 제약상 허용되는 약물 조성물의 제조에서, 가능한 경우라면, 실질적으로 결정질이며 안정한 형태로 약물을 제공하는 것이 바람직하다.
그러나, 상기 목표는 항상 달성할 수 있는 것이 아님을 유의한다. 실제로, 일반적으로 분자구조 단독으로부터는 화합물의 결정화 거동이 어떻게 될 것인지 예측하는 것은 불가능하다. 이는 보통 실증적으로만 결정될 수 있다.
국제특허출원 WO 2006/024823은 본원에서 화합물 I로도 지칭되는 특정 화합물 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R, 2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (실시예 47)를 포함하는, 케모카인 수용체 조절자로서 다수의 피리미딘 술폰아미드 유도체를 개시한다.
<화합물 I>
Figure pct00001
WO 2006/024823은 화합물 I의 제조 방법을 개시하고 있으나, 상기 화합물의 결정질 형태에 관한 어떠한 구체적인 정보도 개시하고 있지 않다.
본 발명자들은 화합물 I의 안정한 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 것이 가능함을 본 발명에 이르러 발견하였으며, 상기 결정질 형태는 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따라, 화합물 I의 실질적으로 결정질인 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염 (명확히 하자면, 이것은 "본 발명의 화합물"이다)을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 화합물 I의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화합물 I의 실질적으로 결정질인 무수물 형태 (명확히 하자면, 이것은 "본 발명의 화합물"이다)를 제공한다. 한 측면에서, 화합물 I은 염의 형태가 아니다. 추가로, 이는 용매화물의 형태가 아닌 것, 즉, "비용매화물"이 바람직하다. 이런 이유로, 용어 "무수물"은 "비용매화물"을 포함한다.
본 발명자들은 화합물 I이 자연 상태에서 실질적으로 결정질인 형태로 얻어질 수 있음을 발견하였다. 약 90% 초과, 예를 들어 약 95% 초과의 결정질 (예를 들어, 약 98% 초과의 결정질, 특히 100%이거나 거의 100%의 결정질)인 형태로 화합물 I을 제조하는 것이 가능하지만, "실질적으로 결정질"에 의해, 약 60% 초과, 다른 측면에서는 약 75% 초과, 또 다른 측면에서는 약 80% 초과 (예를 들어, 약 90%)의 결정질인 것을 포함한다. 결정화도 (%)는 분말 X-선 회절 (XRPD)을 사용하는 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 고체상 NMR, FT-IR, 라만분광법, 시차주사열량측정법 (DSC), 미세열량측정법, 및 참밀도분석과 같은 다른 기술이 또한 사용 가능하다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 결정질 변형은 상기 화합물의 다른 결정질 변형을 실질적으로 함유하지 않는다. 적합하게는, 화학식 I의 화합물의 상기 결정질 변형은, 상기 화합물의 다른 결정질 형태를, 예를 들면 20 중량%, 15 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 3 중량% 미만으로 또는 특히 1 중량% 미만으로 포함한다.
종래에는 화합물 I이 무수물인 결정질 형태로 제조될 수 있는 것으로 진술되어 있다. 본 발명자들은 본 발명을 통해 결정질 형태가 화합물 I의 수화물 형태(들)(예를 들어, 일수화물)을 10% 미만 함유한다는 것을 제시한다.
화합물 I의 바람직한 2종의 무수물 결정질 형태는, 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하였을 때, 대략적인 °2θ값에서 하기 특징적인 결정질 피크뿐 아니라 상기 피크의 상대 강도의 표시 (괄호)를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있는데, 여기서 상대 강도의 백분율이 대략 25 내지 100%인 것을 용어 "vs", 대략 10 내지 25%인 것을 용어 "s", 대략 3 내지 10%인 것을 용어 "m" 및 대략 1 내지 3%인 것을 용어 "w"로 사용한다:
형태 A: 14.8, 17.8, 및/또는 24.1 주위 (즉, 약 또는 대략)의 하나 이상의 °2θ값에서 특징적인 결정질 피크. 한 측면에서, 14.8, 17.8 및/또는 24.1 중 하나 이상의 °2θ값에서 특징적인 결정질 피크. 다른 측면에서, 상기 피크의 전부가 존재한다. 또 다른 측면에서, 16.3, 15.5, 11.4, 9.9, 13.1 및/또는 4.4 주위 (즉, 약 또는 대략)의 °2θ값에서 하나 이상의 추가의 결정질 피크를 또한 포함하는 것. 또 다른 측면에서, 전술한 피크의 모두가 존재한다. 또 다른 측면에서, 16.3, 15.5, 11.4, 9.9, 13.1 및/또는 4.4의 °2θ값에서 하나 이상의 추가의 결정질 피크를 또한 포함하는 것. 다른 측면에서, 전술한 피크의 모두가 존재한다.
다른 측면에서, 형태 A는 14.8 (s), 17.8 (vs) 및/또는 24.1 (vs) 주위 (즉, 약 또는 대략)의 하나 이상의 °2θ값에서 특징적인 결정질 피크를 갖는다. 한 측면에서, 상기 피크의 모두가 존재한다. 다른 측면에서, 16.3 (s), 15.5 (s), 11.4 (vs), 9.9 (vs), 13.1 (vs) 및/또는 4.4 (vs) 주위 (즉, 약 또는 대략)의 °2θ값에서 하나 이상의 추가의 결정질 피크를 또한 포함하는 것. 다른 측면에서, 상기 피크의 모두가 존재한다. 한 측면에서, 형태는 하기 실시예 1에 나타낸 바와 같은 모든 특징적인 피크 (예를 들어, 표시된 상대 강도를 가짐)를 포함하며, 이런 이유로 형태는 본질적으로 도 1에 나타낸 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 할 수 있다.
형태 D: 12.9, 18.0 및/또는 21.0 주위 (즉, 약 또는 대략)의 하나 이상의 °2θ값에서 특징적인 결정질 피크. 한 측면에서, 상기 피크의 모두가 존재한다. 다른 측면에서, 25.1, 25.3, 27.0 및/또는 29.1 주위 (즉, 약 또는 대략)의 °2θ값에서 하나 이상의 추가의 결정질 피크를 또한 포함하는 것. 또 다른 측면에서, 상기 피크의 모두가 존재한다.
다른 측면에서, 형태 D는 12.9 (vs), 18.0 (vs) 및/또는 21.0 (s) 주위 (즉, 약 또는 대략)의 하나 이상의 °2θ값에서 특징적인 결정질 피크를 갖는다. 한 측면에서, 상기 피크의 모두가 존재한다. 다른 측면에서, 25.1 (s), 25.3 (s), 27.0 (s) 및/또는 29.1 (s) 주위 (즉, 약 또는 대략)의 °2θ값에서 하나 이상의 추가의 결정질 피크를 또한 포함하는 것. 또 다른 측면에서, 형태 D에 대해 나열되는 상기 피크의 모두가 존재한다. 다른 측면에서, 형태는 하기 실시예 2에 나타낸 바와 같은 모든 특징적인 피크 (예를 들어, 표시된 상대 강도를 가짐)를 포함하며, 이런 이유로 형태는 본질적으로 도 2에 나타낸 분말 X-선 회절 도표를 특징으로 할 수 있다.
다른 측면에서, 형태 D는 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 21.0, 28.8 및/또는 29.1의 °2θ값에서 하나 이상의 결정질 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다른 측면에서, 형태 D는 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 21.0, 28.8 및/또는 29.1의 °2θ값에서 둘 이상의 결정질 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다른 측면에서, 형태 D는 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 21.0, 28.8 및/또는 29.1의 °2θ값에서 셋 이상의 결정질 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다른 측면에서, 형태 D는 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 12.9 및 18.0에서 선택된 °2θ값에서 추가의 결정질 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
다른 측면에서, 형태 D는 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 12.9, 13.1, 18.0, 21.0, 22.5, 25.1, 25.3, 28.8, 29.1 및 30.4의 °2θ값에서 결정질 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 결정학적으로 실질적으로 순수하다. "결정학적으로 실질적으로 순수한"에 의해, 본 발명자들은 분말 X-선 회절 (XRPD) 측정으로 판별할 수 있는 한, 약 5% 미만, 다른 측면에서 약 3% 미만, 또 다른 측면에서 약 1% 미만의 화합물 I의 다른 결정질 형태를 함유하는 화합물 I의 무수물의 결정질 형태를 포함한다 (또 다른 무수물 형태인지 아닌지 여부 및 상기 다른 결정질 형태로부터의 XRPD 피크의 존재로 판별).
DSC 분석은 형태 D가 152.7℃에서 용융 시작점을 갖는 것을 보여준다. DSC 열분석도는 도 3에 도시되어 있다. 한 측면에서, 본 발명은 약 152.7℃ (시작점)의 융점을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명자들은 화합물 I의 특정 무수물에 대해서 형성을 보장하는데 있어서 (결정화 과정 동안의) 용매 건조가 필수적이지 않다는 것을 발견하였다. 그러나, 무수물이 제조되는 것을 보장하기 위해, 결정화 과정 전 또는 동안에 결정화 동안 바람직하게는 초과 되지 않아야 하는 임계 수준 미만으로 물 함량을 감소시키기 위해 결정화가 발생하는 용매를 건조할 수 있다. 용매는 예를 들어, 결정화될 화합물 및 적절한 유기 용매계/수성 용매계의 혼합물에서 물 함량을 감소시킴으로써 (예를 들어, 존재하는 유기 용매의 양을 증가시킴으로써, 및/또는 공비혼합물의 형성과 연속하는 증류를 통해 물을 제거함으로써) 결정화 과정 동안 건조될 수 있다.
이런 이유로, 화합물 I의 무수물은 실질적으로 물이 없는 용매계로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
"실질적으로 물이 없는"에 의해, 본 발명자들은 용매계에서의 물 함량이 어떠한 특정 용매계 및 결정화 조건의 집합에 대해 최대 10%의 일수화물을 형성시키는 것보다 적은 것을 포함한다.
화합물 I 무수물의 결정질 형태 D는 용매계 내에서 화합물 I (예를 들어, 비결정질 형태 또는 형태 A와 같은 다른 결정질 형태)의 현탁에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 그러한 (결정화) 전환 과정에 의해 얻을 수 있는 결정질 형태를 제공한다. 숙련자는 현탁 과정이 본질적으로 "슬러리"화 과정이거나 또는 용매계 내에서 적어도 부분적인 (그러나 완전하지는 않은) 용해를 포함하는 과정임을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서, 화합물 I의 하나의 결정질 형태 (예를 들어, 한 무수물 형태)에서 다른 것으로의 전환을 제공한다. 특히, 형태 A (본원에서 A-형태로도 지칭함)는 형태 D (본원에서 D-형태로도 지칭함)로 전환될 수 있다. 또한, 그러한 (결정화) 전환 과정에 의해 얻을 수 있는 결정질 형태가 이로 인해 제공된다.
D-형태를 얻기 위하여, A-형태는 화합물 I의 용매화물 형태의 형성을 촉진시키지 않는 용매계 내에서 현탁되거나 슬러리화 (또는 적어도 부분적으로 용해)될 수 있다.
숙련자는 용어 "현탁된" 및 "슬러리화된" (또는 "부분적으로 용해된")을 잘 이해하고 있다. 예를 들어, 현탁액 또는 슬러리를 형성시키기 위해, 용매 내에서 용해도와 관련된 과량의 고체 물질을, "현탁" 또는 "슬러리화" 과정을 통해 용매계 내에 (용해되지 않은) 고체가 존재하도록 첨가한다. 그런 이유로 이를 본원에서 "부분적 용해"라고도 지칭한다.
현탁 또는 슬러리화에 의해 D-형태를 얻기 위해 (즉, 예를 들어, 비결정질의 화합물 I 또는 A-형태에서 D-형태로의 전환을 달성하기 위해) 사용되는 바람직한 용매계는 화합물 I의 용매화물의 형성을 야기하지 않는 임의의 적합한 용매 (본원에서 "현탁 용매"로도 지칭됨), 또는 용매의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매계는 화합물 I이 부분적으로만 (또는 적어도 부분적으로) 용해되는 것들을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 용매계는 예를 들어, 알코올 (예를 들어, C1 -6 알코올과 같은 저급 알킬 알코올)과 같은 극성 유기 용매를 포함한다 (또는 다른 측면에서 상기 유기 용매로 본질적으로 구성된다). 다른 측면에서, 용매계는 에탄올 또는 특히 메탄올을 포함한다 (또는 다른 측면에서 에탄올 또는 특히 메탄올로 본질적으로 구성된다). 이런 이유로, 상기 언급한 극성 유기 용매는 용매계에서 사용되는 특히 바람직한 현탁 용매이다 (다른 측면에서, 용매계는 주로 또는 본질적으로 상기 현탁 용매로 구성된다). 한 측면에서, 현탁 용매 (예를 들어, 메탄올과 같은 알코올)는 D-형태를 얻기 위해 사용되는 전체 용매계의 적어도 90% w/w (예를 들어, 적어도 95%, 예를 들어 약 100%)를 구성한다. 즉, 현탁 용매는 다른 (바람직하지 않은 또는 덜 바람직한) 용매를 최대 10% w/w (예를 들어, 최대 5%, 또는 약 0%) 함유할 수 있다.
(전술한 현탁 용매를 포함하는) 용매계 내에서 D-형태를 얻기 위한 상 전환은 수 주의 기간 (예를 들어, 6주; 하기 실시예 참조)이 걸릴 수 있지만, 상기 기간은 공정의 온도 등에 따라 줄일 수 있다 (또는 낮은 온도에서 수행시 더 오래 걸릴 수 있다). 그러나, 숙련자는 D-형태로의 전환에 걸리는 기간을 쉽게 결정할 수 있다. 또한, D-형태는 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 시딩에 의해 얻을 수 있다.
화합물 I의 A-형태는 특정 용매 (예를 들어, 아세토니트릴), 무기산 (예를 들어, 인산) 및 물을 함유하는 혼합물 중에서 화합물 I의 비결정질 형태로부터 결정화될 수 있으며, 상기 혼합물은 하기하는 바와 같이 (예를 들어, 실시예 2 참조) 가열된 다음 냉각되어 결정화를 촉진할 수 있다.
화합물 I의 A-형태는 특정 용매 (예를 들어, 아세토니트릴), 무기산 (예를 들어, 인산) 및 물을 함유하는 혼합물 내에서 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸] 티오]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드로부터 결정화될 수 있으며, 상기 혼합물은 하기하는 바와 같이 (예를 들어, 실시예 2 참조) 가열된 다음 냉각되어 결정화를 촉진할 수 있다.
본원에서 기재하는 결정화는 또한 (이용가능한 경우) 시드 결정의 추가에 의해 촉진될 수 있다.
예를 들어, D-형태는 또한 하기 절차를 사용하는 시딩에 의해 제조될 수 있다: 화합물 I (예를 들어, 1 '중량' %)을 용매 (예를 들어, 알코올, 예를 들어 이소프로판올; 예컨대 30 상대 부피) 중에 용해; 완전 용해를 달성하기 위해 예를 들어 (수 시간일 수 있는) 기간 동안 승온 (예를 들어, 70℃)에서 교반; 수 시간과 같은 기간 (예를 들어, 밤새) 동안 승온 (예를 들어, 55℃; 즉, 용해를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 온도)에서 교반을 계속; 화합물 I의 형태 D (예를 들어, 0.1 중량%)를 시딩; 낮은 온도 (예를 들어, 20℃)로 냉각; 및 여과시켜 D-형태를 수득.
대안으로, D-형태는 또한 하기 절차를 사용하는 시딩에 의해 제조될 수 있다: 화합물 I (예를 들어, 1 상대 '중량' %)을 용매 (예를 들어, 알코올, 예를 들어 에탄올; 예컨대 15 상대 부피) 중에 용해; 완전 용해를 달성하기 위해 예를 들어 (수 시간일 수 있는) 기간 동안 승온 (예를 들어, 65℃)에서 교반; 수 시간과 같은 기간 (예를 들어, 밤새) 동안 승온 (예를 들어, 55℃; 즉, 용해를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 온도)에서 교반을 계속; 화합물 I의 형태 D (예를 들어, 0.1 중량%)를 시딩; 낮은 온도 (예를 들어, 20℃)로 냉각; 및 여과시켜 D-형태를 수득.
본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태가 다른 결정질 형태 없이 제조된다는 것을 보장하기 위해, 다른 결정질 형태의 핵 및/또는 시드 결정의 부재하에, 희망하는 결정질 형태의 핵 및/또는 시드 결정을 사용한 시딩에 의해 결정화가 이행될 수 있다.
숙련자는 결정화될 화합물의 용액내 농도 및 사용할 용매계가 결정화 온도 및 결정화 시간에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인식할 것이다.
다른 결정질 형태는 임의의 정해진 온도에서 다른 유기 용매 내에서 다른 용해도를 가질 수 있다. 이런 측면에서, 상기 언급한 또는 다른 용매는 "역용매 (antisolvents)" (즉, 본 발명의 화합물이 내에서 불량하게 용해되지만, 본 발명의 화합물이 더 높은 용해성을 갖는 다른 용매와는 혼화성이 있는 용매)로서 사용될 수 있으며, 이로써 결정화 과정을 도울 수 있다.
숙련자가 인식할 수 있는 것처럼, 얻어지는 결정질 형태는 결정화 공정의 동역학 및 열역학 모두에 의존적이다. 특정 열역학적 조건 (용매계, 온도, 압력 및 본 발명의 화합물의 농도) 하에서, 하나의 결정질 형태는 다른 하나 (또는 실제로 임의의 다른 것)보다 더 안정할 수 있다. 그러나, 대조적으로, 상대적으로 낮은 열역학적 안정성을 가질 수 있는 다른 결정질 형태가 동역학적으로 좋은 조건일 수 있다. 또한, 이와 같이 시간, 불순물 프로필, 교반, 시드의 존재 등과 같은 동역학적 인자는 어떤 형태가 나타날지에 또한 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본원에서 논의되는 절차는 화합물 I의 특정 결정질 형태 (예를 들어, A-형태 또는 D-형태)를 얻기 위해, 숙련자에 의해 적절하게 조정될 수 있다.
추가로, 건조 온도 및 건조 시간이 본 발명의 화합물의 고체상 특성 및/또는 고체상 형태에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 탈수화가 저습도 및/또는 승온 및/또는 감압에서 일어날 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 화합물의 결정질 무수물은 또한 수화물의 탈수화에 의해 형성될 수도 있다.
전술한 것처럼, 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 본질적으로 본원에 첨부된 도 1 또는 도 2에 나타낸 것에 따른 및/또는 하기한 표 1 또는 표 2에 작성된 바와 같은 (실시예 1 및 2 참조) 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 동일한 결정질 형태가 형성되었다는 것이 각각의 패턴 (즉, 샘플의 바람직한 배향 및 각각의 장비 설정 (예를 들어, 장치의 유형, 표준화 및/또는 보정)과 같은 실험적 오차를 허용하는 피크의 상대 간격)으로부터 숙련자에게 분명한 경우, 숙련자는 화합물 I 무수물의 결정질 형태가 다른 하나와 "본질적으로" 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 보인다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본원에 명시될 수 있는 바와 같은 °2θ값의 약간의 실험적 오차가 있을 수 있다 (예를 들어, °2θ값의 최대 ±0.5 차이).
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 이전에 제조될 수 있던 화합물 I의 다른 형태와 비교하여 놀랍게도 향상된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 가지는 것을 발견하였다.
본원에서 정의되는 용어 "안정한"은 화학적 안정성 및 고체상 안정성을 포함한다.
"화학적 안정성"에 의해, 본 발명자들은 화합물이 유의한 수준의 화학적 퇴화 또는 분해 없이 통상의 저장 조건하에서 단리된 고체 형태, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합하여 제공될 수 있는 고체 제제의 형태로 저장될 수 있음을 포함한다.
"고체상 안정성"에 의해, 본 발명자들은 화합물이 고체상의 유의한 수준의 변화 (예를 들어, 결정화, 재결정화, 결정도 손실, 고체상 상전이, 수화, 탈수화, 용매화 또는 탈용매화) 없이 통상의 저장 조건하에서 단리된 고체 형태, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합하여 제공될 수 있는 고체 제제의 형태로 저장될 수 있음을 포함한다.
"통상의 저장 조건"의 예는 오랜 기간 (즉, 6개월 이상) 동안 -80 내지 +50℃의 온도 (한 측면에서 0 내지 40℃ 및 다른 측면에서 15 내지 30℃와 같은 주위 온도), 0.1 내지 2 bar의 압력 (한 측면에서 대기압) 및/또는 460 lux의 자외선/가시광선 노출을 포함한다. 상기 조건하에서, 본 발명의 화합물은 약 15% 미만, 한 측면에서 약 10% 미만 및 다른 측면에서 약 5% 미만으로 적절히 화학적 퇴화/분해되거나 고체상 변형되는 것으로 발견될 수 있다. 숙련자는 상기 언급한 온도 및 압력의 상한 및 하한이 통상의 저장 조건의 극한을 제시한다는 것과 상기 극한의 특정 조합은 통상의 저장 (예를 들어, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력) 동안 겪을 수 없다는 것을 인식할 것이다.
용어 "통상의 저장 조건"은 또한 5 내지 95% (한 측면에서 10 내지 60%)의 상대 습도를 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 특정 결정질 형태의 경우, 통상의 온도/압력에서 특정 극한의 상대 습도에 연장하여 노출한 결과로써, 수화 및/또는 탈수화에 의한 형태 또는 결정 구조의 변화가 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 및 특징을 하기한다. 본 발명의 화합물의 다른 결정질 형태는 예를 들어 하기한 바와 같이 분말 X-선 회절 (XRPD) 방법을 사용하여 쉽게 특징지을 수 있다.
본 발명의 화합물은 업계의 숙련자에게 공지된 기술, 예를 들어 디켄팅, 여과 및/또는 원심분리를 사용하여 단리할 수 있다.
본 발명자들은 본원에 기재한 결정화 또는 전환 방법을 사용함으로써 본 발명의 화합물을 높은 화학 순도로 제조할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 화합물을 본원에 기재한 대로 제조하는 경우, 생성된 화합물은 상기 언급한 것처럼 향상된 화학적 및 고체상 안정성뿐만 아니라, 이전에 공지된 다른 형태와 비교하는 경우 향상된 용해도 및 흡습성 프로필을 갖는 형태로 존재한다.
한 측면에서 본 발명의 화합물 (즉, 결정질 형태)은 염의 형태가 아니지만, 언급될 수 있는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
제약 제제 및 의학적 용도
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 가지기 때문에 유용하다. 그러므로 상기 화합물은 제약으로 표시한다.
특히, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체, 특히 CXCR2의 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에서 유용성을 나타낸다.
용어 "조절"은 관련 있는 활성 (케모카인 수용체 활성)의 임의의 측정가능한 감소 및/또는 예방을 지칭할 수 있다. 케모카인 수용체 활성의 조절은 본 발명의 화합물을 함유하는 샘플에서 및 본 발명의 화합물의 부재 하에서의 샘플에서 케모카인 수용체 활성을 비교하여 측정할 수 있다 (이는 해당 업계 숙련자에게는 자명하다). 측정가능한 변화는 객관적 (예를 들어, 어떤 시험 또는 표지에 의해, 예를 들어 본원에 하기한 것과 같은 시험관내 또는 생체내 분석이나 시험에 의해, 또는 그렇지 않으면 해당 업계의 숙련자에게 공지된 다른 적합한 분석 또는 시험에 의해 측정가능한 것)이거나 주관적 (예를 들어, 피험자가 효과의 표시를 주거나 효과를 느끼는 것)일 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은, 케모카인의 과도한 또는 비조절된 생산에 의해 악화되거나 또는 유발되는 인간 및 비인간 동물의 상태/질환의 (치료학적 또는 예방학적) 치료에 사용될 수 있다. 이러한 상태/질환의 예에는 하기의 (독립적으로 선택되는 각각의) 상태/질환이 포함된다.
(1) 기도 - 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 폐쇄성 기도 질환; 천식, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후기발생 천식 및 기도 과민반응); 기관지염; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염, 예를 들어 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염; 기관지 확장증; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염 및 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염; 사르코이드증, 농부 폐 질환 및 관련 질환, 폐 섬유증 및 특발성 간질성 폐렴;
(2) 골 및 관절 - 류마티스성 관절염, 혈청음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3) 피부 - 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염군, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염;
(4) 위장관 - 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장관염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 부정형 대장염, 현미경적 대장염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 비-염증 설사, 소화관에서 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 및 습진);
(5) 중추 및 말초 신경계 - 신경변성 질환 및 치매 장애, 예컨대 알츠하이머병, 근위측성 측삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 병, 크로이츠펠트-야콥병 및 다른 프리온 질환, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅턴병, 전측두엽성 치매, 루이 소체 치매 및 혈관성 치매; 다발신경병증, 예컨대 길랑-바레 증후군, 만성 염증 탈수초성 다발신경근병증, 다초점 운동 신경병증, 신경총병증; CNS 탈수초, 예컨대 다발성 경화증, 급성 파종/출혈 뇌척수염, 및 아급성 경화성 범뇌염; 신경근육 장애, 예컨대 중증 근무력증 및 램버트-이튼 증후군; 척수 장애, 예컨대 열대 경직 하반신마비 및 근육강직 증후군: 부신생물성 증후군, 예컨대 소뇌 변성 및 뇌척수염; CNS 외상; 편두통; 및 뇌졸중;
(6) 기타 조직 및 전신성 질환 - 아테롬성 동맥경화증, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반성, 하시모토 갑상선염, 유형 I 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나종성 나병, 및 특발성 혈소판 감소성 자반증; 수술후 유착, 및 패혈증;
(7) 동종이식 거부반응 - 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(8) 암 - 특히 비-소세포 폐암 (NSCLC), 악성 흑색종, 전립선암 및 편평세포 육종, 종양 전이, 비-흑색종 피부암 및 화학예방 전이;
(9) 혈관신생이 상승된 CXCR2 케모카인 수준과 관련된 질환 (예컨대, NSCLC, 당뇨병성 망막병증);
(10) 낭성 섬유종;
(11) 화상 상처 및 만성 피부 궤양;
(12) 생식계 질환 - 예를 들어 배란, 월경 및 착상의 장애, 조기분만, 자궁내막증;
(13) 재관류 손상 - 심장, 뇌, 말초 사지 및 다른 기관에서의 재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증의 억제.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 케모카인 수용체가 CXCR2 수용체인 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태는 암, 혈관신생이 상승된 CXCR2 케모카인 수준과 관련된 질환, 및 염증 질환, 예를 들어 천식, 알레르기성 비염, COPD, 기관지 확장증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증이다.
추가의 측면에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태는 천식, COPD 및 기관지 확장증이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 1의 화합물은 CX3CR1 수용체의 길항제로서 유용성을 가질 수 있다. 상기 화합물은 중추신경계 및 말초신경계 내의 장애 및 소교세포의 활성화 및/또는 백혈구의 침투를 특징으로 하는 다른 상태 (예를 들어, 뇌졸중/허혈 및 두부 외상)의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다. 특히, 상기 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서 신경변성 장애 또는 탈수초성 질환의 치료용으로 표시된다. 더욱 특히, 상기 화합물은 다발성 경화증의 치료용으로 표시된다. 상기 화합물은 또한 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 아테롬성 동맥경화증 및 폐동맥 고혈압의 치료에 유용한 것으로 표시된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태 치료용 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증 치료용 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증의 치료용 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 "요법"은 또한 달리 구체적으로 명시하지 않는 한 "예방"까지도 포함한다. 용어 "치료상의" 및 "치료적으로"도 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 추가로 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인이 케모카인 (특히, CXCR2) 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증 질환, 특히 천식, 알레르기성 비염, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증을 앓고 있거나 그 위험에 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 전술한 질환의 치료 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 천식, 알레르기성 비염, COPD, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염, 건선 또는 암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 상태의 치료적 및/또는 예방적 치료 모두에 지시된다.
용어 "죽상동맥경화증"은 업계 숙련자에 의해 혈관, 특히 동맥 내벽에 콜레스테롤 축적, 포말세포 형성, 염증 및 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태 (예를 들어, 본원에서 언급한 특정 질환/상태)의 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환/상태의 치료 방법을 제공한다.
"환자"는 (인간을 포함하는) 포유동물 환자를 포함한다. 이런 이유로, 상기 논의된 치료 방법은 인간 또는 동물 신체의 치료를 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 치료받은 환자에게 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 지칭한다. 그 효과는 객관적 (예를 들어, 어떤 시험 또는 표지로 측정가능한 것)이거나 주관적 (예를 들어, 피험자가 효과의 표시를 주거나 효과를 느끼는 것)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 설하로, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해 제약상 허용되는 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제 형태로 (예를 들어, 폐 및/또는 기도, 또는 피부로) 국소 투여되거나; 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여에 의해, 또는 좌제 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피로 전신 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 본 발명의 한 측면에서 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르제, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등의 공지된 제약 제제에 의해 투여될 수 있다. 제약 제제의 유형은 의도하는 투여 경로 및 표준 제약상 관례를 참작하여 선택될 수 있다. 상기 제약상 허용되는 담체는 활성 화합물에 대해 화학적으로 불활성일 수 있고 사용 조건 하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다.
상기 제제는 표준 및/또는 허용되는 제약상 관례에 따라 제조될 수 있다. 그렇지 않으면, 적합한 제제의 제조는 숙련자에 의해 통상의 기술을 사용하고/사용하거나 표준 및/또는 허용되는 제약상 관례에 따라 통상적으로 달성될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제를 제공한다. 상기 제제는 전술한 바와 같이 투여될 수 있다. 제약 제제의 활성 성분인 본 발명의 화합물 (즉, 결정질 형태)은 분쇄되거나 작은 입자로 갈릴 수 있다.
언급될 수 있는 제약 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물 (즉, 활성 성분)의 효능 및 물리적 특징에 따라, 활성 성분이 적어도 1 중량% (또는 적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%) 존재하는 것을 포함한다. 다시 말해, 제약 조성물의 활성 성분 대 다른 성분 (즉, 보조제, 희석제 및 담체 부가물)의 비율은 중량으로 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.
제제 내의 본 발명의 화합물의 양은 상태의 중증도 및 치료받을 환자뿐만 아니라 사용할 화합물(들)에 의존할 것이지만, 숙련자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물과 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 제제의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제, 예를 들어 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태 (예를 들어, 본원에 언급된 질환/상태)의 치료에 유용한 것과 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 요법과도 조합될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라,
(A) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태 (예를 들어 본원에 기재한 질환/상태)의 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하며, 각각의 성분 (A) 및 (B)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제제화되는 것인, 조합 생성물이 제공된다.
상기 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 다른 치료제와 연계하여 투여하는 것을 제공하며, 따라서 제제 중 하나 이상이 본 발명의 화합물을 포함하고 하나 이상이 다른 치료제를 포함하는 분리된 제제로서 제공될 수 있거나, 또는 조합된 제제로서 제공 (즉, 제제화)될 수 있다 (즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제제로서 제공됨).
따라서,
(1) 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제; 및
(2) 성분 (a) 및 (b)로서,
(a) 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제; 및
(b) 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용한 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제를 포함하며, 성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 연계하여 투여하기 적합한 형태로 제공되는 것인, 부분들로 이루어진 키트가 추가로 제공된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같은 조합 생성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
"혼합하는"에 의해, 본 발명자들은 두 성분이 서로 연계하여 투여하기 적합해지도록 하는 것을 의미한다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 부분들로 이루어진 키트의 제조 방법과 관련하여 두 성분이 서로 "혼합"되도록 하는 것에 의해, 부분들로 이루어진 키트의 두 성분은: (i) 조합 치료에서 서로 연계하여 함께 순차로 사용되는 분리된 제제로 (즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있거나; 또는 (ii) 조합 치료에서 서로 연계하여 사용하기 위한 "조합팩"의 분리된 성분으로서 함께 포장되어 제공될 수 있다.
장애 및 치료받을 환자뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 치료 유효량으로 치료를 요하는 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 문맥상 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 양은 포유동물에게 타당한 기간에 걸쳐 치료 응답을 가져오기에 충분해야 한다. 업계 숙련자는 정확한 투여량과 조성물 및 가장 적절한 전달요법의 선택이 특히 제제의 약리학적 특성, 치료될 상태의 본질 및 중증도, 및 치료 대상의 건강 상태 및 정신력뿐만 아니라 특정 화합물의 효능, 치료받을 환자의 나이, 상태, 체중, 성별 및 응답, 및 질환의 단계/중증도의 영향을 또한 받을 것임을 인식할 것이다.
투여는 연속적이거나 간헐적 (예를 들어, 볼루스 주사에 의해)일 수 있다. 투여량은 또한 투여의 시기 및 빈도에 의해 결정될 수도 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 하루에 본 발명의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 달라질 수 있다.
어떤 경우에든, 의사 또는 다른 숙련자는 개별 환자에 가장 적합한 실제 투여량을 통상적으로 결정할 수 있을 것이다. 상기 언급한 투여량은 평균적인 사례의 전형적인 것이며; 물론 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 가치있는 개별 경우가 있을 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위 내이다.
본원에서 단어 "약"이 사용되는 경우, 예를 들어 양 (예를 들어, 값, 중량, 부피, 몰수), 온도, 결정화도, 분해도, 순도, 용해도 및 활성 성분의 투여량의 문맥에서, 상기 변수들은 대략적이며 이들은 본원에 특정된 수로부터 ±10%, 예를 들어 ±5%, ±2% 또는 ±1%만큼 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 향상된 취급 용이성을 제공하는 형태라는 이점, 및 이전에 제조된 형태들에 비해 향상된 화학적 및 고체상 안정성을 갖는 형태로 제조될 수 있다는 이점을 갖는다. 따라서, 화합물은 오랜 기간 동안 저장되는 경우 안정할 수 있다. 특히, D-형태 (하기 실시예 2 참고)는 이전에 제조된 화합물 I의 형태에 비해 향상된 열역학적 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이전에 이용되던 형태에 비해 향상된 용해성 및 흡습성 프로필을 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 이전에 제조된 형태보다 우수한 수율로, 더 높은 순도로, 더 짧은 시간에, 더 편리하게 및 더 낮은 비용으로 제조될 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전술한 적응증에 사용하기 위한 것이든 아니든, 공지된 화합물 (예를 들어, 화합물 I의 이전에 알려진 형태)보다 더 효과적이고, 덜 독성이고, 더 오래 작용하고, 더 강한 효능을 갖고, 더 적은 부작용을 나타내고, 더 쉽게 흡수될 수 있는 이점을 갖고/갖거나, 더 나은 약동학 프로필 (예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 갖고/갖거나, 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다.
본 발명은 첨부된 도면을 참고로 하기 실시예에 의해 예시되지만, 어떤 식으로든지 그에 의해 한정되는 것은 아니다:
도 1은 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 실시예 1에 의해 얻은 화합물 I 무수물의 결정질 형태에 대한 분말 X-선 회절 도표를 나타낸다 (cps (강도)값은 °2θ값에 대해 도시된다).
도 2는 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 실시예 2에 의해 얻은 화합물 I 무수물의 결정질 형태에 대한 분말 X-선 회절 도표를 나타낸다 (cps (강도)값은 °2θ값에 대해 도시된다).
도 3은 실시예 2에 의해 얻은 화합물 I 무수물의 결정질 형태에 대한 DSC를 나타낸다.
일반 절차
분말 X-선 회절 방법 설명
측정 조건 (예를 들어, 사용한 장비 또는 기기)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 얻을 수 있음이 공지되어 있다. 특히, 분말 X-선 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건에 따라 변동될 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 형태 A 및 D는 도 1 및 도 2에 나타낸 분말 X-선 회절 패턴과 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정에 한정되지 않으며, 도 1 및 도 2에 나타낸 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 분말 X-선 회절 업계의 숙련자는 분말 X-선 회절 패턴의 실질적인 동일성을 판별할 수 있다.
분말 X-선 회절 업계의 숙련자는 피크의 상대 강도가 샘플 분석에 영향을 줄 수 있는, 예를 들어, 30 마이크로미터 사이즈 초과의 입자 및 비-단일 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 숙련자는 또한 반사 위치가 샘플이 회절계내에 자리 잡은 정밀한 높이와 회절계의 영점보정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 영향을 나타낼 수 있다. 따라서, 제공된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 기록되지 않는다.
일반적으로, 분말 X-선 회절 도표에서 회절각의 측정 오차는 약 5% 이하, 특히 ±0.5°2θ이다. 전형적으로 ±0.2°2θ이다. 상기 측정 오차도는 도 1 및 2의 분말 X-선 회절 패턴을 고려할 때 및 표 1, 2 및 2A를 판독할 때 참작되어야 한다. 추가로, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조 (바람직한 배향)에 따라 변동될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
분말 X-선 회절 (XRPD) 분석은 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 것에 따라 제조된 샘플에서 수행되었다.
X-선 회절 분석은 Thermo ARL X’TRA (1.5418 Å의 X-선 파장, Cu 소스 (source), 전압 45kV, 필라멘트 방출 44mA)를 사용하여 2 내지 40°에서 152분간 수행되었다. 피크 위치 (°2θ) 계산이 행해졌으며 이는 ±0.5의 °2θ 범위에서 달라질 수 있다. 그러나, 표 2A에 제시된 형태 D에 대한 데이터는 브루커 (Bruker) D4 기기 및 1.5418 Å의 파장을 사용하여 얻어졌다.
업계 숙련자는 XRPD 강도가 본질적으로 동일한 결정질 형태, 예를 들어 바람직한 배향에 대해 측정하는 경우 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
시차 주사 열량계 ( Differential Scanning Calorimetry )
분석 기구: TA 인스트루먼츠 (TA Instruments) Q1000 시차 주사 열량계 (DSC). 덮개로 덮힌 40 μl의 알루미늄 팬에 함유된 전형적으로 5 mg 미만의 물질을 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 25℃ 내지 300℃ 온도 범위에서 가열하였다. 질소를 사용하는 퍼지 가스는 분당 100 ml의 유속으로 사용되었다.
참조 실시예 1
(R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)에탄올
Figure pct00002

i) 5,6-O- 이소프로필리덴 -L-아스코르브산
L-아스코르브산 (65 kg, 369 mol), 아세톤 (283 kg) 및 2,2-디메톡시프로판 (46 kg, 443 mol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 (1.1 kg, 5.5 mol)을 충전하였다. 온도는 25±5℃로 조정하였다. 슬러리는 2시간 동안 교반하였고, 상기 시간 동안 바닥 밸브를 통해 질소를 빈번하게 플러싱하여 물질이 반응기의 바닥에 침전되는 것을 예방하였다. 그 후 NMR 분석 (용매: D2O)은 98.5 % 전환율을 나타내었다.
헵탄 (222 kg)을 충전하고 온도를 5±5℃로 조정하였다. 반응 혼합물을 적어도 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 반응기 내의 아세토나이드(acetonide) 생성물의 잔여물을 모액을 사용하여 필터 케이크 상으로 세정하였다. 필터 케이크를 헵탄 (111 kg)으로 세척하고 50℃에서 건조시켜 5,6-O-이소프로필리덴-L-아스코르브산 (73 kg, 336 mol)을 거의 백색인 분말로서 수득하였다. 수율: 91%.
Figure pct00003

ii ) (R)- 메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2-히드록시아세테이트
5,6-O-이소프로필리덴-L-아스코르브산 (58.8 kg, 272 mol)을 물 (294 kg)로 희석한 수산화나트륨 용액 (27.5 kg, 50%, 340 mol)에 충전하고 온도는 30±5℃로 조정하였다. 중탄산나트륨 (57 kg, 680 mol)을 충전하고 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 온도를 40±5℃로 상승시켰다. 과산화수소 35% (55 kg, 562 mol)를 35 내지 60℃에서 60분 초과의 시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 NMR 분석 (용매: D2O)한 결과, 1% 미만의 잔류 출발 물질을 나타내었다.
아황산 나트륨 (4.2 kg, 33 mol)을 반응기에 충전하고 30분 동안 교반한 후에 과산화물 검사는 음성이었다.
중탄산나트륨 (34 kg, 408 mol)을 더욱 충전한 후에, 혼합물을 70±5℃로 가열하고 1시간 이상 동안 교반한 후 NMR 분석 (용매: D2O)한 결과, 다음 중간체인 (2R)-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일](히드록시)에탄산으로의 98.5%의 전환율을 나타내었다.
대략 150 L의 물을 감압하에 스트리핑한 다음 염을 여과해내었다. 필터 케이크는 물 (30 L)로 세척하였다.
NMP (330 kg)를 합해진 모액/세척액에 충전하고 온도는 30±5℃로 조정하였다. 요오드화 메틸 (83 kg, 585 mol)을 충전하고 반응기를 폐쇄하였다. 온도는 55±5℃로 조정하고 반응 혼합물을 120분 이상 동안 방치하여 반응시킨 후 NMR 분석 (용매: D2O)한 결과, 6%의 잔여 히드록시 에탄산 중간체를 나타내었다.
물 (147 kg) 중에 용해된 아황산나트륨 (56 kg, 446 mol)을 충전하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 각 추출마다 406 kg의 톨루엔을 사용하여 30±10℃에서 10분 동안 4회 추출하였다. 합해진 유기 상을, 감압 및 최대 70℃의 온도하에서 잔여물 부피가 대략 350 L에 이를 때까지 용매를 스트리핑함으로써 농축시켰다. 용액을 30℃ 미만으로 냉각시키고 밀리포어(Millipore) 필터 상에서 강철통으로 이동시켜, 톨루엔 중의 (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트 용액 (359 kg, 9.4%, 177 mol)을 수득하였다. 수율: 65%.
1H NMR은 부제 생성물의 상업적으로 이용가능한 샘플과 일치함.
iii ) (R)- 메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2-( 토실옥시 )아세테이트
톨루엔 (359 kg, 9.4%, 177 mol) 중의 (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트 용액으로부터, 축합이 중단될 때까지 감압 및 최대 70℃의 온도하에 톨루엔을 증류해내었다.
아세토니트릴 (153 kg)을 충전하고 온도는 25±5℃로 조정하였다. 트리에틸아민 (41 kg, 405 mol), 4-(디메틸 아미노)피리딘 (1.12 kg, 9.2 mol)에 이어서 약 30분에 걸쳐 아세토니트릴 (146 kg) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 용액 (52.5 kg, 276 mol)을 25±5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간 동안 교반한 후에 NMR 분석 (용매: d 6-DMSO)은 허용되는 전환율 (94%)을 나타내었다.
MTBE (235 kg) 및 물 (326 kg)을 충전하고 2-상의 계를 약 3시간 동안 교반하고, 이 시간 후 HPLC 분석은 p-톨루엔술포닐 클로라이드의 수준이 전체 피크 면적의 0.1% 미만임을 나타내었다. 온도를 25±5℃로 조정한 다음 15분 동안 두어 분리시켰다. 수성 상이 분리되었고, 추가의 MTBE (156 kg)를 사용하여 추출한 후 폐기하였다. 위 두 유기 상을 함께 모아서 물 (326 kg)로 세척하였다. 그 다음, 유기 상을 물 (1회 140 kg 분량) 중의 염화나트륨 (1회 16 kg 분량) 용액으로 각각 25±5℃에서 5 내지 10분 동안 4회 세척하였다. 그 다음, 유기 상을 물 (1회 185 kg 분량)로 각각 25±5℃에서 5 내지 10분 동안 2회 세척하였다. 이후 NMR 분석 (용매: d 6-DMSO)은 술포네이트 에스테르 중간체와 몰수로 비교하여 2% 미만의 NMP (출발 용액으로부터의 잔여물)를 나타내었다.
활성탄소 (6.0 kg)를 충전하고, 슬러리를 25±5℃에서 15분 동안 교반한 후 탄소를 두 개의 평행 백 필터에서 여과하였다. 백 여과 후에는 0.6μm 카트리지 필터를 사용하였다. 필터 및 파이프를 MTBE (27 kg)로 세정하였다.
모액 및 세정액을 혼합하고, 축합이 중단될 때까지 감압 및 최대 50℃의 온도하에 용매를 스트리핑함으로써 부피를 줄였다. 헵탄 (106 kg)을 충전하고, 축합이 개시될 때까지 다시 한번 감압 및 최대 50℃의 온도하에 용매를 스트리핑함으로써 용액을 줄여, 반응기에 용액 약 60 L를 남겼다. MTBE (185 kg)를 충전하고 이어서 온도를 25±5℃로 조정한 후 헵탄 (75 kg)을 충전하였다. 용액을 30분 이상에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각하고 헵탄 (150 kg)을 추가의 20분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크는 MTBE (16 kg) 및 헵탄 (30 kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 트레이 건조기에 충전하고 35℃에서 (100 mbar 미만에서) 건조시켜, (R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(토실옥시)아세테이트 (51.3 kg, 154 mol)를 옅은 갈색의 분말로서 수득하였다. 수율: 87%.
Figure pct00004

iv ) (S)-2,2-디메틸-4-((R)- 옥시란 -2-일)-1,3- 디옥솔란
(R)-메틸 2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(토실옥시)아세테이트 (76.1 kg, 221 mol)를 메탄올 (57 kg) 및 디클로로메탄 (208 kg) 중에 용해시켰다.
메탄올 (14 kg), 디클로로메탄 (53 kg) 및 출발 물질 용액의 3분의 1 (74 mol)을 반응기에 충전하였다. 용액을 10 내지 15℃로 완화하였다. 그 다음, 온도를 8 내지 15℃로 유지하면서 반응기에 수소화붕소나트륨 (6.3 kg, 169 mol)을 18회에 나누어 충전하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 용액의 다음 3분의 1 (74 mol) 및 추가의 수소화붕소나트륨 (6.3 kg, 169 mol)을 충전한 다음, 이전과 동일한 절차를 이용해서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질 용액의 마지막 3분의 1 (74 mol) 및 추가의 수소화붕소나트륨 (6.3 kg, 169 mol)으로 상기 절차를 다시 반복하였다. 그 이후의 HPLC 분석은 중간체 (S)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시에틸 4-메틸벤젠술포네이트로의 99.9% 초과의 전환율을 보였다.
디클로로메탄 (200 kg)을 반응 혼합물에 충전하였다. 메탄올 중의 메톡사이드나트륨 용액 (43 kg, 30%, 239 mol)을 20 내지 25℃에서 60분 동안 투여하였다. 대략 30분 후에, HPLC 분석은 중간체 알코올의 99.7% 소모를 나타내었다.
물 (230 L) 중 아세트산나트륨 (25 kg)의 용액을 반응 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 15분 동안 분리한 후에 하부 유기 상을 제거하였다. 상부의 수성 상을 디클로로메탄 (376 kg)으로 추출하였다. 하부 유기 상을 제거하여 처음의 유기 상과 합하고, 수성 상은 폐기하였다.
물 (359 L)을 합해진 유기 상에 충전하였다. 20 내지 25℃에서 10 내지 15분 동안 교반하고 15분 동안 침전시킨 후, 하부 유기 상을 황산나트륨 (63 kg)을 함유하는 반응기로 이동시켰다.
용매를 스트리핑함으로써 혼합물의 부피를 310 L로 줄인 다음 황산나트륨을 여과해내었다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (94 kg)으로 세척하였다. 모아진 액체를 완전히 혼합한 다음 폴리프로필렌 백 필터를 통해 강철통으로 흘려보내어, DCM 중의 (S)-2,2-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-1,3-디옥솔란 용액 (467.5 kg, 6.2%, 203 mol)을 투명한 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 91%.
용매가 없는 A 샘플은 용매를 증발시킨 다음 진공하에 증류함으로써 소규모로 단리할 수 있다.
Figure pct00005

v) (R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)에탄올
디클로로메탄 중의 (S)-2,2-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-1,3-디옥솔란 용액 (465 kg, 6.2%, 200 mol)으로부터, 디클로로메탄을 41 내지 42℃에서 증류시키고 THF (129 kg)로 교체하였다. 증류는 반응기 내의 설정 부피 (235 L)에 도달할 때까지 60℃에서 계속되었다. THF 중의 수소화알루미늄리튬 (LAH) 용액 (26.4 kg, 10%, 70 mol)을 22℃에서 반응기에 투여하고, 그 다음 25℃에서 대략 1시간 동안 교반한 후, GC 분석에서는 출발 물질의 소모가 99.9 % 초과인 것으로 나타났다.
적은 양의 물을 온도 및 포말형성을 제어하도록 조정된 속도로 충전 깔때기를 통해 첨가하였다. 총 2.6 리터의 물 (LAH kg 당 1 L)을 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 (2.6 kg, 15%, LAH kg 당 1 L)을 물에 대해 기재한 바와 동일한 방식으로 첨가하였다. 물 (7.9 L, LAH kg 당 3 L)을 이전과 동일한 절차를 사용하여 충전 깔때기를 통해 한 차례 더 충전하였다.
슬러리를 여과하고 필터 케이크를 THF (36 kg)로 세척하였다. 여과물은 축합이 중단될 때까지 최대 85℃의 온도에서 THF를 스트리핑함으로써 농축시켰다. 2-MeTHF (129 kg)를 반응기에 충전한 다음 용매를 증류해내어 용액 부피를 대략 120 L에 도달시켰다. KF 분석은 0.1% 미만의 물을 나타냈다. 용액을 카트리지 필터를 통해 PE-라이닝 드럼에 흘려보내어, (R)-1-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄올 용액 (103 kg, 27%, 187 mol)을 투명하고 옅은 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 94%.
용매가 없는 샘플은 용매를 증발시킨 다음 진공하에 증류함으로써 소규모로 단리할 수 있다.
Figure pct00006

실시예 1: 형태 A -화합물 I 무수물
화합물 I, 즉 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (예를 들어, WO 2006/024823의 실시예 47에 따라 제조됨)가 하기 절차에 사용된다.
1. 화합물 I MAPI (43.94 g, 100% 질량 = 40.0 g) 및 아세토니트릴 (160 mL, 4.0 상대부피)을 용기 1에 충전하고 20℃에서 교반한다.
2. 혼합물을 용기 2로 스크리닝하고 용기 1 및 라인(lines)을 아세토니트릴 (20 mL, 0.50 상대 부피)로 세정한다. 교반하고 55℃로 가열한다.
- 와츠만(Whatman) 등급 3의 여과지 (6 μm 기공 크기, 32 mm 직경 원형 필터 면적)를 사용하였다.
- 여과지는 (흡입을 이용하는 여과가 느려지는 경우) 새것으로 교체할 수 있다.
- 여과 후, 용액의 무게를 재고 기대 질량보다 적음을 발견하였다. 적은 양의 아세토니트릴 (10 mL, 0.25 상대 부피)을 얹어, 증발로 인한 명백한 손실을 보정하였다.
3. 교반 중인 용기 2 용액에 인산 (8.80 g, 0.22 상대 중량)에 이어서 물 (20 mL, 0.50 상대 부피)을 충전하고 설정값을 51℃로 바꾼다.
- 편의에 따라 산과 물을 함께 충전할 수도 있다.
4. 10 및 35 분 후에 반응을 샘플링하여 전환율을 결정한다.
- HPLC 분석을 위한 샘플 채취 후, 희석이 실제로 수행된 시점을 주의하면서, 가능한 한 빨리 샘플을 희석하는 것이 중요하다.
- 전환율은 각각 10.5, 32 및 57분 후에 45, 81 및 93%였다. t=135분에 단계 5로 이동하였다.
5. 71℃로 가열한다.
- 단계 6은 68℃ 근처에 도달한 후 가능한 한 빨리 개시되어야 한다.
6. 물 (204 mL, 5.1 상대 부피)을 67℃ 초과의 온도를 유지하기에 충분히 천천히 충전한다.
7. 65℃로 냉각한다.
- 진행 전에 반응 온도를 가능한 한 설정값에 근접하도록 하는 것이 중요하다. 2-3℃ 낮은 것은 매우 급속한 결정화 및 관련한 문제들을 야기할 수 있다. 3℃ 높은 것은 맑은 점 (clear point)을 넘어서게 되어 그로부터 결정화가 개시될 수 없다.
8. 필요시, 용액의 샘플 (0.48 mL, 0.012 상대 부피)을 물 (1.44 mL, 0.036 상대 부피)로 희석함으로써 결정화를 위한 시드를 만들어낸다. 잘 혼합한 다음 슬러리를 용액으로 다시 충전한다.
9. 65℃에서 40분 동안 유지한다.
10. 시간당 3℃의 속도로 6℃ (2시간에 걸쳐 65에서 59℃로) 냉각한 후, 시간당 4℃의 속도로 8℃ (59에서 51℃로), 마지막으로 시간당 6℃의 속도로 20℃로 (5.2 시간에 걸쳐 51에서 20℃로) 냉각한다.
11. 결정화가 적합한 평형에 도달하였는지 확인한다.
12. 여과하고 케이크를 3:2 물:아세토니트릴 v:v (2 x 120 mL, 2 x 3.00 상대 부피)로 매 세척마다 용기 2의 세정을 포함하여 2회 세척한 다음 60℃에서 일정한 질량으로 건조시킨다.
대안으로, 형태 A는 아래에 따라 제조될 수 있다:
1. N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (예를 들어 WO 2006/024823의 실시예 47에 따라 제조됨) (43.94 g, 100% 질량 = 40.0 g) 및 아세토니트릴 (160 mL, 4.0 상대 부피)을 용기 1에 충전하고 20℃에서 교반한다.
2. 혼합물을 용기 2로 스크리닝하고 용기 1 및 라인을 아세토니트릴 (20 mL, 0.50 상대 부피)로 세정한다. 교반하고, 55℃로 가열한다.
- 와츠만 등급 3의 여과지 (6 μm 기공 크기, 32 mm 직경 원형 필터 면적)를 사용하였다.
- 여과지는 (흡입을 이용하는 여과가 느려지는 경우) 새것으로 교체할 수 있다.
- 여과 후, 용액의 무게를 재고 기대 질량보다 적음을 발견하였다. 적은 양의 아세토니트릴 (10 mL, 0.25 상대 부피)을 얹어, 증발로 인한 명백한 손실을 보정하였다.
3. 교반 중인 용기 2 용액에 인산 (8.80 g, 0.22 상대 중량)에 이어서 물 (20 mL, 0.50 상대 부피)을 충전하고 설정값을 51℃로 바꾼다.
- 편의에 따라 산과 물을 함께 충전할 수도 있다.
4. 10 및 35 분 후에 반응을 샘플링하여 전환율을 결정한다.
- HPLC 분석을 위한 샘플 채취 후, 희석이 실제로 수행된 시점을 주의하면서, 가능한 한 빨리 샘플을 희석하는 것이 중요하다.
- 전환율은 각각 10.5, 32 및 57분 후에 45, 81 및 93%였다. t=135분에 단계 5로 이동하였다.
5. 71℃로 가열한다.
- 단계 6은 68℃ 근처에 도달한 후 가능하면 바로 개시되어야 한다.
6. 물 (204 mL, 5.1 상대 부피)을 67℃ 초과의 온도를 유지하기에 충분히 천천히 충전한다.
7. 65℃로 냉각한다.
- 진행 전에 반응 온도를 가능한 한 설정값에 근접하도록 하는 것이 중요하다. 2-3℃ 낮은 것은 매우 급속한 결정화 및 관련한 문제들을 야기할 수 있다. 3℃ 높은 것은 맑은 점을 넘어서게 되어 그로부터 결정화가 개시될 수 없다.
8. 65℃에서 40분 동안 유지한다.
9. 시간당 3℃의 속도로 6℃ (2시간에 걸쳐 65에서 59℃로) 냉각한 후, 시간당 4℃의 속도로 8℃ (59에서 51℃로), 마지막으로 시간당 6℃의 속도로 20℃로 (5.2 시간에 걸쳐 51에서 20℃로) 냉각한다.
10. 결정화가 적합한 평형에 도달했는지 확인한다.
11. 여과하고 케이크를 3:2 물:아세토니트릴 v:v (2 x 120 mL, 2 x 3.00 상대 부피)로 매 세척마다 용기 2의 세정을 포함하여 2회 세척한 다음 60℃에서 일정한 질량으로 건조시켜 형태 A인 화합물 1을 수득한다.
대안으로, 형태 A는 (WO 2006/024823의 실시예 47에 따라 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드로부터 제조된 바와 같은) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드를 물 (6.2 상대 부피) 및 아세토니트릴 (5 상대 부피) 중에서 70℃로 가열하여 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 온도에 도달하고 용액이 투명해지면, 용액을 20℃로 서서히 냉각시킨다. 결정화는 통상 60℃에 가까운 온도에서 시작하여 형태 A를 수득한다.
Thermo ARLX'TRA XRD 기기상에서 1.5418Å의 파장을 사용하여 측정한 형태 A의 XRPD 패턴이 도 1에 나타나 있고 아래 표 1에 작성되어 있다.
표 1
Figure pct00007

화합물 I의 상기 무수물 형태는 고도로 결정질이었다.
실시예 2: 형태 D - 화합물 I 무수물
예를 들어 상기 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 화합물 I의 형태 A가 형태 D로 전환되었다.
화합물 I의 형태 A를 50℃에서 6주 동안 메탄올 중에서 슬러리화하여 D-형태를 얻었다.
WO 2006/024823의 실시예 47의 생성물을 50℃에서 6주 동안 메탄올 중에서 슬러리화함으로써 D 형태를 얻는 것이 또한 가능할 수 있다.
DSC를 사용하여, 형태 D는 152.7℃ (시작점)의 융점을 가졌다. 아래 도 3을 참조한다.
Thermo ARLX'TRA XRD 기기상에서 1.5418 Å의 파장을 사용하여 측정한 형태 D의 XRPD 패턴이 도 2에 나타나 있고 아래 표 2에 작성되어 있다.
표 2
Figure pct00008

브루커 (Bruker) D4 XRD 기기상에서 1.5418Å의 파장을 사용하여 측정한, 실시예 1에 의해 얻어진 형태의 XRPD 패턴이 아래 표 2A에 작성되어 있다.
표 2A
Figure pct00009

Figure pct00010

Figure pct00011

화합물 I의 상기 무수물 형태는 또한 고도로 결정질이었고 또한 실시예 1에 의해 얻어진 A-형태보다 열역학적으로 더욱 안정하였다 (하기 실시예 3 참조).
실시예 3: 형태 D - 화합물 I 무수물
변형물 D는 에탄올을 용매로, 물을 역-용매로 이용하는 역-용매 결정화를 사용하여 생성시킬 수 있다.
화합물의 80% 포화 용액을 에탄올 중에서, 예를 들어 25℃의 온도에서 83 상대 부피의 에탄올 중에 1 상대 중량의 화합물을 용해시킴으로써 (에탄올 1 ml 중의 AZD 5069 12 mg과 등가임) 제조한다. 용액은 형태 A의 결정질 물질 또는 비결정질 물질로부터 제조될 수 있다. 상기 용액에 166 상대 부피의 물 (즉, 에탄올에 대해 2 배 부피의 물)을 연속으로 소정의 시간에 걸쳐서 또는 여러 분액으로 나누어 첨가한다. 물 첨가시, 화합물이 변형물 D로서 결정화되고 슬러리로부터 여과에 의해 단리될 수 있다.
실시예 4: 형태 D - 화합물 I 무수물 ( 시딩 방법)
형태 D는 또한 화합물 I (예를 들어, 1 상대 '중량')을 용매 (예를 들어, 알코올, 예를 들어 이소프로판올; 예컨대 30 상대 부피 또는 에탄올; 15 상대 부피) 중에 용해시키고; 완전 용해를 달성하기 위해 예를 들어 소정의 기간 (수 시간일 수 있음) 동안 승온 (예를 들어, 70℃)에서 교반하고; 승온 (예를 들어, 55℃; 즉, 용해를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 온도)에서 수 시간 동안 (예를 들어, 밤새) 교반을 계속하고; 화합물 I의 형태 D (예를 들어, 0.1 중량%)를 시딩하고; 낮은 온도 (예를 들어, 20℃)로 냉각하고; 여과하는 것을 포함하는 시딩 방법에 의해 80% 수율로 제조되었다.
실시예 5: 열역학적 안정성
경쟁 슬러리 실험이 (실시예 1에 의해 얻어진) A-형태와 (실시예 2에 의해 얻어진) D-형태 사이에서 수행되었다.
메탄올 중에 A-형태 및 D-형태를 함유하는 경쟁 슬러리를 약 5℃ 내지 약 50℃의 범위의 임의의 온도에서 유지하였다. D-형태가 상기 조건 하에서 안정하게 남아 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, A-형태는 D-형태로 전환된다.
슬러리를 충분한 기간 동안 특정 온도에서 유지시키는 경우, A-형태에서 D-형태로의 완전한 전환이 일어난다.
이것은 D-형태가 적어도 관련 특정 온도 범위 내에서 A-형태보다 열역학적으로 더 안정한 형태이며 따라서 D-형태가 A-형태보다 약제로서의 용도에 훨씬 더 유리할 수 있음을 보여준다.

Claims (14)

1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 21.0, 28.8, 및/또는 29.1의 °2θ값에서 1개 이상의 결정질 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰-아미드 ("화합물 I"로도 지칭함)의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 21.0, 28.8, 및/또는 29.1의 °2θ값에서 2개 이상의 결정질 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물/형태.
제2항에 있어서, 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 21.0, 28.8, 및/또는 29.1의 °2θ값에서 3개 이상의 결정질 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물/형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 12.9 및 18.0에서 선택되는 °2θ값에서 추가적인 결정질 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물/형태.
제1항에 있어서, 1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 12.9, 13.1, 18.0, 21.0, 22.5, 25.1, 25.3, 28.8, 29.1 및 30.4의 °2θ값에서 결정질 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물/형태.
1.5418 Å의 X-선 파장을 사용하여 측정하였을 때, 12.9, 18.0, 및/또는 21.0 근처의 °2θ값에서 1개 이상의 결정질 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 I의 결정질 형태.
152.7℃의 융점 (시작점)을 갖는, 화합물 I의 결정질 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 사용하기 위한 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염.
케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료를 요하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환/상태의 치료 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 천식, 알레르기성 비염, COPD, 기관지 확장증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염, 건선, 또는 암인 화합물/형태, 용도 또는 방법.
(I)
(a) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용한 1종 이상의 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(II) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염; 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용한 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제; 및/또는
(III) 성분 (A) 및 (B)로서
(A) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물/형태 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제; 및
(B) 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 질환/상태의 치료에 유용한 활성성분 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 제약 제제를 포함하며, 성분 (A) 및 (B)는 각각 서로 연계하여 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 것인, 부분들로 이루어진 키트.
KR1020137000824A 2010-07-13 2011-07-12 Ｎ-［2-［［(2,3-디플루오로페닐)메틸］티오］-6-｛［(1ｒ,2ｓ)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필］옥시｝-4-피리미디닐］-1-아제티딘술폰아미드의 신규 결정질 형태 KR20130103483A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36372610P 2010-07-13 2010-07-13
US61/363,726 2010-07-13
PCT/GB2011/051308 WO2012007748A1 (en) 2010-07-13 2011-07-12 New crystalline forms of n-[2-[[(2,3-difluoropheny)methyl)thio]-6-{[(1r,2s)-2,3-dihydroxy-1- methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130103483A true KR20130103483A (ko) 2013-09-23

Family

ID=44358090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137000824A KR20130103483A (ko) 2010-07-13 2011-07-12 Ｎ-［2-［［(2,3-디플루오로페닐)메틸］티오］-6-｛［(1ｒ,2ｓ)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필］옥시｝-4-피리미디닐］-1-아제티딘술폰아미드의 신규 결정질 형태

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8748603B2 (ko)
EP (1) EP2593448A1 (ko)
JP (1) JP2013531027A (ko)
KR (1) KR20130103483A (ko)
CN (1) CN103097377A (ko)
AR (1) AR084705A1 (ko)
AU (1) AU2011278115B2 (ko)
BR (1) BR112013000788A2 (ko)
CA (1) CA2804162A1 (ko)
MX (1) MX2013000289A (ko)
MY (1) MY167869A (ko)
RU (1) RU2548044C2 (ko)
SG (1) SG186859A1 (ko)
TW (1) TWI496773B (ko)
UY (1) UY33506A (ko)
WO (1) WO2012007748A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262286A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 株式会社東芝 沸騰水型原子炉炉心
TWI496773B (zh) * 2010-07-13 2015-08-21 Astrazeneca Ab Ｎ－［２－［［（２，３－二氟苯基）甲基］硫基］－６－｛［（１ｒ，２ｓ）－２，３－二羥基－１－甲基丙基］氧基｝－４－嘧啶基］－１－三亞甲亞胺磺醯胺之新穎結晶型
SG10201605619XA (en) * 2011-07-12 2016-08-30 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
EP3141235A1 (en) * 2012-12-06 2017-03-15 IP Gesellschaft für Management mbH N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-l -sulfonamide
CN103113333B (zh) * 2012-12-20 2015-07-08 浙江普洛康裕制药有限公司 一种维生素c乙基醚的合成方法
EP3220951A1 (en) * 2014-11-17 2017-09-27 MedImmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
CA3017345A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Ardea Biosciences, Inc. Cxcr-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2083567C1 (ru) * 1991-04-25 1997-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные арилсульфонамида или их соли и фармацевтическая композиция, проявляющая ангиопротекторное, антигипертензивное и вазоспазмолитическое, в частности противоишемическое, действие
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0514735B8 (pt) 2004-08-28 2021-05-25 Astrazeneca Ab derivados de pirimidino sulfonamida como moduladores do receptor de quimiocina.
TW201006824A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Astrazeneca Ab Novel compound 395
EP2310354A2 (de) 2008-07-25 2011-04-20 Basf Se 3-aminomethyl-1-cyclohexylamin und ein verfahren zu dessen herstellung
TWI496773B (zh) * 2010-07-13 2015-08-21 Astrazeneca Ab Ｎ－［２－［［（２，３－二氟苯基）甲基］硫基］－６－｛［（１ｒ，２ｓ）－２，３－二羥基－１－甲基丙基］氧基｝－４－嘧啶基］－１－三亞甲亞胺磺醯胺之新穎結晶型
SG10201605619XA (en) 2011-07-12 2016-08-30 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator

Also Published As

Publication number Publication date
CN103097377A (zh) 2013-05-08
MY167869A (en) 2018-09-26
WO2012007748A1 (en) 2012-01-19
EP2593448A1 (en) 2013-05-22
MX2013000289A (es) 2013-03-08
US8748603B2 (en) 2014-06-10
UY33506A (es) 2012-02-29
US20140235606A1 (en) 2014-08-21
AU2011278115B2 (en) 2014-11-06
RU2548044C2 (ru) 2015-04-10
TWI496773B (zh) 2015-08-21
BR112013000788A2 (pt) 2017-09-26
TW201209041A (en) 2012-03-01
RU2013103754A (ru) 2014-08-20
SG186859A1 (en) 2013-02-28
AR084705A1 (es) 2013-06-05
CA2804162A1 (en) 2012-01-19
US20120015927A1 (en) 2012-01-19
AU2011278115A1 (en) 2013-01-24
JP2013531027A (ja) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6239977B2 (ja) 肥満治療用の医薬組成物
KR20130103483A (ko) Ｎ-［2-［［(2,3-디플루오로페닐)메틸］티오］-6-｛［(1ｒ,2ｓ)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필］옥시｝-4-피리미디닐］-1-아제티딘술폰아미드의 신규 결정질 형태
JP4629036B2 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
JP6317320B2 (ja) 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
JP2020518662A (ja) 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
CA2914723A1 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
JP2008530074A (ja) Ｈｍ７４ａ受容体アゴニストとしてのアントラニル酸誘導体
KR20090119757A (ko) 무스카린성 ｍ3 길항제의 나파디실레이트 염
JP2013523771A (ja) ラルテグラビル塩およびその結晶形
JP2012517990A (ja) 結晶質の多形性形態６３１
JP2018516946A (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
TW201617347A (zh) 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法
TWI822666B (zh) Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型
EP2575465A1 (en) Salts of raltegravir
US11149013B2 (en) Crystal form of urate transporter 1 inhibitor and preparation method and use thereof
CN110582279B (zh) 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶，其制备方法和药物组合物
EP3960742A1 (en) Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications
WO2013083553A1 (en) Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide
WO2010131118A2 (en) Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof
EP2729460B1 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
KR102013567B1 (ko) ６-(피페리딘-４-일옥시)-２ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 다형체
EP3098220A1 (en) Process for the preparation of a nadph oxidase inhibitor and its polymorphs and uses thereof
JP2013184934A (ja) オキサジアゾリジンジオン化合物の新規な塩及びその結晶
EP4353720A1 (en) Novel piperidine derivative and pharmaceutical composition for inhibiting autotaxin comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application