KR102013567B1 - ６-(피페리딘-４-일옥시)-２ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 다형체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 신규한 결정성 다형체, 이의 제조방법 및 이의 용도, 특히 약물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112014012428219-pct00005

Description

６-(피페리딘-４-일옥시)-２Ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 다형체 {POLYMORPHS OF 6-(PIPERIDIN-4-YLOXY)-2H-ISOQUINOLIN-1-ONE HYDROCHLORIDE}
본 발명은, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 신규한 결정성 다형체(polymorph), 이의 제조방법, 및 이의 용도, 특히 약물(medicament)의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온은 약제학적 활성 화합물로서 공지되어 있다. 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온은 WO 2007/065916에 유리 염기로서 기술되어 있다. WO 2007/012421, WO 2008/077550 및 WO 2009/080335는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 및 이의 하이드로클로라이드의 합성을 기술하지만, 제어되는 재현성 있는 결정화 과정의 어떠한 증거도 포함하고 있지 않다. 상기 기술된 물질은 동결건조에 의해서만 수득된다.
6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 염산(HCl) 염은 화학식 I의 화합물이다.
[화학식 I]
Figure 112014012428219-pct00001
화학식 I의 화합물은 또한 1-하이드록시-이소퀴놀린으로서 이의 토토머 형태로서 존재할 수 있으며, 이러한 토토머는 본 발명의 추가의 양태이다.
다형성(polymorphism)은 하나 이상의 형태 또는 결정 구조로 존재하기 위한 단일 화합물의 능력이다. 상이한 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체를 나타낸다. 단일 화합물은 다양한 다형체성 형태(polymorphic form)를 발생시킬 수 있고, 각각의 형태는 상이한 용해도 프로파일, 상이한 열역학적 안정성, 상이한 결정화 거동, 상이한 여과성, 상이한 융점 온도 및/또는 상이한 X선 회절 피크와 같은 상이하고 독특한 물리적 성질을 가질 수 있다. 상이한 다형체성 형태의 물리적 성질의 차이는, 고체 내의 인접 분자들의 상이한 배향과 분자간 상호작용으로부터 유래한다. 화합물의 다형체성 형태는 X선 회절에 의해 그리고, 예를 들어, 적외선 분광법 또는 라만 분광법과 같은 기타 방법들에 의해 구별될 수 있다. 이러한 서술은 용매화물, 즉 고체 부가 화합물과 용매, 예를 들어, 물(수화물) 또는 유기 용매에도 마찬가지로 적용된다. 본 발명에 따라, 화합물(화학식 I)의 수화물이란 용어에는 화합물(화학식 I)의 모든 수성 용매화물이 포함되고, 물은 화합물(화학식 I)에 대한 임의의 비로 존재한다.
그러나, 당업자에 의해 인지된 바와 같이, 공지된 화합물의 신규한 고체 다형체성 형태 또는 용매화물의 존재는 예측되어질 수 없다. 결정성 상(무수물 또는 용매 비함유 형태, 수화물 또는 용매화물)의 존재도 또한 다형체성 형태의 수의 존재도 예측되어질 수 없다. 또한, 특정 형태를 제공하기 위핸 결정화가 발생하는 조건, 및 상기 다형체성 형태 및 용매화물의 상기 특징들은 예측되어질 수 없다. 용해도 및 안정성과 같은 특성 및 그 결과 각각의 다형체 및 용매화물의 용도 및 저장에 대한 적합성이 달라질 수 있기 때문에, 다형체의 존재를 확인하는 것은, 증가된 저장 안정성 또는 예측가능한 용해도 프로파일을 갖는 약제(pharmaceutical)를 제공하기 위해 필수적이다.
본 발명의 목적은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(화합물(화학식 I))의 신규한 고체 형태를 제공하는 것이었다. 특히, 본 발명의 목적은 화합물(화학식 I)의 신규한 결정성 고체 형태를 제공하는 것이었다. 특히, 본 발명의 목적은 유리한 성질 프로파일을 갖거나 상기 화합물의 제조시 유용한 화합물(화학식 I)의 신규한 결정성 고체 형태를 제공하는 것이었다. 특히, 본 발명의 목적은 이러한 유리한 성질들을 가져서 약제학적 활성 화합물로서의 화합물(화학식 I)의 용도를 보다 유리하게 하는 화합물(화학식 I)의 신규한 결정성 고체 형태를 제공하는 것이었다.
특히, 본 발명의 목적은, 안정성, 용해도, 가공적성, 흡습성, 유동성, 여과성 또는 결정화 속도에 대해 유리한 성질들을 갖는 화합물(화학식 I)의 신규한 결정성 고체 형태를 제공하는 것이었다.
본 발명의 목적은 이하의 양태들에 의해 충족된다.
본 발명의 하나의 양태는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체에 관한 것으로, 상기 다형체는 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴(diffractogram)에서의 특징적인 반사가 적어도
1) 15.4-15.8 및
2) 16.5-16.8 ± 0.2 °2θ로부터 선택된 2개의 범위 내에서 나타난다.
추가의 양태에서, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 형태는 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 추가로 21.5-21.7°2θ ± 0.2 °2θ에서 나타낸다.
본 발명의 추가의 양태는 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3 및 다형체 4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 및 이의 임의의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 다형체 또는 다형체성 형태는 항상, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 또는 다형체성 형태, 또는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 용매화물의 다형체 또는 다형체성 형태를 나타낸다. 용어 "다형체", "형태" 및 "상(phase)"은 본원 발명에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 무수 및 용매 비함유 형태 뿐만 아니라 본 발명의 수화물 및 유기 용매화물은 하기 제공된 실시예에 요약된 바와 같이 수득되었다.
도 1 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 2 - 화합물(화학식 I)의 이수화물의 TGA 써모그램(Thermogram).
도 3 - 제1 수착(sorption) 사이클을 시작하기 전의 개시(beginning)시의 건조 기간으로 인해 상 2로 전환된 상기 이수화물의 상대 습도(25 내지 40℃)의 함수로서의 DVS 상 전이 및 함수율.
도 4 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 다형체 2의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 5 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 다형체 1의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 6 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 다형체 3의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 7 - 25℃에서 상 3을 사용하여 출발한 상대 습도의 함수로서의 상 전이 및 함수율(DVS 및 습도-분해(resolved) XRPD로부터 측정됨).
도 8 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 다형체 4의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 9 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 1,4-디옥산 용매화물의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 10 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 아세토니트릴 용매화물의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 11 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 메틸 아세테이트 용매화물의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[가장 강한 반사에 대한 %]).
도 12 - 실온에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 화합물(화학식 I)의 무정형 형태의 X선 분말 회절 패턴(x-축: 회절 각 2세타(2θ)[°]; y-축: 상대적 강도[무정형 할로의 최대 강도에 대한 %]).
도 13 - 25℃에서 이수화물의 상대 습도의 함수로서의 DVS 수증기 수착.
도 14 - 상기 이수화물과의 비교를 목적으로 하는, 25℃에서 화합물(화학식 I)의 무정형 형태의 상대 습도의 함수로서의 DVS 수증기 수착.
수화물
본 발명의 하나의 양태는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(I)의 결정성 수화물이다. 본 발명의 또 다른 양태는 화합물(화학식 I)의 결정성 수화물로서, 상기 수화물은 약 10.5 내지 12.5% 물(w/w)을 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태는 수화물로서, 상기 수화물은 분자 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(I)당 1.85 내지 2.2개의 물 분자를 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태는 수화물로서, 상기 수화물은 분자 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(I)당 2개의 물 분자를 함유한다.
분자당 1.85 내지 2.2개의 물 분자를 함유하는 결정성 수화물은 본원에서 "이수화물"로 칭하며, 본 발명의 한 양태이다.
수화물의 또 다른 양태에서, 함수율은 10.5 내지 11.4% 물(w/w)이다. 추가의 양태에서, 상기 수화물은 약 1.85 내지 2.0개의 물 분자를 함유한다. 수화물의 추가의 양태에서, 함수율은 11.4%(w/w)이다. 추가의 양태에서, 상기 수화물은 분자(I)당 2.0개의 물 분자를 함유한다. 수화물 상이 통상적으로 약 10 내지 12.5%의 물을 함유하지만, 낮은 함수율로 발생할 수도 있다. 상기 수화물의 결정 구조는, 상기 이수화물이 건조되어 잔류 함수율이 약 3%까지 내려가더라도 유지된다. 환경 내의 습도가 다시 상승할 경우, 물 흡수율은 되돌릴 수 있다. 분리된 생성물의 함수율은 결정화 후에 수화물의 후처리 동안 사용된 건조 조건에 좌우된다.
하나의 양태에서, 상기 이수화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 7.7 ± 0.2°2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 상기 이수화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 7.7 (강), 15.2 (강) 및 16.8 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 상기 이수화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 7.7 (강), 15.2 (강), 16.8 (중), 18.4 (중), 20.4 (중), 22.4 (강), 25.0 (강), 26.6 (강) 및 30.3 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 상기 이수화물은 또한, 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득한, 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 상기 도에 도시된 반사 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
상기 이수화물은 또한, 단결정 구조 분석에 의해 측정된 이의 결정 파라미터에 의해 확인될 수 있다.
상기 이수화물은, 1개의 분자(화학식 I)와 비대칭 단위(asymmetric nuit) 내의 2개의 물 분자를 갖는 스페이스 그룹 P-1, Z=2로 결정화하는 것으로 밝혀졌다.
단위 셀의 측정된 데이타는 표 1에 제공된다.
Figure 112014012428219-pct00002
결정 물 분자들은 결정학적 축(crystallographic axis)에 평행하게 채널에 위치하고, 물 분자들은 분자 양이온 뿐만 아니라 염화물 음이온에 대한 수소 결합을 형성한다.
이수화물은 또한 도 2에 나타낸 바와 같이 이의 TGA 다이아그램에 의해 확인될 수 있다. 무수 환경에서 이수화물의 가열시, 상당한 중량 손실이 약간의 승온에서도 이미 시작하여 약 110℃에서 종료한다. 이러한 실시예에서, 상기 다이아그램은 10.8질량% 물에 상응하는 0.57mg 물의 중량 손실을 나타내고, 이는 상기 샘플이 가열시 화합물(화학식 I)의 몰당 약 1.9몰의 물이 손실되었음을 의미한다.
이수화물의 함수율은 또한 칼-피셔 적정과 같은 당업계에 공지된 다른 방법들에 의해 측정될 수 있다.
또한, 상기 이수화물은 또한 도 3에 나타낸 바와 같이 25℃에서 측정된 이의 DVS(동적 증기 수착) 수증기 수착 및 탈착 등온선에 의해 확인될 수 있다. 수착 사이클을 시작하기 전에, 상기 이수화물 샘플은 무수 질소 가스로 처리하여 습도 분해 XRPD에 의해 나타낸 바와 같이 상 2로의 전환을 유도한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 수착 및 탈착 등온선은 거의 동일하다. 수착 사이클에서, 샘플의 함수율은 상 2가 1 내지 20%의 상대 습도에 노출될 때 신속히 증가하여 거의 일정하게 20 내지 95%를 유지한다. 탈착 사이클에서, 함수율은 상기 이수화물이 95% 내지 20%의 상대 습도에 노출되는 경우 거의 일정하게 유지된다. 중량 손실은 20% 미만의 상대 습도에서 시작하여 10% 미만, 특히 5% 미만에서 강해진다. 낮은 상대 습도에서 질량 변화는 완전히 가역적이고 습도가 다시 증가하는 경우, 재수화는 소형 샘플일 때 신속히 진행한다. 그러나, 벌크 샘플의 경우 과하게 건조된 샘플의 재수화는 상당히 오래 걸릴 수 있고 재수화에 수일이 필요할 수 있다. 거의 동일한 물 수착 및 탈착 등온선이 40℃에서 관찰된다.
이수화물의 환경 및 저장 조건에 따라, 특히 습도가 약 10% 미만, 특히 약 5% 미만인 경우, 상기 이수화물은 부분적으로 또는 완전히 다형체 2로 전환될 수 있다. 전환 정도는 습도, 샘플 크기 및 무수 환경에 대한 노출 시간에 따라 다양하다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 다형체 2의 양을 1% 내지 99%의 범위, 특히 1 내지 10%의 범위로 포함하는 이수화물에 관한 것이다. 정의 목적을 위해, 또 다른 다형체의 임의의 양은 수화물의 양에 대해 상대적으로 계산된다.
습도 챔버에서 XRPD 분석은 약간 낮은 상대 습도(2%)에서 그리고 샘플이 거의 완전히 탈수되는 경우, 상 2로의 전환이 발생함을 나타냈다. 상기 측정을 위해, 챔버 내의 상대 습도(r.h.)는 먼저 6시간 동안 50%에서 2%로 선형으로 감소하고, 6시간 동안 2%로 유지하고, 이어서 6시간 동안 2% 내지 95%로 2 사이클 반복하고(샘플은 6시간 동안 95% 및 2%로 유지함), 최종적으로 7시간 동안 50%로 증가하였다. 수화물의 상 2로의 가역적 전환은 2% r.h.에서 관찰되었고, 이수화물로의 역 전환은 8 내지 10% r.h.에서 발생한다.
습도-조절된 XRPD가 25 및 40℃에서 수행되는 경우, 광범위에서 동일한 결과가 수득되었다.
한편, 온도-분해 XRPD는 이러한 물의 손실이 약 90℃에서 전환이 발생하기 시작하는 상 3으로의 전환을 수반하거나 이어짐을 보여준다.
이들 발견을 토대로, 상기 이수화물은 90℃ 미만에서 안정하고 따라서 실온에서도 안정하다. 따라서, 또 다른 기재된 무정형 다형체와 비교하여, 상기 이수화물은 특히, 높은 안정성이 요구되는 경우 적합하다. 이는 또 다른 기재된 결정성 상으로의 전환 위험 없이 통상의 저장 조건인 90℃ 미만의 상이한 환경에 20 내지 95%의 상대 습도에서 저장될 수 있는 유일한 것이다. 매우 건조한 환경에 노출되는 경우에도, 가능한 물 손실은 가역적이고 손실된 물은 상기 화합물이 통상의 습도 조건을 갖는 환경으로 복귀하는 경우 다시 수득된다. 따라서, 상기 이수화물은 특히 개선된 안정성과 함께 약물 및 약제학적 조성물의 제조를 위해 적합하다.
또한, 상기 상응하는 무정형 물질은 흡습성이고, 함수율은 상기 이수화물과 비교하여 상대 습도와 함께 보다 강력하게 달라진다. 이러한 물 흡수 및 함수율에서의 가변성은 약품 제조 동안에 정확한 용량을 어렵게 한다. 대조적으로, 상기 이수화물은 통상의 저장 조건(25℃/65% 상대 습도에서 어떠한 검출가능한 분해도 없음)하에서 2년 이상 동안 안정한 것으로 입증되었다. 따라서, 상기 결정성 이수화물은 약품 제조를 위한 바람직한 고체 형태이다.
추가로, 상기 이수화물은 또한 도 13에 나타낸 바와 같이 25℃에서 측정된 이의 DVS(동적 증기 수착) 수증기 수착 및 탈착 등온선에 의해 확인될 수 있다. 이와 같이, 도 14에 나타낸 25℃에서 측정된 화합물(화학식 I)의 DVS(동적 증기 수착) 수증기 수착 및 탈착 등온선에 의한 무정형 화합물(화학식 I)의 특성확인에 대한 비교가 가능하다. 상기 이수화물은 놀랍고도 예상치 않게 희귀한 부류의 화학양론적 수화물에 해당하고, 즉 상기 이수화물은 광범위한 상대 습도에 노출될 경우, 매우 일정한 함수율을 유지한다. 상기 성질은, 예를 들어, 약제학적 활성 성분이 결정화 후 건조되거나 고체 용량형의 저장 동안 뿐만 아니라, 용량형의 제조 동안에 칭량되는 경우 유리하다.
이미 언급한 바와 같이, 상기 무정형 물질은 흡습성이고, 이의 함수율을 주위 상대 습도로 조정한다(도 13). 상기 물질의 안정한 (분자) 중량은, 우연히 함수율이, 샘플이 노출되는 주위 상대 습도에서 평형 함수율에 상응하는 경우에만 도달한다. 더욱이, 분자 이동성, 용해율 및 다른 고체 상으로의 전환 경향과 같은 무정형 물질의 많은 주요 성질이 이의 함수율과 함께 변한다. 따라서, 상기 흡습성 무정형 물질은 경구 고체 용량형을 위해 유리하지 않은 것으로 간주되어야만 한다. 예상치 않게, 밀접하게 관련된 이수화물은 이의 유리한 성질 및 안정성으로 인해 약품 제조를 위한 고체로서 적합하다.
다형체 2
본 발명의 또 다른 측면은, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 8.1 (중), 15.8 (강) 및 16.5 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는 화합물(화학식 I)의 다형체 2에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 상기 다형체 2는, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 8.1 (중), 15.8 (강), 16.5 (중), 22.2 (중), 25.0 (중) 및 26.6 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 측면에서, 상기 다형체 2는, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 8.1 (중), 15.8 (강), 16.5 (중), 17.7 (중), 19.6 (중), 20.8 (중), 22.2 (중), 25.0 (중), 26.6 (중) 및 30.5 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 다형체 2는 또한 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다.
이는 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득하였고, 상기 도에 도시된 반사의 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사의 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
다형체 2는 또한 이의 DVS 수증기 수착(여기서, 다형체 2는 이수화물로 전환된다) 및 탈착 등온선(여기서, 이수화물은 다시 형태 2로 전환된다)에 의해 확인될 수 있다. 추가의 세부사항을 위해 이수화물 및 도 3에 대한 설명을 참고한다.
다형체 2는 결정화시 용액으로부터 직접 수득되지 않는다. 이수화물이 약간 낮은 상대 습도(바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만)에 노출되는 경우 통상적으로 주위 온도 또는 40℃에서 형성되고, 다형체 2가 증가하는 습도, 바람직하게는 약 10% 초과의 상대 습도에 노출되는 경우 다시 이수화물로 전환된다. 따라서, 다형체 2는, 이수화물이 수득되어야 할 때 특히 유용하다.
다형체 2의 환경 및 저장 조건에 따라, 특히 습도가 약 10% 초과로 증가하는 경우, 다형체 2는 이수화물로 일부 또는 완전히 전환되고, 따라서 상기 샘플은 이수화물을 0.1% 내지 100%의 범위로 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 다형체 2와 달리 화합물(화학식 I)로부터 직접 수득한 다음, 이수화물로 전환될 수도 있는 화합물(화학식 I)의 다형체 1, 3 및 4에 관한 것이다.
이런 식으로, 이수화물로 전화가능한 다형체 1, 2, 3 및 4의 유용성은 이수화물의 최적의 제조를 선택하는데 이점을 제공한다. 그러나, 온도, 주위 상대 습도 또는 용매화물과 같은 파라미터, 또는 화합물(화학식 I)의 저장 형태, 운반 또는 정제의 임의의 기타 파라미터는 최적화 방식으로 화합물(화학식 I)의 이수화물을 제조하기 위해 충분한 재능을 제공하도록 다양한 다형체 1, 2, 3 및 4 및 이들의 특별한 성질을 선택할 수 있다.
하나의 측면에서, 3개의 무수 다형체는 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도
1) 15.4 °2θ에서, 그리고
2) 16.6 -16.8 및
3) 21.5-21.7 °2θ ± 0.2 °2θ로부터 선택된 각각의 범위 내에서 나타냄에 의해 확인된다.
다형체 1
본 발명의 또 다른 측면은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴(XRPD)에서의 특징적인 반사를 적어도 4.5 (중), 15.4 (강), 16.8 (강), 21.7 (중) 및 24.7 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 1에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 다형체 1은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 4.5 (중), 15.4 (강), 16.8 (강), 21.7 (중), 22.8 (강) 및 24.7 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 측면에서, 다형체 1은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 4.5 (중), 15.4 (강), 16.8 (강), 19.8 (약), 21.7 (중), 22.5 (강), 22.8 (강), 24.7 (중) 및 27.3 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 다형체 1은 또한 도 5에 도시한 바와 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다.
이는 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득하였고, 상기 도에 도시된 반사의 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사의 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
다형체 1은 또한 DSC를 사용하여 이의 용융 특성, 예를 들어, 이의 융점에 의해 확인될 수 있다. 가열시, 상 1은 화학적 분해 수행에 앞서 약 300℃에서 용융이 시작된다. 융융 전에 또 다른 결정성 상으로의 전환이 관찰되지 않는다.
상승된 습도로의 노출은 25℃에서 수행된 습도-조절된 XRPD로 측정한 바와 같이 이수화물로의 전환을 유발한다. 챔버 내의 상대 습도는 먼저 2%에서 6시간 동안 유지한 다음, 19시간 동안 95%로 선형으로 증가하고, 95%에서 6시간 동안 유지하고, 19시간 동안 2%로 선형으로 감소하고, 2%에서 추가의 10시간 동안 유지하였다. 상 1은 약 15분 후에 95%에서 이수화물로 전환되었고, 약 40분 후에 2% r.h.에서 상 2로 다시 변하였다.
또한 20℃ 및 75% 상대 습도에서의 상 1의 저장은 3주 내에 이수화물로의 완전한 전환을 유발하였다. 전환율은 상대 습도와 관련 있다.
상 혼합물(phase mixture)로부터 시작하여 현탁액을 사용한 성숙 실험(maturation experiment)(성숙 실험 참조)은 0 내지 40℃의 온도 범위에서 상 1이 단지 준안정 다형체임을 나타낸다.
따라서, 다형체 1은 이수화물의 제조에 그리고 추가로 다형체 2의 제조에 사용될 수 있다.
다형체 3
본 발명의 또 다른 측면은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 4.5 (중), 15.4 (강), 16.7 (강), 21.7 (강) 및 25.5 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 3에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 다형체 3은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 4.5 (중), 15.4 (강), 16.7 (강), 21.7 (강), 22.3 (중) 및 25.5 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 측면에서, 다형체 3은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 4.5 (중), 15.4 (강), 16.7 (강), 21.7 (강), 22.0 (중), 22.3 (중) 및 25.5 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
다형체 3은 또한 도 6에 도시된 것과 실질적으로 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다. 이는 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득하였고, 상기 도에 도시된 반사의 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사의 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있으며, 본 발명의 또 다른 양태를 나타낸다.
다형체 3은 또한 DSC를 사용하여 이의 용융 특성, 예를 들어, 이의 융점에 의해 확인될 수 있다. 가열시, 상 3은 화학적 분해 수행에 앞서 약 300℃에서 용융이 시작된다. 융융 전에 낮은 습도에서 또 다른 결정성 상으로의 전환이 관찰되지 않는다.
상승된 습도로의 노출은 25℃에서 습도-조절된 XRPD로 측정한 바와 같이 이수화물로의 전환을 유발한다. 챔버 내의 상대 습도(r.h.)는 먼저 50%로부터 2%로 6시간 내에 선형으로 감소하고, 2%에서 6시간 동안 유지한 다음, 12시간 동안 95%로 선형으로 증가하고, 95%에서 6시간 동안 유지하고, 2%로 12시간 내에 선형으로 감소하고, 2%에서 추가의 6시간 동안 유지하였다. 그 결과, 상 3은 약 30분 후에 95%에서 이수화물로 전환되었고, 약 30분 후에 2% r.h.에서 상 2로 다시 변하였다.
또한, 상 3은 또한 이의 DVS(동적 증기 수착) 수증기 수착 및 25℃에서 측정된 탈착 등온선(도 7)에 의해 확인될 수 있다.
상기 도는 이전에 기술된 습도 조절된 XRPD와 일치하여 상 3이 습도 증가에 따라 잔류하고 약 80% 초과 상대 습도에서 이수화물로 변환됨을 도시한다(사이클 1, 수착). 습도가 감소함에 따라 상기 이수화물은 낮은 습도(약 10% 미만 r.h.)에서 상 2로 다시 전환된다(사이클 1, 탈착). 이어서, 상 2가 습도 증가에 따라 이수화물로 전환되고, 동일한 등온선을 따라, 습도 감소에 따라 다형체 2로 다시 전환된다(사이클 2, 또한 도 3 참조).
상 1 및 상 4의 이수화물로의 전환에 이어, 상 2로 다시 전환되는 것에 대한 상응하는 DVS 도면은 유사해 보인다.
또한 20℃ 및 75% 상대 습도에서의 상 3의 저장은 3주 내에 이수화물로의 완전한 전환을 유발하였다. 전환율은 상대 습도와 관련 있다. 물 중에 현탁시키는 경우, 이수화물로의 완전한 전환은 바로 직후(<10분) 관찰되었다.
또한, 무수 유기 용매 중에서 상 혼합물로부터 시작하여 현탁액을 사용한 성숙 실험(실시예 참조)은, 0 내지 40℃의 온도 범위에서 상 3이 가장 안정한 무수 상임을 나타낸다. 이들 데이타는 다형체 3이 실온에서 그리고 실온 주변에서 낮은 상대 습도(약 10% 미만의 상대 습도)에서 가장 안정한 상임을 나타낸다.
다형체 3은 승온에서 각종 물 비함유 용매로부터의 결정화에 의해 쉽게 수득할 수 있으며, 이에 따라 조악한 화합물(화학식 I)의 분리 및 정제에 적합하다.
다형체 4
본 발명은 추가로, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 15.4 (중), 16.7 (중), 21.5 (강) 및 30.7 (약) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 4에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 다형체 4는 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 15.4 (중), 16.7 (중), 16.9 (중), 21.5 (강), 22.4 (중) 및 30.7 (약) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 측면에서, 다형체 4는 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 15.4 (중), 16.7 (중), 16.9 (중), 21.5 (강), 21.9 (약), 22.4 (중), 23.2 (약), 27.6 (약) 및 30.7 (약) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 다형체 4는 또한 도 8에 도시된 바와 같이 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다. 이는 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득하였고, 상기 도에 도시된 반사의 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사의 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
다형체 4는 또한 DSC(시차 주사 열량측정법)를 사용하여 측정된 이의 용융 특성, 예를 들어, 이의 융점에 의해 확인될 수 있다.
가열시, 상 4는 화학적 분해 수행에 앞서 약 300℃에서 용융을 개시한다. 융융 전에 또 다른 결정성 상 1, 2 또는 3으로의 전환이 관찰되지 않는다.
상승된 습도로의 노출은 습도-조절된 XRPD로 측정한 바와 같이 이수화물로의 전환을 유발한다. 먼저, 습도는 50%로부터 2%로 6시간 내에 선형으로 감소하고, 2%에서 6시간 동안 유지한 다음, 12시간 동안 95%로 선형으로 증가하고, 95%에서 6시간 동안 유지하고, 2%로 12시간 내에 선형으로 감소하고, 2%에서 추가의 6시간 동안 유지하였다. 그 결과, 상 4는 약 15분 후에 95%에서 이수화물로 전환되었고, 약 20분 후에 2% r.h.에서 상 2로 다시 전환되었다.
다형체 4는 또한 이의 DVS(동적 증기 수착) 수증기 수착 및 탈착 등온선에 의해 확인될 수 있다. 다형체 4의 수착/탈착 거동은 다형체 3에 대해 도 7에 도시된 것과 유사하다.
또한 20℃ 및 75% 상대 습도에서의 상 4의 저장은 3주 내에 이수화물로의 완전한 전환을 유발한다. 전환율은 상대 습도와 명확히 관련 있다.
상 혼합물로부터 시작하여 현탁액을 사용한 성숙 실험은 0 내지 40℃의 온도 범위에서 상 4가 단지 준안정 다형체임을 나타낸다.
용매화물
또한, 본 발명은, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 1,4-디옥산 용매화물, 메틸 아세테이트 용매화물 및 아세토니트릴 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 1,4-디옥산 용매화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 15.1 (강) 및 22.5 (강) °2θ ± 0.2 °2θ에서 나타낸다.
또 다른 측면에서, 1,4-디옥산 용매화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 15.1 (강), 19.7 (중), 20.3 (중), 21.6 (중), 22.5 (강), 23.8 (중), 24.9 (중), 및 30.2 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 1,4-디옥산 용매화물은 또한 도 9에 도시된 바와 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있다. 이는 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득하였고, 상기 도에 도시된 반사의 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사의 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
온도-분해 X선 분말 회절, DSC 및 TGA에 따라, 1,4-디옥산 용매화물은 반-용매화물의 경우 16.6% 및 1몰 당량의 디옥산의 경우 23.9%의 예상치와 비교하여 80 내지 120℃의 온도 범위에서 주로 열중량 분석시 16.6%의 중량 손실을 나타내었다. 이러한 온도 범위에서, 상 3으로의 전환은 XRPD에 의해 측정된 바와 같이 관찰되었다. 따라서, 용매화물은 상대적으로 안정하다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 1,4-디옥산 용매화물을 높은 온도에서, 예를 들어, 약 80 내지 120℃의 온도 범위에서 건조시킴에 의해 다형체 3의 제조를 위한 1,4-디옥산 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 상기 이수화물은 1,4-디옥산 용매화물을 건조시키고 용매 비함유 생성물을 약 0 내지 40℃에서 습한 대기로 노출시켜 이수화물을 수득함에 의해 제조될 수 있다.
1,4-디옥산 용매화물 중의 1,4-디옥산 및 화합물(화학식 I)의 몰 비는 변할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 1,4-디옥산 함량은 약 1.1 내지 약 0.1, 또 다른 양태에서, 약 1.1 내지 약 0.3, 또 다른 양태에서, 약 1 내지 약 0.3, 또 다른 양태에서, 약 0.7 내지 약 0.3의 범위, 또 다른 양태에서, 약 0.5몰 당량의 1,4-디옥산이고, 마지막의 1,4-디옥산 함량은 TGA로 측정된 디옥산 용매화물의 샘플의 중량 손실에 상응한다. 따라서, 특정 목적은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 × 0.5 1,4-디옥산 용매화물이다.
아세토니트릴 용매화물은 본 발명의 또 다른 목적이다. 이러한 용매화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 6.8 (중), 11.3 (중) 및 27.7 (강) °2θ ± 0.2 °2θ에서 나타낸다.
또 다른 측면에서, 아세토니트릴 용매화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 6.8 (중), 11.3 (중), 15.3 (강), 20.9 (중), 23.9 (강), 24.0 (중), 27.4 (중), 및 27.7 (강) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 아세토니트릴 용매화물은 또한 현탁액 중에서 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득한, 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 상기 도에 도시된 반사 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
아세토니트릴 용매화물은 화합물(화학식 I)로부터 시작하여 이러한 용매화물의 형태로 이를 재결정화시킴에 의해 화합물(화학식 I)의 정제에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 화합물(화학식 I)을 정제하기 위한, 화합물(화학식 I)의 아세토니트릴 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 메틸 아세테이트 용매화물은 현탁액(캐필러리) 중에서 투과방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 측정된 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 15.0 (강) 및 23.7 (강) °2θ ± 0.2 °2θ에서 나타낸다.
또 다른 측면에서, 메틸 아세테이트 용매화물은 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 특징적인 반사를 적어도 6.9 (중), 15.0 (강), 20.8 (중), 22.8 (중), 23.7 (강), 24.0 (중), 25.1 (중), 및 28.0 (중) °2θ ± 0.2 °2θ에서 가짐에 의한 성질을 갖는다.
또 다른 양태에서, 메틸 아세테이트 용매화물은 또한 투과 방식으로 CuKα1 방사선을 사용하여 수득한, 도 11에 나타낸 것과 실질적으로 같은 이의 X선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있으며, 상기 도에 도시된 반사 강도 뿐만 아니라 상기 명시된 반사 강도는 필수 조건이 아니라, 변할 수 있다.
모액 외에, 메틸 아세테이트 용매화물은 단지 적당히 안정하며, 습도의 존재하에 수화물로 전환되기 시작한다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은, 예를 들어, 메틸 아세테이트의 손실 및 물 끌어당김을 촉진시키는 상승된 온도 및/또는 습도와 같은 조건으로 처리함으로써, 수화물을 제조하기 위한 화합물(화학식 I)의 메틸 아세테이트 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체성 형태, 또는 다형체성 형태 및 수화물의 혼합물의 약제 또는 약물로서의 용도에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다형체성 형태 1, 2, 3, 4 및 수화물로부터 선택된 다형체성 형태, 또는 하나 이상의 다형체성 형태 1, 2, 3, 4 및 수화물을 포함하는 이들 형태의 혼합물의 약제 또는 약물로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 하나 이상의 다형체성 형태 또는 용매화물, 특히 다형체성 형태 1, 2, 3, 4 및 수화물로부터 선택된 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 즉 비활성 물질, 예를 들어, 희석제 및 기타 보조제를 포함하는 고체 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 다형체성 형태 1, 2, 3 또는 4, 특히 다형체 2, 그리고 두 번째로 수화물 중 하나를 임의로 비로 포함한다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 수화물을 포함한다.
사람 의학 및 동물 의학에서 화합물(화학식 I)을 약물로서 사용하는 경우 사용될 수 있는 고체의 약제학적 조성물은 일반적으로 화합물(화학식 I)의 다형체 또는 다형체들 또는 수화물을 약 0.01% 내지 약 90중량%, 특히 약 0.1% 내지 약 20중량%, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 10중량%의 비율로 그리고 단위 용량당 약 0.2mg 내지 약 100mg, 특히 약 1mg 내지 약 20mg의 양으로 함유한다. 언급된 모든 값은 244.12의 분자량을 갖는 유리 염기 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 기준으로 하여 계산된다.
약제학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 세부사항에 따라, 백분율 및 양은 의도된 것으로부터 벗어날 수 있다.
일반적으로, 적합한 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 희석제 또는 담체 물질은, 약제학적으로 허용가능하며 고체 약제학적 조성물의 벌크 용적을 증가시키기에 적합하여, 환자 또는 의사에 의한 투여 및 투약을 위한 적절한 형태 및 용적을 갖는 임의의 화합물이다. 희석제의 예는 식물성 지방 및 오일, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린, 미세결정성 셀룰로스, 전분 등 및 이들의 배합물이다. 목적하는 성질 프로파일을 달성하고/달성하거나 이의 제조를 지지하기 위한 약제학적 조성물에 존재할 수 있는 기타 보조제의 예는 점착방지제, 결합제(예: 아카시아 검, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 전분, 수크로스, 폴리에틸렌 글리콜 등), 완충염, 피복물(예: 셀룰로스, 합성 중합체, 쉘락, 폴리사카라이드 등), 붕해제(예: 전분, 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 검, 예를 들어, 한천, 구아 등), 향미제 및 착색제, 활주제, 윤활제(예: 활석, 실리카, 스테아르산 마그네슘 등), 방부제(예: 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C와 같은 산화방지제, 레시티닐 팔미테이트 및 셀레늄, 메티오닌, 시스테인, 시트르산, 시트르산나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 흡수제, 감미제, 습윤제 및, 예를 들어, 젤라틴, 카세인, 레시틴, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 염화벤즈알코늄, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하는 기타 및 이들의 임의의 배합물이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 목적하는 용도에서 투약 및 투여하기에 적합한 임의의 형태를 가질 수 있고, 예를 들어, 현탁제, 정제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 로젠지제 등일 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 경구, 협측, 직장, 비경구, 피하, 비강, 국소로, 흡입에 의해 또는 안구 또는 경피 경로에 의해, 특히 경구로 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 특정 경우에 따라 좌우된다. 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람을 본 발명에 따른 하나 이상의 다형체 또는 수화물 형태의 화합물(화학식 I)로 치료할 때 사용되고 목적하는 치료 또는 예방 결과를 수득하기에 효율적인 용량은 변하며, 특정 경우의 상세사항을 고려하여 의사가 결정한다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 용량은, 예를 들어, 치료될 상태의 중증도, 전반적인 건강상태, 투여 경로, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 목적하는 치료 기간, 흡수 및 배출 속도, 다른 약물과의 병용 등과 같은 다양한 인자들에 좌우된다. 본 발명에 따른 화합물(화학식 I)의 결정성 상 또는 결정성 상들의 혼합물(무수 및/또는 수화된)의 총 1일 용량은 환자에게 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 예를 들어, 이와 종종 관련된 대사성 질환 또는 장애에 유리한 영향을 미치는, 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과 병용하여 약제 또는 약물로서의 본 발명에 따른 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체성 형태, 또는 다형체성 형태 및 수화물의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약물의 예는 다음과 같다:
1. 혈당을 저하시키는 약물, 항당뇨병제,
2. 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 연관된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 성분,
3. 이상지질혈증의 치료를 위한 활성 성분,
4. 항죽상동맥경화증 약물,
5. 항비만제,
6. 소염 활성 성분,
7. 항혈전 활성 성분,
8. 고혈압 치료를 위한 활성 성분,
9. 심부전 치료를 위한 활성 성분.
이들은 특히 효과에 있어서 상승작용 개선을 위해 화학식 I의 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분 병용물은 환자에게 활성 성분의 별도의 투여 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제 중에 존재하는 병용 산물 형태로 투여될 수 있다.
병용 산물을 위한 적합한 추가의 활성 성분은 특히 다음과 같다:
문헌[참조: Rote Liste 2011, Chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[참조: Rote Liste 2011, Chapter 17]에 언급된 모든 항고혈압 제제; 문헌[참조: Rote Liste 2011, Chapter 19]에 언급된 모든 슬리밍제/식욕억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2011, Chapter 27]에 언급된 모든 베타 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제 및 레닌-안지오텐신-시스템의 억제제, 예를 들어, 암로디핀; 문헌[참조: Rote Liste 2011, Chapter 1]에 언급된 모든 슬리밍제/식욕억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2011, Chapter 58]에 언급된 모든 지질 감소제. 하나의 양태에서, 이들은 베나제프릴(Benazepril), 카프토프릴(Captopril), 실라자프릴(Cilazapril), 에날라프릴(Enalapril), 포시노프릴(Fosinopril), 이미다프릴(Imidapril), 리시노프릴(Lisinopril), 모엑시프릴(Moexipril), 페린도프릴(Perindopril), 퀴나프릴(Quinapril), 라미프릴(Ramipril), 스피라프릴(Spirapril), 트란돌라프릴(Trandolapril) 또는 조페노프릴(Zofenopril)과 같은 ACE(안지오텐신 전환 효소: Angiotensin Converting Enzyme) 억제제와 병용될 수 있다.
하나의 양태에서, 이들은 베라파밀(Verapamil), 갈로파밀(Gallopamil), 펜딜린(Fendilin), 딜티아젬(Diltiazem), 니트렌디핀(Nitrendipin), 펠로디핀(Felodipin), 암로디핀(Amlodipin), 니페디핀(Nifedipin), 레르카니디핀(Lercanidipin), 니모디핀(Nimodipin), 니카르디핀(Nicardipin), 라시디핀(Lacidipin), 이스라디핀(Isradipin), 니솔디핀(Nisoldipin), 닐바디핀(Nilvadipin) 또는 마니디핀(Manidipin)과 같은 칼슘 채널 차단제와 병용될 수 있다.
이들은 특히 작용의 상승작용 개선을 위해 화학식 I의 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 상기 활성 성분 병용물은 환자에게 상기 활성 성분을 별도로 첨가하거나 복수의 활성 성분이 약제학적 제제 중에 존재하는 병용 제제 형태로 투여될 수 있다. 하기 언급된 활성 성분 대부분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006]에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 화합물(화학식 I)의 무수 상 또는 무수상 및/또는 수화물의 혼합물, 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물은, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료요법 및/또는 예방조치/예방을 포함하는 치료에 사용되고, 특히 고혈압, 폐고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초혈관 장애, 말초 동맥 폐쇄증(PAOD), 관상동맥 심질환, 협심증, 심비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전을 포함한 말초 장기 손상, 폐섬유증, 간섬유증, 간부증, 신증(고혈압으로 유발된, 비-고혈압으로 유발된 및 당뇨병성 신증 포함), 신부전증, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌허혈증, 통증, 예를 들어, 신경병증 통증; 신경 퇴화, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, 골다공증과 같은 골병증, 세균에 의한 소화관의 감염, 패혈증, 암 발병 및 진행, 예를 들어, 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 약물의 제조를 위한, 특히, 고혈압, 폐고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초혈관 장애, 말초 동맥 폐쇄증(PAOD), 관상동맥 심질환, 협심증, 심비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전을 포함한 말초 장기 손상, 폐섬유증, 간섬유증, 간부증; 고혈압으로 유발된, 비-고혈압으로 유발된 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전증, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌허혈증, 통증, 예를 들어, 신경병증 통증; 신경 퇴화, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 예를 들어, 골다공증, 세균에 의한 소화관의 감염, 패혈증, 암 발병 및 진행, 예를 들어, 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료요법 및/또는 예방조치/예방을 포함하여 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체성 형태, 또는 다형체성 형태 및/또는 수화물의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 1을 함유한다. 또 다른 양태에 따라서, 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 2 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 3 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 4와 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 1, 예를 들어, 화합물(화학식 I)의 다형체 3과 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 1 또는 화합물(화학식 I)의 다형체 4와 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 1을 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 3을 함유한다. 또 다른 양태에 따라, 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 1 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 2 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 4와 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 3, 예를 들어, 다형체 4와 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 3을 함유한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 4를 함유한다. 또 다른 양태에 따라, 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 1 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 2 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 3과 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 4, 예를 들어, 다형체 2와 배합된 화합물(화학식 I)의 다형체 4를 함유한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 수화물을 함유한다. 또 다른 양태에 따라, 약제학적 조성물은 화합물(화학식 I)의 다형체 1 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 2 및/또는 화합물(화학식 I)의 다형체 4와 배합된 화합물 (I)의 수화물을 함유하고, 예를 들어, 다형체 2와 배합된 화합물(화학식 I)의 수화물을 함유한다. 본 발명의 한 양태에서, 수화물은 단독으로 사용되고, 즉 약제학적 조성물 중에 다른 다형체가 실질적으로 없는 것이 사용된다. 실질적으로 없다는 것은, 이것이 다른 다형체, 특히 다형체 2의 하나 이상을 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 다형체성 형태 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 추가의 측면에서, 본 발명은 결정화 단계를 포함하는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 정제 방법에 관한 것이고, 상기한 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 다형체 4, 또는 수화물이 수득된다. 상기 방법은 바람직하게는 하기된 바와 같은 다형체 1, 다형체 2, 다형체 3, 다형체 4, 또는 이수화물의 제조를 포함한다. 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 정제 방법의 또 다른 양태에서, 이의 메틸 아세테이트 용매화물, 1,4 디옥산 용매화물 또는 아세토니트릴 용매화물이 제조되고 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 다형체성 형태 및 용매화물은 화합물(화학식 I)의 용액 또는 화합물(화학식 I)의 현탁액 또는 고체 화합물(화학식 I)로부터 시작하여 화합물(화학식 I)을 결정화 또는 재결정화함으로써 수득할 수 있다. 화합물(화학식 I)의 용액, 또는 화합물(화학식 I)의 현탁액은 화합물(화학식 I)의 화학적 합성의 말미에 수득할 수 있거나, 또는 이전에 합성된 조악한 화합물(화학식 I)을 용해 또는 현탁시킴으로써 수득될 수 있다. 용어 "조악한 화합물(화학식 I)"은 이의 결정 성질에 대해 확인할 수 없으며, 독특한 다형체성 형태 또는 용매화물 또는 또 다른 독특한 다형체성 형태 또는 용매화물로 전환될, 화합물(화학식 I)의 임의의 형태, 예를 들어, 화학적 합성으로부터 직접 수득한 물질, 독특한 다형체성 형태 또는 용매화물, 또는 다형체성 형태 및/또는 용매화물의 혼합물을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 다형체성 형태 1, 3 및 4, 및 용매화물은,
(a) 예를 들어, 조악한 화합물(화학식 I)을 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올); 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤); 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 디옥산); 또는 기타 용매(예: 아세토니트릴 또는 메틸 아세테이트)와 같은 적합한 용매 중에서 용해 또는 현탁시킴으로써 화합물(화학식 I)의 용액 또는 현탁액을 제공하는 단계(여기서, 화합물(화학식 I)의 용액은 일반적으로 투명한 용액이고, 임의로 여과될 수 있다),
(b) 목적하는 독특한 다형체 또는 용매화물의 결정을 형성하기 위해 또는 목적하는 독특한 다형체 또는 용매화물을 형성하도록 하기 위해, 교반과 같은 진탕하에 또는 진탕없이 상기 용액 또는 현탁액을 유지, 가열, 냉각 및/또는 농축시키고/시키거나, 하나 이상의 추가의 용매를 첨가하는 단계, 및
(c) 상기 독특한 다형체 또는 용매화물을 분리시키는 단계
에 의해 수득될 수 있다.
화합물(화학식 I)의 다형체성 형태 및 용매화물의 제조방법은 통상적인 장치 및 표준 과정에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 단계(b)의 용액 또는 현탁액은 주위 압력 또는 감압에서 부분적으로 또는 완전히 증류시킴에 의해 농축시킬 수 있다. 단계(c)의 다형체 또는 용매화물의 분리는 여과 또는 진공 여과 또는 원심분리와 같은 임의의 통상적인 기술에 의해 수행할 수 있다. 분리는 또한, 예를 들어, 승온 및/또는 감압을 적용함에 의해, 예를 들어, 약간의 감압에서, 대략 실온에서, 즉 약 18℃ 내지 약 25℃, 예를 들어, 약 20℃ 또는 약 40℃의 온도에서 건조시킴을 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, 용액 또는 현탁액은 단계(a) 또는 단계(b)에서 씨딩하여 결정화 또는 다형체 전환을 촉진시킬 수 있다. 씨딩은 바람직하게는 소량의 목적하는 다형체 또는 용매화물, 예를 들어, 다형체 1, 다형체 3 또는 다형체 4로 수행한다.
본 발명의 추가의 측면은, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 용액을 수득하도록 하기에 적합한 온도에서 물을 함유하는 적합한 용매 또는 물 단독 중에 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 용해시키는 단계,
(b) 이수화물의 결정을 형성하도록 하기에 충분히 용매를 부분적으로 증발시키거나, 상기 용액을 냉각시키고 이를 이수화물의 결정을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안 유지시켜, 용액을 농축시키는 단계 및
(c) 상기 이수화물을 분리시키는 단계
를 포함한다.
6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온을 용해 및 결정화시키기 위한 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 아세톤/물, 메틸 에틸 케톤/물, 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물, 아세토니트릴/물 또는 물로부터 선택될 수 있다.
용액을 수득하기에 적합한 온도는 약 55℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 65℃이다.
농축에 의한 이수화물 결정의 침전물을 형성하도록 하기에 충분한 기간은, 예를 들어, 약 1시간 내지 10일, 예를 들어, 약 2일이다. 용액의 냉각은, 예를 들어, 이를 실온에 방치시키고/시키거나 약 1분 내지 약 30분 내 능동 냉각시킴에 의해 수행할 수 있고, 샘플 크기에 따라 다양할 수 있다. 냉각에 의해 수득된 온도는 약 0℃이다.
상기 언급한 용매 혼합물 내의 함수율은 사용된 용매에 따라 다양할 수 있지만, 유기 용매 및 물에 대해 광범위에서 다양할 수 있다. 이는, 예를 들어, 에탄올/물, 2-프로판올/물 또는 아세톤/물과 같은 용매 혼합물에 대해 약 4:1 내지 1:4(v/v)의 범위일 수 있지만, 이는 물이 보다 많을 수 있고 또한 순수한 물이 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 4:1의 용매/물 혼합물이 사용된다. 또 다른 양태에서, 아세톤/물 혼합물이 사용된다. 하나의 양태에서, 아세톤/물의 3:1(v/v)의 비, 다른 양태에서, 3:2(v/v)의 범위가 사용된다.
바람직한 양태에 따라, 용액은 이수화물 결정과, 바람직하게는 단계(b) 동안 씨딩될 수 있다.
수득된 이수화물의 건조는, 이수화물의 과건조 및 결정으로부터의 물의 손실을 방지하기 위해, 예를 들어, 소정의 습도(약 30% 이상의 물)를 갖는 질소 스트림을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 2의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 약 20 내지 약 40℃의 온도에서 상대 습도가 2% 미만인 약간 낮은 습도, 바람직하게는 질소 또는 공기와 같은 가스로 노출시키는 단계;
(b) 상기 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 대략 실온에서 화합물(화학식 I)의 다형체 2를 형성하도록 하기에 충분한 기간, 예를 들어, 약 1일 내지 약 50일, 예를 들어, 약 28일 동안 유지시키는 단계; 및
(c) 상기 다형체 2를 분리시키는 단계
를 포함한다.
공기로의 노출 기간은 샘플 크기에 따라 다양할 수 있으며, 작은 샘플의 경우 1일 미만일 수도 있다.
본 발명의 하나의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 1의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a) 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 가열시킴에 의해 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 또는 이의 이수화물을 메탄올과 이소프로판올과의 용매 혼합물(바람직하게는 약 2 대 1의 비) 중에 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b) 예를 들어, 약 0℃의 온도로, 다형체 1 결정을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 30분 내지 약 4시간 동안 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 다형체 1을 분리시키는 단계
를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 3의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 또는 이의 이수화물을 적합한 용매(예: 메탄올) 중에서 예를 들어, 대략 실온, 또는 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 용해시켜 용액을 수득하는 단계;
(b) 예를 들어, 약 0℃의 온도로 다형체 3 결정을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 30분 내지 약 4시간 동안 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 다형체 3을 분리시키는 단계;
또는
(a') 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 대략 실온에서 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b') 상기 현탁액을 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 25℃, 보다 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 다형체 3 결정을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 1일 내지 약 50일 동안, 예를 들어, 약 35일 동안 유지시키는 단계; 및
(c') 상기 다형체 3을 분리시키는 단계
를 포함한다.
결정화 조건에 따라, 이러한 방법에서, 다형체 3은 또 다른 다형체, 예를 들어, 다형체 1 또는 4와 함께 수득될 수 있다. 바람직한 양태에 따라, 용액은 다형체 3 결정과, 바람직하게는 단계(b) 동안 씨딩될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 다형체 4의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 대략 실온에서 2-부탄올 중에 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 상기 현탁액을 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 25℃, 보다 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 다형체 4 결정을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 1일 내지 약 50일 동안, 예를 들어, 약 35일 동안 유지시키는 단계; 및
(c) 상기 다형체 4를 분리시키는 단계
를 포함한다.
바람직한 양태에 따라, 용액은 다형체 4 결정과, 바람직하게는 단계(b) 동안 씨딩될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 메틸 아세테이트 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 대략 실온에서 메틸 아세테이트 중에서 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 상기 현탁액을 대략 실온에서 메틸 아세테이트 용매화물을 형성하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 1일 내지 약 50일 동안, 예를 들어, 약 35일 동안 유지시키는 단계; 및
(c) 상기 메틸 아세테이트 용매화물을 분리시키는 단계
를 포함한다.
분리 조건에 따라, 용매화물은 이수화물과 같은 다른 다형체인 형태 1 또는 3으로 부분적으로 전환될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 1,4-디옥산 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 대략 실온에서 1,4-디옥산 중에서 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 상기 현탁액을 대략 실온에서 1,4-디옥산 용매화물을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 1일 내지 약 50일 동안, 예를 들어, 약 28일 동안 유지시키는 단계; 및
(c) 상기 1,4-디옥산 용매화물의 침전물을 분리시키는 단계
를 포함한다.
분리 조건에 따라, 디옥산 용매화물 및 추가로 이수화물이 수득될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 아세토니트릴 용매화물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(a) 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 대략 실온에서 아세토니트릴 중에서 현탁시켜 현탁액을 수득하는 단계;
(b) 상기 현탁액을 대략 실온에서 아세토니트릴 용매화물을 형성하도록 하기에 충분한 기간 동안, 예를 들어, 약 1일 내지 약 50일 동안, 예를 들어, 약 35일 동안 유지시키는 단계; 및
(c) 상기 아세토니트릴 용매화물의 침전물을 분리시키는 단계
를 포함한다.
분리 조건에 따라, 아세토니트릴 용매화물, 이수화물 뿐만 아니라, 추가로 형태 1 및 3을 수득할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다형체 및 용매화물의 형성을 실시예로 설명한다. 다형체 및 용매화물을 제조하기 위한 출발 물질로서의 화합물(화학식 I)은 WO 2007/012421에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다. 이수화물이 사용되거나 수득되는 경우, 이는 명시된다. 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드는 "화합물(화학식 I)"로 약칭된다.
달리 언급되지 않는다면, 건조는 감압(약 < 50mbar)하에 40℃에서 밤새 하기 언급한 모든 형성 및 성숙 실험에서 수행하였다. 다형체, 수화물 및 용매화물은 이들의 XRPD 패턴으로 확인하고 특성확인하였다.
1) 이수화물의 형성(C14H21ClN2O4, MW = 316.78)
a) 10g의 조악한 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 70℃의 25mL의 물 중에 용해시켰다. 상기 용액을 55℃로 냉각시키고, 75mL의 아세톤을 첨가했다. 혼합물을 3시간 내에 실온으로 냉각시키고, 결정화를 위해 2일 동안 방치시켰다. 6시간 동안 냉각(4℃)시킨 후에, 상기 생성물을 여과를 통해 분리시키고, 아세톤/물(3:1)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 7.9g(순도 97.1%)의 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 수득했다.
함수율(칼 피셔): 10.52%
b) 8.5g의 조악한 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 65℃의 21.5mL의 물 중에 용해시켰다. 온도를 1시간 내에 50℃로 낮추고, 32.3mL의 아세톤을 30분 내에 첨가했다. 온도를 40℃로 낮추고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 결정성 물질을 수집하고, 물/아세톤(1/3)으로 세척하고, 건조시켜 4.54g(순도 > 99.9%)의 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 이수화물을 수득했다.
함수율(칼 피셔) 10.6%
Figure 112014012428219-pct00003
c) 0.205g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 약 65℃의 20mL의 에탄올 및 3mL의 물 중에 용해시켰다. 용매를 교반된 용액으로부터 동일한 온도에서 밤새 증발되도록 하였다.
d) 0.200g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 65℃의 20mL의 에탄올 및 4mL의 물 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 신속하게 냉각시켰다. 45분 후에, 상기 생성물을 진공 여과로 분리시키고, 건조시켰다.
동일한 방식으로, 실시예 c) 및 d)에서 에탄올을 테트라하이드로푸란 또는 메틸 에틸 케톤으로 대체시키는 경우, 이수화물이 수득되었다.
e) 0.204g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 65℃의 3mL의 물 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 신속하게 냉각시켰다. 30분 후에, 상기 생성물을 진공 여과로 분리시키고, 건조시켰다.
2) 다형체 1의 형성(C14H17N2O2Cl, MW = 280.76)
1.2g의 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 이소프로판올 중에 현탁시키고, 6시간 동안 교반시켰다. 고체 재료(1.14g)를 여과로 분리시켰다. 따라서, 60.7mg을 0.352mL의 이소프로판올과 0.647mL의 메탄올과의 혼합물 중에 현탁시켰다. 투명 용액이 수득될 때까지, 상기 혼합물을 가열하였다. 냉각시, 결정성 생성물이 수득되는데, 이는 여과에 의해 분리되었다.
3) 다형체 2의 형성(C14H17N2O2Cl, MW = 280.76)
약 3mg의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 25℃에서 건조 질소 대기(질소 스트림)로 적어도 6시간 동안 노출시켰다. 이러한 처리 후에, 샘플의 X선 회절 패턴은 상 2에 상응한다.
4) 다형체 3의 형성(C14H17N2O2Cl, MW = 280.76)
a) 0.201g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 65℃의 20mL의 아세토니트릴 및 3mL의 물 중에 용해시켰다. 용매를 교반된 용액으로부터 동일한 온도에서 밤새 증발되도록 한다. 다형체 3 및 이수화물 미량을 수득하였다.
b) 0.208g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 65℃의 10mL의 메탄올 중에 용해시켰다, 교반된 용액을 0℃로 신속하게 냉각시켰다. 30분 후에, 상기 생성물을 진공 여과로 분리시키고, 건조시켰다.
c) 0.203g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 20℃의 1.2mL의 메탄올 중에 현탁시키고, 35일 동알 교반시켰다. 상기 생성물을 진공 여과로 분리시키고, 건조시켰다.
화합물(화학식 I)의 이수화물을 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 중에 현탁시키는 경우, 샘플 생성물(다형체 3)을 수득하였다.
5) 다형체 4의 형성(C14H17N2O2Cl, MW = 280.76)
a) 0.202g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 20℃의 2.0mL의 2-부탄올 중에 현탁시키고, 35일 동안 교반시켰다. 상기 생성물을 진공 여과로 분리시키고, 건조시켰다.
6) 메틸 아세테이트 용매화물의 형성
a) 0.208g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 2.5mL의 메틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 용액을 실온에서 35일 동안 밀폐된 용기 중에서 교반시켰다. 상기 현탁액 중에 존재하는 고체는 현탁액 중에서 XRPD로 측정된 바와 같이 메틸 아세테이트 용매화물이었다.
진공 여과 및 건조 후에, 형태 1 및 3을 함유하는 이수화물을 수득하였다.
7) 1,4 디옥산 용매화물의 형성
a) 0.204g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 20℃의 2.5mL의 1,4-디옥산 중에 35일 동안 계속해서 교반하면서 용해시켰다. 상기 현탁액 중에 존재하는 고체는 현탁액 중에서 XRPD로 측정된 바와 같이 메틸 아세테이트 용매화물이었다.
진공 여과 및 건조 후에, 이수화물을 함유하는 용매화물을 수득하였다.
8) 아세토니트릴 용매화물의 형성
a) 0.206g의 화합물(화학식 I)(이수화물)을 2.5mL의 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 20℃에서 35일 동안 교반시켰다. 상기 현탁액 중에 존재하는 고체는 현탁액 중에서 XRPD로 측정된 바와 같이 아세토니트릴 용매화물이었다.
상기 현탁액 중에 존재하는 고체는 진공 여과를 통해 분리시켰고, 감압하에 실온에서 밤새 건조시켰다.
진공 여과 및 건조 후에, 형태 1 및 3을 함유하는 이수화물을 수득하였다.
9) 성숙 실시예
소정의 온도에서 성숙 실험(슬러리 전환)에 의해, 화합물(화학식 I)의 다형체 및 수화물의 상대적 안정성이 조사되었다.
이하의 성숙 실험은 이수화물로부터 시작하여 현탁액을 소정의 조건하에 교반시켜 수행하였다. 진공 여과 후에 뿐만 아니라 40℃에서 진공(< 50mbar) 중에서 밤새 건조시킨 후에, 샘플을 현탁액 중에서 XRPD로 조사하였다. 분리된 물질은 또한 DSC와 TGA로 조사하였다.
a) 35일 동안 20℃의 0.4mL의 물 중에서 0.210g의 화합물(화학식 I)의 이수화물의 성숙
이수화물의 유사한 성숙은 물/메탄올(vol/vol 1:1) 중에서 그리고 물/에탄올(vol/vol 1:1) 중에서 수행하였다. 모든 성숙 실험에서, 고체는 이수화물로서 잔류하였다.
이하의 성숙 실험은 화합물(화학식 I)의 이수화물로부터 시작하여 현탁액을 소정의 조건하에 교반시키고, 상기 고체를 진공 여과에 의해 분리시킴으로써 수행되었다. 진공 여과 후에 뿐만 아니라 건조시킨 후에, 샘플을 현탁액 중에서 XRPD로 조사하였다. 분리된 물질은 또한 DSC와 TGA로 조사하였다.
(b) 35일 동안 20℃의 1.2mL의 메탄올 중에서 0.203g의 화합물(화학식 I)의 이수화물의 성숙
c) 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올을 사용함으로써 (b)에서와 같이 성숙을 또한 수행하였다.
모든 실험(b) 및 (c)에서 다형체 3을 수득하였다.
d) 35일 동안 20℃의 2.0mL의 2-부탄올 중에서 0.202g의 화합물(화학식 I)의 이수화물의 성숙. 다형체 4가 건조 후에 수득되었다.
화합물(화학식 I)의 이수화물 및 다형체 1, 3 및 4로 이루어진 상의 상 혼합물의 현탁액의 이하의 성숙 실험은 0, 20 및 40℃에서 수행되었다. 생성물은 진공 여과로 분리되고 건조 후에 분석되었다.
e) 2주 동안 0℃의 0.7mL의 2-프로판올 중의 0.3mg의 상 1, 23.9mg의 상 3, 29.9mg의 상 4 및 27.9mg의 이수화물의 혼합물의 성숙.
f) 2주 동안 0℃의 2.0mL의 2-부탄올 중의 0.3mg의 상 1, 27.2mg의 상 3, 18.1mg의 상 4 및 29.6mg의 이수화물의 혼합물의 성숙.
g) e) 및 f)에서와 같은 유사한 실험이 각각 20℃ 및 40℃에서 2-프로판올 및 2-부탄올 중의 상 1, 상 3, 상 4 및 이수화물의 상응하는 혼합물로 수행되었다.
모든 실험 e), f) 및 g)에서, 다형체 3은 여과 및 건조 후에 수득되었다.
수행된 성숙 실험은 발견된 것 중에서 다형체 상 3이 조사된 온도 범위에서 열역학적으로 가장 안정한 무수물 형태임을 입증한다.
10) 무정형 화합물(화학식 I)의 형성
80mg의 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 물 40mL에 용해시키고, 용액을 동결건조시켰다: 용액을 액체 질소에서 동결시키고 약 16시간 동안 고진공에 노출시켰다. 이어서, 상기 수득된 동결건조물을 X선 분말 회절시켜, 수득된 샘플이 X선에 의해 결정된 바와 같이 무정형임을 입증하였다(도 12).
분석 방법 및 작동 조건
X선 분말 회절(XRPD)
모든 X선 분말 회절은 CuKα1 방사선(λ는 1.54060Å이다)을 사용하여 Stoe Stadi-P 투과 회절분석기로 수행하였다. 실온 분말 회절을 위해, 선형 위치 감지성 검출기를 사용하였고, 온도-분해 XRPD 이미지를 위해, 플레이트 위치 감지성 검출기(IP-PSD)를 사용하였다. 달리 언급되지 않는 한, X선 분말 회절은 실온에서 수행하였다. 무수 샘플은 평판 제제에서 조사한 반면, 현탁액은 석영 유리 모세관에서 조사하였다. 측정된 데이타는 소프트웨어 WinXPOW V2.12를 사용하여 평가하고 플롯팅하였다.
화합물(화학식 I)의 상 1, 2, 3 및 4, 이수화물 뿐만 아니라 메틸-아세테이트 용매화물, 1,4-디옥산 용매화물 및 아세토니트릴 용매화물의 관찰된 X선 분말 회절패턴을 도면에 나타내었다. 도에 나타낸 X선 분말 회절 패턴은 배경-공제된 것이다.
2θ(2세타) 각(°)(도)를 특정한다. 상기 특정 2θ(2세타) 각(°)(도)는 ± 0.6 °2θ의 잠재적 변수로 이해되었다.
특징적인 반사의 상대적 강도는 다음과 같이 특정한다. 반사의 상대적 강도는 이것이 대부분의 강한 반사의 강도의 75% 초과인 경우 또는 그 자체가 가장 강한 반사인 경우 "강"으로 지정하고, 이것이 가장 강한 반사의 강도의 20% 내지 75% 인 경우 "중"으로서 지정한다. 강도의 20% 미만은 "약"으로 지정한다.
온도-분해 X선 분말 회절패턴은 화합물(화학식 I)의 상 1, 2, 3 및 4가 선행하는 고체-고체 전이 없이 용융됨을 나타낸다.
열중량 분석( TGA )
열중량 분석은 METTLER TGA851e(모듈 TGA/SDTA851e/SF1100/042)을 사용하여 수행하였다. 뚜껑으로 밀봉된 100㎕의 Al 도가니(crucible)를 사용하였다. 측정 개시 직전에 상기 샘플 변환기로 뚜껑에 작은 구멍을 펀칭한다. 상기 오븐 셀에 약 50mL/분의 질소 가스 유동으로 퍼징시킨다. 상기 측정은 전형적으로 25℃에서 약 25분의 유지 시간으로 개시하고, 이어서 10℃/분의 속도로 샘플을 가열한다.
온도 및 중량 손실은 칼슘 옥살레이트 하이드레이트 참조 샘플로 체크하였다.
시차 주사 열량측정법(DSC)
모든 DSC 측정은 Mettler DSC822e(모듈 DSC822e/700/109/414935/0025)을 사용하여 수행하였다. 달리 지적되지 않는 경우, 밀봉된 뚜껑 및 구멍을 갖는 40㎕ Al 도가니를 사용하였다. 모든 측정은 50mL/분의 질소 가스 유동으로 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 가열 속도는 10℃/분이었다. 온도 및 열 유동은 인듐 참조물 용융 피크를 통해 보정하였다.
측정된 데이타는 소프트웨어 STARe V6.1을 사용하여 평가하였다.
동적 증기 수착( DVS )
수분 수착/탈착 등온선은 표면 측정 시스템으로부터 DVS-1 상에 기록하였다. 25℃에서 2 사이클 수행하였고, 여기서, 샘플은 먼저 무수 질소 가스로 처리하고, 이어서 상기 상대 습도는 0에서 95%로 단계적으로 증가시키고, 이어서 다시 0%로 감소시키고, 샘플의 중량을 측정하였다. 2 사이클 둘 다에 대한 전형적인 총 측정 시간은 약 20 내지 30시간이다.
데이타는 소프트웨어 DVSWin V. 2.15로 평가하였다.
결정 구조
화합물(화학식 I)의 이수화물의 결정 구조는 X선 단결정 구조 분석으로 결정하였다. 단결정 X선 회절 데이타는 SMART APEX 영역 검출기, 및 몰리브덴 Kα회전 양극 발생기를 장착하고 50kV/120mA에서 작동하며 0.5×5mm2의 미세 초점으로 조정된 Bruker/AXS 3 써클 회절 분석기상에 실온에서 수거하였다.

Claims (23)

  1. 화학식 I을 갖는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체(polymorph)로서,
    상기 다형체는 CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴(diffractogram)에서 반사가 적어도
    1) 15.4-15.8 및
    2) 16.5-16.8 ± 0.2 °2θ로부터 선택된 2개의 범위 내에서 나타나는, 화학식 I을 갖는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
    화학식 I
    Figure 112014012428219-pct00004
  2. 제1항에 있어서, 다형체 2이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 8.1, 15.8 및 16.5 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  3. 제2항에 있어서, 다형체 2이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 8.1, 15.8, 16.5, 22.2, 25.0 및 26.6 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  4. 제1항에 있어서, 다형체 1이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 4.5, 15.4, 16.8, 21.7 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  5. 제4항에 있어서, 다형체 1이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 4.5, 15.4, 16.8, 21.7, 22.8 및 24.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  6. 제1항에 있어서, 다형체 3이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 4.5, 15.4, 16.7, 21.7 및 25.5 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  7. 제6항에 있어서, 다형체 3이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 4.5, 15.4, 16.7, 21.7, 22.3 및 25.5 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  8. 제1항에 있어서, 다형체 4이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서의 반사를 적어도 15.4, 16.7, 21.5 및 30.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  9. 제8항에 있어서, 다형체 4이고, CuKα1 방사선을 사용한 X선 분말 회절패턴에서 반사를 적어도 15.4, 16.7, 16.9, 21.5, 22.4 및 30.7 °2θ ± 0.2 °2θ에서 갖는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약물(medicament)로서 사용하기 위한, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압, 폐고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초혈관 장애, 말초 동맥 폐쇄증(PAOD), 관상동맥 심질환, 협심증, 심비대증, 심부전, 허혈성 질환, 말초 장기 손상, 폐섬유증, 간섬유증, 간부증, 신증, 신부전증, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌허혈증, 통증, 신경 퇴화, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, 골병증, 세균에 의한 소화관의 감염, 패혈증 또는 암 발병 및 진행의 치료 또는 예방용 약물로서 사용하기 위한, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따르는 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 고혈압, 폐고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초혈관 장애, 말초 동맥 폐쇄증(PAOD), 관상동맥 심질환, 협심증, 심비대증, 심부전, 허혈성 질환, 말초 장기 손상, 폐섬유증, 간섬유증, 간부증, 신증, 신부전증, 신장섬유증, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌허혈증, 통증, 신경 퇴화, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역 질환, 골병증, 세균에 의한 소화관의 감염, 패혈증 또는 암 발병 및 진행을 치료 또는 예방하기 위한, 고체 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신증의 치료 또는 예방용 약물로서 사용하기 위한, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 신증이 당뇨병성 신증인, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 청구된 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 약제(pharmaceutical).
  17. 제16항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 하나 이상의 항당뇨병제, 활성 혈당강하 성분 또는 항고혈압제를 포함하는, 약제.
  18. 제16항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 하나 이상의 베타 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 또는 레닌-안지오텐신의 억제제를 포함하는, 약제.
  19. 제18항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 베라파밀(Verapamil), 갈로파밀(Gallopamil), 펜딜린(Fendilin), 딜티아젬(Diltiazem), 니트렌디핀(Nitrendipin), 펠로디핀(Felodipin), 암로디핀(Amlodipin), 니페디핀(Nifedipin), 레르카니디핀(Lercanidipin), 니모디핀(Nimodipin), 니카르디핀(Nicardipin), 라시디핀(Lacidipin), 이스라디핀(Isradipin), 니솔디핀(Nisoldipin), 닐바디핀(Nilvadipin) 또는 마니디핀(Manidipin)을 포함하는, 약제.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 암로디핀을 포함하는, 약제.
  21. 제16항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 하나 이상의 ACE(안지오텐신 전환 효소: Angiotensin Converting Enzyme) 억제제를 포함하는, 약제.
  22. 제21항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 베나제프릴(Benazepril), 카프토프릴(Captopril), 실라자프릴(Cilazapril), 에날라프릴(Enalapril), 포시노프릴(Fosinopril), 이미다프릴(Imidapril), 리시노프릴(Lisinopril), 모엑시프릴(Moexipril), 페린도프릴(Perindopril), 퀴나프릴(Quinapril), 라미프릴(Ramipril), 스피라프릴(Spirapril), 트란돌라프릴(Trandolapril) 또는 조페노프릴(Zofenopril)을 포함하는, 약제.
  23. 제1항에 있어서, 제4항에 정의된 다형체 1, 제2항에 정의된 다형체 2, 제6항에 정의된 다형체 3, 또는 제8항에 정의된 다형체 4가 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 이수화물의 제조에 사용되는, 6-(피페리딘-4-일옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드의 결정성 다형체.
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