JP5698226B2 - 2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶相 - Google Patents
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Description
(a)CuKα1線を用いる透過モード(transmission mode)での粉末X線ディフラクトグラム(diffractogram)において、2θ角[°]で、6.7±0.2(強度:中程度(medium))、13.2±0.2(中程度)、17.6±0.2(中程度)、19.1±0.2(中程度)、20.0±0.2(強い)、21.4±0.2(強い)、22.5±0.2(中程度)の特徴的な反射(reflection);及び/又は
(b)近赤外レーザー(λ=1064nm)を用いるFT(フーリエ変換(Fourier-Transformation))ラマンスペクトルにおいて、3050±2cm-1、2929±2cm-1、2887±2cm-1、1605±2cm-1、1293±2cm-1、1042±2cm-1での特徴的なシグナル(signals)。
(a)CuKα1線線を用いる透過モードでの粉末X線ディフラクトグラムにおいて、2θ角[°]で、6.3±0.2(強度:中程度)、8.7±0.2(中程度)、12.6±0.2(中程度)、16.4±0.2(強い)、17.3±0.2(中程度)、19.3±0.2(中程度)、19.8±0.2(中程度)の特徴的な反射;及び/又は
(b)近赤外レーザー(λ=1064nm)を用いるFT(フーリエ変換)ラマンスペクトルにおいて、3054±2cm-1、2946±2cm-1、1604±2cm-1、1294±2cm-1、1044±2cm-1での特徴的なシグナル。
(a)CuKα1線線を用いる透過モードでの粉末X線ディフラクトグラムにおいて、2θ角[°]で、9.0±0.2(中程度)、15.5±0.2(中程度)、16.8±0.2(中程度)、20.3±0.2(中程度)、21.0±0.2(強い)、25.6±0.2(中程度)の特徴的な反射;及び/又は
(b)近赤外レーザー(λ=1064nm)を用いるFT(フーリエ変換)ラマンスペクトルにおいて、3047±2cm-1、2935±2cm-1、1601±2cm-1、1293±2cm-1、1042±2cm-1での特徴的なシグナル。
(a)CuKα1線を用いる透過モードでの粉末X線ディフラクトグラムにおいて、2θ(2シータ)角[°]で、6.4±0.2(強度:中程度)、12.0±0.2(中程度)、13.6±0.2(強い)、18.5±0.2(中程度)、18.9±0.2(強い)、21.7±0.2(中程度)、22.4±0.2(中程度)、27.2±0.2(中程度)の特徴的な反射;及び/又は
(b)近赤外レーザー(λ=1064nm)を用いるFT(フーリエ変換)ラマンスペクトルにおいて、3055±2cm-1、2923±2cm-1、1606±2cm-1、1044±2cm-1での特徴的なシグナル。
(a)化合物Iの溶液又は懸濁液を、例えば、適切な溶媒中に粗化合物Iを溶解又は懸濁することによって[上記において、化合物Iの溶液は通例、透明な溶液であり、そして所望によりろ過される]提供することと、
(b)溶液又は懸濁液を維持し、加熱し、冷却し及び/又は濃縮し、及び/又は、撹拌などのかき混ぜを行うか、若しくは行わずに、1つ又はそれ以上の更なる溶媒を加えて、所望の別個の多形又は溶媒和物の結晶析出物を形成させるか、あるいは所望の別個の多形形態又は溶媒和物を形成させることと、
及び
(c)個別の多形又は溶媒和物を単離すること
によって得ることができる。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを、メタノール、エタノール、メタノール/水、エタノール/水、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル及び塩化メチレンから成る群より選択される溶媒中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;(b)この懸濁液を、多形1の結晶を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日間のように約1日〜約50日間、約室温で維持する工程と;
(c)多形1の析出物を単離する工程;
又は
(a’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される溶媒中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;
(b’)この懸濁液を、約0℃〜約45℃、好ましくは約15℃〜約25℃、より好ましくは約20℃の温度で、多形1の結晶を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日間のように約1日〜約50日間、維持する工程と;
(c’)多形1の析出物を単離する工程;
又は
(a’’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをアセトン中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;
(b’’)この懸濁液を、約15℃〜約40℃の温度で、多形1の結晶を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日間のように約1日〜約50日間、維持する工程と;
(c’’)多形1の析出物を単離する工程;
又は
(a’’’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをエタノール中に、好ましくは約60℃〜約70℃の温度に加熱しながら、溶解して、溶液を得る工程と;
(b’’’)この溶液を、好ましくは、撹拌しながら、約0℃の温度に急速冷却する工程と;
(c’’’)多形1の析出物を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをクロロホルム中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;
(b)この懸濁液を、約室温で、化合物Iのクロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日間のように約1日〜約50日間、維持する工程と;
(c)この析出物を単離する工程と;
(d)この析出物を約20℃〜約100℃の温度で、好ましくは約室温で、又は約60℃〜約100℃の温度で、多形2を形成させるのに十分な期間、例えば、温度が室温である場合には、約28日間のように約1日〜50日間、維持する工程と;
(e)多形2を単離する工程;
又は
(a’)好ましくは、約60℃の温度に加熱しながら、2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをクロロホルムに溶解して、溶液を得る工程と;
(b’)化合物Iのクロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、好ましくは撹拌しながら約1時間、この溶液を約0℃の温度に急速冷却する工程と;
(c’)この析出物を単離する工程と;
(d’)この析出物を、約20℃〜約100℃の温度で、好ましくは約室温で、又は約60℃〜約100℃の温度で、多形2を形成させるのに十分な期間、例えば、温度が室温である場合には、約28日間のように約1日〜50日間、維持する工程と;
(e’)多形2を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを酢酸ブチル中、例えば、約室温又は約55℃〜約65℃の温度で、溶解して、溶液を得る工程と;
(b)この溶液を、高温、例えば、約55℃〜約65℃で、及び減圧、例えば、約200ミリバール〜約20ミリバールの圧力で、酢酸ブチルを蒸発させることによって濃縮する工程、及び/又は、多形3の結晶の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約1時間〜約4時間、例えば、約0℃の温度に、冷却する工程と;
(c)多形3を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを、アセトン、酢酸ブチル及びアセトニトリルから成る群より選択された溶媒中、アセトンの場合には、約55℃〜約70℃、好ましくは約55℃〜約60℃、より好ましくは約56℃の温度で、酢酸ブチル又はアセトニトリルの場合には、好ましくは、約60℃〜約70℃、より好ましくは約65℃の温度で、溶解して、溶液を得る工程と;
(b)この溶液を、例えば、バッチサイズに応じて、約10分にわたって、又は約30分にわたって、約−5℃〜約5℃の温度に急速冷却し、そしてこれをこの温度で、例えば、約0℃で、多形4の結晶の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、撹拌しながら約1時間、維持する工程と;
(c)多形4の析出物を単離する工程;
又は
(a’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを水/メタノール、エタノール、アセトン及びアセトニトリルから成る群より選択される溶媒中[水/メタノール、エタノール及びアセトニトリルの場合には、約55℃〜約70℃、好ましくは、約65℃の温度で]、溶解して、溶液を得る工程と;
(b’)この溶液を[水/メタノール、エタノール及びアセトニトリルの場合には、約55℃〜約70℃、好ましくは、約65℃の温度で]、溶媒を一部又は全部蒸発させることによって濃縮する工程、及び/又は、多形4の結晶の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約20時間のように約10時間〜30時間、約5℃〜約15℃、好ましくは、約10℃の温度に徐々に冷却する工程と;
(c’)多形4のこの析出物を単離する工程;
又は
(a’’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをメタノールに溶解して、溶液を得る工程と;
(b’’)ジイソプロピルエーテルを、例えば、約室温で撹拌しながら、この溶液に加えて、多形4の結晶の析出物を形成させる工程と;
(c’’)多形4のこの析出物を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを約室温でクロロホルム中に懸濁して、懸濁液を得る工程と;
(b)この懸濁液を、約室温で、クロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日間のように約1日〜約50日間、維持する工程と;
(c)クロロホルム溶媒和物のこの析出物を単離する工程;
又は
(a’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを、好ましくは、約60℃の温度に加熱しながら、クロロホルムに溶解して、溶液を得る工程と;
(b’)この溶液を、クロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、好ましくは、撹拌しながら、約1時間、約0℃に急速冷却する工程と;
(c’)クロロホルム溶媒和物の析出物を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを1,2−ジクロロベンゼン中約室温で懸濁して、懸濁液を得る工程と;
(b)この懸濁液を、1,2−ジクロロベンゼン溶媒和物を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日のように約1日〜約50日間、約室温に維持する工程と;
(c)1,2−ジクロロベンゼン溶媒和物のこの析出物を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
その方法が、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをトルエン中約室温で懸濁して、懸濁液を得る工程と;
(b)この懸濁液を、トルエン溶媒和物を形成させるのに十分な期間、例えば、約28日のように約1日〜約50日間、約室温に維持する工程と;
(c)トルエン溶媒和物のこの析出物を単離する工程;
を含んでなる、前記方法に関する。
2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドは、“化合物 I”と略記する。
次の例は、この発明の多形及び溶媒和物の形成を実施例によって説明している。出発物質としての粗化合物Iの製造方法は、例えば、WO 01/25189、US 6531495及びWO 2007/124849から当技術分野の当業者に知られている。減圧下での乾燥は、約0.2バールの圧力で行なわれた。
(a)1.003gの化合物Iを、65℃で1.86mlのエタノールに溶解した。この溶液の温度を、連続的に撹拌しながら0℃に急速に低下させた。約1時間の撹拌後、析出物を真空ろ過によって単離し、減圧下、室温で終夜乾燥した。
(b)45gの化合物I(多形4)を35mlのエタノール中で懸濁し、少量の多形1でシーディングし、そして室温で終夜撹拌した。この固体を翌日、真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。収量:純多形1(40g)。
(c)0.213gの化合物I(多形4)を、0.6mlのイソプロパノール中で懸濁し、少量の多形1でシーディングし、そして室温で4週間、密封容器中で撹拌した。この固体を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。
(a)1.003gの化合物Iを沸騰温度で0.94mlのクロロホルムに溶解した。連続的に撹拌しながら、この溶液の温度を急速に0℃に低下させた。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で終夜乾燥した。
(b)0.202gの化合物I(多形4)を、0.5mlのクロロホルム中で懸濁し、そして室温で4週間、密封容器中で撹拌した。この固体を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。
最後の合成工程から得られた粗化合物Iの黄色溶液404.2gを、60℃の温度、145〜40ミリバールの圧力で、ロータリーエバポレーター中で濃縮すると、122.4gの黄色の懸濁液が得られた。化合物Iは濃縮の間に、結晶化した。撹拌が容易であるこの懸濁液を、室温で30分間撹拌し、次いで0℃〜2℃の温度に冷却し、そして更に2.5時間撹拌した。化合物Iを吸引・ろ別し、5℃の温度を有する酢酸ブチルで2回、吸引フィルター上で洗浄し、そして20時間、真空乾燥キャビネット(vacuum cabinet drier)中、窒素で覆いながら、40℃で乾燥した。21.2gの白色のかさのある微細な結晶固体が得られ、これは、一部に多形4を有するが、圧倒的に多形3から構成されていた。
(a)0.207gの化合物Iを、65℃で0.4mlのエタノールに溶解し、そして65℃で連続的に撹拌しながら、溶媒を開放容器から蒸発させた。
(b)0.218gの化合物Iを、65℃で6.3mlの酢酸ブチルに溶解した。続いて、この溶液が入っている容器を、この溶液を連続的に撹拌しながら、0℃である周囲環境においた。1時間後、析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
(c)0.223gの化合物Iを、約56℃で0.5mlのアセトンに溶解した。この溶液の温度を、連続的に撹拌しながら20時間以内で徐々に10℃に低下させた。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
(d)0.231gの化合物Iを、約65℃で0.4mlのアセトニトリルに溶解した。この溶液が入っている容器を急速に0℃の周囲環境に置いた。この溶液を、結晶化が行なわれるまで約1時間撹拌した。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
(e)0.213gの化合物Iを約56℃で0.5mlのアセトンに溶解した。この溶液が入っている容器を、急速に0℃の周囲環境に置いた。この溶液を、結晶化が行なわれるまで約1時間撹拌した。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
(f)0.215gの化合物Iを、約65℃で0.4mlのアセトニトリルに溶解した。この溶液の温度を、連続的に撹拌しながら20時間以内で10℃に低下させた。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
0.220gの化合物I(多形4)を、0.6mlの1,2−ジクロロベンゼン中に懸濁した。この溶液を4週間、室温で、密閉容器中で撹拌した。懸濁液中に存在する固体を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。
(a)1.003gの化合物I(多形4)を、沸騰温度で0.94mlのクロロホルムに溶解し、そして連続的に撹拌しながら急速に0℃に冷却した。結晶化後、懸濁液中に存在する析出物は、クロロホルム溶媒和物から構成されていた。
(b)0.202gの化合物I(多形4)を、0.5mlのクロロホルム中で懸濁した。この懸濁液を、4週間、室温で撹拌した。この懸濁液中に存在する固体は、クロロホルム溶媒和物から構成されていた。
0.206gの化合物I(多形4)を、1.20mlのトルエン中に懸濁した。この懸濁液を、4週間、室温で撹拌した。この懸濁液中に存在する固体を、真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で終夜乾燥した。
粉末X線回折(XRPD)
粉末X線回折はすべて、CuKα1線を用いて、Stoe Stadi-P透過型回折計を用いて行なわれた。室温粉末回折の場合には、線形位置有感検出器(linear position sensitive detectors)が使用され、一方、温度分解XRPD(temperature-resolved XRPD)の場合には、イメージプレート位置有感検出器(image plate position sensitive detectors)(IP-PSDs)が使用された。別途述べない限り、粉末X線回折は室温で行なわれた。乾燥試料はフラット調製の形で検討し、他方、懸濁液は水晶ガラス毛細管中で検討した。この測定データを評価し、そしてSoftware WinXPOW V1.1でプロットした。化合物Iの相1、2、3及び4並びにクロロホルム溶媒和物、トルエン溶媒和物及び1,2−ジクロロベンゼン溶媒和物の観察された粉末X線ディフラクトグラムは、図(Figure)1〜7に表示した。゜(度)単位での2θ(2シータ)角及び特徴的反射の相対強度が、上記に特定化され、そこでは反射の相対強度が最強の反射の強度の75%より多い場合、あるいはそれ自体が最強の反射である場合には、“強い(strong)”と称し、そして最強の反射の強度の20%と75%の間である場合には、“中程度(medium)”と称する。
DSC測定はすべて、Mettler DSC822e (module DSC822e/700/109/414935/0025)を用いて行なわれた。それとは異なると指摘しない限り、40μlの密封されたふた及びくぼみを有するAlるつぼ(アルミニウムるつぼ)が使用された。測定はすべて、50mL/分の窒素ガスフローの中で行なわれた。別途指示しない限り、加熱速度は10℃/分であった。温度及び加熱フローを、インジウム融解ピーク基準によって較正した。この測定データはsoftware STARe V6.1で評価した。
水蒸気収着・脱着等温線(Moisture sorption/desorption isotherms)をSurface Measurement Systems社からのDVS−1で記録した。2サイクルを25℃で行ない、そこで相対湿度を段階的に増加させ、引き続いて再び低下させ、そして試料の重量を測定した。データをsoftware DVSWin V. 2.15で評価した。化合物Iの相1、2、3及び4の試料で、相対湿度の関数としての以下の水吸収(重量パーセント単位)が測定された。
ラマンスペクトルを、1.5W NIR−レーザー(NIR-Laser)(Nd:YAG;λ=1064nm)及び窒素冷却D418−T NIR−検出器(nitrogen-cooled D418-T NIR-Detector)を備えたFT−ラマン分光装置(RFS100/S, Bruker)で記録した。このスペクトルを評価し、そしてsoftware OPUS V. 4.2でプロットした。観察された化合物Iの相1、2、3及び4の、ラマンスペクトルは図8〜19に表示した。特徴的なシグナルの波数(cm-1単位)は上記に明記されている。
化合物Iの相1、3及び4の結晶構造は、X線単結晶構造解析によって決定された。単結晶X線回折データは、50kV/120mAで操作し、微小焦点0.5×5mm2に調整された、SMART APEXエリアディテクター(SMART APEX area detector)及びモリブデンKα回転陽極発生器(molybdenum Kα rotating anode generator)を備えた、ブルカーAXS 3サークル回折計(Bruker/AXS three circle diffractometer)によって室温で回収した。相1及び相3は、非対称単位中、1つの分子を有する単斜晶系空間群P21/cで結晶化し、他方、相4は、非対称単位中に1つの分子を含有する三斜晶系空間群P−1で結晶化する。相3の単位胞(unit cell)が粉末X線回折パターンのインデクセーション(indexation)によって決定された(室温で測定した)。単位胞のデータは、表1に与えられている。
0℃〜80℃の温度領域でのマチュレーション実験(スラリー変換(slurry conversion))によって化合物Iの複数の多形の相対的安定性が検討された。
(b)この相の混合物を酢酸ブチル中に懸濁した。60℃で2日間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
(c)この相の混合物を1−ペンタノール中に懸濁した。80℃で4時間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
(d)この相の混合物を1−オクタノール中に懸濁した。80℃で4時間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
(f)1.0mlの水/エタノール(1:1)中の0.209gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(g)1.4mlのアセトン中の0.238gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(h)0.9mlのメチルエチルケトン中の0.218gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(i)0.7mlの酢酸エチル中の0.218gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(j)0.7mlの酢酸ブチル中の0.207gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(k)0.7mlのテトラヒドロフラン中の0.204gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(l)0.4mlの1,4−ジオキサン中の0.208gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(m)0.7mlのアセトニトリル中の0.204gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(o)0.7mlのジクロロメタン中の0.352gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
(p)0.6ml中の0.223gの化合物Iのマチュレーションを、室温で4週間にわたって行なった。7日後、試料を少量の多形1及び多形2でシーディングした。
Claims (9)
- 2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶形であって、
(a)CuKα1線を用いる透過モードでの粉末X線ディフラクトグラムにおいて、2θ角[°]で、6.7±0.2、13.2±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.4±0.2、22.5±0.2の特徴的な反射;及び
(b)近赤外レーザー(λ=1064nm)を用いるFT(フーリエ変換)ラマンスペクトルにおいて、3050±2cm-1、2929±2cm-1、2887±2cm-1、1605±2cm-1、1293±2cm-1、1042±2cm-1での特徴的なシグナル、
の少なくとも1つの特性を有する、上記結晶形。 - 請求項1に記載の、2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶形と、1つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 心房不整脈又は睡眠関連呼吸障害の処置のための、請求項2に記載の組成物。
- 活性薬剤を更に含んでなる、請求項2又は3に記載の組成物。
- 請求項1に記載の2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶形を含んでなる薬剤。
- 心房不整脈又は睡眠関連呼吸障害を処置する薬剤の製造のための、請求項1に記載の2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶形の使用。
- 睡眠関連呼吸障害が睡眠時無呼吸である、請求項6に記載の使用。
- 請求項1に記載の2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶形の製造方法であって、
(a)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを、メタノール、エタノール、メタノール/水、エタノール/水、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル及び塩化メチレンから成る群より選択される溶媒中室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;
(b)この懸濁液を室温に維持して、上記結晶形を形成させる工程と;
(c)上記結晶形の析出物を単離する工程;
又は
(a’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドを、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される溶媒中室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;
(b’)この懸濁液を0℃〜45℃の温度に維持して、上記結晶形を形成させる工程と;
(c’)上記結晶形の析出物を単離する工程;
又は
(a’’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをアセトン中に室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と;
(b’’)この懸濁液を15℃〜40℃の温度に維持して、上記結晶形を形成させる工程と;
(c’’)上記結晶形の析出物を単離する工程;
又は
(a’’’)2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドをエタノールに溶解して、溶液を得る工程と;
(b’’’)この溶液を0℃の温度に急速冷却する工程と;
(c’’’)上記結晶形の析出物を単離する工程;
を含んでなる、上記方法。 - 2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの精製方法であって、請求項1に記載の2’−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−メチル}−ビフェニル−2−カルボン酸(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミドの結晶形が得られる、結晶化工程を含んでなる、上記方法。
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