DE102004009931A1 - Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz - Google Patents

Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz Download PDF

Info

Publication number
DE102004009931A1
DE102004009931A1 DE102004009931A DE102004009931A DE102004009931A1 DE 102004009931 A1 DE102004009931 A1 DE 102004009931A1 DE 102004009931 A DE102004009931 A DE 102004009931A DE 102004009931 A DE102004009931 A DE 102004009931A DE 102004009931 A1 DE102004009931 A1 DE 102004009931A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
atoms
atrial
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102004009931A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr. Wirth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority to DE102004009931A priority Critical patent/DE102004009931A1/de
Priority to AU2005218731A priority patent/AU2005218731A1/en
Priority to CA002557263A priority patent/CA2557263A1/en
Priority to KR1020067017127A priority patent/KR20060125862A/ko
Priority to BRPI0508054-1A priority patent/BRPI0508054A/pt
Priority to EP05707351A priority patent/EP1720549A1/de
Priority to PCT/EP2005/001422 priority patent/WO2005084675A1/de
Priority to CNA2005800054867A priority patent/CN1921855A/zh
Priority to JP2007500093A priority patent/JP2007523926A/ja
Priority to PE2005000178A priority patent/PE20051138A1/es
Priority to ARP050100675A priority patent/AR047975A1/es
Priority to TW094105508A priority patent/TW200536522A/zh
Priority to UY28777A priority patent/UY28777A1/es
Publication of DE102004009931A1 publication Critical patent/DE102004009931A1/de
Priority to IL177255A priority patent/IL177255A0/en
Priority to US11/466,791 priority patent/US20070043091A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Vorhof-kontraktilitätssteigernde Wirkung von Kv1.5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formeln Ia und/oder Ib DOLLAR F1 und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, zur Behandlung der verminderten atrialen Kontraktilität und der Herzinsuffizienz, insbesondere der durch diastolische Dysfunktion verursachten Herzinsuffizienz.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Vorhofkontraktilitäts-steigernde Wirkung von Kv1.5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formeln Ia und/oder Ib
    Figure 00010001
    und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, zur Behandlung der verminderten atrialen Kontraktilität und der Herzinsuffizienz, insbesondere der durch diastolische Dysfunktion verursachten Herzinsuffizienz.
  • Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Million Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Im Alter und als Folge des Vorhofflimmerns tritt eine atriale Kontraktionsstörung auf, welche als atrial stunning bezeichnet wird. Dabei ist die aktive Vorhofkontration abgeschwächt, die Vorhöfe sind vergrößert, die Füllung der Ventrikel vermindert. Die reduzierte Ventrikelfüllung führt zu einem verminderten Auswurf des Herzens und damit zu einer verminderten körperlichen Belastbarkeit.
  • Die verschlechterte Vorhoffunktion hat insgesamt hämodynamische, prothrombotische und arrhythmogene Auswirkungen. Sie beinträchtigt die Herzleistung, insbesondere bei körperlicher Belastung. Die mangelnde Vorhof-Kontraktionsfähigkeit kann zu Blutstase im Vorhof führen, die Ursache ist für Thrombenbildung und nachfolgende Embolien (Schlaganfall). Atrial stunning führt zur Dilatation des Vorhofs, welche die Arrhythmieneigung des Vorhofs erheblich steigert. Eine Verminderung der Vorhofgröße durch Steigerung seiner Kontraktilität reduziert deshalb die Arrhythmie-Anfälligkeit und bietet damit einen Schutz gegenüber einer Neuauslösung von Vorhofflimmern.
  • Abgesehen vom Nutzen einer atrialen Kontraktilitätssteigerung für den Vorhof selbst ist eine selektive atriale Kontraktilitätssteigerung von therapeutischem Nutzen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz, insbesondere dann, wenn sie auf einer diastolischen Dysfunktion beruht. Dort liegt nämlich eine Störung der Füllung des linken Ventrikels vor, die auf einer verminderten Dehnbarkeit und Elastizität des Ventrikels beruht. Eine solche Störung tritt häufig im Rahmen von Herzhypertrophie oder Kardiomyopathien auf, wobei die Herzwände verdickt oder fibrosiert sein können. Die gestörte Dehnbarkeit wird auch als verminderte ventrikuläre Compliance bezeichnet. Dieser Begriff impliziert, dass die Dehnbarkeit des Ventrikels grundsätzlich erhalten ist, aber eine ausreichende Dehnung und damit Füllung der Ventrikel nur mit einem größeren Kraftaufwand (höherem Füllungsdruck) erreicht werden kann. Die aktive Vorhofkontraktion erzeugt den notwendigen Füllungsdruck des Ventrikels. Durch Steigerung der Vorhofkontraktilität über das Normale hinaus kann die gestörte Ventrikelfunktion verbessert werden. Positiv inotrope Substanzen wie Herzglykoside sind dafür nicht geeignet, weil sie insbesondere die Ventrikelkontraktion direkt steigern und damit die Ventrikelgröße reduzieren, so dass die Füllung des Ventrikel trotz möglicher gleichzeitiger kontraktilitätssteigernder Wirkung auf die Vorhöfe nun wieder verschlechtert ist. Eine selektiv atriale Kontraktilitätssteigerung ist dafür notwendig.
  • In Experimenten an narkotisierten Schweinen wurde gefunden, dass Kv1.5-Blocker die Vorhofkontraktilität selektiv steigern, ohne dass sie die ventrikuläre Kontraktilität auf direktem Wege beeinflussen würden. Es konnte ebenfalls an Schweinen gezeigt werden, dass die Vorhofkontraktilitäts-steigernde Wirkung zu einer verbesserten Kreislaufsituation führt, wenn die Füllung des Ventrikels experimentell behindert wird (Modell für diastolische Dysfunktion). Das reduzierte Herzminutenvolumen, der entscheidendene Parameter der Herzleistung, konnte durch Kv1.5-Blocker signifikant verbessert werden. Diese Versuche belegen die selektiv atriale Steigerung der Kontraktilität durch Kv1.5-Blocker und deren günstige Auswirkung bei Herzinsuffizienz, insbesondere diastolischer Herzinsuffizienz.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, worin bedeuten
    R(1) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
    R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl;
    R(3) Phenyl oder Pyridyl,
    wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    A -CnH2n-;
    n 0, 1 oder 2;
    R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    B -CmH2m-;
    m 1 oder 2;
    R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl,
    wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
    R(9) C(O)OR(10) oder COR(10);
    R(10) -CxN2x-R(11);
    x 0, 1 oder 2;
    R(11) Phenyl,
    wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, wobei die Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe
    2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid,
    2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
    2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluorbenzylamid,
    (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
    2-(Butyl-l-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
    2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid,
    (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von diastolischer Herzinsuffizienz.
  • Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CnH2n, CmH2m und CxH2x. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in einem Alkoxyrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
  • Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- oder 4-Pyridyl.
  • Chinolinyl umfaßt 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, wobei der 8-Chinolylrest bevorzugt ist.
  • Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position. Entsprechendes gilt analog auch für die Pyridylreste.
  • Bei Disubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel Ia oder Ib eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel Ia an der Sulfonamidgruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel Ia oder Ib, die einen Pyridin- oder Chinolinsubstituent enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.
  • Die Verbindungen der Formel Ia oder Ib können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel Ia oder Ib ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch Verwendung isomerenreiner Synthesebausteine erfolgen.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia oder Ib kann entsprechend der Herstellungsmethoden erfolgen, die in WO 0125189, WO 02088073 oder WO 02100825 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib können für sich allein, im Gemisch miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen am Mensch oder Tier erfindungsgemäß zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen enthalten als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträgliches Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Wirkstoffe und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
  • Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall abhängig ist.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
  • Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäß zu verabreichenden aktiven Verbindungen bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird.
  • Die Dosierung des Kv1.5-Blockers der Formeln Ia und/oder Ib kann üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 1 g pro Tag und pro Mensch (bei etwa 75 kg Körpergewicht) variieren, bevorzugt von 5 bis 750 mg pro Tag und Mensch. Es können aber auch höhere Dosen angebracht sein. Die Tagesdosis des Wirkstoffs kann auf einmal verabreicht werden oder sie kann auf mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Verabreichungen aufgeteilt werden.
  • Experimenteller Teil
  • Liste der Abkürzungen
    • DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    • EDAC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
    • HOBT 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
    • RT Raumtemperatur
    • THF Tetrahydrofuran
  • Beispiel 1: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid
  • Figure 00090001
  • Zu einer Lösung von 37,8 g (0,11 mol) 2'-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M.; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70–85) in 550 ml THF wurden 15,5 g (0,115 mol) HOBT und 21,9 g (0,115 mol) EDAC zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14,0 g (0,115 mol) 3-(2-Aminoethyl)-pyridin zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser und 500 ml Essigester und intensivem Rühren, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1 mal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 2mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Zwischenprodukt (40,7 g) wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 100 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Essigester versetzt und erneut eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure herauszudestillieren. Zu dem erhaltenen Rohprodukt gelöst in 170 ml Methylenchlorid wurden 72,8 ml (530 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 g DMAP hinzugefügt. Anschließend wurden bei 5–10°C 18,7 g (100 mmol) 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid innerhalb von 30 min zugetropft, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und intensivem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde 1 mal mit 100 ml Natriumchlorid-Lösung, 1 mal mit 25 ml 1 M Salzsäure und 2mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen.
  • Es wurden 21,5 g 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, Schmelzpunkt 116°C, erhalten.
  • Beispiel 2: 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid
  • Figure 00100001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 3: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid
  • Figure 00100002
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 4: (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid
  • Figure 00100003
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 5: 2-(Butyl-l-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid
  • Figure 00110001
  • a) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 20 g (146 mmol) 2-Aminobenzoesäure in 250 ml Wasser wurden 20 g (188 mmol) Natriumcarbonat zugefügt. Anschließend wurden 11,4 g (72,8 mmol) Butylsulfonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 9,6 g 2-(Butyl-l-sulfonylamino)-benzoesäure.
  • b) 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin
  • Zu einer Lösung von 10,2 ml Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 25,5 mmol) in 50 ml Diethylether wurden bei –70°C 3 ml (23,2 mmol) 5-Brom-2-methoxypyridin zugegeben. Nach 10 min wurden 1,4 ml (19.5 mmol) Propionitril zugegeben. Nach 2 Stunden bei –70°C wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurden 2,2 g Natriumsulfat Dekahydrat zugesetzt und 1 Stunde Rühren gelassen. Nach anschließender Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wurde nach kurzem Rühren von den Salzen abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und bei 0°C wurden 1,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser versetzt, und einmal mit Diethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Essigesterextrakte wurden 1,4 g razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin erhalten.
  • c) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid
  • Zu einer Lösung von 8,0 g (31,1 mmol) 2-(Butyl-l-sulfonylamino)-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (32, 7 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 6,3 g (32,7 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 90 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,4 g (32,7 mmol) razemischem 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde 5 mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 9,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid. Die Trennung der Enantiomere erfolgte durch präparative HPLC auf einer Chiralpak ADH Säule (250 × 4,6 mm); Eluent: Heptan/Ethanol/Methanol 10:1:1; Temperatur: 30°C; Flußrate: 1 ml/min. Als erstes wurden bei einer Retentionszeit von 5,9 min 4,0 g 2-(Butyl-l-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid eluiert. Nach einer Mischfraktion wurden bei einer Retentionszeit von 7,2 min 3,0 g 2-(Butyl-l-sulfonylamino)-N-[1(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid erhalten.
  • 2 g des 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamids wurden in 9 ml Isopropanol in der Hitze gelöst, dann wurden 8 ml warmes Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam abkühlen gelassen. Nach Absaugen bei 0°C wurden 1,5 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid als farblose nadelförmige Kristalle erhalten; Schmelzpunkt 97°C.
  • Beispiel 6: 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methylbenzamid
  • Figure 00130001
  • Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 02088073 angegebenen Synthesevorschrift.
  • Beispiel 7: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
  • Figure 00130002
  • a) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
  • Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei RT gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 1-mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonyiamino)-benzoesäure.
  • b) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
  • Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g (16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der Vorschrift in WO 02100825 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
    Fp.: 163°C
  • Beispiel 8: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung des Beispiels 7 in 120 ml Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g der Titelverbindung.
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • Bestimmung der Aktivität auf den Kv1.5-Kanal
  • Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1–7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
  • Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende IC50-Werte bestimmt:
    Figure 00150001
  • Im Folgenden wird die direkte Wirkung von Kv1.5-Blockers auf die Kontraktionskraft des linken Schweinevorhofs gezeigt (A). Im zweiten Versuchsansatz (B) wird die Auswirkung der verbesserten Vorhofkontraktilität auf eine behinderte Kammerfüllung (diastolische Dysfunktion) nachgewiesen.
  • A) Prüfung des Einflusses von Kv1.5-Blockern auf die Vorhofkontraktiliät am narkotisierten Schwein
  • Material und Methoden: Schweine der deutschen Landrasse wurden durch eine intramuskuläre Injektion von jeweils 2,5–3,5 mg/kg Xylazin, Tiletamin und Zolazepam in einer Mischspritze prämediziert. Die Narkose wurde mit Pentobarbital (ca. 30 mg/kg i.v.) eingeleitet und durch Dauerinfusion von Pentobarbital (12–17 mg/kg/h) aufrechterhalten.
  • Nach Narkoseeinleitung wurden die Tiere nach einer Tracheotomie intubiert und mit einem Gemisch aus Raumluft mit 40% Sauerstoff beatmet. Frequenz und Volumen der Beatmung richteten sich nach regelmäßig gemessenen Blutgas- und pH-Werten. Die Körpertemperatur wurde kontinuierlich registriert und mittels Regelung durch eine beheizte Unterlage und/oder Rotlichtlampe und/oder Atemlufterwärmung konstant gehalten (zirka 37–38°C).
  • Folgende Blutgefäße wurden bei den Schweinen freipräpariert und kanüliert: V. jugularis ext. (Narkoseinfusion), A. carotis (Einführung eines Tip-Manometer Katheters in die linke Herzkammer zur Registierung des dortigen Druckes), V. saphena lat. (Prüfsubstanzgabe), V. epigastrica cran. superficialis (Flüssigkeitsinfusion), A. femoralis (periphere Blutdruckregistierung) und V. femoralis (Einführung MAP-Katheter rechter Vorhof).
  • Zur Bestimmung der für die Kontraktilität verantwortlichen Parameter am linken Vorhof werden zwei Ultraschall-Messwertgeber verwendet (P/N JP 5-2, Triton Technology®) [Referenzen 1 und 2]. Diese beiden Piezo-elektrischen Messwertgeber werden durch punktförmige Einschnitte am äußersten Rand des Vorhofs in kranio-kaudaler Richtung implantiert. Die Einschnitte wurden jeweils mit einem U-Heft (2-0 Vicryl®) verschlossen. Die beiden Ultraschall-Messwertgeber wurden dann mit der Auswertungs-Einheit verbunden. Zusätzlich wurde am ventralen Rand des Vorhofs ein Druckmesskatheter implantiert, um den linken Vorhofdruck zu erfassen.
  • Die linksatriale, systolische Verkürzung wurde bestimmt durch den Vorhofdurchmesser zu Beginn der aktiven Vorhofdruckkurve und dem minimalen Durchmesser (engt. LASS = Left Atrial Systolic Shortening). Da die Vorhofkontraktilität von der Vordehnung abhängt, wurde die linksatriale, systolische Verkürzung durch den Wert zu Beginn den aktiven Vorhofkontraktion dividiert (LASSindex). Zur Bestimmung der maximalen Steilheit der Kontraktionskurve wurden die Rohdatenpunkte in Microsoft Excel importiert und die maximale Steilheit der Kurve berechnet. Um atmungsbedingte Schwankungen auszuschließen, wurden mindestens 10 Herzzyklen analysiert.
  • Nach Erfassung der Vorwerte, erfolgte eine 10-minütige Infusion des später verwendeten Vehikels aus 0,5 ml DMSO, 2,5 ml PEG und 2,0 ml Glukose G20. Anschließend erfolgte im Sinusrhythmus die intravenöse (i.v.) Applikation von 1 mg/kg der Testsubstanz gelöst im oben aufgeführten Vehikel.
  • In einer weiteren Versuchreihe erfolgte die Applikation der Testsubstanz erst nach einer Stunde Vorhofflimmern, ausgelöst durch andauernde Hoch-Frequenz-Stimulation (1200 Schläge/min) des rechten Vorhofs. Hier wurden die Parameter für Vorhofkontraktilität vor/nach der Flimmerperiode und nach Applikation der Testsubstanz erfasst und mit denen nach Vehikelkontrolle verglichen. Die Verbindung des Beispiels 1 führt sowohl an Schweinen im normalen Sinusrhythmus (Tabelle 1) als auch nach einer Stunde Vorhofflimmern (Tabelle 2) zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Vorhoffunktion. Die verbesserte Vorhoffunktion ließ sich an beiden Parametern gleichermaßen ablesen, dem LASS index und der LACC steepness. Besonders hervorgehoben werden muss die Wirkung von Verbindung des Beispiels 1 nach einer Stunde Vorhofflimmern, weil dort die Kontraktilität auf ein Niveau von 57–69% des Ausgangswertes gesunken ist. Verbindung des Beispiels 1 konnte in dieser Situation die Kontraktilität über das basale Niveau (vor dem Vorhofflimmern) hinaus verbessern.
  • Die Verbindung des Beispiels 1 verbessert die atriale Kontraktilität beträchtlich sowohl im Sinusrhythmus als auch nach Vorhofflimmern, wo die atriale Kontraktilität durch den Prozess des sog. elektrischen Remodellings pathophysiologisch bedeutsam vermindert ist.
  • Figure 00170001
    Tabelle 1: Wirkung der Verbindung des Beispiels 1, 1 mg/kg i.v., auf Parameter der Vorhofkontraktilität im Sinus Rhythmus.
  • Figure 00170002
    Tabelle 2: Wirkung der Verbindung des Beispiels 1, 1 mg/kg i.v., auf Parameter der Vorhofkontraktilität nach 1 Stunde Vorhofflimmern (AF).
  • B) Verbesserte Auswurfleistung der linken Herzkammer nach Kv1.5-Blockern in einem Modell der diastolischen Dysfunktion
  • Methode: Schweine wurden wie in A) beschrieben narkotisiert und thorakotomiert. Ein Flussmesskopf wurde zur Messung des Herzminutenvolumens über der Aorta angebracht. In stabiler hämodynamischer Situation wurde mit Hilfe einer Kanüle Luft (ca 30 ml) in das Pericard instilliert. Der Sinn der perikardialen Luftinstillation ist eine Behinderung der ventrikulären Füllung, die letzlich zu einem vermindertem Herzminutenvolumen führt (diastolische Herzinsuffizienz). Ziel des Versuches war es nachzuweisen, dass das reduzierte Herzminutenvolumen durch eine verstärkte Vorhofkontraktilität erhöht werden kann, indem die durch Kv1.5-Blockade erhöhte Vorhofkontraktilität eine Verbesserung der behinderten Ventrikelfüllung bewirkt.
  • Die pericardiale Luftinstillation führt zu einer deutlichen Verminderung des Herzminutenvolumens (Tabelle 3). Dieses konnte durch die Gabe der Verbindung des Beispiels 1 (3 mg/kg) infundiert in 30 min, beträchtlich gesteigert werden (n = 11). Im Maximum steigerte die Verbindung des Beispiels 1 das reduzierte Herzminutenvolumen um 25%.
  • Die Kv1.5-Blockade mit der Verbindung des Beispiels 1 erhöht das Herzminutenvolumen bei behinderter Ventrikelfüllung. Die Ergebnisse zeigen, dass Kv1.5-Blockade besonders bei diastolischer Herzinsuffizienz wirksam ist.
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
    Tabelle 3: Herzminutenvolumen (l/min) an Schweinen (n = 11) mit perikardialer Luftinstillation zur Behinderung der ventrikulären Füllung (diastolische Dysfunktion oder Herzinsuffizienz) vor und nach Gabe der Verbindung des Beispiels 1 (3 mg/kg) i.v. über 30 min.
  • Literatur:
    • Leistad E, Aksnes G, Verburg E, Christensen G. Atrial contractile dysfunction after short-term atrial fibrillation is reduced by verapamil but increased by BAY K8644. Circulation 1996; 93: 1747–1754.
    • Recordati G, Lombardi F, Malliani A, Brown AM. Instantaneous dimensional changes of the right atrium of the cat. J Appl Physiol 1974; 36: 686–692.

Claims (3)

  1. Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib
    Figure 00200001
    und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, worin bedeuten R(1) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl, R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl; R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; A -CnH2n-; n 0, 1 oder 2; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; B -CmH2m-; m 1 oder 2; R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11); x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen.
  2. Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, wobei die Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluorbenzylamid, (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
  3. Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von diastolischer Herzinsuffizienz.
DE102004009931A 2004-02-26 2004-02-26 Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz Withdrawn DE102004009931A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004009931A DE102004009931A1 (de) 2004-02-26 2004-02-26 Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
CNA2005800054867A CN1921855A (zh) 2004-02-26 2005-02-12 用于选择性增强心房收缩力以及治疗心功能不全的kv1.5－阻滞剂
JP2007500093A JP2007523926A (ja) 2004-02-26 2005-02-12 心房収縮性の選択的増加及び心不全の治療のためのＫｖ１．５遮断剤
KR1020067017127A KR20060125862A (ko) 2004-02-26 2005-02-12 심방 수축력의 선택적 증가 및 심부전증 치료를 위한Ｋｖ1.5-차단제
BRPI0508054-1A BRPI0508054A (pt) 2004-02-26 2005-02-12 bloqueadores kv1.5 para o aumento seletivo da contratilidade auricular e tratamento da insuficiência cardìaca
EP05707351A EP1720549A1 (de) 2004-02-26 2005-02-12 Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz
PCT/EP2005/001422 WO2005084675A1 (de) 2004-02-26 2005-02-12 Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz
AU2005218731A AU2005218731A1 (en) 2004-02-26 2005-02-12 Kv1.5-blocker for the selective increase of atrial contractility and treatment of cardiac insufficiency
CA002557263A CA2557263A1 (en) 2004-02-26 2005-02-12 Kv1.5-blocker for the selective increase of atrial contractility and treatment of cardiac insufficiency
PE2005000178A PE20051138A1 (es) 2004-02-26 2005-02-15 BLOQUEADORES DE Kv1.5 REFERIDOS AL AUMENTO SELECTIVO DE LA CONTRACTILIDAD
ARP050100675A AR047975A1 (es) 2004-02-26 2005-02-24 Bloqueadores de kv1.5 para aumentar selectivamente la contractilidad auricular y tratar la insuficiencia cardiaca
TW094105508A TW200536522A (en) 2004-02-26 2005-02-24 Kv1.5 blockers for selectively increasing atrial contractility and treating heart failure
UY28777A UY28777A1 (es) 2004-02-26 2005-02-25 Bloqueadores de kv 1.5 para aumentar selectivamente la contractilidad auricular y tratar la insuficiencia cardíaca
IL177255A IL177255A0 (en) 2004-02-26 2006-08-02 Kvi.5 blocker for the selective increase of atrial contractility and treatment of cardiac insufficiency
US11/466,791 US20070043091A1 (en) 2004-02-26 2006-08-24 Kv1.5-BLOCKER FOR THE SELECTIVE INCREASE OF ATRIAL CONTRACTILITY AND TREATMENT OF CARDIAC INSUFFICIENCY

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004009931A DE102004009931A1 (de) 2004-02-26 2004-02-26 Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102004009931A1 true DE102004009931A1 (de) 2005-09-15

Family

ID=34853866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102004009931A Withdrawn DE102004009931A1 (de) 2004-02-26 2004-02-26 Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20070043091A1 (de)
EP (1) EP1720549A1 (de)
JP (1) JP2007523926A (de)
KR (1) KR20060125862A (de)
CN (1) CN1921855A (de)
AR (1) AR047975A1 (de)
AU (1) AU2005218731A1 (de)
BR (1) BRPI0508054A (de)
CA (1) CA2557263A1 (de)
DE (1) DE102004009931A1 (de)
IL (1) IL177255A0 (de)
PE (1) PE20051138A1 (de)
TW (1) TW200536522A (de)
UY (1) UY28777A1 (de)
WO (1) WO2005084675A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006092660A1 (en) * 2004-11-22 2006-09-08 Integragen Human obesity susceptibility gene encoding potassium ion channels and uses thereof

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0710946A2 (pt) * 2006-04-27 2012-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh inibidores dos canais de Íon task-1 e task-3
US9101616B2 (en) * 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
CN102459181B (zh) * 2009-06-03 2014-05-07 赛诺菲-安万特德国有限公司 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相
CN107033064B (zh) * 2017-04-28 2019-07-09 西安医学院 一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0686625A1 (de) * 1993-12-27 1995-12-13 Eisai Co., Ltd. Anthranilsäure derivate
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000028511A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Stephen Key Design, Llc Rotatable label system and method of constructing same
WO2001025189A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2002046148A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte anthranilsäuren
WO2002087568A1 (de) * 2001-04-28 2002-11-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2002100825A2 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0686625A1 (de) * 1993-12-27 1995-12-13 Eisai Co., Ltd. Anthranilsäure derivate
WO2000002851A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
WO2000028511A1 (en) 1998-11-05 2000-05-18 Stephen Key Design, Llc Rotatable label system and method of constructing same
WO2001025189A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2002046148A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte anthranilsäuren
WO2002087568A1 (de) * 2001-04-28 2002-11-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2002100825A2 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THEWS,Gerhard: Anatomie Physiologie Pathophysiologie des Menschen, WVGmbH, Stuttgart, 1980, S.218,219 *
THEWS,Gerhard: Anatomie Physiologie Pathophysiologie des Menschen, WVGmbH, Stuttgart, 1980, S.218,219;

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006092660A1 (en) * 2004-11-22 2006-09-08 Integragen Human obesity susceptibility gene encoding potassium ion channels and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005084675A1 (de) 2005-09-15
EP1720549A1 (de) 2006-11-15
AR047975A1 (es) 2006-03-15
PE20051138A1 (es) 2006-02-06
KR20060125862A (ko) 2006-12-06
UY28777A1 (es) 2005-09-30
CA2557263A1 (en) 2005-09-15
JP2007523926A (ja) 2007-08-23
BRPI0508054A (pt) 2007-07-17
TW200536522A (en) 2005-11-16
CN1921855A (zh) 2007-02-28
US20070043091A1 (en) 2007-02-22
IL177255A0 (en) 2006-12-10
AU2005218731A1 (en) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1349846B1 (de) Arylierte furan- und thiophencarbonsaureamide mit kalium kanal blockierender wirkung
EP1339675B1 (de) Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP1341764B1 (de) Ortho-substituierte stickstoffhaltige bisarylverbindungen zur verwendung als kalium-kanal-inhibitoren
EP1385820B1 (de) Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon
WO2002100825A2 (de) Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
DE10060292A1 (de) Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
WO2002087568A1 (de) Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE69736130T2 (de) Pharmazeutische produkte zur heilung und vorbeugung von krankheiten, die aus der beschädigung der vaskulären endothelzellen hervorgehen
DE102004009931A1 (de) Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
EP1605976B1 (de) Kombination von phenylcarbonsäureamiden mit blockern des ikr-kanals und deren verwendung zur behandlung von vorhofarrhythmien
EP1227811B1 (de) Verwendung von 2-imidazolyl-substituierten carbinolen zur herstellung eines medikaments zur behandlung oder prophylaxe von durch ischämischen zuständen bewirkten krankheiten
DE2460756A1 (de) Arzneimittel zur verbesserung der endogenen prostaglandinbildung sowie neue n-(pyridylalkyl)-benzamide, die als wirkstoffe fuer die arzneimittel geeignet sind, und verfahren zu deren herstellung
DE10341233A1 (de) Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
EP0790245B1 (de) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP1606237A1 (de) 2-(butyl-1-sulfonylamino)-n- 1(r)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl -benzamid, dessen verwendung als medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE4422517A1 (de) Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10163239A1 (de) Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
DE19705133A1 (de) Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE1929330C3 (de) l-Cinnamyl-4-(di-p-fluorbenzhydryl)piperazin, dessen therapeutisch wirksame Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, 65929 FRANKFURT,

8130 Withdrawal