CN107033064B - 一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，该类化合物结构简单，合成方法简便，在活性测试中，部分化合物表现出一定的抗Kv1.5生物活性和选择性，其中化合物T16在100μM水平表现出较高的抑制率(IR＝70.8％)，化合物T5在100μM水平也表现出一定的抑制活性(IR＝57.5％)。同时化合物对Kv1.5通道还表现出一定的靶标选择性。本发明还提供了3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法及其制备治疗心房颤动的药物设计与开发中的应用。
Description
技术领域
本发明属于新药候选化合物的研发领域，涉及一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
心房颤动是一种最为常见的心律失常性疾病，目前尽管已有许多药物可以治疗心房颤动，如多非利特、胺碘酮、索他洛尔、普罗帕酮、氟卡尼等。理想的治疗心房颤动的药物应具有高度心房肌细胞选择性，可终止或延缓心房颤动发生，而没有延长Q-T间期或负性肌力的作用，从而具有更为安全的有效性。Kv1.5钾离子通道是一种电压门控钾离子通道，目前被认为是设计心房高度选择性治疗心房颤动的安全有效的理想药物作用靶点。临床及动物研究证实，Kv1.5钾通道是心房电重构的基础，其阻滞剂可选择性延长心房有效不应期而终止心房颤动。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，其具有抗Kv1.5的生物活性，且对许多靶点表现出选择性。
本发明的目的还在于提供所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法和应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，其具有如下结构：
其中，R1为甲基或卤素；R2为氢，氯或氟，n＝2或3。
优选地，R1为甲基，氟，氯或溴。
优选地，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：
所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，包括步骤：
5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺在酸性条件下反应，反应结束后抽滤得产品；
其中，5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺的摩尔比为1：(0.9～1.1)；
其中，溶剂为醇和酸的混合物；
其中，反应温度为70～90℃，反应时间为5～15小时。
优选地，所述溶剂为乙醇和醋酸的混合物。
进一步优选地，醋酸在溶剂中的体积分数为0.5％～1.0％。
优选地，反应温度为75～79℃，反应时间为8～11小时。
优选地，5-取代靛红类化合物的制备方法包括如下步骤：
1)4-取代N-羟肟基乙酰苯胺的制备：向水合氯醛水溶液中依次加入硫酸钠、取代苯胺、无机酸溶液、盐酸羟氨，反应混合物在50～75℃加热反应1～3小时，趁热过滤得4-取代N-羟肟基乙酰苯胺；其中，按照摩尔比，水合氯醛：取代苯胺：盐酸羟氨＝1：(0.8～1.1)：(2.5～4.0)；
2)5-取代靛红类化合物的制备：向浓硫酸中加入4-取代N-羟肟基乙酰苯胺，反应完成后，后处理得5-取代靛红类化合物。
进一个优选地，在步骤2)中，所述的后处理包括：
2-1)向反应混合物中加入碎冰，抽滤后得固体；
2-2)步骤2-1)所得固体溶解在碱性溶液中，调节pH至pH＝4，抽滤并保留滤液；
2-3)步骤2-2)所得滤液用酸调节pH至pH＝2，抽滤并保留固体，固体干燥，得5-取代靛红类化合物。
所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备治疗心房颤动的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的3-(吗啉取代芳亚胺基)-1H-吲哚类化合物，结构简单，合成方法简便，在活性测试中，部分化合物表现出一定的抗Kv1.5生物活性，其中化合物T16在100μM水平表现出较高的抑制率(IR＝70.8％)。化合物T5在100μM水平表现出一定的抑制活性(抑制率IR为：57.5％)。与此同时，对所有目标化合物的其他生物活性研究结果表明：对这些化合物在各种疾病相关的靶酶水平的活性筛选实验表明：T1～T16对蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)没有无明显抑制效果，同时对逆转录酶(RT)无明显抑制效果，对与肿瘤相关的热休克蛋白(Hsp90)和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)靶标也无明显的结合和抑制作用。通过上述实验结果初步显示本专利所设计的化合物对Kv1.5通道均表现出一定的靶点专一性和选择性。
本发明提供的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，反应简单，分离纯化方便。
本发明提供的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，其具有制备抗Kv1.5通道的生物活性，可以在治疗心房颤动的药物的设计和开发中得到应用。
附图说明
图1为含有吗啉环的Kv1.5的阻断剂。
图2为含有吲哚环的Kv1.5阻断剂。
图3为基于吗啉和1H-吲哚及活性结构片段OCH2CH2N的Kv1.5抑制剂的设计图。
图4为目标化合物的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
大量文献表明：一些含有吗啉环结构的化合物(如图1所示)，如LY2940024，一些含有吲哚环结构的化合物(如图2所示)，包括一些嘧啶吲哚稠环化合物均分别展现出较好的Kv1.5抑制活性。
观察图2中化合物CD-140793的化学结构，不难看出其分子结构中不仅含有吗啉环而且含有吲哚环，而且其中吲哚环和吗啉环之间借嘧啶环的结构骨架相距一定的空间距离，也就是说吗啉环的氮原子N与吲哚环的3-位碳原子C相距2～3个原子，即3～4化学键的距离。
如图3所示，临床用药乙胺碘呋酮(Aminodarone)和决奈达隆(Dromodarone)具有抗心律失常功效，乙胺碘呋酮可延长单向动作电位时间，延长不应期。奈达隆是一种多通道阻滞剂，电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似，同样表现出抗心律失常特性。可预防心房颤动或恢复窦性心律，室性心动过速和心室颤动。二者化学结构中都共同含有一个类似的-N(CH2)nO-连接链(n＝2～3)，这些结构特征和一些活性Kv1.5抑制剂中结构特征非常类似。
基于上述分析，并基于Kv1.5的同源模建的结构模型，同时为提高药物对心律失常的治疗效果，本专利设计合成一系列小分子同时含有吗啉和吲哚环结构的化合物，并以-N(CH2)nO-连接链将二杂环相连，并测试其抗Kv1.5的生物活性。
如图4所示，本发明所设计和合成的3-(吗啉取代芳亚胺基)-1H-吲哚类化合物的制备方法包括步骤：
1)4-取代N-羟肟基乙酰苯胺的制备：向水合氯醛水溶液中依次加入硫酸钠、取代苯胺、无机酸溶液、盐酸羟氨，反应混合物在50～75℃加热反应1～3小时，趁热过滤得4-取代N-羟肟基乙酰苯胺；其中，按照摩尔比，水合氯醛：取代苯胺：盐酸羟氨＝1：(0.8～1.1)：(2.5～4.0)；
2)5-取代靛红类化合物的制备：向浓硫酸中加入4-取代N-羟肟基乙酰苯胺，反应得5-取代靛红类化合物；
3)3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备：5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺在酸性条件下反应，反应结束后抽滤得3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物。
化合物的制备
1.中间体4-取代N-羟肟基乙酰苯胺(2a-2d)的合成
在一干净的500mL单口瓶中，加入水合氯醛(9.0g,55.0mmol)，水(240mL)，搅拌均匀后依次加入无水硫酸钠(65.0g)，取代苯胺(1a-1d,50.0mmol)，盐酸溶液(4.3mL HCl+30.0mL水)，盐酸羟氨溶液(10.8g+50.0mL水)，加毕，逐渐升温至65℃，保温反应2小时，停止加热，趁热过滤，得相应的固体粗品，分别为淡黄色絮状固体2a-2d，(洗脱液：PE:EA，v/v＝1:2,Rf＝0.2～0.4)。产物2a-2d的合成产率和化合物形状以及熔点数据列于表1。
表1.中间体4-取代N-羟肟基乙酰苯胺(2a-2d)的性质和产率
2.中间体5-取代靛红(3a-3d)的合成方法
在一干净的150mL三口瓶中，加入浓硫酸(24.0mL)，升温至50℃，慢慢加入上述合成中间体(2a-2d,30.0mmol)，随着加入原料量的增多，溶液的颜色慢慢加深，变黑，加毕，温度调至80℃，反应20min，取碎冰(100g)慢慢加入反应体系，冰水颜色为红棕色，静置，抽滤，水洗至中性，将该固体溶于NaOH(10.0％,90mL)中，用浓盐酸调节pH至4，抽滤，滤液继续用浓盐酸调pH至2，有大量砖红色固体析出，抽滤干燥得红棕色固体3a-3d，(洗脱液：PE:EA，v/v＝1:2,Rf＝0.4～0.6)。产物3a-3d的合成产率和化合物形状及熔点数据列于表2。
表2.中间体5-取代靛红(3a-3d)的性质和产率
3.3-(取代芳亚胺基)吲哚衍生物的合成方法
实施例1:5-氟-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T1)的制备
将5-氟靛红(3a,0.340g,2.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]吗啉(4a,0.444g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1～2滴)，加热回流10小时，采用薄层色谱(TLC)检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量黄色固体析出，抽滤，干燥得黄色粉末，即为目标化合物5-氟-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T1,0.442g,60％)。m.p.:155-157℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.95～6.82(m,1H),6.34(d,J＝7.4Hz,1H),4.18～4.10(m,2H),3.59(s,4H),2.72(d,J＝5.0Hz,2H).HRMS:369.3898(实验值),369.3895(计算值).
实施例2:5-氟-3-[(3-氟-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T2)的制备
将5-氟靛红(3a,0.34g,2.00mmol)与1-[2-(2-氟-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4b,0.508g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流13小时，采用TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，没有固体析出，向体系中加入适量水有大量红色固体析出，抽滤，干燥得红色固体，即为目标化合物5-氟-3-[(3-氟-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T2,0.150g,19％)。m.p.:131-133℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.5),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),7.22～7.10(m,1H),7.04(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.99～6.89(m,1H),6.85(dd,J＝8.3,6.2Hz,1H),6.33～6.28(m,1H),4.12(dd,J＝5.4,6.3Hz,2H),3.58(s,4H),2.48～2.36(m,6H),1.92(dd,J＝3.1,6.6Hz,2H).HRMS:401.4066(实验值),401.4065(计算值).
实施例3:5-氟-3-[(4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(TJ3)的制备
将5-氟靛红(3a,0.340g,2.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4c,0.47g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，没有固体析出，将体系中加入适量水，析出大量橙黄色固体，抽滤，干燥得橙黄色粉末，即目标化合物5-氟-3-[(4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T3,0.389g,51％)。m.p.:163-165℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H),7.24(dd,J＝8.6,6.1,2.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),6.34(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.05(dt,J＝2.1,6.2Hz,2H),3.59(s,4H),2.48(s,1H),2.47(s,1H),2.42(s,4H),1.91(dd,J＝3.4,6.6Hz,2H).HRMS:383.4162(实验值),383.4161(计算值).
实施例4:3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T4)的制备
将5-氟靛红(3a,0.34g,1.00mmol)与1-[2-(2-氯-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4d,0.540g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量暗红色固体析出，抽滤，干燥得暗红色固体，即目标化合物3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T4,0.428g,51％)。m.p.:127-128℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.96(dd,J＝8.3,9.9Hz,1H),7.41～7.34(m,1H),7.31～7.19(m,1H),7.17～7.10(m,2H),7.02(dd,J＝1.7,8.8,6.5Hz,1H),6.95～6.83(m,1H),6.32(dd,J＝5.2,8.5,2.6Hz,1H),4.15(dd,J＝5.4,5.2Hz,1H),4.13～4.01(m,1H),3.60(s,4H),2.53(dd,J＝3.1,4.5Hz,3H),2.44(s,3H),1.94(dd,J＝3.9,7.1Hz,2H).HRMS:417.8610(实验值),417.8611(计算值).
实施例5:5-氯-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T5)的制备
将5-氯靛红(3b,0.36g,1.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]吗啉(4a,0.444g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量橙红色固体析出，抽滤，干燥得橙红色固体，即目标化合物5-氯-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T5,0.753g,98％)。m.p.:150-152℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.5),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.47～7.37(m,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,8.3Hz,2H),6.58(d,J＝1.4Hz,1H),4.19～4.08(m,2H),3.59(d,J＝4.1Hz,4H),2.72(t,J＝5.5Hz,2H).HRMS:385.8442(实验值),385.8441(计算值).
实施例6:5-氯-3-[(3-氟-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T6)的制备
将5-氯靛红(3b,0.360g,1.00mmol)，与1-[2-(2-氟-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4b,0.508g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流11小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量暗红色固体析出，抽滤，干燥得暗红色固体，即目标化合物5-氯-3-[(3-氟-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T6,0.357g,64％)。m.p.:148-149℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,8.4,8Hz,1H),7.31(t,J＝8.9Hz,1H),7.24～7.11(m,1H),7.05(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.1Hz,1H),4.13(dt,J＝8.0,6.3Hz,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),2.44(dd,J＝7.0,6.1Hz,2H),2.38(s,4H),1.90(dd,J＝3.0,6.5Hz,2H).HRMS:417.8612(实验值),417.8611(计算值).
实施例7:5-氯-3-[(4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T7)的制备
将5-氯靛红(3b,0.36g,1.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4c,0.470g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流11小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量橙红色固体析出，抽滤，干燥得橙红色固体，即目标化合物5-氯-3-[(4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T7,0.560g,70％)。m.p.:171-173℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.13(s,1H),7.43(dd,J＝8.7,8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.90～6.85(m,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.11～4.00(m,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),2.51(d,J＝1.6Hz,1H),2.43(dd,J＝3.4,6.3Hz,2H),2.38(s,4H),1.97～1.83(m,2H).HRMS:399.8709(实验值),399.8707(计算值).
实施例8:3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T8)的制备
将5-氯靛红(3b,0.36g,1.00mmol)，1-[2-(2-氯-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4d,0.54g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流11小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量暗红色固体析出，抽滤，干燥得暗红色固体，即目标化合物3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T8,0.387g,45.0％)。m.p.:134-135℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.10(dd,J＝8.3,10.4Hz,1H),7.56～7.36(m,1H),7.32～7.21(m,1H),7.20～7.10(m,1H),7.04(dt,J＝8.9,8.8Hz,1H),6.97～6.83(m,1H),6.57(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.21～4.00(m,2H),3.60(s,4H),2.55～2.49(m,3H),2.46(s,3H),1.95(dd,J＝8.9,8.7Hz,2H).HRMS:434.3156(实验值),434.3157(计算值).
实施例9:5-甲基-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T9)的制备
将5-甲基靛红(3c,0.319g,2.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]吗啉(4a,0.444g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有少量暗红色固体析出，加入适量水，有大量固体析出，抽滤，干燥得暗红色固体，即目标化合物5-甲基-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T9,0.327g,45％)。m.p.:127-129℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.5),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.26～7.13(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),4.13(dt,J＝5.0,5.8Hz,2H),3.65～3.52(m,4H),2.73(s,2H),2.01(s,3H).HRMS:365.4258(实验值),365.4256(计算值).
实施例10:5-甲基-3-[(4-(2-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T10)的制备
将5-甲基靛红(3c,0.319g,2.00mmol)，1-[2-(2-氟-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4b,0.508g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量橙黄色固体析出，抽滤，干燥得橙黄色固体，即目标化合物5-甲基-3-[(3-氟-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T10,0.083g,10％)。m.p.:117-120℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(t,J＝8.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝9.9,5.3Hz,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.12(dt,J＝6.8,6.3Hz,2H),3.58(s,4H),2.45(d,J＝6.3Hz,2H),2.31(t,J＝4.7Hz,4H),2.03(s,2H),1.92(dd,J＝3.8,3.6Hz,2H).HRMS:397.4425(实验值),397.4427(计算值).
实施例11:5-甲基-3-[(4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T11)的制备
将5-甲基靛红(3c,0.319g,2.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4c,0.470g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量橙红色固体析出，抽滤，干燥得橙红色固体，即为目标化合物5-甲基-3-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T11,0.476g,50％)。m.p.:178-180℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.24～7.14(m,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.92～6.71(m,2H),6.50(s,1H),4.10～3.98(m,2H),3.61～3.53(m,4H),2.51(d,J＝1.6Hz,1H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,4H),2.28(s,1H),2.01(s,3H),1.95～1.84(m,2H).HRMS:379.4526(实验值),379.4522(计算值).
实施例12:3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T12)的制备
将5-甲基靛红(3c,0.319g,2.00mmol)，1-[2-(2-氯-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4d,0.540g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流10小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量橙黄色固体析出，抽滤，干燥得橙黄色固体，即为目标化合物3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T12,0.282g,34％)。m.p.:113-114℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.26～7.12(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.92～6.71(m,2H),6.50(s,1H),4.10(dt,J＝6.1,5.8Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.51(s,1H),2.46(s,3H),2.29(s,1H),2.01(s,2H),1.53～1.47(m,4H),1.39(d,J＝4.7Hz,2H).HRMS:413.8975(实验值),413.8973(计算值).
实施例13:5-溴-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T13)的制备
将5-溴靛红(3d,0.449g,2.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]吗啉(4a,0.444g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流13小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量橙红色固体析出，抽滤，干燥得橙红色固体，即目标化合物5-溴-3-[(4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T13,0.610g,71％)。m.p.:151-153℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.5),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(d,J＝6.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,8.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.95～6.80(m,2H),6.72(d,J＝1.7Hz,1H),4.20～4.08(m,2H),3.67～3.53(m,4H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H).HRMS:430.2953(实验值),430.2951(计算值).
实施例14:5-溴-3-[(4(2-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T14)的制备
将5-溴靛红(3d,0.449g,2.00mmol)，1-[2-(2-氟-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4b,0.508g,2.00mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流9小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量红色固体析出，抽滤，干燥得红色固体，即目标化合物5-溴-3-[(4-(2-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T14,0.285g,31％)。m.p.:143-144℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.5),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.68～7.52(m,1H),7.35～7.11(m,1H),7.08～6.96(m,1H),6.91～6.81(m,2H),6.66(d,J＝1.7Hz,1H),4.19～4.05(m,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.45(dd,J＝2.9,6.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.92(dd,J＝3.2,6.7Hz,2H).HRMS:462.3120(实验值),462.3121(计算值).
实施例15:5-溴-3-[(4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T15)的制备
将化合物5-溴靛红(3d,0.449g,2.00mmol)，1-[2-(4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4c,0.470g,4.6mmol)加入到50mL茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流13小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量红色固体析出，抽滤，干燥得红色固体，即目标化合物5-溴-3-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基苯基)亚氨基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.702g,79％)。m.p.:181-182℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝9.4,8.3,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.93～6.88(m,1H),6.87～6.80(m,1H),6.73(d,J＝1.8Hz,1H),4.10～4.00(m,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),2.51(s,1H),2.43(dd,J＝3.4,6.3Hz,2H),2.37(s,4H),1.96～1.83(m,2H).HRMS:444.3216(实验值),444.3217(计算值).
实施例16:3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(T16)的制备
将5-溴靛红(3d,0.449g,2.00mmol)，1-[2-(2-氯-4-氨基苯氧基)丙基]吗啉(4d,0.540g,2.00mmol)加入到50mL单口茄型瓶中，再加入无水乙醇(10.0mL)，室温搅拌下加入冰醋酸(1-2滴)，加热回流11小时，TLC检测反应结束，待体系冷却到室温，有大量红色固体析出，抽滤，干燥得红色固体，即目标化合物3-[(3-氯-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基)亚氨基]-5-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.595g,62％)。m.p.:147-149℃。(展开剂：二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1,Rf＝0.4),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.08(dd,J＝8.7,9.4Hz,1H),7.67～7.50(m,1H),7.32～7.20(m,1H),7.20～7.10(m,1H),7.04(dt,J＝9.0,8.7Hz,2H),6.94～6.80(m,1H),6.71(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),4.20～4.01(m,2H),3.57(d,J＝2.5Hz,4H),2.51(d,J＝1.5Hz,3H),2.44(s,3H),2.02～1.80(m,2H).HRMS:478.7669(实验值),478.7667(计算值).
所合成的化合物列举在表3中：
表3：化合物编号及其取代基
3-(取代芳亚胺基)吲哚类化合物抑制Kv1.5活性研究
活性测试方法
采用EPC-8膜片钳仪(HEKA,Lambrecht,Germany)进行全细胞电流记录(方法见Hamill et al.,1981)，数据经1kHz低通滤波后，输入LIH-1600模拟/数字转换器(HEKA公司出品)并储存在计算机中，Pulse/PulseFit软件(HEKA)处理。测定hKv1.5电流激活时间时，数据采集采用10kHz滤波，采样频率为50kHz。充入电极液后电极电阻2.5-3.0MΩ。电极液成分(mM)：70天冬氨酸钾，40KCl，10KH2PO4，1MgSO4，3Na2-ATP(Sigma公司产品)，0.1Li2-GTP(Roche Diagnostics GmbH公司出品，Mannheim,Germany)，5EGTA，5HEPES(用1N的KOH将pH调至7.2)。实验时将带有贴壁生长细胞的玻璃盖玻片移往0.5ml容量的记录浴槽，浴槽安放在倒置显微镜(ECLIPSE TE2000-U,Nikon Tokyo,Japan)载物台上，浴槽恒温25℃，以每分钟1-2mL的速度连续灌流台氏液(mM)：140NaCl，5.4KCl，1.8CaCl2，0.5MgCl2，0.33NaH2PO4，5.5葡萄糖，5.0HEPES，用1N的NaOH将pH调至7.4。
实验时选取紫外线激发下可以发出绿荧光的细胞，采用阶梯式去极化刺激诱导Kv1.5通道电流。刺激波宽300ms，钳制电压-80mV，去极化电压依据实验而定。除频率依赖性实验外，阶梯式去极化每次刺激间隔时间均大于10s，以确保通道从失活状态充分复活。除特别指出外，测定药物对电流抑制作用时均以30mV去极化电压、300ms波宽刺激末了时的电流为准。利用Boltzmann公式拟合标准化后的hKv1.5通道尾电流—电压曲线来分析其电压依赖性激活关系，Boltzmann方程表示如下：
Itail＝1/(1+exp((V1/2～Vm)/k))
其中Itail是指去极化电压为50mV时所测得的最大尾电流值为100％，来标准化所测各电流，V1/2为半效激活，Vm为测定电压，k为斜率。
计算Kv1.5通道抑制率(Inhibition rate，IR)是基于上述对Kv1.5通道尾电流值的测试结果，即分别测试给药前后的Kv1.5通道尾电流值，给药后尾电流值与给药前尾电流值之比就是该药物在该特定给药浓度条件下的抑制率。具体计算公式如下：
IR＝用药后Kv1.5通道尾电流值/用药前Kv1.5通道尾电流值
活性测试结果讨论
如表4所示，结果表明在所测试的16个化合物中有6个化合物表现出一定的Kv1.5抑制活性，其活性顺序如下：T16>T5>T9>T10>T11>T7。其中化合物T16在100μM水平表现出较高的抑制率(70.8％)。化合物T5在100μM条件下表现出较高的抑制率(57.5％)。化合物T9，T10,T11和T7在更低浓度(50μM)的水平下也表现出一定的抑制活性，其抑制率分别为20.8％，15％，11.3％和9.5％。
表4 目标化合物的结构和抑制率
其中，“—”表示，该化合物活性测试结果为0。
与此同时，对所有目标化合物的其他生物活性研究结果表明：对这些化合物在各种疾病相关的靶酶水平的活性筛选实验表明：T1～T16对蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)没有无明显抑制效果，同时对逆转录酶(RT)无明显抑制效果，对与肿瘤相关的热休克蛋白(Hsp90)和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)靶标也无明显的结合和抑制作用。通过上述实验结果初步显示本专利所设计的化合物对Kv1.5通道均表现出一定的靶点专一性和选择性。
化合物的能量参数计算
利用ChemBioDraw Ultra 12.0软件绘制所有目标化合物的化学机构，另存后为Cdx文件后，在ChemBio3D Ultra 12.0软件中打开，对所有目标化合物命名，之后依次进行分子构象的能量优化，采用半经验算法(MM)计算其分子的伸缩、弯曲、扭转、范德华引力、偶极总能量等参数，数据列于如表5中。
表5.采用ChemBio 3D软件计算的目标化合物分子的各项能量参数
Claims (8)
1.一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，其特征在于，其为如下化合物中的一种：
2.权利要求1所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺在酸性溶剂中反应，反应结束后抽滤得产品；
其中，5-取代靛红类化合物与吗啉取代芳胺的摩尔比为1：(0.9～1.1)；
其中，溶剂为醇和酸的混合物；
其中，反应温度为70～90℃，反应时间为5～15小时。
3.如权利要求2所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇和醋酸的混合物。
4.如权利要求3所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，醋酸在溶剂中的体积分数为0.5％～1.0％。
5.如权利要求2所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为75～79℃，反应时间为8～11小时。
6.如权利要求2所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，5-取代靛红类化合物的制备方法包括如下步骤：
1)4-取代N-羟肟基乙酰苯胺的制备：向水合氯醛水溶液中依次加入硫酸钠、取代苯胺、无机酸溶液、盐酸羟胺，反应混合物在50～75℃加热反应1～3小时，趁热过滤得4-取代N-羟肟基乙酰苯胺；其中，按照摩尔比，水合氯醛：取代苯胺：盐酸羟氨＝1：(0.8～1.1)：(2.5～4.0)；
2)5-取代靛红类化合物的制备：向浓硫酸中加入4-取代N-羟肟基乙酰苯胺，反应完成后，后处理，得5-取代靛红类化合物。
7.如权利要求6所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的后处理包括：
2-1)向反应混合物中加入碎冰，抽滤后得固体；
2-2)步骤2-1)所得固体溶解在碱性溶液中，调节pH至pH＝4，抽滤并保留滤液；
2-3)步骤2-2)所得滤液用酸调节pH至pH＝2，抽滤并保留固体，固体干燥，得5-取代靛红类化合物。
8.权利要求1所述的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备治疗心房颤动的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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