CN102036963B - 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、N-氧化物形式的式(I)化合物，其中取代基如说明书中所定义；其制备方法；涉及含有所述化合物的药物，特别是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物。

Description

作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物
本发明涉及下文给出的式(I)的喹啉/喹喔啉-甲酰胺衍生物(包括其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物)；其制备方法；含有式(I)化合物(任选在组合搭档存在下)的药物组合物；式(I)化合物在治疗人体或动物体(特别是对于增殖性疾病)的方法中的应用；式(I)化合物用于制备治疗所述疾病的药物中的用途。
蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为调控细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。在许多疾病状态包括良性和恶性增殖性病症中已经观察到了异常或过度的PK活性。在很多情况下，利用PK抑制剂体外治疗疾病例如增殖性疾病已是可行的，并且在很多情况下，利用PK抑制剂体内治疗疾病例如增殖性疾病已是可行的。所述激酶主要分成两组：特异性磷酸化丝氨酸和苏氨酸的激酶以及特异性磷酸化酪氨酸的激酶。此外，一些称作“双特异性”激酶的激酶能够磷酸化酪氨酸以及丝氨酸/苏氨酸残基。
WO2006/000420(特别是1-8页)公开了有关PKs、它们的作用模式和它们与要治疗的病症或病患的关系的详情。该文献还公开了用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的杂芳基芳基脲类。此外，WO03/023004和WO02/102972公开了由FGFR3突变产生的病症。此外，WO05/118580从属类上公开了用作HIV抑制剂的喹啉衍生物。在涉及蛋白激酶的这些文献和文中所引的参考文献中，可以合理地预期异常活性的调节(尤其是所述激酶活性的抑制)对于文献中所提到的疾病是有用的。
尽管认为上面参考文献中公开的分子是有活性的，但是它们具有一些缺点。因此，对于能阻断异常的组成性受体蛋白酪氨酸激酶活性特别是FGFR活性、并由此解决与上述突变相关的临床表现且调节各种生物功能的改进的(例如高度亲和的和/或选择性的)分子而言，仍然存在未被满足的需求。考虑到大量的蛋白激酶抑制剂以及众多的增殖性疾病和其他PK-相关的疾病，一直存在提供用作PK抑制剂并由此用于治疗所述蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关疾病的新型化合物的需求。
因此，一方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐、溶剂合物、酯、N-氧化物
其中
X代表N或CH；
R1代表
氢，
卤素，
烷基，
饱和杂环基取代的烷基，所述饱和杂环基是未取代的或被烷基取代的，
氨基，
单取代的氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基，
二取代的氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基，
烷氧基，
取代的烷氧基，其中取代基选自卤素和烷氧基；
R2代表
氢，
卤素，
烷基，
饱和杂环基取代的烷基，所述饱和杂环基是未取代的或被烷基取代的，
氨基，
单取代的氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、
二取代的氨基，其中取代基选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基，
烷氧基，
取代的烷氧基，其中取代基选自卤素和烷氧基；
A代表芳基或杂芳基；
B代表芳基或杂芳基；
RA1代表氢或不同于氢的取代基；
RA2代表直接的键或烷二基；
RB1代表氢或不同于氢的取代基；
RB2代表直接的键或氨基羰基；
m代表选自0-3的整数；
n代表选自0-5的整数。
参照下面的描述包括下面的术语词汇表和最后的实施例可以更充分地理解本发明。如文中所用，将术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放的、非限制性的意思用于本文。
文中给出的任何式(formula)旨在表示具有该结构式所描述的结构的化合物以及某些变体或形式。具体地讲，文中给出的任何式的化合物可以具有不对称中心，并因此以不同的对映异构体形式存在。如果至少一个不对称碳原子存在于式(I)化合物中，那么所述化合物可以以光学活性形式或以光学异构体混合物形式例如外消旋混合物形式存在。所有光学异构体或它们的混合物包括外消旋混合物是本发明的组成部分。因此，文中给出的任何特定式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式及其混合物。此外，一些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。另外，文中给出的任何式旨在代表所述化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。
文中给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替外，同位素标记的化合物具有文中给出的式所描述的结构。可以引入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。各种同位素标记的本发明化合物，例如将放射性同位素如3H、13C和14C引入其中的那些化合物。所述同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射体层摄影(PET)或单光子发射计算体层摄影(SPECT)包括药物或底物组织分布的测定，或用于患者的放射治疗。特别是，18F或标记的化合物可以特别优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以获得由更高的代谢稳定性带来的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。通常可以通过完成下面所述的流程图或实施例和制备中所公开的方法，用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物及其前药。
当提及任何文中给出的式时，对于具体的变量来讲，从一系列可能的种类中选择特定的基团并不意味着用该基团限定其他地方出现的所述变量。换句话说，当一个变量出现不止一次时，从具体清单中进行的种类选择独立于式中其他地方对相同变量进行的种类选择(其中可以将上述或下述的以优选的为特征的实施方案中的一个或多个最多至所有更一般的表述用更具体的定义代替，由此分别产生本发明的更优选的实施方案)。
不言而喻，取代基仅位于化学上讲可行的位置，不需要过多的努力，本领域技术人员就能确定(通过试验或理论)哪种取代是可能的及哪种取代是不可能的。例如，如果键合至具有不饱和(例如烯族的)键的碳原子，具有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。此外，当然可以理解，上面所列的取代基本身可以被任何取代基取代，但应遵守本领域技术人员所公认的上述的对适当取代的限制。
当使用复数形式(例如涉及化合物、盐)时，其也包括单数(例如也指一种化合物、一种盐)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)多于一种的式(I)化合物(或其盐)存在。
式(I)化合物的酸加成盐优选是药学上可以接受的盐。此类盐在本领域是公知的。
除非另外说明，下面的一般定义适用于本说明书中：
卤素(或卤代)指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤素-取代的基团或部分(moiety)例如卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全-卤代的。
杂原子是除碳和氢之外的原子，优选是氮(N)、氧(O)或硫(S)。
前缀“低级”或“C1-C7”指最多具有7个(并且包括7个)碳原子的基团，尤其是最多具有4个(并且包括4个)碳原子的基团，所涉及的基团是直链的，或是支链的，具有一个或多个分支。
“烷基”指直链或支链的烷基基团，优选表示直链或支链的C1-12烷基，特别优选表示直链或支链的C1-7烷基；例如甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、正戊基、正已基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基及正丁基和异丁基。烷基可以是未取代的或取代的。示例性取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。取代的烷基的示例是三氟甲基。环烷基还可以是烷基的取代基。所述情况的示例是基团(烷基)-环丙基或烷二基-环丙基，例如-CH2-环丙基。C1-C7-烷基优选是具有1最多至7并包括1和7的烷基，优选具有1最多至4并包括1和4的烷基，并且是直链或支链的；优选地，低级烷基是丁基例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基例如正丙基或异丙基，乙基或优选甲基。
其他基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基氨基”、“卤代烷基”具有与上面提到的“烷基”定义相同的含义。
“烷二基”指直链或支链的烷二基基团。它优选表示直链或支链的C1-12烷二基，特别优选表示直链或支链的C1-6烷二基，例如亚甲基(-CH2-)，1，2-乙二基(-CH2-CH2-)，1，1-乙二基((-CH(CH3)-)，1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁二基，特别优选亚甲基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。如对烷基所定义那样，烷二基可以是取代的或未取代的，优选是未取代的。
“环烷基”指每个碳环具有3-12个环原子的饱和或部分饱和的单环的、稠合多环的或螺多环的碳环。环烷基的示列性实例包括下述基团：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未取代的或取代的；示例性取代基是烷基定义中所提供的那些。
“芳基”指具有6个或更多个碳原子的芳香性同素环体系；芳基优选是具有6-14个环碳原子的芳香基团，更优选具有6-10个环碳原子的芳香基团，例如苯基或萘基，优选苯基。芳基可以是未取代的或被一个或多个、优选至多3个、更优选至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自下述的未取代或取代的杂环基：尤其是吡咯烷基例如吡咯烷子基、氧代吡咯烷基例如氧代吡咯烷子基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基如2，5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷子基、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基、被氨基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基)-氨基取代的哌啶子基、未取代的或N-低级烷基取代的通过环碳原子键合的哌啶基、哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代、硫吗啉代、S-氧代-硫吗啉代或S，S-二氧代硫吗啉代；C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-苯基或单-至三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤素、羟基、低级烷氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤素-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级-烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、甲酰基(CHO)、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基例如苯基-或萘基-低级烷氧基羰基如苄氧基羰基；C1-C7-烷酰基例如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基例如其中取代基选自低级烷基、(低级-烷氧基)-低级烷基和羟基-低级烷基的N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯基硫基、低级烷基-萘基硫基、卤素-低级烷基巯基、磺基(-SO3H)、低级烷基磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基如三氟甲磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基尤其是叠氮基甲基、C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫吗啉代磺酰基、氰基和硝基；其中上面提到的作为取代基或取代的烷基(或文中提到的取代的芳基、杂环基等)的取代基的一部分的每个苯基或萘基(以及苯氧基或萘氧基中的)本身是未取代的或被一个或多个例如最多三个优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤素-低级烷基如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基和/或C1-C7-烷酰基)-氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
“杂环基”指不饱和的(＝环中具有最高可能数目的共轭双键)、饱和的或部分饱和的杂环基团，并优选是单环，或在本发明的更广方面是双环、三环或螺环；并具有3-24、更优选4-16、最优选5-10、并最优选5或6个环原子；键合环优选具有4-12、尤其是5-7个环原子。杂环基团(杂环基)可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自上面对取代的烷基所定义的取代基和/或选自一个或多个下述取代基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、亚氨基(＝NH)、亚氨基-低级烷基。此外，杂环基尤其是选自下列基团的杂环基团：氧杂环丙基、氮杂环丁烷、氮丙因基、氮丙啶基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基(＝噻吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、
Figure BPA00001258300800081
唑基、异
Figure BPA00001258300800082
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫吗啉基、吲嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基尤其是1，4-二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001258300800084
英-6-基，这些基团各自是未取代的或被一个或多个、优选最多3个取代基所取代，所述取代基选自上面所述的用于取代的芳基的那些取代基和/或选自一个或多个下述取代基：氧代(＝O)、硫代(＝S)、亚氨基(＝NH)、亚氨基-低级烷基。
“杂芳基”指杂环基的一个特别的亚组，即所述不饱和杂环基基团还是芳香族的。所述杂芳基可以被上面为杂环基确定的取代基取代。此外，杂芳基可以是带电荷的基团，例如在吡啶-N-氧化物中。由于互变异构例如酮-烯醇-互变异构，杂芳基还可以画为部分不饱和的杂环基(如2-羟基吡啶)。例如，杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1，3，5-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吖啶基、嘌呤基、喋啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并-咪唑基、四唑基、呋喃基、苯并呋喃基、
Figure BPA00001258300800085
唑基、异唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基等。
“芳基烷基”指通过烷基基团例如甲基或乙基基团键合至分子的芳基基团，优选苯乙基或苄基，特别是苄基。类似地，环烷基烷基和杂环基表示通过烷基基团键合至分子的环烷基基团或者通过烷基基团键合至分子的杂环基基团。在每种情况下，芳基、杂环基、环烷基和烷基可以按照上面所定义那样被取代。
“治疗”包括预防性(预防的)和治疗性治疗以及延缓疾病或病症的恶化。
“FGFR激酶介导的疾病”(尤其是FGFR3激酶介导的疾病)是这样的疾病、病症或病患(统称为“疾病”)，其以有益的方式响应(如改善一种或多种症状、延缓疾病的发作、直至暂时或完全治愈疾病)蛋白酪氨酸激酶的抑制、尤其是FGFR(例如FGFR3)的抑制。通过FGFR抑制治疗的疾病中，可以提到的尤其是增殖性疾病，例如癌症疾病、实体瘤，如乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、成胶质细胞瘤或多发性骨髓瘤、EMS骨髓增生性病症。
“盐”(通过“或其盐”提及的，其可以单独存在或以与游离式(I)化合物的混合物存在)优选是药学上可接受的盐。所述盐由具有碱性氮原子的式(I)化合物优选与有机酸或无机酸形成为例如酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。适当的无机酸例如是氢卤酸例如盐酸、硫酸或磷酸。适当的有机酸例如是羧酸或磺酸，例如富马酸或甲磺酸。对于分离或纯化目的，还可以使用药学上不可接受的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，只应用药学上可接受的盐或游离化合物(以药物制剂形式应用)，并因此这些是优选的。鉴于游离形式的新化合物和其盐形式(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可以用作中间体的那些盐)的化合物之间的密切关系，上下文中任何对游离化合物的提及应该理解为，在适当和方便时，还提及相应的盐。
组合产品指用于联合给药的剂量单位形式的固定组合产品或套盒(akit of parts)，其中式(I)化合物和组合搭档(combination partner)(例如下文解释的另一种药物，还称作“治疗剂”或“共活性剂”)可以同时独立地给药或在时间间隔内分别给药，尤其是所述时间间隔使得组合搭档显示协作作用，例如协同作用。文中所用的术语“联合给药”或“组合给药”等意指包括将选择的组合搭档给药至有其需要的单一个体(例如患者)，并旨在包括其中活性剂不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。文中所用的术语“药物组合产品”指通过混合或组合超过一种活性成分得到的产品并包括活性成分的固定和非固定组合产品。术语“固定组合产品”意指活性成分如式(I)化合物和组合搭档以单一实体或剂量的形式同时给药至患者。术语“非固定组合产品”意指活性成分如式(I)化合物和组合搭档作为各独立的实体同时、并存地(concurrently)或无具体时间限制依次给药至患者，其中所述给药在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者还适用于鸡尾酒(cocktail)疗法，例如给药3种或更多种活性成分。
在优选的实施方案(其是独立地、共同地或以任何组合或亚组合形式优选的)中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中取代基如文中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IA化合物，
Figure BPA00001258300800101
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IB化合物，
Figure BPA00001258300800102
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IC化合物，
Figure BPA00001258300800111
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式ID化合物，
Figure BPA00001258300800112
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IE化合物，
Figure BPA00001258300800113
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IF化合物，
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IG化合物，
Figure BPA00001258300800121
其中取代基如式I化合物中所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IH化合物，
其中取代基如式I化合物中所定义。
下面提到的对取代基的优选可以以任何组合或亚组合适用至式IA-IH化合物。
R1优选代表
氢，
卤素，
C1-12烷基，
取代的C1-12烷基，其中取代基选自具有5-10个环原子的饱和单环、双环、三环或螺环杂环基，且所述杂环基是未取代的或被C1-12烷基取代，
氨基，
单取代的氨基，其中取代基选自C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C1-12烷基-氨基-C1-12烷基、二-C1-12烷基-氨基-C1-12烷基，
二取代的氨基，其中取代基选自C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C1-12烷基-氨基-C1-12烷基、二-C1-12烷基-氨基-C1-12烷基，
C1-12烷氧基，
卤素-C1-12烷氧基。
R1特别优选代表
氢，
氟，
氯，
C1-4烷基，
取代的C1-4烷基，其中取代基选自具有5-6个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-4烷基取代，
氨基，
单取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二-C1-4烷基-氨基C1-4烷基，
二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二-C1-4烷基-氨基C1-4烷基，
C1-4烷氧基，
氟-C1-4烷氧基，
氯-C1-4烷氧基。
R1非常特别优选代表氢、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、甲基；特别优选氢。
R2优选代表
氢，
卤素，
C1-12烷基，
取代的C1-12烷基，其中取代基选自具有5-10个环原子的饱和单环、双环、三环或螺环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-12烷基取代，
氨基，
单取代的氨基，其中取代基选自C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C1-12烷基-氨基-C1-12烷基、二-C1-12烷基-氨基-C1-12烷基，
二取代的氨基，其中取代基选自C1-12烷基、氨基C1-12烷基、C1-12烷基-氨基-C1-12烷基、二-C1-12烷基-氨基-C1-12烷基，
C1-12烷氧基，
卤素-C1-12烷氧基。
R2特别优选代表
氢，
氟，
氯，
C1-4烷基，
取代的C1-4烷基，其中取代基选自具有5-6个环原子的饱和、单环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-4烷基取代的，
氨基，
单取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二-C1-4烷基-氨基C1-4烷基，
二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二-C1-4烷基-氨基C1-4烷基，
C1-4烷氧基，
氟-C1-4烷氧基，
氯-C1-4烷氧基。
R2非常特别优选代表氢、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、甲基；特别优选氢。
A优选代表具有6-14个环碳原子的芳香族基团或具有5-13元环的杂芳香族基团；其中所述芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个文中所定义的-RA1-RA2取代基所取代。
A  特别优选代表选自苯基、萘基的芳香族基团或具有5-6个环原子并且其中至少1个杂原子是氮的杂芳香族基团，各个芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个文中所定义的-RA1-RA2取代基所取代。
A  非常特别优选代表任选取代的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基)、嘧啶基(例如嘧啶-5-基)、吡咯基(例如吡咯-3-基)、咪唑基(例如咪唑-2-基或咪唑-4-基)、吡唑基(例如吡唑-3-基)、三唑基(例如三唑-3-基)，且其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个文中所定义的-RA1-RA2取代基所取代。
B  优选代表具有6-14个环碳原子的芳香族基团或具有5-13个环原子的杂芳香族基团；其中所述芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个下文所定义的-RB1-RB2取代基所取代。
B  特别优选代表选自苯基、萘基的芳香族基团，或具有5-10个环原子并且其中至少1个杂原子是氮或硫的杂芳香族基团，各个芳香族或杂芳香族基团是未取代的或被一个或多个文中所定义的取代基-RB1-RB2所取代。
B  非常特别优选代表任选取代的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基选自苯基、萘基(例如α-萘基)、吡啶基(例如吡啶-3-基)、吡啶基-N-氧化物(例如吡啶-3-基-N-氧化物)、喹啉基、异喹啉基(例如异喹啉-4-基、异喹啉-5-基)、噻吩基(例如噻吩-3-基)、硫茚基(例如硫茚-3-基)，且其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个文中定义的-RB1-RB2取代基所取代。
RA1优选代表氢；或者甲酰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、氨基羰基、N-C1-7烷基氨基羰基、N，N-二-C1-7烷基氨基羰基；苄基；或者羟基、C1-7烷氧基、氨基-C1-7烷氧基、N-C1-7烷基氨基-C1-7烷氧基、N，N-二-C1-7烷基氨基-C1-7烷氧基；杂环基-C1-7烷氧基，其中所述杂环基具有3-10个环原子，至少1个环原子是氮原子，所述杂环基通过氮原子键合，并任选被C1-7烷基和/或羟基取代；或者基团-NRA3RA4或基团-C(O)-NRA3RA4。
RA1特别优选代表氢；或者甲酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、N，N-二-C1-4烷基氨基羰基；苄基；或者羟基、C1-4烷氧基、N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基；杂环基-C1-4烷氧基，其中所述杂环基具有5-6个环原子，至少1个环原子是氮原子，所述杂环基通过氮原子键合，其任选被C1-4烷基取代；或者基团-NRA3RA4。
RA1非常特别优选代表氢；或者甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基；或者基团-NRA3RA4；或者羟基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基甲氧基；杂环基-C1-4烷氧基，其中所述杂环基通过氮原子键合，并且选自吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基-哌嗪基、N-异丙基-哌嗪基或吗啉基。
RA2优选代表直接的键或者直链或支链的C1-12烷二基。
RA2特别优选代表直接的键或者直链或支链的C1-6烷二基。
RA2非常特别优选代表直接的键，亚甲基，1，2-乙二基，1，1-乙二基，1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁二基，特别优选直接的键、亚甲基、1，2-乙二基。
RA3和RA4相互独立地优选代表氢、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、卤素-C1-7烷基、氰基-C1-7烷基、氨基-C1-7烷基、N-C1-7烷基氨基-C1-7-烷基、N，N-二-C1-7烷基氨基-C1-7-烷基、氨基羰基-C1-7烷基、N-C1-7烷基氨基羰基-C1-7-烷基、N，N-二-C1-7烷基氨基羰基-C1-7-烷基、饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环，其具有3-10个环原子并任选地被1-3个选自C1-7烷基、羟基、氧代、羟基-C1-7烷基、苄基、甲氧基苄基、氨基、C1-7烷基氨基、N，N-二-C1-7烷基氨基的取代基所取代，或者
RA3和RA4优选与它们所连接的氮原子一起代表具有3-10个环原子并任选地被1-3个选自C1-7烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、羟基-C1-7烷基、C1-7烷基羰基、苄基、甲氧基苄基、氨基、C1-7烷基氨基、N，N-二-C1-7烷基氨基的取代基所取代的饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环。
RA3和RA4相互独立地特别优选代表甲基；乙基；正-或异-丙基；正-、异-、仲-或叔-丁基；羟基甲基；2-羟基乙基；氨基-甲基或-乙基；二甲基氨基甲基或-乙基；氨基羰基-甲基或-乙基；N，N-二甲基氨基羰基-甲基或-乙基；N，N-二乙基氨基羰基-甲基或-乙基，或者
RA3和RA4特别优选与它们所连接的氮原子一起代表选自氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环，并且所述杂环任选地被1个选自甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、氰基、卤素、羟基、氧代、羟基乙基、苄基、甲氧基苄基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基的取代基所取代。
RB1优选代表卤素、直链或支链的未取代的C1-7烷基、直链或支链的未取代的C1-7烷氧基、直链或支链的卤素-C1-7烷基。
RB1特别优选代表甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、正-、异-、仲-或叔-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、氟甲基、氯甲基、三氟甲基、氟、氯、溴。
RB1非常特别优选代表甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯。
RB2优选代表直接的键。
m优选代表0、1、2、3或4。
m特别优选代表0、1或4。
n优选代表0、1或2。
n特别优选代表0或1。
在另一个实施方案中，当环B代表苯基且n代表2时，取代基RB2-RB1优选在邻位。
在另一个实施方案中，当环B代表苯基且n代表4时，取代基RB2-RB1优选是在邻位和间位。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的代谢产物。
本发明还涉及式(I)化合物的保护的衍生物。
本发明尤其涉及实施例中所给的式(I)化合物以及文中所述的制备方法。
在第二方面，本发明还提供式(I)化合物的药理学用途。式(I)化合物具有上下文中所述的有价值的药理学性质。它们抑制各种蛋白激酶例如酪氨酸激酶，例如VEGFR2(KDR)、PDGFR、cKIT、LCK、cAbl、RET和FGFR激酶，尤其是FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。
体外试验
可以根据已知的方法特别是根据下面试验部分所述的测定法来证明作为蛋白激酶活性抑制剂的式(I)化合物的效力。通常来讲，在存在抑制剂或者不存在抑制剂的情况下，于选定的ATP浓度下并利用合适的测定技术：时间分辨型荧光共振能量转移(TR-FRET)(LanthaScreenTM)或微流体Caliper系统，通过测定纯化的N-末端His-或GST-标记的激酶域对合成底物的磷酸化而测试蛋白激酶活性。
体内试验
还提供了根据本领域已知的方法(例如文中所述的)证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
例如利用膀胱癌细胞系如人膀胱移行细胞癌RT112细胞系(DSMZACC#418)来测试体内抗肿瘤活性。
皮下注射各细胞(100ml磷酸盐缓冲生理盐水中最少1x106个细胞)至载体小鼠或大鼠体中来获得肿瘤。肿瘤一达到100mm3的平均尺寸就开始治疗。通过测量垂直直径每周3次并于最后一次治疗后24h测量肿瘤生长。对于肿瘤来讲，根据公式L x D x p/6来测量肿瘤体积(参见Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，45：466-468，1982)。将抗肿瘤活性表示为T/C％(治疗动物的肿瘤体积的平均增长除以对照动物体中肿瘤体积的平均增长，乘以100)。肿瘤消退(％)表示与治疗开始时的平均肿瘤体积相比的最小平均肿瘤体积。将其中肿瘤超过1.5-2cm3的直径的每个动物处死。
临床研究
可以例如在根据本领域通常接受的方法的临床研究或测试方法(如基本按照下文所述的)中来证明式(I)化合物的药理活性。
适当的临床研究是例如在患有一种上文提到的肿瘤疾病的患者中的开放式(open label)、非随机、剂量递增的研究。可以直接通过这些研究的结果或本领域技术人员所公知的研究设计的变化来测定对增殖性疾病的有益作用。可以在如下的研究中测定治疗的效果，例如对于肿瘤，在18或24周后，每6周一次通过放射学评价肿瘤；对于白血病，例如通过测量异常白血球的数量和通过染色单核细胞和/或通过检测最小残留疾病(MRD)如通过FACS-LPC MRD或PCR。
或者，可以采用安慰剂-对照的双盲试验，以便证实文中提到的式(I)化合物的益处。
一个用于式(I)化合物给药的示例性(但非限制性的)方案是每天给药，优选1-3次日剂量进行较长的时间，可能直至将疾病治愈，或者只要实现姑息治疗，则持续所需要的长久；或者例如5天的治疗和/或在第1天、第4天和第9天给药的治疗(在没有进行治疗的一段时间后重复所述治疗)是可行的。或者，例如在上一句中指定的时间点，一天几次的治疗(例如2-5次)或通过连续给药(例如输注)的治疗是可行的。通常来讲，给药是口服或胃肠外给药，优选口服给药。优选将受试化合物稀释于水中或0.9％的无菌盐水中。
疾病：
基于所述测试和研究，根据本发明的式(I)化合物尤其对依赖于蛋白酪氨酸激酶如FGFR、VEGFR2(KDR)、PDGF-R、cKIT、LCK、cABL、RET的病症(“蛋白酪氨酸激酶依赖性疾病”)，尤其是FGFR激酶活性介导的增殖性疾病具有治疗效果。因此，可以将抑制所述蛋白酪氨酸激酶活性尤其是上下文所述的酪氨酸蛋白激酶活性的式(I)化合物用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。由此，式(I)化合物特别可用于治疗下文所确定的疾病。
FGFR依赖性疾病包括多种本领域技术人员所公知的病症或病患。
第一组FGFR依赖性疾病涉及良性或恶性增殖性疾病例如癌症如肿瘤和/或转移灶(无论定位于哪里)。在优选的实施方案中，增殖性疾病是癌症。增殖性疾病包括但不限于膀胱癌、宫颈癌或口腔鳞状细胞癌(特别是具有突变的FGFR3和/或升高的FGFR3表达)、多发性骨髓瘤(特别是具有t(4，14)染色体易位)、乳腺癌(特别是具有FGFR1、FGFR2或FGFR4基因扩增和/或蛋白质过度表达)、子宫内膜癌(特别是具有FGFR2突变)、肝细胞癌(特别是具有升高的FGFR3或FGFR4或FGF配体表达)、任何具有包含FGF3、FGF4和FGF19基因座的11q13扩增子扩增的癌症类型，如乳腺癌、肝细胞癌、EMS骨髓增殖性病症(特别是具有异常FGFR1融合蛋白)、淋巴瘤(特别是具有异常FGFR3融合蛋白)、成胶质细胞瘤(特别是具有FGFR1异常表达或突变)、胃癌(特别是具有FGFR2突变或过度表达或FGFR3突变)、胰腺癌(特别是具有异常FGFR1或FGFR4表达)、前列腺癌(特别是具有FGFR1、FGFR4或FGF配体异常表达)、垂体腺瘤(特别是具有异常FGFR4)、需要血管发生的任何癌症。
第二组FGFR依赖性疾病涉及非癌症病症。所述非癌症病症包括但不限于良性皮肤肿瘤(特别是具有FGFR3激活突变)、骨骼病症(特别是FGFRs突变引起的)包括软骨发育不全、软骨发育不良、伴有发育延缓和黑棘皮病的严重软骨发育不全(SADDAN)、致死性侏儒症(TD)、Muenke头颅缝早闭平、具有黑棘皮病的Crouzon氏综合征，家族型和散发型的Pfeiffer氏综合征；与磷酸盐体内平衡的变化相关的病症，例如常染色体显性低血磷性佝偻病(ADHR，特别是与FGF23错义突变相关的)、X连锁低血磷性佝偻病(XLH；与PHEX基因中失活突变相关的x-连锁显性病症)、肿瘤-诱导的骨软化症(TIO，获得性隔离磷酸盐病症(acquired disorder ofisolated phosphate))或骨纤维异常增殖症(fibrous dysplasia of thebone)(FD)。
第三组FGFR依赖性疾病涉及炎性疾病或自身免疫疾病。已发现FGFR活性的抑制代表了一种用于治疗T细胞介导的炎性疾病或自身免疫疾病的方法，例如用于治疗T细胞介导的炎性疾病或自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II型关节炎、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、斯耶格伦(Sjogren)病、甲状腺疾病、结节病、自身免疫性葡萄膜炎、炎性肠病(克罗恩病(Crohn′s)和溃疡性结肠炎)、乳糜泻和重症肌无力。
第四组FGFR依赖性疾病涉及肥胖症、糖尿病和/或与此相关的疾病。还已描述了拮抗FGFRs尤其是FGFR1或FGFR4的方法可用于治疗肥胖症、糖尿病和/或与此相关的疾病，例如代谢综合征、心血管疾病、高血压、异常的胆固醇和甘油三酯水平、皮肤疾病例如感染、静脉曲张、黑棘皮病、湿疹、运动失耐、2型糖尿病、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、胆石病、矫形外科创伤、血栓栓塞性疾病、冠状或血管性限制(如动脉粥样硬化)、日间嗜睡、睡眠呼吸暂停、终末期肾疾病、胆囊疾病、痛风、心脏病、受损的免疫应答、受损的呼吸功能、受伤后感染、不育、肝脏疾病、下腰痛、产科和妇产科并发症、胰腺炎、中风、手术并发症、张力性尿失禁和/或胃肠病症。
此外，已报道提高的(尤其是支气管的)FGFRs尤其是FGFR1表达与慢性阻塞性肺病相关(COPD)。
此外，还已描述酸性成纤维细胞生长因子(尤其是FGF-1)和FGFR1与视网膜母细胞瘤中的异常信号有关，致使依赖于FGF-1结合的增殖。
非FGFR蛋白激酶依赖性疾病包括VEGFR2(KDR)、PDGF、cKIT、LCK、cABL和RET依赖性疾病，并且尤其是增殖性疾病，优选良性或尤其是恶性肿瘤(例如肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或甲状腺癌症，肉瘤，成胶质细胞瘤及颈部和头部的很多肿瘤，以及白血病)。它们能引起肿瘤的消退、且能预防肿瘤转移灶(metastases)的形成和(微小)-转移灶的生长。此外，将它们可以用于表皮过度增生(如银屑病)、前列腺增生，并用于治疗瘤形成尤其是上皮性瘤形成，例如乳腺癌。还可以将式(I)化合物用于治疗如与几种或者尤其是个别酪氨酸蛋白激酶有关的免疫系统的疾病；此外，还可以将式(I)化合物用于治疗与至少一种酪氨酸蛋白激酶尤其是特别提到的那些酪氨酸蛋白激酶的信号传导有关的中枢或外周神经系统的疾病。
VEGFR2(KDR)依赖性疾病包括多种本领域技术人员公知的病症或病患。血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2；KDR)表达于主要的血管内皮中，并对于正常血管生长是必需的。血管发生，或者新血管的萌发，还是实体瘤生长中的重要步骤。对于许多癌症来讲，肿瘤血管化的程度是表示侵袭性疾病或转移可能性增加的不良预后指标。最近通过致力于理解肿瘤相关的血管发生的分子基础的努力，已鉴定几个有效的治疗靶点，包括血管原性因子血管内皮生长因子(VEGF)的受体酪氨酸激酶。作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的式(I)化合物主要可以抑制血管的生长，并因此例如对于许多与失控的血管发生相关的疾病是有效的，所述疾病尤其是由眼部新生血管形成引起的疾病尤其是视网膜病例如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤如血管瘤、肾小球系膜细胞增殖性病症如慢性或急性肾病例如糖尿病肾病、恶性肾硬化症、血栓形成性微血管病综合征或移植排斥、或者尤其是炎性肾病例如肾小球肾炎尤其是系膜增殖性肾小球肾炎、溶血-尿毒症综合征、糖尿病肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、糖尿病、子宫内膜异位、慢性哮喘、并尤其是瘤形成疾病例如所谓的实体瘤(尤其是胃肠道、胰腺、乳腺、胃、宫颈、膀胱、肾脏、前列腺、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌症、黑素瘤、Kaposi氏肉瘤、头部和颈部的鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤(mesotherioma)、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体肿瘤(如白血病)，尤其表达KDR的那些是尤其重要的。式(I)化合物抑制肿瘤的生长，并尤其适合于预防肿瘤的转移扩散和微小转移灶的生长。因此，这些疾病也是蛋白激酶依赖性疾病。
PDGF依赖性疾病包括多种本领域技术人员已知的病症或病患。鉴于式(I)化合物作为PDGF受体抑制剂的活性，式(I)化合物还尤其适合于治疗增殖性疾病，尤其是成胶质细胞瘤、小细胞肺癌(small lung cancer)、动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病或纤维化。
cKIT依赖性疾病包括多种本领域技术人员已知的病症或病患。已知所述激酶在常见人癌症中往往是异常表达的，所述人癌症例如乳腺癌；头部和颈部癌症；胃肠道癌症，如结肠、直肠或胃部癌症；白血病；和卵巢、支气管、肺或胰腺的癌症。已证实在多种人恶性肿瘤中有KIT激酶表达，所述恶性肿瘤例如肥大细胞增多症/肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、鼻窦自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞样白血病(AML)、乳腺癌、儿科T-细胞急性淋巴母细胞白血病、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌和前列腺癌。KIT激酶活性已牵涉到几种所述和其他肿瘤包括乳腺癌、SCLC、GIST、生殖细胞瘤、肥大细胞白血病、成神经细胞瘤、AML、黑素瘤和卵巢癌的病理生理学中。此外，C-kit是表达于肥大细胞表面的受体酪氨酸激酶，干细胞因子(SCF)是其配体。异常c-kit信号是一些自身免疫疾病的介导者。SCF结合至c-kit受体介导肥大细胞的各种功能。作为肥大细胞功能的重要介导者，c-kit在与肥大细胞(MC)相关的病理学中起作用。C-kit通过肥大细胞生殖(generation)而起作用，所述生殖在触发自身免疫疾病中起重要作用。
LCK依赖性疾病包括多种本领域技术人员已知的病症或病患。LCK是T细胞和自然杀伤细胞中表达的Src家族的细胞质酪氨酸激酶。普遍认为，Lck活性对于T细胞受体介导的信号系统是重要的并致使正常T细胞发生和激活。因此，对于自身免疫和炎性病症和/或器官移植排斥(特别是T细胞介导的)的治疗来讲，式(I)化合物是有用的免疫抑制剂。
cABL依赖性疾病包括多种本领域技术人员已知的病症或病患。在CML中，造血干细胞(HSCs)中相互平衡的染色体易位产生BCR-ABL杂合基因。后者编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。而ABL编码紧密调节的蛋白酪氨酸激酶，该激酶在调控细胞增殖、黏附和凋亡中起重要作用，BCR-ABL融合基因编码组成性活化的激酶，该激酶转化HSCs从而产生显示失控的克隆样增生、降低的黏附至骨髓间质的能力和对诱变刺激的降低的凋亡应答的表型，这使其能够逐渐积聚更多的恶性转化。鉴于式(I)化合物作为Abl蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性，式(I)化合物还尤其适合于治疗白血病如CML或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
RET依赖性疾病包括多种本领域技术人员已知的病症或病患。人类中，在遗传性癌症综合征多发性内分泌腺瘤2型中和散发性髓状和乳突状甲状腺癌中发现了激活的RET突变。RET突变的特定类型和位置是与疾病表型极其相关的，并且还具有诊断和预后价值。此外，RET-相关的甲状腺肿瘤包括滤泡旁C细胞和滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，其中最常见的是乳头状甲状腺癌。此外，RET突变引起与几种内分泌肿瘤包括MTX、PC和甲状旁腺增生相关的早发的癌症综合征多发性内分泌腺瘤2型。
在第三方面，本发明还提供式(I)化合物和一种或多种其他治疗剂的组合产品。式(I)化合物可以单独给药或与一种或多种其他治疗剂联合给药，可能的联合治疗采取如下形式：固定组合产品；或者将本发明化合物与一种或多种其他治疗剂交错给药或相互独立地给药；或者将固定组合产品和一种或多种其他治疗剂联合给药。此外，式(I)化合物可以与化疗、放射治疗、免疫疗法、外科手术介入或它们的组合联合施用，尤其用于肿瘤治疗。作为上面所述的其他治疗策略的辅助治疗，长期治疗同样是可能的。其他可能的治疗是肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或甚至是例如在处于危险的患者中的化学预防治疗。
因此，式(I)化合物可以有利地与其他抗增殖化合物联合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素类；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗-血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素类；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐类；生物应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、得自Conforma Therapeutics的CNF1010；替莫唑胺(TEMODAL
Figure BPA00001258300800241
)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921或者来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461、亚叶酸钙、EDG结合剂，抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其他化疗化合物。此外，可选地或另外地它们可以与包括外科手术、电离辐射、光动力学疗法、例如含有皮质甾类、激素类的植入物的其他肿瘤治疗方法联合使用，或者它们可以用作放射增敏剂。还有，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药物组合。与抗组胺药物、支气管扩张药物、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
文中所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并特别是非甾族化合物尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酪、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。可以将依西美坦例如以市售的例如商标为AROMASIN的形式给药。可以将福美坦例如以市售的例如商标为LENTARON的形式给药。可以将法倔唑例如以市售的例如商标为AFEMA的形式给药。可以将阿那曲唑例如以市售的例如商标为ARIMIDEX的形式给药。可以将来曲唑例如以市售的例如商标为FEMARA或FEMAR的形式给药。可以将氨鲁米特例如以市售的例如商标为ORIMETEN的形式给药。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合产品特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤例如乳腺肿瘤。
文中所用的术语“抗雌激素类”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素类化合物作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。可以将他莫昔芬例如以市售的例如商标为NOLVADEX的形式给药。可以将盐酸雷洛昔芬例如以市售的例如商标为EVISTA的形式给药。可以将氟维司群如US 4,659,516中所公开那样配制或者将其例如以市售的例如商标为FASLODEX的形式给药。包含抗雌激素类化疗剂的本发明组合产品特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤例如乳腺肿瘤。
文中所用的术语“抗雄激素类”涉及能抑制雄性激素的生物学作用的任何物质，并包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，可以将其按照例如US4,636,505中公开的那样进行配制。
文中所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274中并可以将其例如以市售的例如商标为ZOLADEX的形式给药。可以将阿巴瑞克如按照US5,843,901中公开那样进行配制。
文中所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。可以将伊立替康例如以市售的例如商标为CAMPTOSAR的形式给药。可以将托泊替康例如以市售的例如商标为HYCAMTIN的形式给药。
文中所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类例如多柔比星(包括脂质体制剂如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。可以将依托泊苷例如以市售的例如商标为ETOPOPHOS的形式给药。可以将替尼泊苷例如以市售的例如商标为VM 26-BRISTOL的形式给药。可以将多柔比星例如以市售的例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式给药。可以将表柔比星例如以市售的例如商标为FARMORUBICIN的形式给药。可以将伊达比星例如以市售的例如商标为ZAVEDOS的形式给药。可以将米托蒽醌例如以市售的例如商标为NOVANTRON的形式给药。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管失稳化合物和微管聚合抑制剂，其包括但不限于紫杉烷类如紫杉醇和多西紫杉醇，长春花生物碱如长春碱尤其是硫酸长春碱、长春新碱尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨，Discodermolides，秋水仙碱和埃博霉素(epothilone)及其衍生物如埃博霉素B或D或其衍生物。可以将紫杉醇例如以市售的例如TAXOL的形式给药。可以将多西紫杉醇例如以市售的例如商标为TAXOTERE的形式给药。可以将硫酸长春碱例如以市售的例如商标为VINBLASTIN R.P的形式给药。可以将硫酸长春新碱例如以市售的例如商标为FARMISTIN的形式给药。Discodermolide可以例如按照US 5,010,099所公开那样得到。还包括公开于WO98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中的埃博霉素衍生物。尤其优选的是埃博霉素A和/或B。
文中所用的术语“烷基化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝脲(BCNU或Gliadel)。可以将环磷酰胺例如以市售的例如商标为CYCLOSTIN的形式给药。可以将异环磷酰胺例如以市售的例如商标为HOLOXAN的形式给药。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增殖活性的化合物。所述化合物包括WO02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。所述化合物还尤其包括辛二酰苯胺(Suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨，DNA脱甲基化化合物如阿扎胞苷和地西他滨、甲氨喋呤和依达曲沙及叶酸拮抗剂如培美曲塞。可以将卡培他滨例如以市售的例如商标为XELODA的形式给药。可以将吉西他滨例如以市售的例如商标为GEMZAR的形式给药。
文中所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂、奥沙利铂。可以将卡铂例如以市售的例如商标为CARBOPLAT的形式给药。可以将奥沙利铂例如以市售的例如商标为ELOXATIN的形式给药。
文中所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物”或“蛋白质或脂质磷酸酯酶活性”或者“其他抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-1R)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受体激酶活性的化合物，例如WO02/092599中公开的那些化合物，或者靶向IGF-1受体胞外域或其生长因子的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或者ephrin B4抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制C-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-AbI家族成员及其基因融合产物活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或者达沙替尼(BMS-354825)；
j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)或丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员、和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，并且尤其是US 5,093,330中公开的那些十字孢碱衍生物如米哚妥林；其他化合物的示例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO00/09495中公开的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或Tyrphostin。Tyrphostin优选是小分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自苯亚甲基丙二腈类化合物或S-芳基苯丙二腈类化合物或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是任何选自Tyrphostin A23/RG-50810、AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)对映体、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC 680410、adaphostin)的化合物；
l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为同-或异-二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是在下列文献中一般性和具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39化合物，或EP 0 564 409、WO99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983，并尤其是WO96/30347(例如称作CP 358774的化合物)、WO96/33980(如化合物ZD1839)和WO95/03283(如化合物ZM105180)，特别是例如曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙、特罗凯、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和公开于WO03/013541中的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物或者靶向c-Met胞外域或结合至HGF的抗体。
此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制不相关)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
术语“靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酯酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酯酶1、磷酸酯酶2A或CDC25的抑制剂，例如软海绵酸(okadaic acid)或其衍生物。
术语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于例如维甲酸，α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯醇。
文中所用的术语“环氧合酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或者5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸如5-甲基-2-(2-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔。
文中所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。可以将“依替膦酸”例如以市售的例如商标为DIDRONEL的形式给药。可以将“氯膦酸”例如以市售的例如商标为BONEFOS的形式给药。可以将“替鲁膦酸”例如以市售的例如商标为SKELID的形式给药。可以将“帕米膦酸”例如以市售的例如商标为AREDIATM的形式给药。可以将“阿仑膦酸”例如以市售的例如商标为FOSAMAX的形式给药。可以将“伊班膦酸”例如以市售的例如商标为BONDRANAT的形式给药。可以将“利塞膦酸”例如以市售的例如商标为ACTONEL的形式给药。可以将“唑来膦酸”例如以市售的例如商标为ZOMETA的形式给药。
术语“mTOR抑制剂”指抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物如西罗莫司(Rapamune
Figure BPA00001258300800301
)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
文中所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
文中所用的术语“生物应答调节剂”指淋巴因子类或干扰素类，例如干扰素γ。
文中所用的术语“Ras致癌亚型抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras涉及靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，如“法呢基转移酶抑制剂”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
文中所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”指靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，如Telomestatin。
文中所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物是例如Bengamide或其衍生物。
文中所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
文中所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂，四环素衍生物，例如氧肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他和其口服生物可利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
文中所用的术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化含物；干扰素，1-b-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、十字孢碱衍生物、SU11248和MLN518。
文中所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
文中所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段(只要它们具有期望的生物活性)。
对于急性髓细胞样白血病(AML)的治疗来讲，可以将式(I)化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于AML治疗的疗法联合使用。具体来讲，可以将式(I)化合物与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其他用于AML治疗的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合给药。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，该化合物是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括的是次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和氟达拉滨磷酸盐。
靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活性的化合物。抑制剂例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制称作组蛋白脱乙酰基酶的酶活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、制滴菌素A和US6,552,065中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。
文中所用的“促生长素抑制素受体拮抗剂”指靶向、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
“肿瘤细胞损坏方法”指例如电离辐射的方法。上下文中提到的术语“电离辐射”意指作为电磁射线(例如x-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)发生的电离辐射。电离辐射用于(但不限于)放射治疗，并且电离辐射是本领域公知的。参见Hellman，放射治疗的原理，癌症，肿瘤学的原理和实践(Principles of Radiation Therapy，Cancer，in Principles and Practice ofOncology)，Devita等人编，第4版，第1卷，248-275页(1993)。
文中所用的术语“EDG结合剂”指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂例如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，所述类似物包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C联合抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，953-961页(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
文中所用的术语“S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括的特别是WO98/35958中公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐如琥珀酸盐，或者WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP 0 769 947中公开的那些化合物、蛋白质或VEGF单克隆抗体；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，5209-5218页(1999)中描述的那些；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，14765-14770页(1996)中描述的那些；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，3209-3214页(1998)中描述的那些；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，14-21页(1999)中描述的那些；WO00/37502和WO94/10202中描述的那些；O’Reilly等人，Cell，第79卷，315-3284页(1994)中描述的血管他丁(ANGIOSTATIN)；O’Reilly等人，Cell，第88卷，277-285页(1997)中描述的内皮他丁(ENDOSTATIN)；邻氨基苯甲酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
文中所用的术语“光动力学疗法”指使用一些称作光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的示例包括用化合物例如VISUDYNE和卟吩姆钠的治疗。
文中所用的术语“抑制血管生成的甾族化合物”指阻断或抑制血管发生的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、11-脱氢皮甾醇、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
文中所用的术语“包含皮质甾类的植入物”包括但不限于例如氟轻松、地塞米松的化合物。
“其他化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物应答调节剂，优选淋巴因子类或干扰素类；反义寡核苷酸类或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或者混杂(miscellaneous)化合物或具有其他或未知作用机制的或化合物。
本发明化合物还用作与其他药物例如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物联合使用的共治疗化合物，特别用于治疗例如上文中提到那些炎性疾病，例如作为所述药物治疗活性的增强剂或作为降低所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。可以将本发明化合物与其他药物混合在固定药物组合物中，或者可以将本发明化合物与其它药物分别地或同时给药，或者将本发明化合物在其他药物之前或之后给药。因此，本发明包括上文所述的本发明化合物与抗炎药物或抗组胺药物的组合产品，所述本发明化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药物包括甾族化合物特别是糖皮质激素，例如布地奈德，二丙酸倍氯米松，丙酸氟替卡松，环索奈德或糠酸莫米松或者WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中所述的甾族化合物，例如WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中所述的那些非甾族糖皮质激素受体激动剂；
LTB4拮抗剂如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中描述的那些；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(Ariflo
Figure BPA00001258300800351
葛兰素史克)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)、CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公开的那些；A2a激动剂，例如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中公开的那些；A2b拮抗剂如WO02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并尤其是福莫特罗及其药学上可接受的盐，以及WO0075114的式(I)化合物(游离形式或者盐形式或者溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其药学上可接受的盐，
以及WO04/16601的式(I)化合物(游离形式或者盐形式或者溶剂合物形式)，并且还有WO04/033412的化合物。
合适的支气管扩张药物包括抗胆碱能化合物或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵，但是还有WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP 424021、US 5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422中描述的那些。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替立嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定，以及WO03/099807、WO04/026841和JP 2004107299中描述的那些。
其他可用的本发明化合物与抗炎药物的组合产品是与趋化因子受体拮抗剂的组合产品，所述趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如先灵葆雅(Schering-Plough)的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，武田(Takeda)的拮抗剂例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
用于可能的组合产品的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖的、细胞生长抑制的或细胞毒性化合物，例如一种或几种选自下列所述的物质，所述物质包括但不限于聚胺生物合成的抑制剂；蛋白激酶尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C的抑制剂；或者酪氨酸蛋白激酶例如EGF受体酪氨酸激酶的抑制剂例如Iressa
Figure BPA00001258300800371
，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如PTK787或Avastin
Figure BPA00001258300800372
，或者PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如STI571(Glivec
Figure BPA00001258300800373
)；细胞因子，负(negative)生长调节剂如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂如来曲唑(Femara
Figure BPA00001258300800374
)或阿那曲唑；SH2域与磷酸化蛋白的相互作用的抑制剂；抗雌激素类；拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性物质如紫杉醇或埃博霉素；烷基化物质；抗增殖抗代谢物，如吉西他滨或卡培他滨；铂化合物，如卡铂或顺铂；二膦酸盐类，例如AREDIA
Figure BPA00001258300800375
或ZOMETA
Figure BPA00001258300800376
；和单克隆抗体，例如抗HER2的单克隆抗体，例如曲妥珠单抗。
通过编号、通用名或商品名识别的活性物质的结构可从现行版本的标准摘要“默克索引(The Merck Index)”或从数据库如国际专利(PatentsInternational)(如IMS World Publications)得到。
可以与式(I)化合物联合使用的上述化合物可以根据现有技术(例如上面所引的文献)所述那样制备和给药。
因此，另一方面，本发明涉及组合产品，其含有治疗有效量的游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物和另一种用于同时或依次给药的药物。
另一方面，本发明还提供含有文中所定义的式(I)化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂及任选的一种或多种其他药物的药物制剂(组合物)。
可以将本发明化合物通过任何常规途径给药，特别是，胃肠外给药，例如以注射溶液剂或混悬剂的形式给药；肠内给药，例如口服给药，例如以片剂或胶囊剂的形式给药；局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂形式，或者以鼻或栓剂形式给药。局部给药例如给药至皮肤。局部给药的另一形式是给药至眼睛。可以用常规方法通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备含有本发明化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及如下药物组合物，其含有有效量(尤其是有效治疗上述疾病(＝病症)之一的量)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种适合于局部、肠内(如口服或直肠)或者胃肠外给药的药学上可接受的载体，且所述载体可以是无机的或有机的、固体的或液体的。其可用于口服给药，尤其是含有活性成分以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊剂。片剂还可以含有粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或大米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且如果需要，还可以含有崩解剂例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐例如海藻酸钠；和/或泡腾剂混合物(effervescent mixtures)；或者吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。以胃肠外给药组合物的形式或输注溶液剂的形式使用药理学活性的本发明化合物也是可行的。所述药物组合物可以是灭菌的和/或可以含有赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明药物组合物以本身已知的方法例如利用常规混合、制粒、成型、溶解或冻干方法来制备，并且含有大约1％-99％尤其是大约1％至大约20％的活性成分，如果需要，本发明药物组合物可以含有其他药理学活性物质。
施用至温血动物的活性成分的剂量取决于多种因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗条件；要治疗病患的严重程度；给药途径；患者的肾功能和肝功能；和所用的具体化合物。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地决定和开处预防、抵消或阻止病患恶化所需要的药物有效量。达到无毒性情况下产生疗效的药物浓度的最佳精确度需要基于到达靶点位置的药物生物利用度的动力学的给药方案。这需要考虑药物的分布、平衡和消除。给药至温血动物例如大约70kg体重的人的式(I)化合物或其药学上可接受盐的剂量优选是每人每天大约3mg至大约5g，更优选每人每天大约10mg至大约1.5g，可优选将其分成1-3个单剂量，所述单剂量可以例如是相同大小的。通常来讲，儿童接受成人剂量的一半。
另一方面，本发明涉及作为药物/用作药物特别是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的式(I)化合物或药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐作为药物中的活性成分特别是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐作为药物特别是用于治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐在制备治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或所述化合物药学上可接受的盐，其用于治疗有其需要的个体的方法，尤其用于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，最尤其在需要所述治疗的患者中使用。
另一方面，本发明涉及治疗对FGFR(如FGFR3)激酶的抑制有响应的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐(其中的基团或符号具有上文所定义的含义)尤其以对所述疾病有效的量给药至需要所述治疗的温血动物。
另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的式(I)化合物以及至少一种药物载体或稀释剂的药物组合物。可以以常规方式制备所述组合物。
另一方面，本发明涉及在需要所述治疗的个体中治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含：(a)有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性的代谢物；和(b)一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
另一方面，本发明涉及用于治疗温血动物包括人的疾病例如实体肿瘤或液体肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗所述疾病的剂量的如上所述的式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体(＝载体物质)。
另一方面，本发明还提供制备式(I)化合物的方法和中间体及其制备方法；所述中间体用于制备式(I)化合物。可以通过本身已知的方法来制备式(I)化合物，然而这些方法迄今没有用于本发明的新化合物，因此它们构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。
优选地，用于制备式(I)化合物的方法包括：
方法A)：任选在稀释剂(例如极性有机溶剂)存在下，任选在反应助剂(例如DMAP或TBTU)存在下，任选在碱(例如胺)存在下，使式(II)的羧酸
Figure BPA00001258300800401
其中取代基如式(I)化合物中所定义
与式(III)的胺反应，
Figure BPA00001258300800402
得到式(I)化合物；或者
方法B)：任选在稀释剂(例如非极性有机溶剂)存在下，任选在催化剂(例如均匀的Pd-催化剂)存在下，任选在反应助剂(例如无机碱)存在下，使式(X)化合物
Figure BPA00001258300800411
其中取代基如式(I)化合物中所定义，且Hal代表卤素(特别是溴)与式(V)的硼化合物反应，
Figure BPA00001258300800412
其中取代基如式(I)化合物中所定义，并且L2B代表硼酸基团或其酯(例如(HO)2B-)或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基-)；得到式(I)化合物，
并且，当需要时，将根据方法A)或方法B)得到的式(I)化合物转化成为不同的式(I)化合物，和/或将能得到的(obtainable)式(I)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(I)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式I的异构体中分离能得到的式(I)化合物异构体。
方法A)特别用于制备其中X代表N的化合物(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C))；而方法B特别用于制备其中X代表CH的化合物(例如式(I-D))。
反应条件
上下文中给出温度的地方，必须加上“大约”，因为与给定数值的小偏差例如±10％的偏差是可容许的。所有的反应可在一种或多种稀释剂和/或溶剂存在下进行。可以使用保护气体如氩气。原料可以等摩尔量使用；或者，可以过量地使用化合物，例如用于充当溶剂或移动平衡或通常加速反应速率。反应助剂如酸、碱或催化剂可以以反应所需要的适当量(如本领域公知的)加入并与公知方法相一致。
可以根据标准方法如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等后处理和/或纯化中间体和终产物。可以直接将中间体用于另一个反应步骤或者可以将中间体进行一个或多个后处理和/或纯化步骤。此外，根据情况，可以将中间体进行进一步衍生化/官能化。例如可以进行芳基/杂芳基环的取代以引入另外的取代基(例如氯、氟)。
可以使用市售的原料和/或可以将原料进行一个或多个后处理和/或纯化步骤和/或可以原位生成原料。
酰胺形成反应
所述反应是本领域公知的。反应通常在活化剂(例如TBTU等)存在下进行，可以稍微过量和在叔胺存在下和在一种或多种稀释剂(例如极性质子惰性稀释剂)存在下加入所述活化剂。通常来讲，反应在室温(r.t.)进行，反应时间可以变化，18小时后通常得到良好的转化率。其他的细节可见于实施例中。
Suzuki-偶联
该反应尤其用于根据上面所述的方法B)制备式(I)化合物。Suzuki(-Miyaura)反应的反应条件、原料和催化剂是本领域公知的。该反应通常通过钯催化的有机硼烷(例如式(V)的有机硼烷或其反应活性衍生物)与卤素衍生物(例如式(IV)或(X)的)的交叉偶联来完成。通常可以按照类似于K.Jones，M.Keenan和F.Hibbert[Synlett，1996，(6)，509-510]所述的方法完成反应。
保护基
可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备本发明化合物的保护的衍生物。保护基是一旦将其除去通常就不再存在于最终化合物中的基团。而作为取代基保留的基团不是保护基，就此处所用的意义而言，保护基是在原料或中间体阶段加入并被除去以得到最终化合物的基团。还有，在将式(I)化合物转化成为不同的式(I)化合物的情况下，如果有用或需要的话，可以将保护基引入并除去。
保护基可预先存在于前体中，并且保护基应该保护有关的官能团免于发生不期望的继发反应如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似的反应。保护基的特性在于保护基使自己易于(即在没有不期望的继发反应的情况下)除去，通常通过乙酰解、质解(protonolysis)、溶剂解、还原、光解或者例如在与生理条件类似的条件下通过酶活性来去除，并且保护基不存在于最终产物中。专家知道或能容易确定哪种保护基适合于上下文所提到的反应。
通过所述保护基的官能团的保护、保护基自身和除去它们的反应例如描述在标准参考著作例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999；“肽(The Peptides)”，第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学的方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特(Stuttgart)1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“
Figure BPA00001258300800431
Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和巴塞尔(Basel)1982；和Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideund Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974中。
任选的反应和转化
可以将式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物。下面的描述提供了特别相关的任选的反应和转化的非限制性概述。
苄基基团：例如，在具有任选取代的苄基(例如甲氧基苄基)的式(I)化合物中，所述苄基基团可以例如在贵金属催化剂例如钯碳存在下、在适当的溶剂例如醇例如甲醇中、于合适的温度如0-50℃通过氢化除去，对于从哌嗪氮原子上除去的情况，还在酸例如HCl存在的条件下，得到相应的存在代替苄基基团的氢的化合物。
N-氧化物：可以将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物。通常在适当的溶剂如卤代烃通常是氯仿或二氯甲烷中或在低级烷烃羧酸通常是乙酸中，优选于0℃至反应混合物沸腾温度之间的温度尤其在大约室温，用适当的氧化剂优选过氧化物例如间氯过氧苯甲酸来实现该反应。通常可以通过在适当的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二
Figure BPA00001258300800441
烷等)中，于0-80℃用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理而由式(I)化合物的N-氧化物制备未氧化形式的式(I)化合物。
具有至少一个成盐基团的式(I)化合物的盐可以用本身已知的方法制备。例如，通常可以用常规方法如通过用酸或适当的阴离子交换剂处理式(I)化合物来得到具有碱性基团(例如碱性氮原子)的式(I)化合物的酸加成盐。通常可以通过用金属化合物例如适当有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾；相应的钙化合物或氨或适当的有机胺处理式(I)化合物来得到具有酸性基团的式(I)化合物的盐，优选使用化学计算量或仅稍微过量的成盐物质。含有酸性和碱性成盐基团如游离羧基基团和游离氨基基团的式(I)化合物的内盐例如可以通过例如用弱碱中和盐例如酸加成盐至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。通常可以用常规方法将式(I)化合物的盐转化成游离化合物；例如通过用适当的酸处理可以将金属和盐转化成不同的盐，并且例如可以通过用适当的碱性物质处理将酸加成盐转化成不同的盐。在两种情况下，都可以使用适当的离子交换剂。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例如对于进一步的细节，参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，1985页)来制备。例如，通常可以通过使非衍生化的本发明化合物与适当的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备适当的前药。
溶剂化物：本发明化合物可以在本发明的方法中作为溶剂化物(例如水合物)被方便地制备或形成。可以通过从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本发明化合物的水合物，所述有机溶剂例如是二
Figure BPA00001258300800451
英(dioxin)、四氢呋喃或甲醇。
例如，在其中取代基带有氨基或氨基-C1-C7-烷基取代基的式(I)化合物中，通常可以通过与相应的C1-C7-烷酰基卤化物或C1-C7-烷基磺酰基卤化物例如相应的氯化物在叔氮碱如三乙胺或吡啶存在下、在无溶剂或在适当的溶剂如二氯甲烷存在下、例如于-20-50℃的温度例如大约在室温进行反应，将氨基转化成酰基氨基，例如C1-C7-烷酰基氨基或C1-C7-烷基磺酰基氨基。
在其中取代基带有氰基取代基的式(I)化合物中，可以例如通过在适当金属催化剂如兰尼镍或兰尼钴存在下、在适当的溶剂如低级烷醇例如甲醇和/或乙醇中、例如于-20至50℃的温度例如在大约室温下氢化，将氰基转化成氨基甲基基团。
在其中取代基带有羧基基团(-COOH)的式(I)化合物中，通常通过与相应的胺例如在原位形成优选的羧基基团反应衍生物偶联剂存在下反应，可以将羧基转化成为酰胺基团，所述偶联剂例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-唑烷表)次膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或者单独的HOAt或者与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺一起的HOAt。对于一些其他可能的偶联剂的综述，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。优选在大约-20至50℃的温度、尤其是0-30℃的温度例如在室温搅拌反应混合物。
可以通过本身已知的方法制备具有成盐基团的式(I)化合物的盐。因此可以通过用酸或用适当的阴离子交换剂处理来得到式(I)化合物的酸加成盐。还可以将具有两个酸分子的盐(例如式(I)化合物的二卤化物)转化成为每个化合物具有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这通常可以通过加热至熔化或者例如通过在高真空于高温如130-170℃作为固体加热，使每分子式(I)化合物排出一分子酸来实现。通常可以例如通过用适当的碱性化合物例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物通常是K2CO3或NaOH处理将盐转化成游离化合物。
可以用本身已知的方式利用适当的分离方法将立体异构体的混合物如非对映异构体混合物分离成其相应的异构体。例如可以利用分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似的方法将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映异构体。所述的分离可以在原料化合物水平或就式(I)化合物本身进行。可以通过形成非对映异构的盐例如与对映体纯的手性酸形成盐，或者利用色谱法如通过HPLC、利用具有手性配体的色谱底物来分离对映体。适于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于J.Jacques，A.Collet，S.H.Wilen，“对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，Wiley，1981中。
应该强调的是与该章节提到的转化类似的反应还可以在适当的中间体水平进行(并因此用于相应原料的制备)。
如果没有具体描述原料的制备，则该化合物是已知的或者可以以与本领域的已知方法类似的方法或按照下文实施例中公开的方法来制备。
本领域的技术人员应该理解，上面的转化仅是用于制备本发明化合物的方法的代表，并可以类似地使用其他众所周知的方法。
原料：
可以根据本领域已知的方法或者类似于本领域已知的方法来制备式II、III、IV和V的原料以及文中(例如下文)提到的其他原料，所述原料是本领域已知的和/或市售的。新原料及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用所述原料，并选择所选的反应以便能得到优选的化合物。当原料和中间体中使用R1、R2、RA1、RA2、RB1、RB1、X、环A、环B、m和n(“式(I)的取代基”)时，如果没有另外说明，这些符号优选具有式(I)化合物中给定的含义。
在当适当且需要时还可以作为盐使用和/或得到的原料(包括中间体)中，取代基优选如式(I)化合物中所定义。
式(II)化合物是已知的或可以通过本身已知的方法制备，然而该方法迄今未被用于式(II)化合物，因此它们构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。用于制备式(II)化合物的方法包括：
方法A)，步骤1：首先，任选在稀释剂(例如非极性有机溶剂)存在下、任选在催化剂(例如均匀的Pd-催化剂)存在下、任选在反应助剂(例如无机碱)存在下，使式(IV)化合物
Figure BPA00001258300800471
其中取代基如式(I)化合物中所定义并且Hal代表卤素(特别是溴)与式(V)的硼化合物反应，
Figure BPA00001258300800472
其中取代基如式(I)化合物中所定义，并且L2B代表硼酸基团或其酯(例如(HO)2B-)或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基-)；
步骤2：任选在纯化或分离后，任选在极性有机溶剂(例如NMP)存在下，用CuCN将得到的化合物转化成为相应的氰基衍生物；
步骤3：任选在纯化或分离后，任选在极性有机溶剂存在下，水解得到的化合物以获得式(II)化合物；
或者方法B)，在碱性条件下，任选在稀释剂存在下，水解式(IIX)的酯
Figure BPA00001258300800481
其中取代基如式(I)化合物中所定义并且R`代表低级烷基(特别是乙基)
以得到式(II)化合物；
并且，当需要时，将得到的式(II)化合物转化成为不同的式(II)化合物，和/或将能得到的式(II)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(II)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(II)的异构体中分离能得到的式(II)化合物异构体。
通过下面的流程图进一步阐明随后的式(II)化合物向另一个式(II)化合物的转化。
Figure BPA00001258300800491
在该流程图中，取代基具有文中所定义的含义。因此，对于式(II)化合物，特别是其中环B代表苯基的式(II)化合物，一旦形成式(II)化合物就可以进行卤化步骤。如果要将取代基-RB2-RB1(例如氟或氯)引入环B的一个或两个邻位，那么所述的后续反应步骤(卤化步骤)是特别适合的。因此，本发明还涉及制备式(II)化合物的方法，其中上面所述的Suzuki-偶联反应后跟随着取代反应，特别是环B的卤化反应。
式(III)化合物是已知的或可以通过本身已知的方法制备，然而该方法迄今未用于式(III)化合物，因此这些方法构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。
用于制备式(III)化合物的方法包括以下步骤：
任选在稀释剂存在下，用还原剂还原式(IX)化合物的步骤，
其中取代基如式(I)化合物中所定义；
并且，当需要时，将得到的式(III)化合物转化成为不同的式(III)化合物，和/或将能得到的式(III)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(III)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(III)的异构体中分离能得到的式(III)化合物的异构体。
式(IV)化合物是已知的或者可以通过本身已知的方法制备，然而该方法迄今未用于式(IV)化合物，因此这些方法构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。
用于制备其中X代表N的式(IV)化合物的方法包括以下步骤：
任选在稀释剂存在下，使式(VI)化合物
Figure BPA00001258300800501
其中R1`代表式(I)化合物中所定义的R1或R2，
与式(VII)化合物反应的步骤，
Figure BPA00001258300800502
其中Hal代表卤素特别是溴；
并且，当需要时，将得到的式(IV)化合物转化成为不同的式(IV)化合物，和/或将能得到的式(IV)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(IV)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(IV)的异构体中分离能得到的式(IV)化合物的异构体。
式(V)化合物是已知的或者可以通过本身已知的方法制备，然而该方法迄今未用于式(V)化合物，因此这些方法构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。
用于制备式(V)化合物的方法包括：
任选在稀释剂存在下，首先使式(XIII)化合物
Figure BPA00001258300800503
其中取代基如式(I)化合物中所定义，并且其中hal代表卤素特别是溴
与锂试剂(例如丁基锂)反应，然后与硼酸或其衍生物(例如硼酸三甲酯或联硼酸频那醇酯(bis-pinacolate-diboron))反应的步骤；
并且，当需要时，将得到的式(V)化合物转化成为不同的式(V)化合物，和/或将能得到的式(V)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(V)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(V)的异构体中分离能得到的式(V)化合物的异构体。
式(X)化合物是已知的或者可以通过本身已知的方法制备，然而该方法迄今未用于式(X)化合物，因此这些方法构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。
用于制备式(X)化合物的方法包括：任选在稀释剂(例如极性有机溶剂)存在下，任选在反应助剂(例如DMAP或TBTU)存在下，任选在碱(例如胺)存在下，使式(XI)化合物
Figure BPA00001258300800511
其中取代基如式(I)化合物中所定义(特别是其中X代表CH)，并且
其中hal代表卤素(特别是溴)
与式(III)的胺反应以得到式(X)化合物的步骤，
Figure BPA00001258300800512
其中取代基如式(I)化合物中所定义；
并且，当需要时，将得到的式(X)化合物转化成为不同的式(X)化合物，和/或将能得到的式(X)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(X)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(X)的异构体中分离能得到的式(X)化合物的异构体。
该方法特别用于其中X代表CH的式(X)化合物。
式(XI)化合物是已知的或者可以通过本身已知的方法制备，然而该方法迄今未用于式(XI)化合物，因此这些方法构成新的方法，下面的流程图举例说明用于所述制备的方法。
用于制备式(XI)化合物的方法包括：任选在稀释剂中，用氧化剂(例如KMnO4)氧化式(XII)化合物的步骤，
Figure BPA00001258300800521
其中取代基如式(I)化合物中所定义(特别是其中X代表CH)，并且其中hal代表卤素(特别是溴)
并且，当需要时，将得到的式(XI)化合物转化成为不同的式(XI)化合物，和/或将能得到的式(XI)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(XI)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(XI)的异构体中分离能得到的式(XI)化合物的异构体。
该方法特别用于其中X代表CH的式(X)化合物。
下面的实施例阐明本发明，但不限制其范围。
以摄氏度测量温度。除非另外地说明，反应在rt进行。微波仪：EmrysOptimizer(Biotage)。
分析型HPLC的条件如下：
系统1：5min内线性梯度20-100％的溶剂A+1.5min 100％溶剂A；于215nm检测，流速1mL/min，在30℃。柱子：Nucleosil 100-3 C18(70x4.0mm)。溶剂A＝CH3CN+0.1％TFA；溶剂B＝H2O+0.1％TFA。
系统2：40％溶剂A持续5min，然后5min内线性梯度40-100％的溶剂A+5min 100％溶剂A，流速0.8mL/min。柱子：C18XDB(250x4.6mm)。溶剂A＝CH3CN；溶剂B＝20mM NH4OAc水溶液。
系统3：4min内线性梯度30-100％溶剂A+2min 100％溶剂A；流速0.8mL/min。柱子：Hypersll C18(250x4.6mm)。溶剂A＝CH3CN；溶剂B＝H2O+0.1％TFA。
应用下列缩写和首字母缩略词：
AcOH         乙酸
Boc2O        叔丁氧基羰基酐
bp           沸点
brine(盐水)  饱和的NaCl水溶液
CH3CN        乙腈
Cs2CO3       碳酸铯
CuCN         氰化亚铜(I)
DCM          二氯甲烷
conc.        浓的
DIEA         二异丙基乙胺
DMAP         4-(二甲基氨基)吡啶
DME          1，2-二甲氧基乙烷
DMF          二甲基甲酰胺
DMP          1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮
DMSO         二甲基亚砜
equiv        当量
Et2O         乙醚
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
h            小时
Hex          己烷
HCl          氢氯酸
H2O          水
HPLC         高压液相色谱
KOH          氢氧化钾
L             升
LiAlH4        氢化铝锂
LiOH          氢氧化锂
mCPBA         间氯过氧苯甲酸
Me            甲基
MeOH          甲醇
mL            毫升
min           分钟
m.p.          熔点
MPLC          中压液相色谱
MS            质谱
NaBH4         硼氢化钠
Na2CO3        碳酸钠
NaH           氢化钠
NaHCO3        碳酸氢钠
NaOH          氢氧化钠
Na2SO4        硫酸钠
NBS           N-溴代琥珀酰亚胺
NH4OAc        醋酸铵
NMP           1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR           核磁共振
PdCl2(dppf)   [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4     四(三苯基膦)钯(0)
Pd(PhCN)2Cl2  二氯二(苄腈)钯(II)
Ph            苯基
PPTS          对甲苯磺酸
Rf            比移值(TLC)
rt            室温
SelectFluor  1-氯甲基-4-氟-1，4-二偶氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸
             盐)
TBTU         O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA          CF3COOH
THF          四氢呋喃
TLC          薄层色谱
tR           保留时间
wt.          重量
为了方便起见，提供下列合成流程图，其中
流程图1涉及实施例1-81
流程图2涉及实施例82-84
流程图3涉及实施例85-87
流程图4涉及实施例88-96
流程图5涉及实施例174-178
流程图6和7涉及实施例179-187
Figure BPA00001258300800561
流程图1
Figure BPA00001258300800571
流程图2
Figure BPA00001258300800581
流程图3
Figure BPA00001258300800591
流程图4
Figure BPA00001258300800601
流程图5
Figure BPA00001258300800611
流程图6
Figure BPA00001258300800612
流程图7
实施例1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800621
将丙基膦酸酐(50％的DMF溶液，0.31mL，0.53mmol，2当量)、8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(100mg，0.26mmol)(步骤1.1)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤1.9)(65mg，0.32mmol，1.2当量)、DMAP(2mg)和Et3N(0.37mL，2.65mmol，10当量)的DMF(2.0mL)混合物在氩气气氛下于rt搅拌18h。用EtOAc和H2O稀释反应混合物。分离水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物通过在Et2O中研磨来纯化，得到黄色固体状的标题化合物：ES-MS：565.9[M+H]+；tR＝4.26min(系统1)。
步骤1.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将硫酰氯(1.7mL，21.3mmol，2当量)滴加到冷的(5℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤1.2)(3.3g，10.6mmol)的CH3CN(30mL)混悬液中。将反应混合物在5℃搅拌2h，加入H2O淬灭并浓缩。在H2O中研磨残留物，得到4.0g白色固体状的标题化合物：ESI-MS：378.9[M+H]+；tR＝4.54min(系统1)。
步骤1.2：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将KOH(6.0g，107mmol，10当量)加入到8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤1.3)(3.12g，10.7mmol)的乙二醇(30mL)溶液中。将反应混合物在150℃搅拌3h(得到溶液)，冷却至rt，用Et2O/H2O稀释，并用Et2O萃取。通过加入HCl将水相酸化至pH 5。真空过滤得到的混悬液，得到3.3g黄色固体状的标题化合物：ESI-MS：311.0[M+H]+；tR＝4.34min(系统1)。
步骤1.3：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
将5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤1.4)(4.54g，13.2mmol)和CuCN(1.54g，17.1mmol，1.3当量)的NMP(50mL)混合物在氩气气氛下于180℃搅拌2h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc稀释(10％的乙二胺水溶液)(150mL)，并过滤得到1.19g(第1批)黄色固体状的标题化合物。将滤液用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物在EtOAc中研磨，得到2.31g(第2批)标题化合物：ESI-MS：292.1[M+H]+；tR＝4.53min(系统1)。
步骤1.4：5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉
在氩气气氛下，于105℃将3，5-二甲氧基-苯基硼酸(步骤1.8)(3.38g，18.6mmol)的EtOH(15mL)混合物滴加到5，8-二溴-喹喔啉(步骤1.5)(10.7g，37.1mmol，2当量)、PdCl2(dppf)(530mg，0.7mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M的H2O溶液，37mL，74.3mmol，4当量)的甲苯(100mL)混合物中。将反应混合物在105℃搅拌2h，冷却至rt，用EtOAc和H2O稀释，经硅藻土垫过滤并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。通过在DCM中研磨，随后经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，4∶1)来纯化粗产物，得到4.54g黄色固体状的标题化合物：ES-MS：345.0[M+H]+；tR＝5.13min(系统1)；Rf＝0.17(Hex/EtOAc，4∶1)。
步骤1.5：5，8-二溴-喹喔啉
将40％的乙二醛水溶液(8.8M，6.3mL，55.1mmol，1.3当量)加入到3，6-二溴-苯-1，2-二胺(步骤1.6)(11.3g，42.4mmol)的EtOH(280mL)混悬液中。将反应混合物加热回流3h并冷却至室温，过夜。真空过滤反应混合物，得到9.7g黄色固体状的标题化合物：APCI-MS：286.2/288.1/290.1[M-1]-；tR＝4.40min(系统1)。
步骤1.6：3，6-二溴-苯-1，2-二胺
在氮气气氛下并保持内部温度低于15℃，将NaBH4(26g，680mmol，10当量)分批(2小时)加入到剧烈搅拌的4，7-二溴-苯并[1，2，5]噻二唑(步骤1.7)(20g，68.0mmol)的EtOH(400mL)混悬液中。将反应混合物升至30℃，搅拌1h，冷却至5℃，加入H2O(50mL)淬灭并浓缩。将残留物用Et2O/H2O稀释。过滤得到的混悬液并用Et2O萃取滤液。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过在己烷中研磨残留物，得到12g白色固体状的标题化合物：ESI-MS：262.9/264.9/266.9[M-H]-；tR＝4.20min(系统1)。
步骤1.7：4，7-二溴-苯并[1，2，5]噻二唑
将溴(18.6mL，265mmol，1.2当量)加入到回流的1，2，5-苯并噻唑(30g，220mmol)的HBr(48％的H2O溶液，150mL)溶液中。在回流下将反应混合物搅拌4h并冷却至rt。将得到的固体经真空过滤收集，用H2O洗涤，真空干燥并在MeOH中研磨，得到63g灰白色固体状的标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.00(s，2H)；tR＝5.05min(系统1)。
步骤1.8：3，5-二甲氧基苯基硼酸
在氩气气氛下，将t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，63mL，106mmol，2.1当量)滴加到冷的(-78℃)3，5-二甲氧基-溴苯(11g，50.7mmol)的THF(400mL)溶液中。将黄色混合物在-78℃搅拌45min。然后加入三甲基硼酸酯(20mL，179mmol，3.5当量)。将无色反应混合物升至0℃，加入饱和的NH4Cl溶液(5mL)淬灭并浓缩。将残留物用EtOAc/NH4Cl(饱和水溶液)稀释并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在Et2O中研磨残留物，得到6.8g白色固体状标题化合物：ESI-MS：183.1[M+H]+；tR＝2.70min(系统1)。
步骤1.9：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺
在氢气气氛下，将1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(步骤1.10)(6.2g，26.35mmol)和兰尼镍(2g)的MeOH(120mL)混悬液在rt搅拌7h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到5.3g紫色固体状标题化合物：ESI-MS：206.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)。
步骤1.10：1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
将1-溴-4-硝基苯(6g，29.7mmol)和1-乙基哌嗪(7.6mL，59.4mmol，2当量)的混合物加热至80℃，保持15h。冷却至rt后，将反应混合物用H2O和DCM/MeOH(9∶1，v/v)稀释。分离水层并用DCM/MeOH，9∶1萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)纯化残留物，得到6.2g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：236.0[M+H]+；tR＝2.35min(纯度：100％，系统1)；TLC：Rf＝0.50(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)。
实施例2：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-苯基]-酰胺
用类似于实施例1中描述的方法但使用3-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤2.1)来制备标题化合物。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，96.5∶2.5∶1)纯化粗产物，得到147mg黄色固体状标题化合物：ESI-MS：565.9/567.9[M+H]+；tR＝4.35min(系统1)；TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH/NH3水溶液，96.5∶2.5∶1)。
步骤2.1：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺
用类似于步骤1.9中描述的方法但使用1-乙基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(步骤2.2)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：206.2[M+H]+；tR＝2.49min(系统1)。
步骤2.2：1-乙基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪
将2-氟-4-硝基苯(3.2mL，29.7mmol)和1-乙基哌嗪(7.6mL，59.4mmol，2当量)的混合物加热回流117h。冷却至rt后，将反应混合物用H2O和DCM/MeOH，9∶1稀释。分离水层并用DCM/MeOH 9∶1萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，1∶0→95∶5)纯化残留物，得到6g棕色油状标题化合物：ESI-MS：236.0[M+H]+；tR＝2.49min(系统1)；TLC：Rf＝0.26(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例3：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-氨甲酰基- 苯基)-酰胺
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-氨基苯甲酰胺来制备标题化合物。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，95∶5)，随后通过在EtOAc中研磨来纯化粗产物，得到白色固体状标题化合物：ESI-MS：496.9/498.9[M+H]+；tR＝4.72min(系统1)；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH，96∶5)。
实施例4：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基- 苯基)-酰胺
Figure BPA00001258300800662
用类似于实施例1中描述的方法但使用N-(4-氨基苯基)-吗啉来制备标题化合物。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，97.5∶2.5)纯化粗产物，得到红色固体状标题化合物：ESI-MS：538.9/540.9[M+H]+；tR＝4.61min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH，97.5∶2.5)。
实施例5：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(2-二甲基 氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800663
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺(步骤5.1)来制备标题化合物。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，96.5∶2.5∶1)纯化粗产物，得到红色固体状标题化合物：ESI-MS：540.8/542.7[M+H]+；tR＝4.19min(系统1)；TLC：Rf＝0.41(DCM/MeOH/NH3水溶液，96.5∶2.5∶1)。
步骤5.1：4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺
在氩气气氛下，将1-氯-2-二甲基氨基乙烷盐酸盐(2g，21.9mmol，1.2当量)一次性加入到4-氨基苯酚(2g，18.3mmol)和细粉状氢氧化钠(1.8g，45.8mmol，2.5当量)的DMF(27mL)混合物中。将反应混合物在rt搅拌17h。过滤得到的黑色混悬液。将滤液用DCM(200ml)稀释并用盐水洗涤(2x50mL)。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，7∶3)纯化残留物，得到3g棕色固体状标题化合物：API-MS：181.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH，7∶3)。
实施例6：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-氨甲酰基- 吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800671
用类似于实施例1中描述的方法但使用6-氨基烟酰胺来制备标题化合物。先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，97.5∶2.5)，然后通过在EtOAc中研磨纯化粗产物，得到黄色固体状标题化合物：ESI-MS：497.9/499.9[M+H]+；tR＝4.59min(系统1)；TLC：Rf＝0.12(DCM/MeOH，97.5∶2.5)。
实施例7：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-羟基-苯 基)-酰胺
Figure BPA00001258300800672
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-氨基苯酚来制备标题化合物。先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，95∶5)，然后通过在DCM中研磨纯化粗产物，得到黄色固体状标题化合物：ESI-MS：469.9/471.9[M+H]+；tR＝4.71min(系统1)；TLC：Rf＝0.44(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例8：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-哌嗪-1-基- 苯基)-酰胺
Figure BPA00001258300800673
将4-(4-{[8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-羰基]-氨基}-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤8.1)(137mg，0.22mmol)和4N HCl的二氧六环(5mL)溶液的混合物在rt搅拌1h。将反应混合物用DCM和H2O稀释。分离水层并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在Et2O中研磨得到的残留物，得到95mg红色固体状标题化合物：ESI-MS：537.9/539.9[M+H]+；tR＝4.01min(系统1)。
步骤8.1：4-(4-{[8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-羰基]-氨基}- 苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤8.2)来制备标题化合物。用DCM和H2O后处理后，在Et2O中研磨粗产物，得到黄色固体状标题化合物：ESI-MS：637.9/639.9[M+H]+；tR＝5.31min(系统1)。
步骤8.2：4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氢气气氛下，将4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤8.3)(1.26g，4.1mmol)和钯碳(200mg)在MeOH(30mL)中的混悬液于rt搅拌30min。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到1.1g紫色固体状标题化合物：ESI-MS：278.2[M+H]+；tR＝2.85min(系统1)。
步骤8.3：4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(1M的THF溶液，5.8mL，5.8mmol，1.2当量)加入到1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1g，4.8mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol，1.5当量)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在rt搅拌15min，加入H2O(0.5mL)淬灭并浓缩。将残留物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。在Et2O中研磨粗产物得到1.26g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：308.1[M+H]+；tR＝5.00min(系统1)。
实施例9：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌 嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800681
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(WO2006000420)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：551.8/553.9[M+H]+；tR＝4.71min(系统1)。
实施例10：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-异丙基 -哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800691
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-苯胺(WO2006000420)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：579.9/581.9[M+H]+；tR＝4.37min(系统1)。
实施例11：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-异丙基 -哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800692
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(步骤11.1)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：593.8/595.8[M+H]+；tR＝3.73min(系统1)。
步骤11.1：4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺
在氢气气氛下，将1-异丙基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪(步骤11.2)(5.7g，21.65mmol)和兰尼镍(2g)在MeOH(100mL)中的混悬液于rt搅拌6h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到4.9g白色固体状标题化合物：ESI-MS：234.2。
步骤11.2：1-异丙基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪
将4-硝基苄基氯(4.1g，23.90mmol)、N-异丙基哌嗪(3.6g，28.67mmol，1.2当量)、碳酸钾(6.5g，47.79mmol，2当量)和丙酮(82ml)的混合物在回流下搅拌16h。将反应混合物冷却，然后过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)纯化，得到5.7g标题化合物：ESI-MS：264.1[M+H]+；TLC：tR＝1.73min(系统1)；TLC：Rf＝0.34(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)。
实施例12：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800701
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：579.8/581.8[M+H]+；tR＝3.66min(系统1)。
步骤12.1：4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺
用类似于步骤11.1中描述的方法但使用1-乙基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪(步骤12.2)来制备标题化合物：ESI-MS：220.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.08(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)。
步骤12.2：1-乙基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪
用类似于步骤11.2中描述的方法来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：250.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.31(DCM/MeOH+1％NH3水溶液，9∶1)。
实施例13：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800702
用类似于实施例1中描述的方法但使用4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(WO2005047273)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：566.8/568.8[M+H]+；tR＝4.37min(系统1)。
实施例14：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2- 基)-酰胺
Figure BPA00001258300800711
将8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺(步骤14.1)(0.527g，0.82mmol)、5N HCl(7mL)和EtOH(4mL)的混合物在65℃搅拌10h。将反应混合物冷却至rt，加入饱和Na2CO3水溶液碱化并用DCM萃取。将合并的有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化，得到0.288g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+；tR＝3.74min(系统1)；TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤14.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
将8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤1.1)(0.400g，1.06mmol)、1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基胺(步骤14.2)(0.270g，1.27mmol，1.2当量)、TBTU(408mg，1.27mmol，1.2当量)、DIEA(0.74mL，4.23mmol，4.0当量)的DMF(5mL)混合物在rt搅拌2h，用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取，用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，95∶5)纯化，得到0.518g黄色泡末状标题化合物：ES-MS：573.8/575.8[M+H]+；tR＝5.03min(系统1)；Rf＝0.19(DCM2/MeOH，95∶5)。
步骤14.2：1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基胺
在氢气气氛下，将2-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(步骤14.3)(1.84g，7.57mmol)和钯碳(200mg)在MeOH(30mL)中的混悬液于rt搅拌40min。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到1.55g标题化合物：ESI-MS：214.1[M+H]+；tR＝3.26min(系统1)。
步骤14.3：2-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑
在氩气气氛下，将2-硝基咪唑(0.885g，7.8mmol)和氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.440g，11.0mmol，1.4当量)在THF(20mL)中的混悬液在5℃搅拌1.5h。然后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.5mL，8.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在5℃搅拌2.5h，加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶1)纯化，得到1.76g黄色油状标题化合物：ES-MS：244.1[M+H]+；tR＝4.63min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(Hex/EtOAc，3∶1)。
实施例15：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(2H-吡唑-3- 基)-酰胺
Figure BPA00001258300800721
用类似于实施例14中描述的方法但使用5-硝基-1H-吡唑[Janssen，J.W.A.M.；Koeners，H.J.；Kruse，C.G.；Habrakern，Clarisse L.GorlaeusLab.，Univ.Leiden，Leiden，Neth.Journal of Organic Chemistry(1973)，38(10)，1777-82]代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+；tR＝4.42min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例16：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(3H-咪唑-4- 基)-酰胺
Figure BPA00001258300800722
用类似于实施例14中描述的方法但使用4-硝基-咪唑代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+；tR＝3.66min(系统1)；TLC：Rf＝0.14(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例17：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800731
用类似于实施例14中描述的方法但使用3-硝基-1，2，4-三唑代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。在DCM中研磨粗产物得到标题化合物：ESI-MS：444.9/446.9[M+H]+；tR＝4.24min(系统1)。
实施例18：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二乙基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800732
用类似于实施例14中描述的方法但使用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替步骤14.2中的钯碳和MeOH，使用二乙基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤18.1)代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+；tR＝4.42min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤18.1：二乙基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
将甲醛(36％的H2O溶液，1.0mL，13.3mmol，1.5当量)和二乙胺(0.92mL，8.8mmol)依次加入到2-硝基-咪唑(1g，8.8mmol)在EtOH(20mL)中的混悬液中。将得到的混合物加热回流18h，冷却至rt并浓缩。在Et2O中研磨残留物，得到不纯的标题化合物样品，所述样品不需进一步纯化即可使用。
实施例19：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1- 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
用类似于实施例14中描述的方法但使用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替步骤14.2中的钯碳和MeOH，使用2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑(步骤19.1)代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：526.9/528.9[M+H]+；tR＝3.48min(系统1)；TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
步骤19.1：2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用吡咯烷代替二乙胺来制备标题化合物，并且标题化合物作为不纯样品得到，其不需进一步纯化即可使用。
实施例20：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800742
用类似于实施例14中描述的方法但使用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替步骤14.2中的钯碳和MeOH，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：555.8/557.8[M+H]+；tR＝3.22min(系统1)。
步骤20.1：1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用1-甲基哌嗪代替二乙胺来制备标题化合物，并且标题化合物作为不纯样品得到，其不需进一步纯化即可使用。
实施例21：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800743
用类似于实施例14中描述的方法但使用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替步骤14.2中的钯碳和MeOH，使用1-乙基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤21.1)代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：569.8/571.8[M+H]+；tR＝3.29min(系统1)。
步骤21.1：1-乙基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用1-乙基哌嗪代替二乙胺来制备标题化合物，并且标题化合物作为不纯样品得到，其不需进一步纯化即可使用。
实施例22：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
用类似于实施例14中描述的方法但使用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替步骤14.2中的钯碳和MeOH，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤22.2)代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：500.9/502.8[M+H]+；tR＝3.35min(系统1)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
步骤22.1：二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用二甲胺代替二乙胺来制备标题化合物，并且标题化合物作为不纯样品得到，其不需进一步纯化即可使用。
实施例23：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4- 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
用类似于实施例14中描述的方法但使用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替步骤14.2中的钯碳和MeOH，使用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-吗啉(步骤23.1)代替步骤14.3中的2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：542.9/544.9[M+H]+；tR＝3.42min(系统1)；TLC：Rf＝0.23(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
步骤23.1：4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-吗啉
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用吗啉代替二乙胺来制备标题化合物，并且标题化合物作为不纯样品得到，其不需进一步纯化即可使用。
实施例24：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800761
用类似于实施例1中描述的方法但使用5-氨基-吡啶-2-酚(步骤24.1)并在rt搅拌反应混合物40h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：470.8/472.8[M+H]+；tR＝4.28min(系统1)；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH，95∶5)。
步骤24.1：5-氨基-吡啶-2-酚
在氢气气氛下，将2-羟基-5-硝基吡啶(5g，35.7mmol)和钯碳(500mg)在MeOH(100mL)中的混悬液于rt搅拌1h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到3.8g标题化合物：ESI-MS：110.8[M+H]+。
实施例25：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基- 哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800762
用类似于步骤14中描述的方法但使用(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(步骤25.1)(2.4当量)和2.4当量的TBTU来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：580.8/582.8[M+H]+；tR＝3.86min(系统1)；TLC：Rf＝0.29(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤25.1：(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-氨基-烟酸和1-甲基哌嗪来制备标题化合物。将反应混合物在0℃搅拌过夜。用DCM代替EtOAc稀释和萃取。将干燥的有机相浓缩，得到不纯的标题化合物样品，其不需进一步纯化即可使用。
实施例26：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用2当量的5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤26.1)并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：580.8/582.8[M+H]+；tR＝3.63min(系统1)；TLC：Rf＝0.31(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤26.1：5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐
将[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤26.2)(0.75g，2.8mmol)和4N HCl的二氧六环(20mL)溶液的混合物在rt搅拌72h并浓缩，得到660mg白色固体状标题化合物：ESI-MS：221.1[M+H]+；tR＝0.80min(系统1)。
步骤26.2：[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酸6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基甲酯(步骤26.3)(0.8g，2.6mmol)、N-乙基哌嗪(0.37mL，2.9mmol，1.1当量)、碳酸铯(1g，3.2mmol，1.2当量)和DMF(10mD的混合物在rt搅拌2h，用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到黄色固体。在Et2O中研磨，得到0.75g白色固体状标题化合物：ES-MS：321.2[M+H]+。
步骤26.3：甲磺酸6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基甲酯
在氩气气氛下，将甲磺酸酐(0.854g，4.9mmol，1.1当量)分批加入到冷的(5℃)(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤26.4)(1g，4.5mmol)和三乙胺(0.75mL，5.4mmol，1.2当量)的DCM(20mL)混合物中。将反应混合物在5℃搅拌1h，用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到1.25g白色固体状标题化合物：tR＝2.60min(系统1)。
步骤26.4：(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基
在氩气气氛下，将氢化铝锂(1.6g，40.9mmol，1.1当量)分批加入到冷的(5℃)6-叔丁氧羰基氨基-烟酸乙酯(步骤26.5)(9.9g，37.2mmol)的THF(250mL)溶液中。将反应混合物在5℃搅拌1h，并依次加入H2O(4mL)、15％NaOH水溶液(4mL)和H2O(12mL)淬灭。将得到的混合物经硅藻土垫过滤并浓缩。残留物用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在Et2O中研磨来纯化，得到5g白色固体状标题化合物：ESI-MS：223.0[M-H]-；tR＝1.75min(系统1)。
步骤26.5：6-叔丁氧羰基氨基-烟酸乙酯
在rt将二碳酸二叔丁酯(1.7g，7.8mmol，1.3当量)的CH3CN(20mL)溶液滴加到6-氨基烟酸乙酯(1g，6.0mmol)和DMAP(73mg，0.6mmol，0.1当量)在CH3CN(10mL)的混悬液中。将反应混合物在rt搅拌4h并浓缩。将残留物用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，4∶1)纯化，得到1.18g白色固体状标题化合物：ES-MS：265.1[M-H]-；tR＝4.61min(系统1)；Rf＝0.50(Hex/EtOAc，4∶1)。
实施例27：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-二乙基氨 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800781
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基胺(按照实施例26中所述那样制备，但在步骤26.2中使用二乙胺)并将反应混合物在rt搅拌过夜来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：539.9/541.8[M+H]+；tR＝5.55min(系统1)；TLC：Rf＝1.0(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
实施例28：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-二甲基氨 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800791
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(按照实施例26中所述那样制备，但在步骤26.2中使用二甲胺盐酸盐)并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：511.9/513.9[M+H]+；tR＝3.96min(系统1)；TLC：Rf＝0.56(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
实施例29：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-吗啉-4- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800792
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(按照实施例26中所述那样制备，但在步骤26.2中使用吗啉)并将反应混合物在rt搅拌18h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：553.9/555.8[M+H]+；tR＝3.98min(系统1)；TLC：Rf＝0.61(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
实施例30：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-吡咯烷-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800793
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(2当量，按照实施例26中所述那样制备，但在步骤26.2中使用吡咯烷)并将反应混合物在rt搅拌21h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：537.9/539.9[M+H]+；tR＝4.16min(系统1)；TLC：Rf＝0.50(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
实施例31：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(按照实施例26中所述那样制备，但在步骤26.2中使用N-甲基哌嗪)、2.4当量的TBTU并将反应混合物在rt搅拌22h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：566.8/568.8[M+H]+；tR＝3.62min(系统1)；TLC：Rf＝0.41(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
实施例32：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4，5-双-二甲 基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800802
将甲醛(36％的H2O溶液；60μL，0.84mmol，9.3当量)、二甲胺(40％的H2O溶液，66μL，0.54mmol，6当量)和8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺(实施例14)(40mg，0.09mmol)的正丁醇(2mL)混合物加热回流1.5h，冷却至rt并浓缩。将残留物用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释。分离各层并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)，然后在Et2O中研磨进行纯化，得到9mg黄色固体状标题化合物：ES-MS：557.8/559.8[M+H]+；tR＝3.15min(系统1)；TLC：Rf＝0.09(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
实施例33：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-异丙基 -哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基苯胺(步骤33.1)并将反应混合物在rt搅拌17h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：580.8/582.8[M+H]+；tR＝3.75min(系统1)；TLC：Rf＝0.37(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤33.1：6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基苯胺
将1-异丙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(步骤33.2)(1.58g，6.32mmol)、铁(1.4g，25.3mmol，4当量)、EtOH(20mL)、H2O(5mL)和AcOH(2.5mL)的混合物在90℃搅拌2h。将反应混合物冷却至rt，加入NH3水溶液碱化，经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩(以除去EtOH)，用EtOAc和DCM萃取，用NaCl饱和并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)纯化残留物，得到1.1g紫色固体状标题化合物：ESI-MS：221.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
步骤33.2：1-异丙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪
将1-异丙基哌嗪(1.8mL，12.7mmol，2当量)加入到冷的(5℃)2-氯-5-硝基吡啶(1g，6.3mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物升至rt，搅拌16h，用DCM和H2O稀释。分离水层并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到1.58g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：251.2[M+H]+；tR＝2.20min。
实施例34：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800821
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-(4-乙基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基苯胺(按照实施例33中所述那样制备，但在步骤33.2中使用N-乙基哌嗪)并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：566.8/568.8[M+H]+；tR＝3.66min(系统1)；TLC：Rf＝0.37(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例35：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[2-(4-异丙基 -哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800822
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基胺(步骤35.1)并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.7/583.7[M+H]+；tR＝4.18min(系统1)；TLC：Rf＝0.62(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤35.1：2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基胺
用类似于步骤33.1中描述的方法但使用2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-5-硝基-嘧啶(步骤35.2)并将反应混合物搅拌1.5h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：222.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤35.2：2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-5-硝基-嘧啶
将1-异丙基哌嗪(1.8mL，12.7mmol，2当量)加入到冷的(5℃)2-氯-5-硝基嘧啶(1g，6.3mmol，)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在5℃搅拌20min，然后用DCM和H2O稀释。分离水层并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到1.41g灰褐色固体状标题化合物：ESI-MS：252.2[M+H]+；tR＝1.89min。
实施例36：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[2-(4-乙基- 哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800831
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基胺(按照实施例35中所述那样制备，但在步骤35.2中使用N-乙基哌嗪)并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：567.9/569.9[M+H]+；tR＝4.11min(系统1)；TLC：Rf＝0.56(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例37：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{6-[甲基-(1- 甲基-哌啶-4-基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001258300800832
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，4-二胺(按照实施例33中所述那样制备，但在步骤33.2中使用甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺并将相应的反应混合物在rt搅拌15h)并将反应混合物在rt搅拌3天来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝3.46min(系统1)；TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例38：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{6-[(2-二甲 基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001258300800833
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-氨基-2-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基]-吡啶(按照实施例33中所述那样制备，但在步骤33.2中使用N，N，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺并将相应的反应混合物在rt搅拌15h)并将反应混合物在rt搅拌3天来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：554.8/557.0[M+H]+；tR＝3.58min(系统1)。
实施例39：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800841
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步骤39.1)并将反应混合物在rt搅拌3h来制备标题化合物。将粗产物在Et2O中研磨纯化。标题化合物：ESI-MS：566.9/569.1[M+H]+；tR＝3.44min(系统1)。
步骤39.1：6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺
在氢气气氛下，将1-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪(步骤39.2)(0.529g，2.24mmol)和兰尼镍(0.1g)在MeOH(10mL)中的混悬液于rt搅拌1h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到0.448g灰白色固体状标题化合物：ESI-MS：207.2[M+H]+。
步骤39.2：1-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，6.6mmol，2当量)分批加入到冷的(5℃)5-硝基-吡啶-2-甲醛(步骤39.3)(0.5g，3.3mmol)和N-甲基-哌嗪(0.4mL，3.6mmol，1.1当量)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物升至rt，搅拌16h，用DCM和饱和的NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)纯化残留物，得到0.532g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：237.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.31(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
步骤39.3：5-硝基-吡啶-2-甲醛
在氩气气氛下，将二异丁基氢化铝(1M的DCM溶液，44mL，44mmol，1.3当量)滴加到冷的(-78℃)5-硝基-吡啶-2-甲酸乙酯(步骤39.4)(6.56g，33.5mmol)的DCM(130mL)溶液中。将反应混合物升至5℃，加入酒石酸钠钾水溶液淬灭，用DCM和H2O稀释，在rt搅拌16h，经硅藻土垫过滤。将滤液用DCM萃取数次。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(EtOAc/Hex，1∶1)纯化，得到2.54g灰褐色固体状标题化合物：ESI-MS：151.1[M-H]-。
步骤39.4：5-硝基-吡啶-2-甲酸乙酯
将5-硝基-吡啶-2-甲酸(步骤39.5)(5.74g，34.2mmol)、H2SO4(1mL)和EtOH(50mL)的混合物回流搅拌1.5h。用EtOAc和饱和的NaHCO3溶液稀释残留物。分离水层并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到6.1g白色固体状标题化合物：ES-MS：197.1[M+H]+；tR＝3.22min(系统1)。
步骤39.5：5-硝基-吡啶-2-甲酸
在氩气气氛下，将2-溴-5-硝基-吡啶(5.8g，28.6mmol)和CuCN(3.3g，37.1mmol，1.3当量)的DMF(50mL)混合物在回流下搅拌15min。将反应混合物冷却至rt，用Et2O和H2O稀释。分离水层并用Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在回流条件下用6N HCl(50mL)处理1.5h。将混合物倒入H2O(200mL)中。将得到的白色固体物经真空过滤收集并干燥，得到3.1g标题化合物：ESI-MS：167.0[M-H]-；tR＝1.59min。
实施例40：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800851
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(按照实施例39中所述那样制备，但在步骤39.2中使用N-乙基-哌嗪)并将反应混合物在rt搅拌16h来制备标题化合物。将粗产物在Et2O中研磨来纯化。标题化合物：ESI-MS：580.9/583.1[M+H]+；tR＝3.53min(系统1)。
实施例41：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-吡咯烷-1- 基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800861
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基胺(按照实施例39中所述那样制备，但在步骤39.2中使用吡咯烷)并将反应混合物在rt搅拌1h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：538.0/540.1[M+H]+；tR＝4.22min(系统1)；TLC：Rf＝0.35(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例42：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-二乙基氨 基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800862
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-二乙基氨基甲基-吡啶-3-基胺(按照实施例39中所述那样制备，但在步骤39.2中使用二乙胺)并将反应混合物在rt搅拌18h来制备标题化合物。通过用Et2O研磨来纯化粗产物。标题化合物：ESI-MS：540.0/542.1[M+H]+；tR＝4.30min(系统1)。
实施例43：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-吗啉-4- 基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基胺(按照实施例39中所述那样制备，但在步骤39.2中使用吗啉)并将反应混合物在rt搅拌18h来制备标题化合物。通过用Et2O研磨来纯化粗产物。标题化合物：ESI-MS：553.9/556.1[M+H]+；tR＝4.30min(系统1)。
实施例44：8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯 基]-酰胺
Figure BPA00001258300800871
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物搅拌过夜并使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺(步骤5.1)和8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸按照步骤1.2-1.7中所述那样但在步骤1.4中使用2-氟苯基硼酸来制备。标题化合物：ESI-MS：431.0[M+H]+；tR＝3.93min(系统1)；TLC：Rf＝0.29(DCM/MeOH/NH3水溶液；96∶3∶1)。
实施例45：8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800872
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-(2-氟-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例44)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：334.0[M+H]+；tR＝3.39min(系统1)；TLC：Rf＝0.54(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例46：8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800873
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物搅拌过夜并使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(WO2006000420)和8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸按照步骤1.2-1.7中所述那样但在步骤1.4中使用1-萘基硼酸来合成。标题化合物：ESI-MS：474.0[M+H]+；tR＝4.34min(系统1)；TLC：Rf＝0.45(DCM/MeOH/NH3水溶液；94∶5∶1)。
实施例47：8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-酰 胺
Figure BPA00001258300800881
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物搅拌过夜并使用5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基胺(实施例27)和8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例46)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：462.0[M+H]+；tR＝4.35min(系统1)；TLC：Rf＝0.72(DCM/MeOH/NH3水溶液；91∶8∶1)。
实施例48：8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2- 基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌72h并使用3当量的5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(实施例31)、TBTU(2.4当量)和8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例46)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：489.1[M+H]+；tR＝3.73min(系统1)；TLC：Rf＝0.08(DCM/MeOH；9∶1)。
实施例49：8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800883
用类似于实施例14中描述的方法但使用-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例46)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：366.1[M+H]+；tR＝3.88min(系统1)；TLC：Rf＝0.43(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例50：8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]- 酰胺
Figure BPA00001258300800891
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌20h并使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(按照实施例33中所述那样但在步骤33.2使用N-甲基-哌嗪制备的)和8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例46)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：475.0[M+H]+；tR＝3.76min(系统1)。
实施例51：8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪 唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800892
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-萘-1-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例46)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：478.1[M+H]+；tR＝3.36min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例52：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]- 酰胺
Figure BPA00001258300800893
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用3-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤2.1)和8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸按照步骤1.2-1.7中所述那样但在步骤1.4中使用4-异喹啉硼酸来合成。标题化合物：ESI-MS：489.2[M+H]+；tR＝11.28min(系统2)。
实施例53：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]- 酰胺
Figure BPA00001258300800901
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤1.9)和8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例52)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：489.1[M+H]+；tR＝10.58min(系统2)。
实施例54：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯 基]-酰胺
Figure BPA00001258300800902
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺(步骤5.1)和8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例52)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：464.1[M+H]+；tR＝8.23min(系统2)。
实施例55：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800903
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例52)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：367.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例56：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡 啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800904
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌17h并使用2当量的5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(实施例31)、TBTU(2当量)和8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例52)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：490.0[M+H]+；tR＝2.21min(系统1)；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH；9∶1)。
实施例57：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3- 基]-酰胺
Figure BPA00001258300800911
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌20h并使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(按照实施例33所述那样但在步骤33.2中使用N-甲基-哌嗪制备的)和8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例52)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：476.1[M+H]+；tR＝1.98min(系统1)。
实施例58：8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800912
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并且在步骤14.1中用8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例52)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：479.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.16(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例59：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800913
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌过夜并使用2当量的5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(实施例31)、TBTU(2当量)和8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸按照步骤1.2-1.7所述那样但在步骤1.4中使用苯并噻吩-3-硼酸来合成。标题化合物：ESI-MS：494.9[M+H]+；tR＝3.77min(系统1)；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH；9∶1)。
实施例60：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800921
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例59)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：372.0[M+H]+；tR＝3.88min(系统1)；TLC：Rf＝0.57(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例61：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800922
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌20h，使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(按照实施例33所述那样但在步骤33.2中使用N-甲基-哌嗪制备的)和8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例59)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：481.0[M+H]+；tR＝3.81min(系统1)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例62：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800923
用类似于实施例14中描述的方法但在65℃将反应混合物搅拌20h，在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并且在步骤14.1中用8-苯并[b]噻吩-3-基-喹喔啉-5-甲酸(实施例59)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：484.0[M+H]+；tR＝3.36min(系统1)；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例63：8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800931
用类似于步骤14.1中描述的方法但用3-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤2.1)和8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。后一化合物按照步骤1.2-1.7中所述那样但在步骤1.4中使用2-氯-4-甲氧基苯基硼酸来合成。标题化合物：ESI-MS：502.1[M]+；tR＝3.57min(系统3)。
实施例64：8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1- 基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800932
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤1.9)和8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例63)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：502.1[M]+；tR＝3.50min(系统3)。
实施例65：8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(2-二甲基氨基-乙 氧基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800933
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺(步骤5.1)和8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例63)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：476.9[M]+；tR＝3.43min(系统3)。
实施例66：8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800941
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例63)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：380.0[M+H]+；tR＝3.61min(系统1)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例67：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800942
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌过夜，使用2当量的5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(实施例31)、TBTU(2当量)和8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸按照步骤1.2-1.7所述那样但在步骤1.4中使用4-甲基-3-噻吩硼酸来合成。标题化合物：ESI-MS：459.1[M+H]+；tR＝3.41min(系统1)；TLC：Rf＝0.25(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例68：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800943
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌20h，使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(按照实施例33描述那样但在步骤33.2中使用N-甲基-哌嗪制备的)和8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例67)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：445.0[M+H]+；tR＝3.42min(系统1)。
实施例69：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800951
用类似于实施例14中描述的方法但将反应混合物在60℃搅拌16h，在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并且在步骤14.1中使用8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例67)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：448.0[M+H]+；tR＝3.00min(系统1)；Rf＝0.14(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例70：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800952
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例67)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：336.1[M+H]+；tR＝3.47min(系统1)；TLC：Rf＝0.66(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例71：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)- 苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800953
用类似于步骤14.1中描述的方法但用3-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤2.1)和8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸来制备标题化合物。8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸按照步骤1.2-1.7中所述那样但在步骤1.4中使用2，6-二甲基苯基硼酸和Pd(PPh3)4来合成。标题化合物：ESI-MS：466.2[M+H]+；tR＝3.74min(系统3)。
实施例72：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)- 苯基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤1.9)和8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例71)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：466.2[M+H]+；tR＝3.67min(系统3)。
实施例73：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧 基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300800962
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯胺(步骤5.1)和8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例71)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：441.1[M+H]+；tR＝3.52min(系统3)。
实施例74：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800963
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中使用8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例71)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：344.1[M+H]+；tR＝3.62min(系统1)；TLC：Rf＝0.50(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例75：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800964
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌2天，使用2当量的5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(实施例31)、TBTU(2当量)和8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例71)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：467.1[M+H]+；tR＝3.55min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例76：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800971
用类似于步骤14.1中描述的方法但将反应混合物在rt搅拌20h，使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(按照实施例33描述那样但在步骤33.2中使用N-甲基-哌嗪制备的)和8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例71)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：453.1[M+H]+；tR＝3.55min(系统1)。
实施例77：8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300800972
用类似于实施例14中描述的方法但将反应混合物在60℃搅拌过夜，在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑，使用8-(2，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(实施例71)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：456.1[M+H]+；tR＝3.18min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例78：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰 胺
Figure BPA00001258300800973
用类似于步骤14.1中描述的方法但用3-氨基吡啶，并将反应混合物在rt搅拌16h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：455.0/456.9[M+H]+；tR＝3.76min(系统1)；TLC：Rf＝0.35(DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)。
实施例79：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰 胺
Figure BPA00001258300800981
用类似于步骤14.1中描述的方法但用2-氨基吡啶(2当量)、TBTU(4当量)，并将反应混合物在rt搅拌16h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：455.0/456.9[M+H]+；tR＝4.47min(系统1)；TLC：Rf＝0.61(DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)。
实施例80：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-甲基-吡啶 -2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300800982
用类似于步骤14.1中描述的方法但用2-氨基-5-甲基吡啶(2当量)、TBTU(4当量)，并将反应混合物在rt搅拌4天来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：469.0/470.9[M+H]+；tR＝4.48min(系统1)。
实施例81：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲 基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但用N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(按照实施例26描述那样但在步骤26.2中使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺制备的)并将反应混合物在rt搅拌4天来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：569.0/571.2[M+H]+；tR＝3.44min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例82：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)- 喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺
Figure BPA00001258300800991
用类似于步骤14.1中描述的方法但用3-氨基吡啶、8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤82.1)并将反应混合物在rt搅拌12h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝3.24min(系统1)；TLC：Rf＝0.38(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤82.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)- 喹喔啉-5-甲酸
将KOH(0.818g，14.6mmol，10当量)的H2O(20mL)溶液加到710mg(1.46当量)的8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲腈和8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤82.2)(710mg，1.46mmol)的乙二醇(20mL)混合物中。将反应混合物在150℃搅拌3h，冷却至rt并用EtOAc(2x100mL)洗涤。加入1N HCl将水层酸化至pH 3-4。过滤得到的混悬液。滤液含有8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤83.1)。将过滤器中的残留物在1N HCl(3mL)中研磨并过滤。将滤液酸化至pH 5并用DCM(2x100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到190mg白色固体状的标题化合物：ES-MS：505.0/506.6[M+H]+；tR＝3.46min(系统1)。
步骤82.2：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)- 喹喔啉-5-甲腈和8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲 基)-喹喔啉-5-甲腈
将N-乙基哌嗪(0.308mL，2.43mmol，1.1当量)加入到3-溴甲基-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈和2-溴甲基-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤82.3)(1g，2.21mmol)和Cs2CO3(3.52g，20mmol，1.5当量)的DMF(50mL)混合物中。将反应混合物在rt搅拌10min，加入饱和的NaHCO3水溶液(150mL)淬灭并用EtOAc(2x300mL)萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液(150mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH，1∶0→95∶5)，得到0.71g 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲腈和8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲腈的混合物。
步骤82.3：3-溴甲基-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈和 2-溴甲基-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
将8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹喔啉-5-甲腈和8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉-5-甲腈(步骤82.4)(4.93g，13.2mmol)和NBS(3.52g，20mmol，1.5当量)的DMF(100mL)混合物在80℃搅拌3h。再加入NBS(2.35g，1当量)，并将反应混合物在100℃搅拌2h，冷却至室温，加入饱和的NaHCO3水溶液(250mL)淬灭并用EtOAc(2x300mL)萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液(150mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，9∶1→7∶3)纯化，得到2.37g 3-溴甲基-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈和2-溴甲基-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈的混合物。
步骤82.4：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹喔啉-5-甲腈和 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉-5-甲腈
将硫酰氯(2.14mL，26.6mmol，1.8当量)滴加到冷的(5℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹喔啉-5-甲腈和8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉-5-甲腈(步骤82.5)(4.51g，14.8mmol)在CH3CN(80mL)中的混悬液中。将反应混合物在5℃搅拌10min，加入饱和的NaHCO3水溶液(250mL)淬灭并用EtOAc(2x300mL)萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液(150mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，9∶1→2∶3)纯化，得到4.93g 8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹喔啉-5-甲腈和8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉-5-甲腈的混合物。
步骤82.5：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹喔啉-5-甲腈和8-(3，5-二甲 氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉-5-甲腈
在氩气气氛下，将8-溴-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉和5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉(步骤82.6)(6.07g，16.9mmol)和CuCN(1.98g，22mmol，1.3当量)的NMP(50mL)混合物在160℃搅拌5h。将反应混合物冷却至rt，加入饱和的NaHCO3水溶液(250mL)淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，9∶1→2∶3)纯化，得到4.51g 8-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹喔啉-5-甲腈和8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉-5-甲腈的混合物。
步骤82.6：8-溴-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉和5-溴-8-(3，5-二 甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉
在氩气气氛下，将3，5-二甲氧基苯基硼酸(步骤1.8)(4g，22mmol)的EtOH(125mL)混合物于105℃滴加到5，8-二溴-2-甲基-喹喔啉(步骤82.7)(13.2g，43.8mmol，2当量)、PdCl2(dppf)(483mg，0.66mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M H2O溶液，44mL，88mmol，4当量)的甲苯(250mL)混合物中。将反应混合物在105℃搅拌4.5h，冷却至rt，加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，1∶0→85∶15)纯化，得到6.07g 8-溴-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉和5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹喔啉的混合物。
步骤82.7：5，8-二溴-2-甲基-喹喔啉
将甲基乙二醛的40％水溶液(6.7M，6.3mL，112mmol，1.48当量)加入到3，6-二溴-苯-1，2-二胺(步骤1.6)(20g，75.5mmol)在EtOH(400mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌2h并回流搅拌0.5h，冷却并过滤，得到7.66g标题化合物。将滤液浓缩并将残留物在EtOAc中研磨并过滤。将滤液浓缩并将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，1∶0→9∶1)纯化，得到另外的2.15g标题化合物。标题化合物：ESI-MS：300.9/302.9/304.9[M+H]+；tR＝4.81min(系统1)；TLC：Rf＝0.90(Hex/EtOAc，1∶1)。
实施例83：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)- 喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺
Figure BPA00001258300801021
用类似于步骤14.1中描述的方法但用3-氨基吡啶、8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤83.1)，并将反应混合物在rt搅拌2天来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝3.04min(系统1)；TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤83.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)- 喹喔啉-5-甲酸
将KOH(0.818g，14.6mmol，10当量)的H2O(20mL)溶液加入到710mg(1.46当量)喹喔啉-5-甲腈混合物(步骤82.2)的乙二醇(20mL)溶液中。将反应混合物在150℃搅拌3h，冷却至rt并用EtOAc(2×100mL)洗涤。加入1N HCl将水层酸化至pH 3-4。过滤得到的混悬液。将滤液用DCM(2×100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在1N HCl(3mL)中研磨并过滤。将滤液酸化至pH 5并用DCM(2×100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到121mg白色固体状的标题化合物：ES-MS：505.0/506.6[M+H]+；tR＝3.45min(系统1)。
实施例84：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)- 喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但用2-氨基吡啶、8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤83.1)，并将反应混合物在rt搅拌2天来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝3.62min(系统1)；TLC：Rf＝0.45(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例85：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801032
用类似于实施例14中描述的方法但在步骤14.1中用8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸(步骤85.1)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：544.0/545.9[M+H]+；tR＝3.13min(系统1)；TLC：Rf＝0.21(DCM/MeOH/NH3水溶液，91∶8∶1)。
步骤85.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸
将KOH(268mg，4.79mmol，10当量)的H2O(20mL)溶液加入到8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲腈(步骤85.2)(220mg，0.48mmol)的乙二醇(2mL)溶液中。将反应混合物在150℃搅拌48h，冷却至rt并用Et2O/H2O稀释，用Et2O萃取。加入6N HCl将水相酸化至pH 5。真空过滤得到的混悬液得到450mg不纯的黄色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即可使用：ESI-MS：479.0/480.9[M+H]+；tR＝3.75min(系统1)。
步骤85.2：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-喹喔啉-5-甲腈
将8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲腈(步骤85.3)(210mg，0.53mmol)和N，N，N’-三乙基乙二胺(0.14mL，1.07mmol，2当量)的NMP(2mL)混合物在120℃搅拌5min，冷却，用EtOAc/H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在Et2O中研磨，得到225mg黄色固体状的标题化合物：ESI-MS：460.1/461.9[M+H]+；tR＝3.97min(系统1)。
步骤85.3：2-氯-8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
将硫酰氯(0.08mL，0.98mmol，2当量)滴加到冷的(5℃)2-氯-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤85.4)(160mg，0.49mmol)在CH3CN(3mL)中的混悬液中。将反应混合物在5℃搅拌10min，加入H2O淬灭并浓缩。将残留物溶解于DCM中，用饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在Et2O中研磨得到163mg白色固体状标题化合物：ESI-MS：394.0/395.6/396.3[M+H]+；tR＝5.13min(系统1)。
步骤85.4：2-氯-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
将8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-羟基-喹喔啉-5-甲腈(步骤85.5)(100mg，0.33mmol)和POCl3(1mL)的混合物在120℃搅拌3h，冷却至rt并浓缩。将残留物用DCM/饱和的NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，7∶3)纯化，得到90mg黄色固体状的标题化合物：ES-MS：326.1[M+H]+；tR＝5.02min(系统1)；Rf＝0.34(Hex/EtOAc，7∶3)。
步骤85.5：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-羟基-喹喔啉-5-甲腈
将5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-2-醇和8-溴-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-2-醇(步骤85.6)(609mg，1.7mmol)(步骤1.4)和CuCN(183mg，2.0mmol，1.2当量)的NMP(5mL)混合物在180℃搅拌2h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc/10％乙二胺水溶液(25mL)稀释并用EtOAc萃取。将水相酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，7∶3)纯化，得到103mg黄色固体状的标题化合物：ES-MS：308.1[M+H]+；tR＝4.05min(系统1)；Rf＝0.35(Hex/EtOAc，7∶3)。
步骤85.6：5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-2-醇和8-溴-5-(3，5-二甲 氧基-苯基)-喹喔啉-2-醇
将4-溴-3′，5′-二甲氧基-联苯-2，3-二胺(步骤85.7)(1g，3.1mmol)和乙醛酸单水合物(313mg，3.4mmol，1.1当量)的EtOH(20mL)混合物回流搅拌15min，冷却至rt。将生成的黄色固体经真空过滤收集，得到397mg标题混合物。浓缩滤液并将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，1∶1)纯化，得到另外的225mg标题混合物。
步骤85.7：4-溴-3′，5′-二甲氧基-联苯-2，3-二胺
在氩气气氛下，将3，5-二甲氧基苯基硼酸(15.1g，82.7mmol，1.1当量)(步骤1.8)的EtOH(50mL)混合物于105℃滴加到3，6-二溴-苯-1，2-二胺(20g，75.2mmol)(步骤1.6)、PdCl2(dppf)(6.1g，7.5mmol，0.1当量)、Na2CO3(2M H2O溶液，150mL，300.8mmol，4当量)的甲苯(300mL)混合物中。将反应混合物在105℃搅拌3h，冷却至rt，用EtOAc和H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物先经硅胶柱色谱(DCM)纯化，再通过在EtOH中研磨纯化，得到9.2g白色固体状标题化合物：ES-MS：323.0/325.0[M+H]+；tR＝4.43min(系统1)；Rf＝0.15(DCM)。
实施例86：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺
Figure BPA00001258300801051
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸(步骤85.1)和2-氨基吡啶来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：555.0/557.2[M+H]+；tR＝3.61min(系统1)；TLC：Rf＝0.42(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例87：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲 基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺
Figure BPA00001258300801061
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸(步骤85.1)和3-氨基吡啶来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：555.0/557.2[M+H]+；tR＝3.16min(系统1)；TLC：Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例88：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801062
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤88.1)、6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(按照实施例39中描述那样但在步骤39.2中用N-乙基-哌嗪制备的)，并将反应混合物在rt搅拌3h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：549.1[M+H]+；tR＝3.22min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤88.1：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将KOH(2.4g，42.8mmol，10当量)的H2O(10mL)溶液加到8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤88.2)(1.4g mg，4.3mmol)的乙二醇(20mL)溶液中。将反应混合物在150℃搅拌4h，冷却至rt，用Et2O/H2O稀释，并用Et2O萃取。加入6N HCl将水相酸化至pH 5。真空过滤产生的混悬液，得到1.47g棕色固体状标题化合物，其未经进一步纯化即可使用：ESI-MS：347.1[M+H]+；tR＝4.22min(系统1)。
步骤88.2：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
在氩气气氛下，将5-溴-8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤88.3)(1.1g，2.9mmol)(步骤88.3)和CuCN(312mg，3.4mmol，1.2当量)的NMP(10mL)混合物于150℃搅拌4h。将反应混合物冷却至rt，用DCM/(10％乙二胺水溶液)(100mL)稀释并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在EtOAc中研磨，得到702mg灰褐色固体状标题化合物：ESI-MS：328.1[M+H]+；tR＝4.48min(系统1)。
步骤88.3：5-溴-8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉
将SelectFluor(20.5g，58mmol，2当量)在rt分批加到5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤1.4)(10g，29mmol)的CH3CN(300mL)溶液中。将反应混合物在rt搅拌0.5h，加入H2O淬灭并浓缩以除去CH3CN。将得到的混合物用EtOAc/H2O稀释并过滤，得到白色固体(第1批)。用EtOAc萃取滤液。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到第2批次。将两批次合并并经硅胶MPLC(Hex/EtOAc，7∶3)纯化，得到5-溴-8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤94.3)的样品和标题化合物的样品，将标题化合物的样品通过在EtOAc中研磨进一步纯化，得到2.28g白色固体。标题化合物：ESI-MS：381.0/382.9[M+H]+；tR＝4.92min(系统1)；TLC：Rf＝0.26(Hex/EtOAc，7∶3)。
实施例89：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801081
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤88.1)、6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步骤39.1)，并将反应混合物在rt搅拌16h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)，随后在Et2O中研磨进行纯化。标题化合物：ESI-MS：535.1[M+H]+；tR＝3.15min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例90：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰 胺
Figure BPA00001258300801082
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤88.1)、3-氨基吡啶，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)，然后在Et2O中研磨纯化。标题化合物：ESI-MS：423.1[M+H]+；tR＝3.53min(系统1)；TLC：Rf＝0.56(DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)。
实施例91：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰 胺
Figure BPA00001258300801083
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤88.1)、2-氨基吡啶，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。将粗产物先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)，然后在Et2O中研磨，再经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，1∶4)，并再在Et2O中研磨来纯化。标题化合物：ESI-MS：423.1[M+H]+；tR＝4.21min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(Hex/EtOAc，1∶4)。
实施例92：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤88.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤26.1)，并将反应混合物在rt搅拌48h，并且在另外加入1.2当量的TBTU后于50℃搅拌5h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：549.1[M+H]+；tR＝3.39min(系统1)；TLC：Rf＝0.24(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例93：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1- 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801092
用类似于实施例14中描述的方法但将反应混合物在65℃搅拌6h，并用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤88.1)、在步骤14.3中用2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑(步骤19.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：495.0[M+H]+；tR＝3.28min(系统1)；TLC：Rf＝0.08(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例94：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二甲基氨 基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801101
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤94.1)、N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(按照实施例26中描述那样但在步骤26.2中使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺制备的)，并将反应混合物在rt搅拌18h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：519.2[M+H]+；tR＝3.26min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤94.1：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将KOH(2.95g，52.7mmol，10当量)的H2O(20mL)溶液加到8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤94.2)(1.63g mg，5.3mmol)的乙二醇(20mL)溶液中。将反应混合物在150℃搅拌5h，冷却至rt，用Et2O/H2O稀释，并用Et2O萃取。加入HCl将水相酸化至pH 3。经真空过滤来收集产生的黄色固体，得到1.71g标题化合物：ESI-MS：329.1[M+H]+；tR＝4.18min(系统1)。
步骤94.2：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
在氩气气氛下，将5-溴-8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤94.3)(3.09g，8.5mmol)和CuCN(918mg，10.2mmol，1.2当量)的NMP(30mL)混合物于160℃搅拌6.5h。将反应混合物冷却至rt，用DCM/(10％乙二胺水溶液)(200mL，v/v 1∶1)稀释，经硅藻土过滤并用DCM萃取滤液。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物在DCM中研磨，得到1.63g白色固体状标题化合物：ESI-MS：310.1[M+H]+；tR＝4.41min(系统1)。
步骤94.3：5-溴-8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉
将SelectFluor(20.5g，58mmol，2当量)在rt分批加到5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤1.4)(10g，29mmol)的CH3CN(300mL)溶液中。将反应混合物在rt搅拌0.5h，加入H2O淬灭并浓缩以除去CH3CN。将得到的混合物用EtOAc/H2O稀释并过滤，得到白色固体(第1批)。用EtOAc萃取滤液。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到第2批次。将两批次合并并经硅胶MPLC(Hex/EtOAc，7∶3)纯化，得到5-溴-8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉(步骤88.3)的样品和标题化合物的样品，将标题化合物的样品通过在EtOAc中研磨进一步纯化，得到2.42g白色固体。标题化合物：ESI-MS：364.9[M+H]+；tR＝4.95min(系统1)；TLC：Rf＝0.34(Hex/EtOAc，7∶3)。
实施例95：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801111
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤94.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(步骤26.1)，并将反应混合物在rt搅拌6天来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：531.2[M+H]+；tR＝3.40min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例96：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基 甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801112
用类似于实施例14中描述的方法但将反应混合物在65℃搅拌6h，并使用8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤94.1)、在步骤14.3中用2-硝基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑(步骤19.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：477.2[M+H]+；tR＝3.28min(系统1)；TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例97：8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801121
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤97.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(步骤26.1)，并将反应混合物在rt搅拌24h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：511.1[M+H]+；tR＝3.75min(系统1)；TLC：Rf＝0.29(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤97.1：8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
用类似于步骤1.2-1.4中描述的但具有下列修改的方法来制备标题化合物。在步骤1.2中，将反应混合物在150℃搅拌4h。在步骤1.3中，将反应混合物在160℃搅拌5h；用DCM代替EtOAc；将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAC，1∶1)纯化。在步骤1.4中使用3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基硼酸(步骤97.2)。标题化合物：ESI-MS：309.2[M+H]+；tR＝4.71min(系统1)。
步骤97.2：3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基硼酸
用类似于步骤1.8中描述的方法但用1-溴-3-甲氧基-2，5-二甲基-苯(Journal of Organic Chemistry 1992，57(10)，2774-83)来制备标题化合物。标题化合物作为不纯的样品得到，并且不需进一步纯化即可使用。
实施例98：8-(2-氯-5-甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙 基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801131
用类似于步骤14.1中描述的方法但用8-(2-氯-5-甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤98.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(步骤26.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：545.0[M+H]+；tR＝3.91min(系统1)；TLC：Rf＝0.23(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤98.1：8-(2-氯-5-甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将硫酰氯(29μL，0.37mmol)的CH3CN(1mL)溶液滴加到冷的(-5℃)8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤97.1)(113mg，0.37mmol)的CH3CN(4mL)混悬液中。将反应混合物在-5℃搅拌10min，加入H2O(1mL)淬灭并过滤，得到42mg黄色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：343.0[M+H]+；tR＝4.90min(系统1)。
实施例99：8-(2，5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801132
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用8-(2，5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤99.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(步骤26.1)，并将反应混合物在rt搅拌24h来制备标题化合物。将粗产物先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)，然后在Et2O中研磨来纯化。标题化合物：ESI-MS：498.21[M+H]+；tR＝4.21min(系统1)；TLC：Rf＝0.09(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
步骤99.1：8-(2，5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲酸
用类似于步骤1.2-1.3中描述的但具有下列修改的方法来制备标题化合物。在步骤1.2中，使用8-(2，5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤99.2)；将反应混合物在150℃搅拌1h；加入6N HCl将水相酸化至pH 1，并用DCM萃取；将有机相浓缩，得到标题化合物。标题化合物：ESI-MS：296.1[M+H]+；tR＝2.51min(系统1)。
步骤99.2：8-(2，5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲酸
将mCPBA(55％的H2O溶液，215mg，0.68mmol，1.2当量)加入到冷的(5℃)8-(2，5-二甲基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤99.3)(148mg，0.57mmol)的DCM(3mL)溶液中。将反应混合物在5℃搅拌20min，用DCM/饱和的NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到106mg白色固体状的标题化合物。标题化合物：ESI-MS：277.2[M+H]+；tR＝2.84min(系统1)。
步骤99.3：8-(2，5-二甲基-吡啶-3-基)-喹喔啉-5-甲腈
在氩气气氛下，将5-溴-8-(2，5-二甲基-吡啶-3-基)-喹喔啉(步骤99.4)(189mg，0.60mmol)和CuCN(70mg，0.78mmol，1.3当量)的NMP(2mL)混合物于160℃搅拌6h。将反应混合物冷却至rt，用DCM/10％乙二胺水溶液(25mL)稀释，用DCM萃取滤液。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化，得到150mg黄色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：261.2[M+H]+；tR＝1.92min(系统1)；TLC：Rf＝0.68(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤99.4：5-溴-8-(2，5-二甲基-吡啶-3-基)-喹喔啉
在氩气气氛下，将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，6.7mL，10.8mmol，2.0当量)滴加到冷的(-78℃)3-溴-2，5-二甲基-吡啶(Bulletin de la SocieteChimique de France，1972，(6)，2466-81)(1g，5.38mmol)的Et2O(20mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后加入三异丙基硼酸酯(3.7mL，16.1mmol，3.0当量)。将反应混合物升至rt，加入饱和的NH4Cl溶液(1mL)淬灭，并浓缩。将残留物用EtOAc/H2O稀释并调节pH至7。分离水层并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到170mg灰褐色固体状标题化合物(第一批)。将水层浓缩，将残留物与所述第一批合并，并溶解于EtOH(5mL)中。在氩气气氛下、于105℃，将该溶液加入到5，8-二溴-喹喔啉(800mg，2.8mmol)(步骤1.5)、PdCl2(dppf)(113mg，0.1mmol，0.05当量)、Na2CO3(2M的H2O溶液，5.6mL，11.1mmol，4当量)的甲苯(30mL)混合物中。将反应混合物在105℃搅拌4h，冷却至rt，用EtOAc和H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，1∶4)纯化，得到250mg紫色固体状标题化合物：ES-MS：314.0/316.0[M+H]+；tR＝2.63min(系统1)；Rf＝0.09(Hex/EtOAc，1∶4)。
实施例100：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-((R)-3- 羟基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但用(R)-1-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(步骤100.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：554.0/556.2[M+H]+；tR＝3.77min(系统1)；TLC：Rf＝0.29(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤100.1：(R)-1-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇
将[5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤100.2)(210mg，0.72mmol)、4N HCl的二氧六环溶液(2mL)和MeOH(2mL)的混合物在rt搅拌16h并浓缩。将残留物经经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)纯化，得到125mg黄色油状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：194.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤100.2：[5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁 酯
将(5-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤100.3)(10.7g，51.4mmol)、NBS(10.1g，56.7mmol，1.1当量)、AIBN(843mg，5.14mmol，0.1当量)的CCl4(500mL)混合物回流搅拌1h。加入NBS(1.8g，10.1mmol，0.2当量)，并将混合物再回流搅拌30min。将反应混合物热过滤并将滤液浓缩。在CH3CN中研磨残留物得到12.88g不纯的(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体100.2)。
将(R)-3-羟基吡咯烷(181mg，2.1mmol，1.2当量)加到中间体100.2(500mg，1.75mmol)和Cs2CO3(684mg，2.1mmol，1.2当量)的DMF(5ml)混合物中。将反应混合物在rt搅拌24h，加入饱和的NaHCO3水溶液(150mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)纯化，得到212mg白色固体状的标题化合物。标题化合物：ESI-MS：294.3[M+H]+；tR＝1.95min(系统1)；TLC：Rf＝0.14(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤100.3：(5-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将二碳酸二叔丁酯(33.3g，153mmol，1.1当量)的DCM(50mL)溶液于rt滴加到2-氨基-5-甲基吡啶(15g，139mmol)和DMAP(1.7g，13.9mmol，0.1当量)的DCM(50mL)溶液中。将反应混合物在rt搅拌16h，加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，9∶1)纯化，得到11.73g白色固体状的标题化合物。标题化合物：ESI-MS：209.2[M+H]+；tR＝2.40min(系统1)；TLC：Rf＝0.86(Hex/EtOAc，1∶1)。
实施例101：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-((S)-3- 羟基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801171
用类似于步骤14.1中描述的方法但用(S)-1-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(步骤100.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：553.9/556.2[M+H]+；tR＝3.79min(系统1)；TLC：Rf＝0.25(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤101.1：(S)-1-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中用(S)-3-羟基吡咯烷来制备标题化合物：194.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例102：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙酰 基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801172
用类似于步骤14.1中描述的方法但用1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(步骤102.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)纯化。标题化合物：ESI-MS：595.0/597.2[M+H]+；tR＝3.82min(系统1)；TLC：Rf＝0.42(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤102.1：1-[4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用1-乙酰基哌嗪来制备标题化合物：235.3[M+H]+；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例103：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801181
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-2-酮(步骤103.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。将粗产物先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)，然后在Et2O中研磨来纯化。标题化合物：ESI-MS：567.0/568.7[M+H]+；tR＝3.68min(系统1)；TLC：Rf＝0.27(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤103.1：4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-2-酮
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用哌嗪-2-酮来制备标题化合物：207.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.14(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例104：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(1，1-二 氧代硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801182
用类似于步骤14.1中描述的方法但用5-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤104.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。将粗产物先经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，95∶4∶1)，然后在Et2O中研磨来纯化。标题化合物：ESI-MS：602.0[M+H]+；tR＝4.01min(系统1)；TLC：Rf＝0.38(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤104.1：5-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用硫吗啉-1，1-二氧化物来制备标题化合物：242.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例105：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801191
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤105.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备中间体105：ESI-MS：673.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.51(DCM/MeOH，9∶1)。
在微波仪中将中间体105(200mg，0.3mmol)和TFA(5mL)的混合物于120℃搅拌2h。加入NaHCO3中和反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物先经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，95∶4∶1)，随后在Et2O中研磨来纯化，得到100mg黄色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：552.9/555.2[M+H]+；tR＝3.42min(系统1)；TLC：Rf＝0.09(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤105.1：5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用1-(4-甲氧基苄基)哌嗪来制备标题化合物：313.3[M+H]+。
实施例106：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-(2-羟 基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801192
在氩气气氛下，将2-碘乙醇(26μL，0.33mmol，10当量)加入到8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺(实施例105)(18mg，0.033mmol)的CH3CN(1mL)混合物中。将反应混合物在rt搅拌14h，加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)纯化，得到15mg黄色固体状的标题化合物。标题化合物：ESI-MS：596.6/598.4[M+H]+；tR＝3.45min(系统1)；TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例107：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801201
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤107.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。将粗产物先经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，97∶2∶1)，然后在Et2O中研磨来纯化。标题化合物：ESI-MS：595.0/597.3[M+H]+；tR＝4.40min(系统1)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤107.1：5-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用1，2，2-三甲基-哌嗪(步骤107.2)来制备标题化合物：253.3[M+H]+；TLC：Rf＝0.09(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤107.2：1，2，2-三甲基-哌嗪
在氩气气氛下，将LiAlH4(1M的THF溶液，47mL，47mmol，1.5当量)在50℃加入到3，3，4-三甲基-哌嗪-2-酮(步骤107.3)(4.5g，32mmol)的THF(50mL)溶液中。将得到的混合物在50℃搅拌2h，加入丙酮淬灭，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化，得到1.9g黄色油状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：129.1[M+H]+。
步骤107.3：3，3，4-三甲基-哌嗪-2-酮
将2-溴异丁酸乙酯(14.6g，74.9mmol)、乙二胺(33mL，487mmol，6.5当量)和碳酸钾(11.4g，82.4mmol，1.1当量)的甲苯(150mL)混合物回流搅拌22h，冷却并过滤。将滤液浓缩并将残留物在Et2O中研磨，得到6.3g白色固体状的3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。将碘甲烷(4mL，64.0mmol，1.3当量)滴加到3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(6.3g，49.2mmol)和碳酸钾(8.8g，64.0mmol，1.3当量)在DME(20mL)的混悬液中。将反应混合物加热至45℃，搅拌3h，冷却并过滤，用DME洗涤滤饼。将滤液浓缩，并将残留物在DME中研磨，得到2.8g(第1批)白色固体状的标题化合物。将来自研磨的滤液浓缩并将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH，9∶1)纯化，得到1.75g(第2批)白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：143.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.25(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例108：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801211
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤108.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备中间体108：ESI-MS：701.0[M+H]+；tR＝4.88min(系统1)；
用类似于实施例105中描述的方法来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝4.20min(系统1)；TLC：Rf＝0.09(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤108.1：5-[4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2- 基胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用1-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪(步骤108.2)来制备标题化合物：ESI-MS：341.3[M+H]+；TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤108.2：1-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪
在氩气气氛下、在50℃，将LiAlH4(1M的THF溶液，27.8mL，27.8mmol，1.5当量)加入到4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(步骤108.3)(4.6g，18.5mmol)的THF(100mL)溶液中。将得到的混合物在50℃搅拌2h，依次加入H2O(1mL)、1N NaOH(1mL)和H2O(3mL)淬灭，通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到4.0g白色固体状标题化合物：ESI-MS：235.2[M+H]+。
步骤108.3：4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮
将3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(步骤108.4)(3.7g，28.9mmol)、4-甲氧基苄基溴(5.4mL，37.6mmol，1.3当量)和三乙胺(5.2mL，37.6mmol，1.3当量)的DCM(60mL)混合物在rt搅拌48h，加入另外的5.0mL 4-甲氧基苄基溴，并将混合物在rt搅拌72h，然后浓缩。将残留物用DCM/饱和的NaHCO3水溶液稀释。分离水相并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在DCM中研磨，得到3.95g白色固体状标题化合物：ESI-MS：249.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.16(Hex/EtOAc，2∶3)。
步骤108.4：3，3-二甲基-哌嗪-2-酮
将2-溴异丁酸乙酯(24mL，161mmol)的甲苯(150mL)溶液加到乙二胺(70mL，1046mmol，6.5当量)和碳酸钾(24.4g，177mmol，1.1当量)的甲苯(150mL)混合物中。将反应混合物在115℃加热20h，冷却并过滤。将滤液浓缩并将残留物在Et2O中研磨，得到14.2g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：129.1[M+H]+。
实施例109：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2-二 甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801231
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤109.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备中间体109：ESI-MS：701.0/583.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/582.8[M+H]+；tR＝3.53min(系统1)；TLC：Rf＝0.14(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤109.1：5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2- 基胺
将{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤109.2)(1.88g，4.3mmol)、4N HCl的二氧六环溶液(25mL)和MeOH(25mL)的混合物在rt搅拌22h。将反应混合物冷却，加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到1.5g棕色固体状的标题化合物：ESI-MS：341.3[M+H]+；tR＝1.72min(系统1)。
步骤109.2：{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2- 基}-氨基甲酸叔丁酯
将[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤109.3)(3.85g，12mmol)、4-甲氧基苄基溴(2.6mL，18mmol，1.5当量)和三乙胺(1.83mL，13.2mmol，1.1当量)的DCM(25mL)混合物在rt搅拌16h并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM→DCM/MeOH，97∶3)纯化，得到1.88g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：441.3[M+H]+；tR＝3.12min(系统1)。
步骤109.3：[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下、在50℃，将LiAlH4(1M的THF溶液，78mL，78mmol，2当量)加入到[5-(2，2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤109.4)(13g，39mmol)的THF(150mL)溶液中。将得到的混合物在50℃搅拌3h，冷却至0℃，并加入丙酮淬灭，通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，97.5∶1.5∶1)纯化，得到7.25g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：321.3[M+H]+；tR＝1.91min(系统1)；TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤109.4：[5-(2，2-二甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲 酸叔丁酯
将中间体100.2(步骤100.2)(18.4g，64mmol)、3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(步骤108.4)(9g，70mmol，1.1当量)和Cs2CO3(27.1g，83.2mmol，1.3当量)的DMF(75ml)混合物在rt搅拌12h，加入H2O(500mL)淬灭，并过滤，得到14.5g灰白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：335.2[M+H]+；tR＝2.22min(系统1)。
实施例110：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801241
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤110.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。将粗产物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)、随后在Et2O中研磨进行纯化。标题化合物：ESI-MS：595.0/597.2[M+H]+；tR＝3.74min(系统1)；TLC：Rf＝0.47(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤110.1：5-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
将[5-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤110.2)(1.94g，5.8mmol)、4N HCl的二氧六环溶液(20mL)和MeOH(5mL)的混合物在rt搅拌12h并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，95∶4∶1)纯化，得到1.02g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：235.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤110.2：[5-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁 酯
将碘甲烷(954μL，15.3mmol，1.3当量)滴加到[5-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤109.3)(3.8g，11.8mmol)和碳酸钾(2.13g，15.4mmol，1.3当量)在DME(25mL)的混悬液中。将反应混合物加热至50℃，搅拌2h，冷却，加入H2O淬灭并用DCM萃取。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)纯化，得到1.94g灰白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：335.3[M+H]+；TLC：Rf＝0.31(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例111：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-哌嗪-1- 基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801261
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步骤111.1)，并将反应混合物在rt搅拌14h来制备中间体111：ESI-MS：673.0[M+H]+；tR＝3.88min(系统1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌1h来制备标题化合物：ESI-MS：553.0/554.8[M+H]+；tR＝3.34min(系统1)；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤111.1：6-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基胺
在氢气气氛下，将1-(4-甲氧基-苄基)-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪(步骤111.2)(0.635g，1.85mmol)和兰尼镍(0.150g)在MeOH/THF(1∶1，v/v；50mL)中的混悬液在rt搅拌24h。将混合物经硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)纯化，得到439mg白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：313.3[M+H]+；tR＝1.40min(系统1)；TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤111.2；1-(4-甲氧基-苄基)-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪
用类似于步骤39.1-39.2中所述的方法，但在步骤39.2中使用1-(4-甲氧基苄基)哌嗪、3当量三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：343.2[M+H]+；tR＝2.50min(系统1)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例112：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(3，3-二 甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801271
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用6-[4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步骤112.1)，并将反应混合物在rt搅拌3h来制备中间体112：ESI-MS：700.9[M+H]+；tR＝4.00min(系统1)；TLC：Rf＝0.45(DCM/MeOH，9∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌1h来制备标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝3.47min(系统1)；TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤112.1：6-[4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3- 基胺
在氢气气氛下，将1-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪(步骤112.2)(0.640g，1.72mmol)和兰尼镍(0.150g)在MeOH/THF(1∶1，v/v；50mL)中的混悬液于rt搅拌20h。将混合物经硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，97∶2∶1)纯化，得到455mg黄色泡末状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：341.3[M+H]+；tR＝1.71min(系统1)；TLC：Rf＝0.30(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤112.2：1-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)- 哌嗪
将甲磺酸5-硝基-吡啶-2-基甲酯(步骤112.3)(0.5g，2.16mmol)、1-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪(步骤108.2)(0.655g，2.8mmol，1.3当量)、碳酸铯(0.845g，2.6mmol，1.2当量)和DMF(4ml)的混合物在rt搅拌5h，加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM→DCM/MeOH，99∶1)纯化，得到0.642g红色固体状标题化合物：ESI-MS：371.2[M+H]+；tR＝3.18min(系统1)；TLC：Rf＝0.44(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤112.3：甲磺酸5-硝基-吡啶-2-基甲酯
在氩气气氛下，将甲磺酸酐(1.79g，10.3mmol，1.1当量)分批加到冷的(5℃)(5-硝基-吡啶-2-基)-甲醇(步骤112.4)(1.44g，9.4mmol)和三乙胺(1.57mL，11.3mmol，1.2当量)的DCM(20mL)混合物中。将反应混合物在5℃搅拌0.5h，用H2O淬灭并用DCM萃取。将有机相用H2O洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到2.16g棕色固体状标题化合物：ESI-MS：231.1[M-H]-；tR＝2.85min(系统1)。
步骤112.4：(5-硝基-吡啶-2-基)-甲醇
在氩气气氛下，将二异丁基氢化铝(1M的DCM溶液，41.6mL，41.6mmol，1.3当量)滴加到冷的(-78℃)5-硝基-吡啶-2-甲酸乙酯(步骤39.4)(6.4g，32mmol)的DCM(120mL)溶液中。将反应混合物升至rt，加入酒石酸钠钾水溶液淬灭，用DCM和H2O稀释，并经硅藻土垫过滤。将滤液用DCM萃取数次。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，9∶1→1∶1)纯化，得到1.44g标题化合物：ESI-MS：153.1[M-H]-。
实施例113：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(3，3，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801281
将碘甲烷(15μL，0.24mmol，1.2当量)加到8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺(实施例112)(115mg，0.2mmol)和碳酸钾(33mg，0.24mmol，1.2当量)的CH3CN(4mL)混合物中。将反应混合物在rt搅拌72h，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/NH3水溶液，99∶1→DCM/MeOH/NH3水溶液，96∶3∶1)，随后在Et2O中研磨来纯化，得到27mg黄色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：595.1/596.6[M+H]+；tR＝3.54min(系统1)；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例114：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(2，2，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801291
用类似于步骤14.1中描述的方法但用6-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步骤114.1)，并将反应混合物在rt搅拌14h来制备标题化合物。ESI-MS：595.1/597.2[M+H]+；tR＝3.52min(系统1)；TLC：Rf＝0.37(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤114.1：6-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺
用类似于步骤112.1-112.2中描述的方法但在步骤112.2中使用1，3，3-三甲基-哌嗪(步骤114.2)来制备标题化合物。ESI-MS：235.3[M+H]+；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤114.2：1，3，3-三甲基-哌嗪
在氩气气氛下、在50℃，将LiAlH4(1M的THF溶液，32.5mL，32.5mmol，1.5当量)加入到3，3-二甲基-2-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤114.3)(4.95g，21.7mmol)的THF(100mL)溶液中。将得到的混合物在50℃搅拌3h，冷却至0℃，加入丙酮淬灭，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化，得到2g黄色油状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：129.1。
步骤114.3：3，3-二甲基-2-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将二碳酸二叔丁酯(9.3g，42.5mmol，1.1当量)的DCM(20mL)溶液于rt滴加到3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(步骤108.4)(4.95g，38.7mmol)和DMAP(457mg，3.9mmol，0.1当量)的DCM(20mL)溶液中。将反应混合物在rt搅拌20h，加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用DCM萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)纯化，得到4.97g无色油状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：227.2[M-H]-；tR＝1.62min(系统1)。
实施例115：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1- 基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801301
将三甲基铝(2M的甲苯溶液，0.37mL，0.74mmol，2.5当量)加入到8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤115.1)(100mg，0.30mmol)和5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤26.1；经柱色谱纯化的)(78mg，0.36mmol，1.2当量)的甲苯(2mL)混合物中。将反应混合物在rt搅拌1h，加热回流，搅拌3h，冷却，倒入EtOAc和H2O中，并经硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物先经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)，随后通过反相制备型HPLC纯化，得到54mg浅黄色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：513.2[M+H]+；tR＝3.54min(系统1)；TLC：Rf＝0.29(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤115.1：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯
将8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤1.2)(10g)、浓H2SO4(3mL)和EtOH(500mL)的混合物回流搅拌7h，冷却并浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中稀释。分离水相并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到10.1g灰褐色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：339.2[M-H]-；tR＝4.72min(系统1)。
实施例116：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-(4-甲氧基-苄 基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
用类似于实施例115中描述的方法但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤105.1)来制备标题化合物。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化，得到54mg黄色泡末状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：605.1[M+H]+；tR＝3.98min(系统1)。
实施例117：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-(4-甲氧基-苄 基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801312
将氯甲酸α-氯乙酯(19μL，0.17mmol)加入到冷的(-78℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(实施例116)(103mg，0.17mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1h，加入MeOH淬灭并浓缩。将残留物溶解于MeOH(5mL)中，加热回流3h，冷却。将产生的固体经过滤收集，稀释于DCM和饱和NaHCO3水溶液中，并用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)，随后在Et2O中研磨纯化，得到28mg白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：485.2[M+H]+；tR＝3.80min(系统1)；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例118：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(氨甲酰 基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801321
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙酰胺(步骤118.1)，并将反应混合物在rt搅拌14h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：555.0/556.8[M+H]+；tR＝3.72min(系统1)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤118.1：2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙酰胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用2-(甲基氨基)-乙酰胺盐酸盐来制备标题化合物：195.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.12(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
实施例119：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(二甲基 氨甲酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801322
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(步骤119.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：583.0/585.2[M+H]+；tR＝4.02min(系统1)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤119.1：2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用N，N-二甲基-2-(甲基氨基)-乙酰胺来制备标题化合物：223.2[M+H]+；TLC：Rf＝0.31(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
实施例120：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-咪唑-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801331
用类似于步骤14.1中描述的方法但用5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺(步骤120.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：535.0/536.8[M+H]+；tR＝4.00min(系统1)；TLC：Rf＝0.35(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤120.1：5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用咪唑来制备标题化合物：175.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.24(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例121：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-二甲 基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801332
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基胺(步骤121.1)，并将反应混合物在rt搅拌14h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：514.0/515.9[M+H]+；tR＝3.86min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤121.1：1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基胺
在氢气气氛下，将二甲基-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-乙基]-胺(步骤121.2)(650mg，3.55mmol)和兰尼镍(300mg)在MeOH/THF(1∶1，v/v；150mL)中的混悬液于rt搅拌7h。将混合物经硅藻土垫过滤并浓缩滤液。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1→93∶6∶1))纯化，得到440mg红色油状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：154.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.02(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤121.2：二甲基-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-乙基]-胺
将3-硝基吡咯(500mg，4.46mmol)、碳酸铯(3.63g，11.2mmol，2.5当量)、1-氯-2-二甲基氨基乙烷(835mg，5.8mmol，1.3当量)和DMF(5mL)的混合物在rt搅拌16h。将反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM/MeOH(9∶1，v/v)萃取。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM→DCM/MeOH，97∶3)纯化，得到656mg黄色油状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：184.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.38(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例122：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉-5-甲酸 [5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801341
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉-5-甲酸(步骤122.1)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)，并将反应混合物在rt搅拌18h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：595.0[M+H]+；tR＝3.86min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤122.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉-5-甲酸
用类似于步骤1.1-1.3中描述的方法但在步骤1.3中使用5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉(步骤122.2)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：407.1/408.9[M+H]+。
步骤122.2：5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉
将4-溴-3′，5′-二甲氧基-联苯-2，3-二胺(步骤85.7)(3g，9.3mmol)和2，3-丁二酮(1mL，11.1mmol，1.2当量)的EtOH(60mL)混合物回流搅拌2h，冷却至rt并搅拌16h。加入另外的2，3-丁二酮(0.4ml)。将反应混合物回流搅拌2h，冷却并浓缩至初始体积的一半。将产生的黄色沉淀物经真空过滤收集，得到2.9g标题化合物：ES-MS：373.1/375.0[M+H]+；tR＝5.60min(系统1)。
实施例123：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉-5-甲酸 (5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801351
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤105.1)，并将反应混合物在rt搅拌18h来制备中间体123：ESI-MS：701.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.54(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在微波仪中于120℃搅拌0.5h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+；tR＝3.69min(系统1)；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例124：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801352
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)和5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：535.1[M+H]+；tR＝3.45min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤124.1：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯
将2，6-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸盐(13.9g，54.6mmol，1.8当量)加入到冷的(-5℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤115.1)(10.1g，29.9mmol)的CH3CN(100mL)溶液中。将反应混合物加热至rt，过夜，冷却至5℃并加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。真空除去有机溶剂并将残留层在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中稀释。分离水相并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/Hex/Et2O，1∶3∶6)数次纯化，得到2.93g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：375.1[M+H]+；tR＝4.60min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(DCM/Hex/Et2O，1∶3∶6)。
实施例125：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801361
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤105.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌9h，将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中，来制备中间体125：ESI-MS：641.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.61(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌0.5h来制备标题化合物：ESI-MS：521.1[M+H]+；tR＝3.30min(系统1)；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例126：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤107.1)，将反应混合物回流搅拌15min，倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中，来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：563.1[M+H]+；tR＝3.72min(系统1)；TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例127：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基 氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801372
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)，但在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，在步骤14.3中用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤22.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：469.1[M+H]+；tR＝3.15min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例128：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤110.1)、1.5当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌6h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：563.1[M+H]+；tR＝3.55min(系统1)；TLC：Rf＝0.08(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例129：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(2，2-二 甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801382
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤109.1)、1.5当量的三甲基铝，并将反应混合物在80℃搅拌5h来制备中间体129：ESI-MS：669.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.24(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌0.5h来制备标题化合物：ESI-MS：549.1[M+H]+；tR＝3.37min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例130：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3，3-二 甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801391
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤108.1)、1.5当量的三甲基铝，并将反应混合物在80℃搅拌5h来制备中间体130：ESI-MS：669.0[M+H]+；tR＝4.26min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH，95∶5)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌0.5h来制备标题化合物：ESI-MS：549.1[M+H]+；tR＝3.55min(系统1)；TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例131：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(2，2，4- 三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801392
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、6-(2，2，4-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步骤114.1)、1.5当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌2h，并倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：563.2[M+H]+；tR＝3.36min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例132：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-哌嗪-1- 基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801401
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、6-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步骤111.1)、1.5当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌0.5h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备中间体132：ESI-MS：641.1[M+H]+；tR＝3.72min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌0.5h来制备标题化合物：ESI-MS：521.1[M+H]+；tR＝3.21min(系统1)；TLC：Rf＝0.06(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例133：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801402
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-2-酮(步骤103.1)、1.5当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌7h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：535.1[M+H]+；tR＝3.50min(系统1)；TLC：Rf＝0.16(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例134：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二 甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801411
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(按照实施例26所述那样但在步骤26.2中使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺制备并经柱色谱纯化的)、1.5当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌5h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：537.1[M+H]+；tR＝3.31min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH，95∶5)。
实施例135：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4- 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801412
用类似于实施例14中描述的方法但将反应混合物在70℃搅拌2h，并使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)，在步骤14.3中用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-吗啉(步骤23.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：511.1[M+H]+；tR＝3.21min(系统1)；TLC：Rf＝0.34(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例136：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(氨甲酰 基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801421
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙酰胺(步骤118.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌22h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：523.1[M+H]+；tR＝3.53min(系统1)；TLC：Rf＝0.16(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例137：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(二甲基 氨甲酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801422
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(步骤119.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌6h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：551.1[M+H]+；tR＝3.81min(系统1)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例138：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-咪唑-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺(步骤120.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌3h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：503.1[M+H]+；tR＝3.76min(系统1)；TLC：Rf＝0.47(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例139：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-二甲 基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801431
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基胺(步骤121.1)，并将反应混合物在rt搅拌14h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：482.1[M+H]+；tR＝3.66min(系统1)；TLC：Rf＝0.21(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例140：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(1，1-二 氧代-硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801432
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)、5-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤104.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌6h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：570.0[M+H]+；tR＝3.86min(系统1)；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例141：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801441
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：524.1[M+H]+；tR＝3.03min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例142：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代- 哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801442
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并在步骤14.3中用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-2-酮(步骤142.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：524.1[M+H]+；tR＝3.10min(系统1)；TLC：Rf＝0.23(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤142.1：4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-2-酮
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用哌嗪-2-酮代替二乙胺来制备标题化合物，并且标题化合物作为不纯的样品得到，其不需进一步纯化即可使用。
实施例143：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801451
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤143.1)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)，并将反应混合物回流搅拌1h。标题化合物：ESI-MS：517.1[M+H]+；tR＝3.37min(系统1)；TLC：Rf＝0.11(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤143.1：8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯
在氩气气氛下，将SelectFluor(105mg，0.30mmol)加入到冷的(-5℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤115.1)(100mg，0.30mmol)的CH3CN(2mL)溶液中。将反应混合物历经6h升至rt并在该温度下再搅拌12h，并用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水相并将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶2)纯化，得到50mg灰白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：357.2[M+H]+；tR＝4.58min(系统1)；TLC：Rf＝0.24(Hex/EtOAc，3∶2)。
实施例144：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基 -哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌4h，将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：551.1[M+H]+；tR＝3.50min(系统1)；TLC：Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤144.1：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯
将硫酰氯(0.35mL，4.33mmol，1.1当量)的CH3CN(10mL)溶液滴加到冷的(-30℃)8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤143.1)(1.4g，3.93mmol)的CH3CN(40mL)溶液中。加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，升至rt并浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液中稀释。分离水相并将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶2)纯化，得到1.27g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：391.1[M+H]+；tR＝4.71min(系统1)；TLC：Rf＝0.12(Hex/EtOAc，3∶2)。
实施例145：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基 -哌嗪-1-基甲基)-吡啶2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801461
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例26.1；经硅胶柱色谱纯化的)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌7h，将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：564.8[M+H]+；tR＝3.57min(系统1)；TLC：Rf＝0.25(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例146：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-哌嗪-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801471
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤105.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌4h，将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备中间体146：ESI-MS：657.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.58(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
用类似于实施例105中描述的方法但将反应混合物在120℃搅拌0.5h来制备标题化合物：ESI-MS：537.0[M+H]+；tR＝3.38min(系统1)；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例147：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(3-氧代 -哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801472
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、4-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-2-酮(步骤103.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌6h，将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：551.0[M+H]+；tR＝3.59min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例148：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-{[(2-二 甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801481
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(按照实施例26描述那样但在步骤26.2中使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺制备的，并经柱色谱纯化)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌5h，将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：553.1[M+H]+；tR＝3.43min(系统1)；TLC：Rf＝0.06(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例149：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(二甲 基氨甲酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801482
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(步骤119.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：583.0[M+H]+；tR＝4.02min(系统1)；TLC：Rf＝0.36(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例150：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(氨甲 酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801483
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、2-[(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨基]-乙酰胺(步骤118.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌6h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：539.0[M+H]+；tR＝3.61min(系统1)；TLC：Rf＝0.49(DCM/MeOH/NH3水溶液，9∶1)。
实施例151：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-咪唑-1- 基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801491
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺(步骤120.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌3h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：519.0[M+H]+；tR＝3.86min(系统1)；TLC：Rf＝0.40(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例152：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(1，1-二 氧代-硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801492
用类似于实施例115中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)、5-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤104.1)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌6h，并将其倒入饱和NaHCO3水溶液和DCM中来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：585.9[M+H]+；tR＝3.96min(系统1)；TLC：Rf＝0.39(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例153：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基 氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801501
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并在步骤14.3中用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤22.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：485.1[M+H]+；tR＝3.24min(系统1)；TLC：Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例154：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基 -哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801502
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：540.0[M+H]+；tR＝3.07min(系统1)；TLC：Rf＝0.23(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例155：8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代 -哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801503
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤144.1)，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH，并在步骤14.3中用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-2-酮(步骤142.1)代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：540.0[M+H]+；tR＝3.18min(系统1)；TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例156：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-苄基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801511
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤156.1)，并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：643.0[M+H]+；tR＝4.02min(系统1)；TLC：Rf＝0.55(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤156.1：5-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
用类似于步骤100.1-100.2中描述的方法但在步骤100.2中使用1-苄基-哌嗪来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：283.2[M+H]+。
实施例157：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(乙基- 甲基-氨基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801512
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)，并将反应混合物在70℃搅拌3h来制备标题化合物。并且在步骤14.3中用乙基-甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤157.1)代替2-硝基咪唑，在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH。标题化合物：ESI-MS：483.9[M+H]+；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH，9∶1)。
步骤157.1：乙基-甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
用类似于步骤18.1中描述的方法但使用2当量的2-硝基咪唑、代替二乙胺的乙基-甲基-胺，并将反应混合物在82℃搅拌72h来制备标题化合物。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1，然后84∶15∶1)纯化，得到不纯的标题化合物样品，其未经进一步纯化即可使用。
实施例158：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二乙基 氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801521
用类似于实施例14中描述的方法但将反应混合物在70℃搅拌7h，并使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)来制备标题化合物。并且在步骤14.3中用二乙基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤18.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH。标题化合物：ESI-MS：497.0[M+H]+；tR＝3.36min(系统1)；TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例159：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure BPA00001258300801522
在氩气气氛下，将丙基膦酸酐(50％DMF溶液，0.41mL，0.70mmol，2当量)、5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)(132mg，0.35mmol)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯胺(步骤1.9)(79mg，0.39mmol，1.1当量)、DMAP(3mg)和Et3N(0.49mL，3.5mmol，10当量)的DMF(3mL)混合物在rt搅拌16h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物通过在EtOAc中研磨来纯化，得到黄色固体状的标题化合物：ES-MS：564.9/566.9[M+H]+；tR＝4.45min(系统1)。
步骤159.1：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸
将硫酰氯(0.1mL，1.19mmol，1.5当量)滴加到冷的(5℃)5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.2)(245mg，0.79mmol)在CH3CN(5mL)中的混悬液中。将反应混合物在5℃搅拌15min，加入H2O(0.2mL)淬灭并浓缩。在H2O中研磨残留物得到270mg白色固体状标题化合物：ESI-MS：378.0/380.0[M+H]+；tR＝4.48min(系统1)。
步骤159.2：5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸
在氩气气氛下、在105℃，将3，5-二甲氧基苯基硼酸(217mg，1.19mmol，1.2当量)(步骤1.8)的EtOH(0.5mL)混合物滴加到5-溴-喹啉-8-甲酸(步骤159.3)(250mg，0.99mmol)、PdCl2(dppf)(22mg，0.03mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M的H2O溶液，1mL，3.97mmol，4当量)的甲苯(5mL)混合物中。将反应混合物在105℃搅拌1h，冷却至rt，用EtOAc和H2O稀释，加入2N NaOH水溶液(2mL)碱化，经硅藻土垫过滤，并将滤液用EtOAc萃取。将水层分离并酸化至pH5。将产生的沉淀物经真空过滤收集，得到248mg白色固体状的标题化合物：ESI-MS：310.1[M+H]+；tR＝4.06min(系统1)。
步骤159.3：5-溴-喹啉-8-甲酸
将高锰酸钾(18.2g，115.5mmol，2当量)的水(200mL)溶液加入到热的(110℃)5-溴-8-甲基-喹啉(步骤159.4)(12.8g，57.7mmol)的吡啶(120mL)溶液中。将反应混合物在110℃搅拌10min并趁热过滤。将过滤器中的残留物用H2O和吡啶洗涤。将滤液浓缩以除去吡啶，用Et2O稀释并加入2NNaOH水溶液(20mL)碱化。分离水层并加入2N HCl水溶液使成酸性(pH3)。将产生的沉淀物经真空过滤收集，得到1.45g绿色固体状标题化合物：ESI-MS：251.9/253.9[M+H]+；tR＝3.56min(系统1)。
步骤159.4：5-溴-8-甲基-喹啉
将NBS(13.7g，76.9mmol，1.1当量)分批加到冷的(5℃)8-甲基-喹啉(10g，69.9mmol)的浓H2SO4(150mL)溶液中。将反应混合物在5℃搅拌18h，在冰(300mL)中稀释并加入NaOH水溶液(10％wt)碱化。将产生的白色固体经真空过滤收集，用水冲洗，并溶解于DCM中。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到15.2g灰褐色固体状标题化合物：ESI-MS：221.9/223.9[M+H]+；tR＝3.59min(系统1)。
实施例160：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1-苄基-1H- 咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801541
用类似于实施例159中描述的方法但使用1-苄基-1H-咪唑-2-基胺(步骤160.1)来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：532.9[M+H]+；tR＝4.75min(系统1)。
步骤160.1：1-苄基-1H-咪唑-2-基胺
在氢气气氛下，将1-苄基-2-硝基-1H-咪唑(步骤160.2)(410mg，1.16mmol)和兰尼镍(40mg)在MeOH(10mL)中的混悬液于rt搅拌3h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到345mg棕色固体状标题化合物：ESI-MS：173.9[M+H]+；tR＝2.02min(系统1)。
步骤160.2：1-苄基-2-硝基-1H-咪唑
将苄基氯(1.8mL，15.4mmol，1.2当量)加入到2-硝基咪唑(1.45g，12.8mmol)和三乙胺(3.6mL，25.7mmol，2当量)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物回流搅拌72h，冷却至rt，用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(钠硫酸)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，7∶3)纯化，得到1.31g白色固体状标题化合物：ES-MS：204.0[M+H]+；tR＝3.72min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(Hex/EtOAc，7∶3)。
实施例161：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1H-咪唑-2- 基)-酰胺
Figure BPA00001258300801551
在氢气气氛下，将5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(实施例160)(100mg，1.16mmmol)和氢氧化钯(75mg)在MeOH(5mL)中的混悬液于rt搅拌72h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩。将残留物先经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，1∶4)纯化，随后通过在Et2O中研磨纯化，得到15mg黄色固体状标题化合物：ES-MS：442.9[M+H]+；tR＝4.05min(系统1)；TLC：Rf＝0.08(Hex/EtOAc，1∶4)。
实施例162：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(3H-咪唑-4- 基)-酰胺
Figure BPA00001258300801552
用类似于实施例14中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-8-甲酸(步骤159.1)，将反应混合物在70℃搅拌3h，并在步骤14.3中用4-硝基咪唑代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：442.9[M+H]+；tR＝3.93min(系统1)；TLC：Rf＝0.17(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例163：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-酰胺
用类似于实施例14中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-8-甲酸(步骤159.1)，将反应混合物在70℃搅拌4h，并在步骤14.3中用3-硝基-1，2，4-三唑代替2-硝基咪唑来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：443.9[M+H]+；tR＝4.60min(系统1)；TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例164：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801561
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：566.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例165：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-乙基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步骤26.1；经硅胶柱色谱纯化的)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：580.1[M+H]+；tR＝3.80min(系统1)；TLC：Rf＝0.27(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例166：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{5-[4-(4-甲氧 基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步骤105.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：672.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.25(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例167：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5-哌嗪-1-基 甲基-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801572
用类似于实施例105中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺(实施例166)，并将反应混合物在120℃搅拌1h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：552.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.12(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例168：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[6-(4-甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)、6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步骤39.1)，并将反应混合物在rt搅拌3h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：566.0[M+H]+；tR＝3.64min(系统1)；TLC：Rf＝0.24(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例169：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[6-(4-乙基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801581
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)、6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(按照实施例39中所述那样但在步骤39.2中使用N-乙基-哌嗪制备的)，并将反应混合物在rt搅拌3h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：580.1[M+H]+；tR＝3.70min(系统1)；TLC：Rf＝0.33(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例170：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸{6-[4-(4-甲氧 基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801582
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.1)、6-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步骤111.1)，并将反应混合物在rt搅拌20h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：672.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.45(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例171：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(6-哌嗪-1-基 甲基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801583
用类似于实施例105中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例170)，并将反应混合物在120℃搅拌1h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：552.0[M+H]+；tR＝3.57min(系统1)；TLC：Rf＝0.12(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例172：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801591
用类似于实施例14中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例170)，在步骤14.3中用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤22.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：500.0[M+H]+；tR＝3.50min(系统1)；TLC：Rf＝0.20(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例173：5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5-{[(2-二甲 基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801592
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(6-哌嗪-1-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例170)、N-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(按照实施例26所述那样但在步骤26.2中使用N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺制备的)，并将反应混合物在rt搅拌14h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：568.0[M+H]+；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例174：5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌 嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801593
用类似于实施例115中描述的方法但使用5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯(步骤174.1)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)、2当量的三甲基铝，将反应混合物在80℃搅拌2h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：534.1[M+H]+；tR＝3.56min(系统1)；TLC：Rf＝0.14(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤174.1：5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯
在氩气气氛下，将SelectFluor(2.04g，5.8mmol，2当量)加入到冷的(-5℃)5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯(步骤174.2)(970mg，2.9mmol)的CH3CN(40mL)溶液中。将反应混合物升至rt，并在该温度下搅拌6h，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并浓缩。将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水相并将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶2)纯化，随后在Et2O研磨纯化，得到257mg标题化合物：ESI-MS：374.0[M+H]+；tR＝3.81min(系统1)；TLC：Rf＝0.13(Hex/EtOAc，3∶2)。
步骤174.2：5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯
将5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤159.2)(2g)、浓H2SO4(0.6mL)和EtOH(100mL)的混合物回流搅拌30h，冷却并浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中稀释。分离水相并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶2)纯化，得到1.77g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：338.2[M+H]+；tR＝3.81min(系统1)；TLC：Rf＝0.29(Hex/EtOAc，3∶2)。
实施例175：5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801601
用类似于实施例14中描述的方法但使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤124.1)，将反应混合物在70℃搅拌7h，并在步骤14.3中用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤22.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：468.1[M+H]+；tR＝3.29min(系统1)；TLC：Rf＝0.18(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例176：5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801611
用类似于步骤14.1中描述的方法但使用5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤176.1)、5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(实施例31；经硅胶柱色谱纯化的)，并将反应混合物在rt搅拌16h来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：550.1[M+H]+；TLC：Rf＝0.20(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
步骤176.1：5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸
将5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯(步骤176.2)(235mg，0.60mmol)、2N LiOH水溶液(3mL)和THF(3mL)的混合物在rt搅拌20h，用H2O稀释并用Et2O萃取。加入2N HCl水溶液将水层酸化至pH 4。将产生的白色沉淀物经真空过滤收集，得到210mg标题化合物：ESI-MS：362.1[M+H]+；tR＝4.24min(系统1)。
步骤176.2：5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯
将硫酰氯(75μL，0.93mmol)滴加到冷的(-20℃)5-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯(步骤176.3)(330mg，0.93mmol)的CH3CN(6mL)溶液中。将反应混合物在-20℃搅拌10min，加入饱和NaHCO3溶液淬灭并浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液中稀释。分离水相并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶2)纯化，得到240mg白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：390.1[M+H]+；tR＝3.98min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(Hex/EtOAc，3∶2)。
步骤176.3：5-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯
在氩气气氛下，将SelectFluor(2.04g，5.8mmol，2当量)加入到冷的(-5℃)5-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸乙酯(步骤174.2)(970mg，2.9mmol)的CH3CN(40mL)溶液中。将反应混合物升至rt，并在该温度下搅拌6h，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并浓缩。将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水相并将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，3∶2)纯化，随后在Et2O中研磨纯化，得到355mg标题化合物：ESI-MS：356.2[M+H]+；tR＝3.80min(系统1)；TLC：Rf＝0.18(Hex/EtOAc，3∶2)。
实施例177：5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801621
用类似于实施例14中描述的方法但使用5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤176.1)，将反应混合物在70℃搅拌8h，并在步骤14.3中用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步骤22.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：484.1[M+H]+；tR＝3.39min(系统1)；TLC：Rf＝0.15(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例178：5-(2-氯-6-氟-3.5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801622
用类似于实施例14中描述的方法但使用5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(步骤176.1)，将反应混合物在70℃搅拌8h，并在步骤14.3中用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪(步骤20.1)代替2-硝基咪唑，并在步骤14.2中用兰尼镍和MeOH/THF(1∶1)代替钯碳和MeOH来制备标题化合物。标题化合物：ESI-MS：539.1[M+H]+；tR＝3.33min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例179：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基 -1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801631
将8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(300mg，0.791mmol)(步骤179.1)、2-氨基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-甲酸叔丁酯(226mg，0.791mmol)(步骤179.8)、TBTU(305mg，0.949mmol，1.2当量)和DIEA(409mg，3.17mmol，4当量)的DMF(6mL)混合物在rt搅拌48h。再次加入2-氨基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.280mmol)(步骤179.8)后，将反应混合物再在rt搅拌72h，用EtOAc/H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(EtOAc/Hex，1∶1)纯化，得到470mg产物的混合物。将部分该混合物(280mg)溶解于丙酮(3mL)和H2O(2mL)中，并用PPTS(10.9mg)处理。将反应混合物在rt搅拌7h，加热至50℃，搅拌20h，冷却至rt并用EtOAc/H2O稀释。将产生的黄色沉淀物经真空过滤收集并干燥，得到128mg标题化合物：ES-MS：472[M+H]+；tR＝4.16min(系统1)。
步骤179.1：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将硫酰氯(1.7mL，21.3mmol，2当量)滴加到冷的(5℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤179.2)(3.3g，10.6mmol)的CH3CN(30mL)混悬液中。将反应混合物在5℃搅拌2h，加入水淬灭，并浓缩。在H2O中研磨残留物，得到4.0g白色固体状标题化合物：ESI-MS：379[M+H]+；tR＝4.54min(系统1)。
步骤179.2：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将KOH(6.0g，107mmol，10当量)加到8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈(步骤179.3)(3.12g，10.7mmol)的乙二醇(30mL)溶液中。将反应混合物在150℃搅拌3h(得到溶液)，冷却至rt，用Et2O/H2O稀释，并用Et2O萃取。加入HCl将水相酸化至pH 5。真空过滤产生的混悬液，得到3.3g黄色固体状标题化合物：ESI-MS：311[M+H]+；tR＝4.34min(系统1)。
步骤179.3：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲腈
在氩气气氛下，将5-溴-8-(3，5-二甲基-苯基)-喹喔啉(步骤179.4)(4.54g，13.2mmol)和CuCN(1.54g，17.1mmol，1.3当量)的NMP(50mL)混合物于180℃搅拌2h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc/(10％乙二胺水溶液)(150mL)稀释，并过滤，得到1.19g(第1批)黄色固体状标题化合物。将滤液用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物在EtOAc中研磨，得到2.31g(第2批)标题化合物：ESI-MS：292[M+H]+；tR＝4.53min(系统1)。
步骤179.4：5-溴-8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉
在氩气气氛下、在105℃，将3，5-二甲氧基苯基硼酸(3.38g，18.6mmol)的EtOH(15mL)混合物滴加到5，8-二溴-喹喔啉(步骤179.5)(10.7g，37.1mmol，2当量)、PdCl2(dppf)(530mg，0.7mmol，0.03当量)、Na2CO3(2M的H2O溶液，37mL，74.3mmol，4当量)的甲苯(100mL)混合物中。将反应混合物在105℃搅拌2h，冷却至rt，用EtOAc和H2O稀释，经硅藻土垫过滤，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将粗产物在DCM中研磨，随后通过硅胶柱色谱(Hex/EtOAc，4∶1)纯化，得到4.54g黄色固体状标题化合物：ES-MS：345[M+H]+；tR＝5.13min(系统1)；Rf＝0.17(Hex/EtOAc，4∶1)。
步骤179.5：5，8-二溴-喹喔啉
将40％的乙二醛水溶液(8.8M，6.3mL，55.1mmol，1.3当量)加入到3，6-二溴-苯-1，2-二胺(步骤179.6)(11.3g，42.4mmol)的EtOH(280mL)混悬液中。将反应混合物加热回流3h并冷却至室温，过夜。真空过滤反应混合物，得到9.7g黄色固体状的标题化合物：APCI-MS：286/288/291[M-1]-；tR＝4.40min(系统1)。
步骤179.6：3，6-二溴-苯-1，2-二胺
在氮气气氛下，将NaBH4(26g，680mmol，10当量)分批加入到(2h)剧烈搅拌的4，7-二溴-苯并[1，2，5]噻二唑(步骤179.7)(20g，68.0mmol)的EtOH(400mL)混悬液中，并保持内部温度低于15℃。将反应混合物升至30℃，搅拌1h，冷却至5℃，加入H2O(50mL)淬灭并浓缩。将残留物用Et2O/H2O稀释。过滤得到的混悬液并用Et2O萃取滤液。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过在己烷中研磨残留物，得到12g白色固体状的标题化合物：ESI-MS：263/265/267[M-H]-；tR＝4.20min(系统1)。
步骤179.7：4，7-二溴-苯并[1，2，5]噻二唑
将溴(18.6mL，265mmol，1.2当量)加入到回流的1，2，5-苯并噻唑(30g，220mmol)的HBr(48％的H2O溶液，150mL)溶液中。在回流下将反应混合物搅拌4h，并冷却至rt。将得到的固体经真空过滤收集，用H2O洗涤，真空干燥，并在MeOH中研磨，得到63g灰白色固体状标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.00(s，2H)；tR＝5.05min(系统1)。
步骤179.8；2-氨基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-甲酸叔丁酯
将3-溴-1，1-二乙氧基-丙-2-酮(21.3g，95mmol)(步骤179.9)和N-叔丁氧羰基胍(45.3g，284mmol，3当量)(步骤179.10)的混合物在50℃搅拌8h。将反应混合物浓缩、用EtOAc/H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物先经硅胶柱色谱(DCM/EtOAc，3∶7)纯化，再通过在Et2O中研磨纯化，得到11.3g白色固体状的标题化合物：ES-MS：286[M+H]+；Rf＝0.34(DCM/EtOAc，3∶7)。
步骤179.9：3-溴-1，1-二乙氧基-丙-2-酮
将溴化铜(II)(159g，711mmol，2.1当量)在rt加入到机械搅拌的丙酮醛缩二甲醇(40g，339mmol)的EtOAc(1.5L)溶液中。将反应混合物加热回流，搅拌3h，冷却至rt，加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭，搅拌30min并经硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物通过蒸馏纯化，得到22.4g黄色油状的标题化合物：ES-MS：223/225[M+H]+；bp：80℃/40mmbar。
步骤179.10：N-叔丁氧羰基胍
将盐酸胍(175g，1833mmol，4当量)分批加入到NaOH(147g，3666mmol，8当量)的H2O(360mL)溶液中，并保持内部温度在大约0℃。然后，历经2h加入叔丁氧羰基酸酐(100g，458mmol)的丙酮(1.5L)溶液，并历经14h将反应混合物升至rt。真空除去丙酮，并将得到的含水混合物用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到61.6g白色固体状标题化合物：ES-MS：160[M+H]+。
实施例180：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-{[(2-二 甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801661
在氩气气氛下、在rt，将三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.794mmol，3当量)加入到8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(125mg，0.265mmol)(实施例179)和N，N，N′-三甲基乙二胺(81mg，0.792mmol，3当量)的DCM(4mL)混悬液中。将反应混合物在rt搅拌18h，用DCM/H2O稀释并用DCM萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)纯化，随后在Et2O中研磨纯化，得到88mg黄色固体状标题化合物：ES-MS：558[M+H]+；tR＝3.14min(系统1)；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH/NH3水溶液，94∶5∶1)。
实施例181：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(2，2，2- 三氟-乙基氨基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-酰胺
Figure BPA00001258300801671
在氩气气氛下、在rt，将三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.476mmol，3当量)加入到8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(75mg，0.159mmol)和三氟乙胺(15μl，0.188mmol，1.18当量)的DCM(3mL)混悬液中。将反应混合物在rt搅拌18h，加入H2O淬灭，并用DCM萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，98∶1∶1)纯化，随后在Et2O中研磨纯化，得到55mg黄色固体状标题化合物：ES-MS：555[M+H]+；tR＝3.78min(系统1)；TLC：Rf＝0.55(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例182：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{4-[(氰基甲 基-甲基-氨基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-酰胺
用类似于实施例181中描述的方法但使用乙基氨基乙腈盐酸盐代替三氟乙胺来制备标题化合物。标题化合物：ES-MS：526/528[M+H]+；tR＝3.88min(系统1)；TLC：Rf＝0.24(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例183：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氰基- 氮杂环丁-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801673
用类似于实施例181中描述的方法但使用乙基氨基乙腈盐酸盐代替三氟乙胺来制备标题化合物。标题化合物：ES-MS：538/540[M+H]+；tR＝3.49min(系统1)；TLC：Rf＝0.48(DCM/MeOH，9∶1)。
实施例184：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3，3-二 氟-氮杂环丁-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
Figure BPA00001258300801681
用类似于实施例180中描述的方法但使用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.2当量)代替N，N，N′-三甲基乙二胺并将反应混合物在rt搅拌72h来制备标题化合物。标题化合物：ES-MS：549/551[M+H]+；tR＝3.65min(系统1)；TLC：Rf＝0.55(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例185：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基 -1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801682
将8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(200mg，0.578mmol)(步骤185.1)、2-氨基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.693mmol，1.2当量)(步骤179.8)、TBTU(223mg，0.693mmol，1.2当量)和DIEA(74.7mg，0.578mmol)的DMF(4mL)混合物在rt搅拌18h。将反应混合物用EtOAc/H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将得到的黄色泡末状物质(405mg)溶解于丙酮(5mL)和H2O(3mL)中，并用PPTS(30mg)处理。将反应混合物加热至50℃，搅拌2h，冷却至rt并用EtOAc/H2O稀释。将产生的黄色沉淀物经真空过滤收集并干燥，得到174mg标题化合物：ES-MS：440[M+H]+；tR＝3.89min(系统1)。
步骤185.1：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸
将8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(885mg，2.37mmol)(步骤185.2)、2N LiOH水溶液(8mL)和THF(8mL)的混合物在rt搅拌16h。真空除去THF。将得到的混合物用Et2O/H2O稀释。分离水层并用Et2O萃取。加入2N HCl水溶液将水层酸化至pH 6。将产生的黄色沉淀物经真空过滤收集并干燥，得到701mg标题化合物：ESI-MS：347[M+H]+；tR＝3.16min(系统1)。
步骤185.2：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯
将2，6-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸盐(13.9g，54.6mmol，1.8当量)加入到冷的(-5℃)8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯(步骤185.3)(10.1g，29.9mmol)的CH3CN(100mL)溶液中。将反应混合物加热至rt，过夜，冷却至5℃并加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。真空除去有机溶剂并将残留层在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中稀释。分离水相并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经硅胶柱色谱(DCM/Hex/Et2O，1∶3∶6)纯化数次，得到2.93g白色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：375[M+H]+；tR＝4.60min(系统1)；TLC：Rf＝0.19(DCM/Hex/Et2O，1∶3∶6)。
步骤185.3：8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸乙酯
将8-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(步骤179.2)(10g)、浓H2SO4(3mL)和EtOH(500mL)的混合物回流搅拌7h，冷却并浓缩。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中稀释。分离水相并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到10.1g灰褐色固体状标题化合物。标题化合物：ESI-MS：339[M-H]-；tR＝4.72min(系统1)。
实施例186：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801691
在氩气气氛下、在rt，将三乙酰氧基硼氢化钠(72.4mg，0.341mmol，1.5当量)加入到8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(100mg，0.228mmol)(实施例185)和甲胺(40％wt的H2O溶液，40μL，0.455mmol，2当量)的DCM(4mL)混悬液中。将反应混合物在rt搅拌4h。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(72.4mg，0.341mmol，1.5当量)后，将反应混合物在rt再搅拌16h。然后加入甲胺(50μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg)。将反应混合物在rt搅拌4h，用EtOAc/饱和的NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)纯化，得到41mg黄色固体状标题化合物：ES-MS：455[M+H]+；tR＝3.00min(系统1)；TLC：Rf＝0.10(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
实施例187：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-N，N-二 甲基-N-氧基-氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure BPA00001258300801701
将8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(30mg，0.64mmol)(步骤187.1)和mCPBA(20.1g，0.064mmol)的混合物在5℃搅拌30min，用DCM/饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用DCM/MeOH(9∶1，v/v)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)纯化，得到20mg黄色固体状标题化合物：ESI-MS：485[M+H]+；tR＝3.21min(系统1)；TLC：Rf＝0.05(DCM/MeOH/NH3水溶液，89∶10∶1)。
步骤187.1：8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨 基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
用类似于实施例180中描述的方法但使用二甲胺盐酸盐(1.5当量)代替N，N，N′-三甲基乙二胺且使用8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)-酰胺(实施例7)来制备标题化合物。标题化合物：ES-MS：469[M+H]+；tR＝3.14min(系统1)；TLC：Rf＝0.22(DCM/MeOH/NH3水溶液，91.5∶7.5∶1)。
下面的表格中提供所选择的实施例的1H NMR数据：
Figure BPA00001258300801711
Figure BPA00001258300801721
Figure BPA00001258300801731
br：宽峰；s：单峰；d：双峰；t：三重峰；q：四重峰；Hz：赫兹；ppm：百万分之一。
在Varian Mercury 400波谱仪或Bruker Avance 600波谱仪上测定1H-NMR谱。
实施例188：药物制剂
实施例188.1：软胶囊
如下所述来制备5000个软明胶胶囊，其中每个胶囊含有0.05g作为活性成分的前面任何一个实施例中所提到的任何一个式(I)化合物：将250g粉状的活性成分混悬于2升Lauroglykol*(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)并在湿型粉碎机(wet pulverizer)中研磨以得到约1-3μm的粒度。然后利用胶囊填充机将0.419g份量的混合物装入软明胶胶囊中。
实施例188.2：片剂
根据标准方法制备具有下列组分的片剂，该片剂含有100mg作为活性成分的前面任何一个实施例中所提到的任何一个式(I)化合物。
化合物(I)       100mg
晶体乳糖        240mg
Avicel          80mg
PVPPXL          20mg
Aerosil         2mg
硬脂酸镁        5mg
将活性成分与载体物质混合并利用压片机(Korsch EKO，印模(stamp)直径10mm)压制。Avicel
Figure BPA00001258300801741
是微晶纤维素(FMC，费城，USA)。PVPPXL是交联的聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。Aerosil
Figure BPA00001258300801742
是二氧化硅(Degussa，德国)
实施例189：蛋白激酶活性测试
按照文中所述测试所选择的式(I)化合物以测定其抑制蛋白激酶的能力。
实施例189.1：通过放射性测定法测试蛋白激酶活性
一般测试方案：通过将10μL 3倍浓缩的化合物溶液或对照与10μL相应的底物混合物(肽底物、ATP和[γ33P]ATP)混合来测试酶活性。通过加入10μL各个酶在测试缓冲液中的3倍浓缩的溶液来启动反应。测试组分的终浓度如下：(FGFR-3-K650E)10ng GST-FGR-3-K650E、20mMTris-HCl、pH 7.5、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、250μg/mLPEG 20'000、2μg/mL聚(EY)4∶1、1％DMSO和0.5μM ATP(γ-[33P]-ATP0.1μCi)，(KDR)15ng的GST-KDR、20mM Tris-HCl(pH 7.5)、1.0mMMnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、250μg/mL PEG 20'000、8.0μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO和8.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)，(PDGFR-β)30ng的GST-Xa-PDGF-β、20mM Tris-HCl(pH7.5)、10mMMnCl2、3.0mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、250μg/mL PEG 20'000、3.0μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO和1.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)，(RET)15ng的GST-Ret、20mM Tris-HCl(pH7.5)、1.0mM MnCl2、10mMMgCl2、1mM DTT、3.0μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO和2.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi。
滤膜结合(FB)法：于96-孔板上，在包含上面部分所指明的组分的30μL终体积中将FB试验在室温进行10min。加入20μL 125mM EDTA来终止酶反应，并按照下述定量33P向多肽底物的引入：将30μL终止的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜上，该膜预先用甲醇浸泡5min、用水淋洗、用0.5％H3PO4浸泡5min，并装在具有分离(disconnected)真空源的真空歧管上。点样后，连通真空并将每个孔用200μL 0.5％的H3PO4淋洗。移出自由的膜，并将膜在摇床上用1％的H3PO4洗涤4次，并用乙醇洗涤1次。将膜干燥并加入10μL/孔闪烁液覆盖。最后，将板子密封并在微量培养板闪烁计数器上计数。通过化合物百分抑制率的线性回归分析来计算IC50值。
实施例189.2：通过LanthaScreen TR-FRET方法测试蛋白激酶活性
一般测试方案：该测试在液体自动处理仪上于室温进行。向含有50nL化合物或对照溶液的测试板的每个孔中加入4.5μL含有2.0μM一般(generic)浓度的ATP的溶液A(50mM Tris-HCl pH7.4、2.0m MDTT、0.05％吐温20、0.02mM Na3VO4)，随后加入4.5μL含有50nM一般浓度的聚(EAY)的溶液B(0.5％BSA)，得到具有下述最终浓度的9.05μL反应体积：2.0μMATP、50nM聚(EAY)、25mM Tris-HCl pH7.4、1.0mM DTT、0.025％吐温20、0.01mM Na3VO4、0.025％BSA以及特定浓度的各个酶和各种浓度的二价阳离子：(FGFR-3-K650E)0.2nM GST-FGR-3-K650E，3.0mMMgCl2、(KIT)36.6nM GST-KIT、10mM MnCl2、(RET)0.11nMGST-Xa-RET、1.0mM MnCl2、10mM MgCl2、(LCK)3.3nM His-LCK、10mM MnCl2、(KDR)0.38nM GST-KDR、10mM MgCl2、1.0mM MnCl2、(PDGFaV561D)4.4nM GST-PDGFRaV561D、10mM MnCl2。孵育1小时后，加入4.5μL终止液D(48mM EDTA、0.08％CH3COONa、0.04％NP-40)终止激酶反应，随后立即加入4.5μL包含Tb-标记的P-20抗体的溶液A，以通过TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)检测磷酸化的聚(EAY)。18.05μL的总检测体积包含下列组分：1.0mM ATP、25nM聚(EAY)、为上面所示的一半浓度的各个酶和二价阳离子、以及12mM EDTA、0.43μg/mL Tb-PY20抗体(2.85nM)、25mM Tris-HCl pH7.4、1.0mMDTT、0.025％吐温20、0.01mM Na3VO4、0.01mM Na3VO4、0.025％0.02％CH3COONa、0.01％NP-40)。在黑暗中孵育45min后，将板子移至荧光读数仪上计数。化合物对酶活性的作用从线性回归曲线得到，并从一次读数测定(终点测量法)。
实施例189.3：通过微流体Caliper法(I)测试蛋白激酶活性
一般测试方案：在使用384孔板的液体自动处理仪系统中准备和进行该项测试。向含有50nL化合物或对照溶液的测试板加入4.5μL由测试缓冲液中的肽底物和ATP组成的溶液A。加入4.5μL由在测试缓冲液中的各激酶组成的溶液B来启动反应。将反应物在9.05μL的最终反应体积中于30℃孵育1小时。基于一般的测试缓冲液(50mM HEPES pH7.5、1mMDTT、0.02％吐温20、0.02％BSA)，加入下列组分：(cAbl)16nM His-cAbl、5μM肽底物(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2)、10mM MgCl2、10μMATP。孵育后，加入16μL终止液(100mM HEPES、5％DMSO、0.1％包覆剂(Coating reagent)、10mM EDTA、0.015％Brij 35)终止激酶反应。随后，将测试板转移至Caliper LabChip3000读数仪上，并将未磷酸化的底物和磷酸化的产物在微流体芯片上分离和定量。从这些数据，计算激酶反应的转换(turnover)和化合物的作用。
实施例189.4：通过微流体Caliper法(II)测试蛋白激酶活性
一般测试方案：在使用384孔板的液体自动处理仪系统中准备和进行该项测试。向含有50nL化合物或对照溶液的测试板加入4.5μL由在测试缓冲液中的肽底物和ATP组成的溶液A。加入4.5μL由测试缓冲液中的各激酶组成的溶液B来启动反应。将反应物在9.05μL的最终反应体积中于30℃孵育1小时。基于一般的测试缓冲液(50mM HEPES pH7.5、1mMDTT、0.02％吐温20、0.02％BSA)，加入下列组分：(cAbl-T315I)2.4nMHis-cAbl-T315I、5μM肽底物、(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2)、10mM MgCl2、10μM ATP。孵育后，加入16μL终止液(100mM HEPES、5％DMSO、0.1％包覆剂、10mM EDTA、0.015％Bri.j 35)终止激酶反应。随后，将测试板转移至Caliper LabChip3000读数仪上，并将未磷酸化的底物和磷酸化的产物在微流体芯片上分离和定量。从这些数据，计算激酶反应的转换和化合物的作用。
按照上面所述来测试式(I)化合物，以测定其抑制FGFR3激酶的能力。
将结果提供于下表中：
Figure BPA00001258300801771
在下表中提供所选择的具体化合物的结果：
  实施例   FGFR3 IC50(nM)
  2   530*
  3   ＞10000*
  4   1300*
  6   74*
  10   58*
  11   31*
  17   ＞10000*
  20   16*
  22   10*
  24   530*
  25   41*
  31   22*
  34   54*
  38   270
  43   87
  56   1200*
  58   700*
  62   8100*
  69   ＞10000*
  77   ＞10000
  82   605
  83   945
  85   210
  86   2550
  91   485
  93   7*
  95   42
  97   875
  98   1050
  99   ＞10000
  106   20
  112   139
  122   14
  124   10
  127   16
  135   11
  136   11
  139   265
  143   44
  144   7
  152   32
  153   11
  154   9
  155   12
  167   99
  172   70
  173   245
  174   16
  175   9
  176   51
  177   10
IC50值是2次独立测定的IC50值的平均值。*单一值。
此外，测试所选的式(I)化合物，以测量其抑制如上面所述的其他激酶例如KDR、cKIT、PDGF-R、LCK、cABL、RET的能力。将结果提供在下表中：

Claims (36)

1.式(I)化合物或其盐、N-氧化物，
Figure FSB00001071426400011
其中
X代表N或CH；
R1代表
氢，
C1-12烷基，
取代的C1-12烷基，其中取代基选自具有5-10个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-12烷基取代，
二取代的氨基，其中取代基选自C1-12烷基、二-C1-12烷基-氨基-C1-12烷基，
R2代表
氢，
C1-12烷基，
取代的C1-12烷基，其中取代基选自具有5-10个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-12烷基取代，
A代表苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、三唑基；其中所述基团是未取代的或被一个或多个取代基-RA1-RA2取代；
B代表苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、硫茚基；其中所述基团是未取代的或被一个或多个取代基-RB1-RB2取代；
RA1代表氢；氨基羰基；苄基；或者羟基、N，N-二-C1-7烷基氨基-C1-7烷氧基；杂环基-C1-7烷氧基，其中所述杂环基具有3-10个环原子，至少1个环原子是氮原子，所述杂环基通过氮原子键合，并任选被C1-7烷基和/或羟基取代；或者基团-NRA3RA4或基团-C(O)-NRA3RA4；
RA2代表直接的键或者直链或支链的C1-12烷二基；
RA3和RA4相互独立地代表氢、C1-7烷基、N，N-二-C1-7烷基氨基-C1-7-烷基、氨基羰基-C1-7烷基、N，N-二-C1-7烷基氨基羰基-C1-7-烷基、饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环，其具有3-10个环原子并任选地被1-3个选自C1-7烷基的取代基所取代，或者
RA3和RA4与它们所连接的氮原子一起代表饱和的杂环，所述杂环具有3-10个环原子并任选地被1-3个选自C1-7烷基、羟基、氧代、羟基-C1-7烷基、C1-7烷基羰基的取代基所取代；
RB1代表卤素、直链或支链的未取代的C1-7烷基、直链或支链的未取代的C1-7烷氧基；
RB2代表直接的键；
m代表选自0-3的整数；且
n代表选自0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，
其中当环B代表苯基且n代表2时，取代基RB2-RB1在邻位；
且其中当环B代表苯基且n代表4时，取代基RB2-RB1在邻位和间位。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，
其中m代表0、1、2或3；
且n代表0、1或2。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、或N-氧化物，其中
R1代表
氢，
C1-4烷基，
取代的C1-4烷基，其中取代基选自具有5-6个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-4烷基取代的，
二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、二-C1-4烷基-氨基C1-4烷基；
R2代表
氢，
C1-4烷基，
取代的C1-4烷基，其中取代基选自具有5-6个环原子的饱和单环杂环基，且该杂环基是未取代的或被C1-4烷基取代的，
RA1代表氢；氨基羰基；或者羟基、N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基；杂环基-C1-4烷氧基，其中所述杂环基具有5-6个环原子，至少1个环原子是氮原子，所述杂环基通过氮原子键合，其任选被C1-4烷基取代；或者基团-NRA3RA4；
RA2代表直接的键或者直链或支链的C1-6烷二基；
RA3和RA4相互独立地代表甲基；乙基；正-或异-丙基；正-、异-、仲-或叔-丁基；二甲基氨基甲基或-乙基；氨基羰基-甲基或-乙基；N，N-二甲基氨基羰基-甲基或-乙基；N，N-二乙基氨基羰基-甲基或-乙基，或者
RA3和RA4与它们所连接的氮原子一起代表选自氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基的饱和的杂环，并且所述杂环任选地被1个选自甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基的取代基所取代；
RB1代表甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、正-、异-、仲-或叔-丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基；
m代表0或1；
n代表0或1。
5.根据权利要求1、2、3或4中任意一项的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，其中
R1代表氢、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、4-乙基-哌嗪-1-基甲基、甲基；
R2代表氢、4-乙基-哌嗪-1-基-甲基、甲基；
RA1代表氢；或者氨基羰基；或者基团-NRA3RA4；
RA2代表直接的键，亚甲基，1，2-乙二基，1，1-乙二基，1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁二基；
RB1代表甲基、甲氧基、氟、氯。
6.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物具有式(IA)
Figure FSB00001071426400041
其中取代基如权利要求1、2、3、4或5中任意一项中所定义。
7.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物具有式(IF)
Figure FSB00001071426400042
其中R1、R2、RA1-RA2、A、X和m如权利要求1或2中所定义。
8.根据权利要求5的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物具有式(IF)
Figure FSB00001071426400043
其中R1、R2、RA1-RA2、A、X和m如权利要求5中所定义。
9.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物具有式(IH)
Figure FSB00001071426400051
其中R1、R2、RA1-RA2、A、X、RB1和m如权利要求1或2中所定义。
10.根据权利要求5的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物具有式(IH)
Figure FSB00001071426400052
其中R1、R2、RA1-RA2、A、X、RB1和m如权利要求5中所定义。
11.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物选自
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-异喹啉-4-基-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-3-基酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸吡啶-2-基酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(3-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2-氯-5-甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[6-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2，3-二甲基-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[(氨甲酰基甲基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺
8-(2-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
5-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-酰胺
5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
5-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺。
12.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐、N-氧化物，所述化合物选自
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺和
8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-酰胺。
13.8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure FSB00001071426400091
或其盐、N-氧化物。
14.8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure FSB00001071426400092
或其盐、N-氧化物。
15.8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基}-酰胺
Figure FSB00001071426400101
或其盐、N-氧化物。
16.8-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure FSB00001071426400102
或其盐、N-氧化物。
17.8-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹喔啉-5-甲酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺
Figure FSB00001071426400103
或其盐、N-氧化物。
18.5-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-甲酸(4-二甲基氨基甲基-1H-咪唑-2-基)-酰胺
Figure FSB00001071426400104
或其盐、N-氧化物。
19.游离形式或其药学上可接受的盐、N-氧化物形式的根据权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物，其用作药物。
20.游离形式或其药学上可接受的盐、N-氧化物形式的根据权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物，其用于如权利要求19所述的用途，其中该药物用途是治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病。
21.权利要求20所要求保护的用于应用的化合物，其中所述的蛋白酪氨酸激酶介导的疾病是FGFR激酶介导的疾病。
22.权利要求21所要求保护的用于应用的化合物，其中所述的FGFR激酶介导的疾病是癌症。
23.权利要求22所要求保护的用于应用的化合物，其中所述癌症选自膀胱癌、宫颈癌、口腔鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、乳腺癌、EMS骨髓增生性病症、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和垂体腺瘤。
24.游离形式或其药学上可接受的盐、N-氧化物形式的根据权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物在制备治疗一种或多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
25.权利要求24所要求保护的用途，其中所述的蛋白酪氨酸激酶介导的疾病是FGFR激酶介导的疾病。
26.权利要求25所要求保护的用途，其中所述的FGFR激酶介导的疾病是癌症。
27.权利要求26所要求保护的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、宫颈癌、口腔鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、乳腺癌、EMS骨髓增生性病症、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和垂体腺瘤。
28.药物组合物，其包含：治疗有效量的作为活性成分的游离形式或其药学上可接受的盐、N-氧化物形式的根据权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物；一种或多种药学上可接受的载体物质和/或稀释剂。
29.适于同时或依次给药的组合的药物组合物，该组合的药物组合物包含治疗有效量的游离形式或其药学上可接受的盐、N-氧化物形式的根据权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合搭档；一种或多种药学上可接受的载体物质和/或稀释剂。
30.根据权利要求28的药物组合物或者根据权利要求29的组合的药物组合物，其用于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病。
31.权利要求30所要求保护的药物组合物或组合的药物组合物，其中所述的蛋白酪氨酸激酶介导的疾病是FGFR激酶介导的疾病。
32.权利要求31所要求保护的药物组合物或组合的药物组合物，其中所述的FGFR激酶介导的疾病是癌症。
33.权利要求32所要求保护的药物组合物或组合的药物组合物，其中所述癌症选自膀胱癌、宫颈癌、口腔鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、乳腺癌、EMS骨髓增生性病症、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌和垂体腺瘤。
34.权利要求1-18中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物与一种或多种其它治疗剂的组合产品。
35.权利要求34中所要求保护的组合产品，其中所述治疗剂是抗增殖的、细胞生长抑制的或细胞毒性化合物，其选自聚胺生物合成的抑制剂、蛋白激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、蛋白激酶C的抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、细胞因子、负生长调节剂、芳香酶抑制剂、SH2域与磷酸化蛋白的相互作用的抑制剂、抗雌激素类、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性物质、烷基化物质、抗增殖抗代谢物、铂化合物、二膦酸盐类和单克隆抗体。
36.制备根据权利要求1-18中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括：
方法A：在稀释剂存在下，和任选在碱存在下，使式(II)的羧酸
Figure FSB00001071426400121
其中取代基如式(I)化合物中所定义
与式(III)的胺反应，
Figure FSB00001071426400131
其中取代基如式(I)化合物中所定义
得到式I化合物；或者
方法B：在稀释剂存在下，任选在催化剂存在下，使式(X)化合物
Figure FSB00001071426400132
其中取代基如式(I)化合物中所定义且Hal代表卤素与式(V)的硼化合物反应，得到式I化合物，
Figure FSB00001071426400133
其中取代基如式(I)化合物中所定义，并且L2B代表硼酸基团
并且，任选将能得到的式(I)化合物的盐转化成为其不同的盐，和/或将能得到的游离式(I)化合物转化成为其盐，和/或从一种或多种不同的能得到的式(I)的异构体中分离能得到的式(I)化合物的异构体。
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Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5351254B2 (ja) * 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2648754A4 (en) 2010-12-07 2016-02-24 Philadelphia Health & Educatio METHODS OF INHIBITING THE METASTASIS OF CANCER
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012144661A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having trpv4-inhibiting activity
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
BR112014015720B1 (pt) 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
EA036160B1 (ru) * 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN105960237B (zh) 2013-12-02 2020-03-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr6化合物
AU2014372166B2 (en) 2013-12-23 2017-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
RU2715893C2 (ru) 2014-03-26 2020-03-04 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации ингибитора fgfr и ингибитора igf1r
JP5925978B1 (ja) 2014-08-18 2016-05-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶
JP6681905B2 (ja) 2014-09-13 2020-04-15 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤の併用療法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017003723A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
US10517870B2 (en) 2015-07-30 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Aryl substituted bicycle heteroaryl compounds
BR112018005637B1 (pt) * 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
HUE057090T2 (hu) 2015-09-23 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv BI-heteroaril-szubsztituált 1,4-benzodiazepinek és alkalmazásuk rák kezelésében
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
ES2823180T3 (es) 2016-07-14 2021-05-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos con heteroarilo
EP3484881B1 (en) 2016-07-14 2020-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl substituted compounds
EP3484894B1 (en) 2016-07-14 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors
KR102466192B1 (ko) * 2016-08-23 2022-11-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간세포성 암종의 치료를 위한 조합 요법
JP7206188B2 (ja) * 2016-10-10 2023-01-17 ディベロップメント センター フォー バイオテクノロジー Ｉｉｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキノキサリン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US11267817B2 (en) 2017-05-02 2022-03-08 Drexel University Substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019023278A1 (en) * 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN110840876A (zh) * 2019-11-18 2020-02-28 青海民族大学 圆孢蘑菇中的没食子酸在cdc25磷酸蛋白酶上应用
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
CA3161339A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN115210226B (zh) * 2020-02-20 2024-01-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 喹啉类化合物
AU2021228767A1 (en) * 2020-02-28 2022-09-29 Remix Therapeutics Inc. Heterocyclic amides and their use for modulating splicing
CN111646945A (zh) * 2020-05-29 2020-09-11 凯美克(上海)医药科技有限公司 一种4-溴-2-硝基-1h-咪唑的合成方法
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202328135A (zh) * 2021-08-30 2023-07-16 美商雷密克斯醫療公司 調節剪接之化合物及用途
CN114605391B (zh) * 2022-02-21 2024-01-26 广州六顺生物科技股份有限公司 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用
CN117510471A (zh) * 2022-07-29 2024-02-06 江苏天士力帝益药业有限公司 一种阿贝西利的合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
HUP0201514A3 (en) * 1999-04-06 2003-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
US6858600B2 (en) 2001-05-08 2005-02-22 Yale University Proteomimetic compounds and methods
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003024446A1 (fr) 2001-09-11 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Inhibiteur du stress oxydatif et methode de mesure du stress oxydatif
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7501416B2 (en) 2004-02-06 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinoxaline compounds and methods of using them
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
US20070066646A1 (en) 2005-08-02 2007-03-22 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
AR058051A1 (es) 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
MX2010004604A (es) 2007-11-26 2010-08-04 Pfizer Derivados de pirazol como inhibidores de 5-lo.
WO2009143153A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrrolidine amides as modulators of the histamine h3 receptor
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
EA018817B1 (ru) 2008-05-23 2013-10-30 Глэксо Груп Лимитед Трициклические азотсодержащие соединения и их применение в качестве бактерицидных средств
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
NZ588526A (en) 2008-05-23 2012-08-31 Wyeth Llc Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors

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