CN103459396A - 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其盐：其中取代基如说明书中所定义；用于治疗人或动物体特别是关于c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的式(I)化合物；式(I)化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途；包含式(I)化合物的药物组合物，任选地存在组合伙伴；和制备式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及式(I)的二环化合物及其盐、该化合物用于治疗人或动物体特别是关于增殖性疾病的用途、包含该化合物的药物组合物、包含式(I)的化合物的组合产品，和制备该化合物的方法。
肝细胞生长因子受体(在本文中被称为c-Met)是受体酪氨酸激酶，其在各种恶性肿瘤中表现出过度表达和/或遗传学改变，特别是基因扩增，并且在多种实体瘤中发现大量的c-Met突变，参见例如WO2007/126799。而且，受体酪氨酸激酶c-Met参与伴随胚胎发生和组织再生的迁移、侵入和形态发生的过程。C-Met也参与瘤转移的过程。一些证据已经表明c-Met在肿瘤发病机理中发挥作用。在c-Met中功能种系突变的获得与遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)的发展相关。c-Met的扩增或突变也已经在PRCC的散发形式中、在头颈鳞状细胞癌中、在胃癌中、在胰腺癌中和在肺癌中报道。在选择的实例中这些改变已经表现出使肿瘤具有c-Met依赖性和/或对其他靶向治疗的耐药性。在多重临床相关的肿瘤中高频率地发现c-Met以及其唯一的配体HGF/SF的水平的提升。增加的表达和疾病进展之间、转移酶和患者死亡率之间的关联关系已经在若干癌(包括膀胱癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和成胶质细胞瘤)中被报道。
WO2008/008539记载了用于治疗HGF介导的疾病的某些稠合杂环衍生物。WO2007/075567、WO2008/051805和WO2008/051808公开了用于治疗HGF介导的疾病的某些三唑并哒嗪衍生物。而且，国际专利申请PCT/EP2010/062057和PCT/EP2010/061609也公开了用于治疗c-Met介导的疾病的某些具有肟或腙部分的取代的三唑并哒嗪衍生物。
本发明的目标是提供调节和特别是抑制c-Met的其它化合物。目前已经发现本文所述的式(I)的化合物是c-Met的抑制剂并且具有许多治疗用途。例如，式(I)的化合物适用于治疗依赖c-Met活性的疾病，特别是实体瘤或由其衍生的转移病变。通过c-Met的抑制，本发明的化合物也用作抗炎剂，例如用于治疗由感染引起的炎性症状。
优选地，本发明的化合物是代谢稳定的，是无毒和证明副作用很少的。此外，优选的本发明的化合物以稳定的、不吸潮的和易于制成制剂的物理形态存在。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物，其活性至少相似于、优于现有技术的化合物或其他类似化合物的活性。本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物，其具有良好的激酶选择性。特别地，优选的化合物应该对c-Met受体具有高亲和性和表现出功能性拮抗活性，同时对其他的激酶受体或已知与不良反应相关的靶点具有低亲和性。在本发明的一个方面，优选的化合物证明比相关的衍生物低的对人PDE3的拮抗活性。优选的本发明化合物具有良好的药代动力学性质，例如良好的体内暴露量和/或溶解性以及特别是良好的代谢稳定性，和/或不形成具有不利的药理性质的代谢产物。
本发明涉及式(I)的化合物
其中
Q是O、NH或N(C1-C4)-烷基，
A是选自i或ii的基团：
其中
R6是氢、氘、OH、甲基或卤素；
R7是氢、氘、卤素、或(C1-C3)烷基,其中所述的(C1-C3)烷基任选地被1个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代；
或者R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述的环丙基任选地被甲基取代；
n是0、1或2；
R1是氢、NH2或(C1-C4)烷基,其中所述的(C1-C4)烷基任选地被1个或多个独立地选自OH、NH3和卤素的取代基取代；
R2是
●氢，
●(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选地被1个或多个独立地选自卤素、羟基和甲氧基的取代基取代，或者
●-(C0-C2)烷基(C3-C6)环烷基；
R3和R4独立地选自H和卤素；
R5是
●-(C0-C3)烷基-杂环基1，
●-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，
●-NR8R9，或
●被1个或多个OH[即1、2或3个OH]取代或被-N((C1-C3)烷基)2取代的(C1-C3)烷基，
其中R8是氢或(C1-C3)烷基,
和R9是(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环基2，
或其可药用的盐；
条件是化合物不是(E)-1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Q是O、NH或N(C1-C4)-烷基，
A是选自i或ii的基团：
其中
R6是氢、氘、OH、甲基或卤素；
R7是氢、氘、卤素或(C1-C3)烷基,其中所述的(C1-C3)烷基任选地被1个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代；
或者R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述的环丙基任选地被甲基取代；
n是0、1或2；
R1是氢、NH2或(C1-C4)烷基,其中所述的(C1-C4)烷基任选地被1个或多个独立地选自OH、NH3和卤素的取代基取代；
R2是
●氢，
●(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选地被1个或多个独立地选自卤素、羟基和甲氧基的取代基取代，或者
●-(C0-C2)烷基(C3-C6)环烷基；
R3和R4独立地选自H和卤素；
R5是
●-(C0-C3)烷基-杂环基1，
●-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，或者
●被1个或多个OH[即1、2或3个OH]取代的(C1-C3)烷基，或其可药用的盐；
条件是化合物不是(E)-1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟。
除非另有说明，以下的一般定义适用于本说明书：
除非另有说明，术语“本发明的化合物”是指式(I)及其派生式的化合物、其前药、化合物和/或前药的盐、化合物的水合物或溶剂合物、盐和/或前药、以及全部立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其开放的、非限制性的含义使用。
在使用复数形式(例如化合物、盐)的地方，其包括单数形式(例如单个化合物、单个盐)。“化合物”没有排除存在多于1种式(I)的化合物(或其盐)的情形(例如在药物制剂中)。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在本发明的特定的实施方案中，卤素是氟或氯。在一个实施方案中，卤素是氟。
任何含有多于1个碳原子的基团或部分的非环碳是直链或支链。
“烷基”是指直链或支链烷基基团。例如(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正或异丙基、和正、异、仲或叔丁基。
术语“环烷基”是指具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的饱和的或不饱和的单环烃基，在一个实施方案中是从3至6个环碳原子并且包括6个环碳原子。典型的单环烃基非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
术语“杂环基1”是指4、5、6、7或8元饱和的、不饱和的或部分不饱和的单或二环基团，其包含1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1且环O原子的总数不超过1。杂环基1任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基取代，或者在一个实施方案中被选自(C1-C3)烷基和–OH的取代基取代。杂环基1的具体实例非限制性地包括1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-
-2,3-二唑基、1-
-2,4-二唑基、1-
-2,5-二唑基、1-
-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
唑基、
唑基、
唑啉基、
唑烷基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、二氢-1H-吡咯基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基。所有这些杂环基1基团能够任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基，优选地选自(C1-C3)烷基、-OH和–NH2的取代基，特别是1或2个甲基基团或1个–OH基团取代。在一个实施方案中，所有这些杂环基1基团能够任选地被(C1-C3)烷基、-OH和–N(CH3)2，特别是1或2个甲基基团或1个二甲氨基或1个–OH基团取代。
在一个实施方案中，术语“杂环基1”是指5、6、7或8元饱和的、不饱和的或部分不饱和的单或二环基团，其包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1且环O原子的总数不超过1。杂环基1任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基取代，在一个实施方案中被1或2个(C1-C3)烷基基团或1个–OH基团取代。杂环基1的实例非限制性地包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
唑基、
唑基、
唑啉基、唑烷基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、二氢-1H-吡咯基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基。所有这些杂环基1基团能够任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基，在一个实施方案中选自(C1-C3)烷基、-OH和-N((C1-C3)烷基)2的取代基，特别是1或2个甲基基团或–OH基团取代。在一个实施方案中，所有这些杂环基1基团能够任选地被(C1-C3)烷基、-OH和–N(CH3)2，特别是1或2个甲基基团或1个二甲氨基或1个–OH基团取代。
在一个实施方案中，杂环基1包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、奎宁环基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
唑基、
唑基、
唑啉基、
唑烷基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、二氢-1H-吡咯基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基。所有这些杂环基1基团能够任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基，在一个实施方案中选自(C1-C3)烷基、-OH和-N((C1-C3)烷基)2的取代基，特别是1或2个甲基基团或1个–OH基团取代。在一个实施方案中，所有这些杂环基1基团能够任选地被(C1-C3)烷基、-OH和–N(CH3)2，特别是1或2个甲基基团或1个二甲氨基或1个–OH基团取代。
在另一个实施方案中，杂环基1包括3,6-二氢-2H-吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、吡咯烷-1-基、噻唑烷-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、奎宁环-1-基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、H-异
唑-2-基、
唑-3-基、
唑烷-3-基、异噻唑-2-基、噻唑-3-基、吡啶-1-基、哒嗪-1-基、嘧啶-1-基、吡嗪-1-基、二氢-吡咯-1-基、氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、氧杂氮杂环庚烷-3-基和硫杂氮杂环庚烷-3-基。所有这些杂环基1基团能够任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基，在一个实施方案中选自(C1-C3)烷基、-OH和-N((C1-C3)烷基)2的取代基，特别是1或2个甲基基团或1个–OH基团取代。在一个实施方案中，所有这些杂环基1基团能够任选地被(C1-C3)烷基、-OH和–N(CH3)2，特别是1或2个甲基基团或1个二甲氨基或1个–OH基团取代。在一个实施方案中，杂环基1包括除哌嗪-1-基之外的上述的基团。
在进一步的实施方案中，术语杂环基1是指吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、异唑基和2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基，其全部任选地被1或2个甲基基团或1个-N(CH3)2或1个–OH基团取代。特别地，术语杂环基1是指吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑-4-基、异
唑-4-基或2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基，其全部任选地被1或2个甲基基团或1个-N(CH3)2或1个–OH基团取代。
在进一步的实施方案中，术语杂环基1是指吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、异
唑基和2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基，其全部任选地被1或2个甲基基团或1个–OH基团取代。特别地，术语杂环基1是指吗啉-4-基,哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡唑-4-基、异
唑-4-基和2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基，其全部任选地被1或2个甲基基团或1个–OH基团取代。
在进一步的实施方案中，术语杂环基1是指吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、3-二甲氨基-吡咯烷-1-基或4-羟基哌啶-1-基。
在进一步的实施方案中，术语杂环基1是指吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基和4-羟基哌啶-1-基。
术语“杂环基2”是指5或6元饱和的或部分不饱和的单环基团，其包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂环基2任选地被–OH或(C1-C3)烷基取代。杂环基2的具体实例非限制性地包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、
唑啉基、
唑烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基和二氢-1H-吡咯基。在一个实施方案中，杂环基2包括哌啶基和四氢吡喃基，特别是哌啶-4-基和四氢吡喃-4-基。所有这些杂环基2基团能够任选地被1或2个甲基基团取代。
在进一步的实施方案中，术语杂环基2是指1-甲基哌啶-4-基或四氢-2H-吡喃-4-基。
在本发明的一个实施方案中，A是i或ii’；
在本发明的一个实施方案中，A是i：
在本发明的另一个实施方案中，Q是–O–。在该实施方案中，本发明的化合物是式(Ia)
在本发明的一个实施方案中，R1是甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是氢或(C1-C2)烷基，其中所述的(C1-C2)烷基任选地被1个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基取代，或R2是-(C0-C1)烷基(C3-C6)环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2是氢、环丙基甲基-、乙基、甲基或2-羟基乙基；在一个实施方案中，R2是氢。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4独立地选自氢和氟；在一个实施方案中，R3和R4两者都是氢或者R3和R4都是卤素，特别是氟。
在本发明的一个实施方案中，R5是-(C0-C3)烷基-杂环基1、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基或被1个或多个OH[即1、2或3个OH]或被-N((C1-C3)烷基)2取代的(C1-C3)烷基，或者R5是-NR8R9。
在本发明的进一步的实施方案中，R5是-(C0-C3)烷基-杂环基1或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基。
在另一个实施方案中R5是-(C1-C3)烷基-杂环基1或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基。
在备选的实施方案中，R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1或-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基。
在本发明的特定的实施方案中，R5是–CH2-杂环基1或-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基，特别是–CH2-杂环基1。
在所有上述的针对R5的定义中，在-(C0-C3)烷基-杂环基1、-(C1-C3)烷基-杂环基1、-(C0-C1)烷基-杂环基1或–CH2-杂环基1中的术语杂环基1能够具有任意的上述的杂环基1的含义。
在一个实施方案中，R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1或-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基，其中杂环基1选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
唑基、
唑基、
唑啉基、
唑烷基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、二氢-1H-吡咯基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基，和其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个-N((C1-C3)烷基)2、–NH2或–OH基团取代。
在本发明的特定的实施方案中，R5是吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、3-二甲氨基-吡咯烷-1-基和4-羟基哌啶-1-基。
在其特定的实施方案中，R5是吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基和4-羟基哌啶-1-基.
在备选的实施方案中，R5是-NR8R9，其中R8是氢或(C1-C3)烷基，和R9是(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基或如本文所定义的杂环基2。
在其一个实施方案中，R8是氢或甲基、特别是氢，和R9是环己基或杂环基2、特别是杂环基2，其任选地被甲基取代。在其一个实施方案中，杂环基2是哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。
在特定的实施方案中，R5是四氢-吡喃-4-基氨基-或1-甲基-哌啶-4-基氨基-。
在本发明的另一个实施方案中，R6是氢、氘、OH或卤素，特别是氢、氘或卤素，并且在另一个实施方案中，R6是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R7是氢、氘、卤素或甲基，其中所述的甲基任选地被1个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R7是氢、氘、卤素或甲基。在一个实施方案中，R7是氢或甲基、特别是氢。
在本发明的进一步的实施方案中，R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述的环丙基任选地被甲基取代。在一个实施方案中，R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
在本发明的一个实施方案中，R6和R7都是氢。
在一个实施方案中，其中A是i，并且R6和R7都是氢，式(I)的化合物在A处含有不对称碳原子。含有A的(R)或(S)对映异构体、或其混合物的式(I)的化合物包含在本发明的范围之内。在本发明的另一个实施方案中，提供含有Ai的(S)对映异构体、或包括作为主要成分的(S)对映异构体的混合物的式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，n是0。
在进一步的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物
其中
Q是O或NH，
A是选自i或ii’的基团：
其中
R6是氢；
R7是氢或甲基；
或者R6和R7、与其所连接的碳一起形成环丙基；
R1是甲基；
R2是
●氢，
●(C1-C2)烷基，其中所述的(C1-C2)烷基任选地被羟基取代，
或
●-CH2-环(C3-C4)烷基；
R3和R4独立地选自氢和氟；
R5是
●杂环基1,
●-CH2-杂环基1，
●-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基,
●-NR8R9，或
●被1个或多个OH[即1、2或3个OH]或被-N((C1-C3)烷基)2取代的(C1-C3)烷基，
其中
杂环基1是吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、1H-吡唑-4-基、异唑-4-基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷-1-基，并且其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个–NH2[或1个–N(CH3)2]或1个–OH基团取代，
R8是氢或(C1-C3)烷基，
和R9是(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或杂环基2，其中杂环基2是哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其任选地被甲基取代，
或其可药用的盐；
条件是化合物不是(E)-1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟。
在其一个实施方案中，R5是
●杂环基1，
●-CH2-杂环基1，
●-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基，
●被1个或多个OH[即1、2或3个OH]取代的-(C1-C3)烷基，
其中
杂环基1是吗啉-4-基、哌啶-1-基、1H-吡唑-4-基、异唑-4-基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基或吡咯烷-1-基，和其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个–NH2[或1个–N(CH3)2]或1个–OH基团取代。
在另一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中
Q是–O–，
R1是甲基，
R2是氢，
A是–CH2–或–S–，
R3和R4独立地选自氢和氟，
R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1,其中杂环基1选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、异
唑基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基和吡咯烷基，并且其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个–NH2[或1个–N(CH3)2]或1个–OH基团取代，
或其可药用的盐，
条件是是化合物不是(E)-1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟。
在其一个实施方案中，R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1，其中杂环基1选自吗啉基、哌啶基、吡唑基、异
唑基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基和吡咯烷基，和其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个–NH2[或1个–N(CH3)2]或1个–OH基团取代。
在其备选的实施方案中，R5是–CH2-杂环基1，其中杂环基1选自吗啉基、哌啶基、吡唑基、异
唑基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基和吡咯烷基，和其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个–NH2[或1个–N(CH3)2]或1个–OH基团取代。
在其备选的实施方案中，R5是–CH2-杂环基1，其中杂环基1选自吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、4-羟基哌啶-1-基和3-二甲氨基-吡咯烷-1-基，特别地选自吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基和哌啶-1-基。
在其进一步的实施方案中，R5选自吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、4-羟基哌啶-1-基和3-氨基-吡咯烷-1-基。
在其进一步的实施方案中，R5选自吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、3,5-二甲基-异唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、4-羟基哌啶-1-基和3-二甲氨基-吡咯烷-1-基。
本文中记载了本发明的各种实施方案。应当理解，在每一个实施方案中特定的特征可以与其他的特定的特征结合从而提供进一步的实施方案。
在特定的实施方案中，本发明提供1个或多个如在以下实施例部分中所列的单个化合物、或其可药用的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其选自以下的化合物：
1)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
2)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-乙基-肟
3)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟
4)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-环丙基甲基-肟
5)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-亚乙基]-肼
6)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟
7)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
8)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-乙基-肟
9)(E)-1-{3-[1-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
10)(E)-1-[3-(3-(吗啉-4-基)喹啉-6-基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
11)(E)-1-[3-((5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
12)(E)-1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
13)(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
14)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
15)(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-甲基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
16)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
17)(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
18)(E)-1-(3-((3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
19)(E)-1-(3-((3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
20)(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
21)(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
22)(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
23)(E)-1-(3-((3-(3,5-二甲基异
唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
24)(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
25)(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-2-羟基乙基肟
26)(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
27)(E)-1-(3-({1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基]-环丙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
28)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
29)(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
30)(E)-1-(3-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
31)(E)-1-(3-((3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
32)(E)-1-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟,
33)(E)-1-(3-((3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，和
34)(E)-1-{3-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮肟。
特别地，本发明提供式(I)的化合物，其选自化合物1至27。
在进一步的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其选自
1)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
2)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟
3)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟
4)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-环丙基甲基-肟
5)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-亚乙基]-肼
6)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟
7)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
8)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-乙基-肟
9)(E)-1-{3-[1-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
10)(E)-1-[3-(3-(吗啉-4-基)喹啉-6-基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
11)(E)-1-[3-((5,7-二氟-3-(吗啉-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
12)(E)-1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
13)(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
15)(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-甲基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
16)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
17)(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
18)(E)-1-(3-((3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
19)(E)-1-(3-((3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
20)(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
21)(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
22)(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
23)(E)-1-(3-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
24)(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
25)(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-2-羟基乙基肟，和
26)(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟。
在另一个实施方案中，本发明涉及化合物，其选自
1)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
2)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-乙基-肟
3)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟
4)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-环丙基甲基-肟
5)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-亚乙基]-肼
6)1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟
7)1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
8)1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-乙基-肟
9)1-{3-[1-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
10)1-[3-(3-(吗啉-4-基)喹啉-6-基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
11)1-[3-((5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
12)1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
13)1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
14)1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
15)1-(3-((3-吗啉-4-基-甲基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
16)1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
17)1-(3-((5,7-二氟-3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
18)1-(3-((3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
19)1-(3-((3-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
20)1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
21)1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
22)1-(3-((5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
23)1-(3-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
24)1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
25)1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-2-羟基乙基肟
26)1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟,
27)1-(3-({1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基]-环丙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟,
28)1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
29)1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
30)1-(3-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
31)1-(3-((3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
32)1-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟,
33)1-(3-((3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，和
34)1-{3-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮肟。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。也如本文所用，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的给定的化合物可能存在的并且包括几何异构体的任意的各种立体异构构型。理解取代基可以被连接在碳原子的手性中心。术语“手性”是指在其镜像配偶体上有不重叠性质的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。对映异构体是互为不重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语用于在合适之处指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少2个不对称原子、但不互为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统详细说明绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，在每一个手性碳处立体化学可以通过R或S确定。其绝对构型未知的拆分的化合物能够根据其在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有1个或多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他的立体异构的形式，其可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-。
依赖于原料和方法的选择，化合物能够以可能的异构体之一的形式或者以其混合物存在，例如以纯的旋光异构体、或以异构体混合物(例如外消旋体和非对映异构体混合物)，这取决于不对称碳原子的数量。本发明包括全部可能的异构体，其包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学上纯的形式。有光学活性的(R)-和(S)异构体可以使用手性合成元或手性试剂进行制备，或者或使用常规的技术进行分离。如果化合物含有二取代的环烷基，环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也包括所有互变异构体形式。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳或类似的)能够以外消旋或对映异构体富集存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型，例如对于不对称碳原子其可以存在于本文所定义的A基团(i)之中。在某些实施方案中，每一个不对称原子在(R)-或(S)-构型中有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量、或至少99%对映异构体过量。在一个实施方案中，对于本文所定义的不对称的A基团(i)，(S)对映异构体以上述的量过量。
如有可能，在具有不饱和键的原子上的取代基以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。在一个实施方案中，本发明的腙具有反式-(E)-形式。
因此，如本文所用，本发明的化合物能够处于可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如处于基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映异构体)、外消旋体或其混合物。
任何所得的异构体的混合物能够基于组分的物理化学差异被分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体能够通过已知的方法(例如通过其非对映盐的分离)被分离成旋光对映异构体，其用有光学活性的酸或碱获得，并且释放出有光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分因此可以用于将本发明的化合物分离成其旋光对映异构体，例如通过与有光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋产物也能够通过手性色谱法进行分离，例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别地包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明的化合物的生物学效应和性质并且通常不是生物学上不希望的盐。在许多情况中，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸性和/或碱性盐。
能够与无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴化物、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
能够产生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
能够产生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
能够用无机或有机碱形成可药用的碱加成盐。
能够产生盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表的I至XII栏的金属。在某些实施方案中，盐来源于钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
能够产生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明的可药用盐能够通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成而来。通常，这些盐能够通过将这些化合物的游离酸形式与化学量的合适的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应、或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的合适的酸反应而进行制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常，在可行之处，需要使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表能够在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文所给出的任意的化学式也是为了代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了1个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中出现放射性同位素(例如3H和14C)的那些或其中出现非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如包括药物底物组织分布分析的正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT))，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究可能特别需要18F或标记的化合物。
同位素标记的式(I)的化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规的技术或者通过与所附实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。
进一步地，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可以理解，在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明的化合物中的取代基被标为氘，那么对于每一个标出的氘原子，该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)、或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
在本发明的化合物中，未明确标为特定的同位素的任何原子代表该原子的任意的稳定的同位素。除非另有说明，当位置被明确标为"H"或"氢"时，该位置被理解为具有处于其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确标为氘(D)的任何原子代表氘，例如以上面所给的范围。
含有能够作为氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)的化合物可能能够与共结晶形成剂形成共结晶体。这些共结晶体可以由式(I)的化合物通过已知的共结晶形成步骤进行制备。这些步骤包括研磨、加热、共升华、共熔化、或者在结晶条件下在溶液中使式(I)的化合物与共结晶形成剂接触并且分离出所形成的共结晶。合适的共结晶形成剂包括WO2004/078163中所记载的那些。因此，本发明进一步提供包含式(I)的化合物的共结晶体。
此外，本发明的化合物(包括其盐)也能够以其水合物的形式得到，或者包括用于其结晶的其他的溶剂。本发明的化合物可以固有地或特意地与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明包含溶剂化和未溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其可药用盐)与1个或多个溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是药学领域中常用的那些已知其对接受者无害的分子，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子是水的复合物。
可药用的溶剂合物包括水合物和其他的溶剂合物，其中结晶的溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂合物)可以固有地或特意地形成多晶型物。
因此，本发明的化合物包括如本文所定义的式I的化合物及其可药用盐、多晶型物、溶剂合物和异构体(包括光学、几何和互变异构体)和同位素标记的式I的化合物、及其混合物。
在特定的实施方案中，其独立地、共同地或以任意的组合或亚组合进行选择，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的化合物，其中取代基如本文所定义。
如本文所用，术语“可药用的载体”包括任意和全部的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域的技术人员已知的(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版.Mack PrintingCompany,1990,pp.1289-1329)。
除了任意常规载体与活性剂不相容的情况，预期其可用于治疗或药物组合物。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引发个体的生物学或医学反应(例如酶或蛋白质活性的降低或抑制)、或改善症状、缓解状况、减慢或延迟疾病进展、或预防疾病等的本发明的化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，当将其向个体给药时，其有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由c-Met介导的或(ii)与c-Met活性相关的、或(iii)以c-Met的活性(正常或异常)为特征的状况、或症状、或疾病；或(2)降低或抑制c-Met的活性；或(3)减少或抑制c-Met的表达。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，当将其向细胞、或组织、或非细胞材料、或培养基给药时，其有效地至少部分地降低或抑制c-Met的活性；或至少部分地减少或抑制c-Met的表达。
如本文所用，术语“个体”是指动物。通常动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类。在另一个实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“抑制”是指给定的状况、症状、或病症、或疾病的减少或压制、或者生物活性或进程的基准活性的显著降低。
如本文所用，术语任意疾病或病症的“治疗”是指在一个实施方案中改善疾病或病症(即减慢或阻止或减少疾病或其至少1个临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一项身体参数，包括可能不被患者辨别的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如可辨别的症状的稳定)、从生理上(例如身体参数的稳定)或从两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将受益于该治疗，那么个体“需要”治疗。
如本文所用，除非在本文中另有说明或明显地与上下文相矛盾，在本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)所用的术语“一种”、“该”和类似的术语被解释为涵盖单数和复数。
本文所用的“疾病”包括病症或状况。
“C-Met酪氨酸激酶介导的疾病”特别地是那些以有益的方式响应于蛋白质酪氨酸激酶的抑制、特别是c-Me激酶的抑制的病症(例如，缓解一种或多种症状、延迟疾病发作、暂时或完全地治愈疾病)。这些病症包括增殖性疾病，例如肿瘤疾病，特别是实体瘤和来源于其的转移灶，例如遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)、PRCC的偶发形式、头颈癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、软组织腺泡状肉瘤。这些病症进一步包括炎症，例如由感染导致的炎症。
“组合”是指在一个单位剂量形式中的固定组合，或者用于联合给药的由几部分组成的药盒，其中式(I)的化合物和组合伙伴(例如如下所解释的其他药物，也指“治疗剂”或“共同药物”)可以在同时独立地或在时间间隔内分别地进行给药，特别是这些时间间隔使组合伙伴表现出协作的、例如协同的效应。术语“共同给药”或“联合给药”或本文所用的类似术语包括将所选择的组合伙伴向对其有需要的单一个体(例如患者)给药，并且包括治疗方案，其中药剂不必以相同的给药途径或同时给药。如本文所用的术语“药物组合”是指由1种以上活性成分的混合或组合而得到的并且包括活性成分的固定和不固定的组合的产品。
术语“固定组合”是指活性成分(例如式(I)的化合物)和组合伙伴以单一实体或剂量同时向患者给药。术语“非固定组合”是指活性成分(例如式(I)的化合物)和组合伙伴以独立的实体同时地、并发地或没有特定时限地先后向患者给药，其中该给药在患者体内提供2种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如3种或更多种活性成分的给药。
游离形式或盐形式的式I的化合物表现出有价值的药理性质、c-Met激酶抑制性质(例如如本文所提供的体外和体内试验所示的)并且因此表明可用于治疗。
在本发明的另一个实施方案中，提供通过给予本发明的化合物治疗c-Met相关的病症或状况的方法。所要治疗的病症或状况优选是增殖性疾病，例如癌或炎症。式(I)的化合物进一步地用于治疗与c-Met相关状况相关的疾病。
A：增殖性疾病：式(I)的化合物特别地用于1种或多种以下增殖性疾病的治疗：
式(I)的化合物用于癌的治疗，其中癌选自脑癌、胃癌、生殖器癌、泌尿系统癌、前列腺癌、膀胱癌(浅表和肌肉发病)、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤(包括成胶质细胞瘤,多形性成胶质细胞瘤、少星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、食管癌、胃癌、胃肠癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)(包括儿童期HCC)、头颈癌(包括头颈鳞状细胞癌、鼻咽癌)、许特尔细胞癌、上皮癌、皮肤癌、黑色素瘤(包括恶性黑色素瘤)、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病、肺癌(包括非小细胞肺癌(包括全部组织学亚型：腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、大细胞癌、和混合型腺鳞癌)、小细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(非限制性地包括乳头状肾细胞癌)、肠癌、肾细胞癌(包括遗传的和散发的乳头状肾细胞癌I型和II型、和明细胞肾细胞癌)；肉瘤、特别是骨肉瘤、明细胞肉瘤、和软组织肉瘤(包括腺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤)；甲状腺癌(乳头状和其他亚型)。
式(I)的化合物用于治疗癌，其中癌是胃癌、结肠癌、肝癌、生殖器癌、泌尿系统癌、黑素瘤、前列腺癌。在特定的实施方案中，癌是肝癌或食管癌。
式(I)的化合物用于治疗结肠癌(包括转移灶，例如在肝中)和非小细胞肺癌。
式(I)的化合物也可以用于治疗遗传性乳头状肾癌(Schmidt,L.等人Nat.Genet.16,68-73,1997)和其他的增殖性疾病，其中c-MET被过度表达或组成性地被突变激活(Jeffers和Vande Woude.Oncogene18,5120-5125,1999；和其中所引用的文献)或染色体重排(例如TPR-MET；Cooper等人Nature311,29-33,1984；Park.等人Cell45,895-904,1986)。
式(I)的化合物还可用于治疗本文所提供的或本领域中已知的其他的癌和状况。
B：炎症：式(I)的化合物特别适合于1种或多种炎症的治疗。
在进一步的实施方案中，炎症是由感染引起的。在一个实施方案中，治疗方法是阻断病原体感染。在特定的实施方案中，感染是细菌感染，例如李斯特菌感染。参见例如Shen等人Cell103:501-10,(2000)，其中细菌表面蛋白通过结合到受体的细胞外区域而激活c-Met激酶，从而模拟同源配体HGF/SF的作用。
式(I)的化合物还可用于治疗本文所提供的或本领域中已知的其他的炎症。
C：联合治疗：在某些实施方案中，任意的以上方法还包含给予化疗剂。
在相关的实施方案中，化疗剂是抗癌剂。本申请提供特定的组合。
在进一步相关的实施方案中，任意的以上方法进一步包含给予通路特异性抑制剂。通路特异性抑制剂可以是化疗剂或者可以是生物制剂，例如抗体。通路特异性抑制剂非限制性地包括EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、Ron、IGF-IR、PI-3K、mTOR、Raf的抑制剂。
在与若干以上方法进一步相关的实施方案中，在向个体给药后，这些方法能够进一步包括观察癌的改善或者癌发展或转移的减缓。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗c-Met相关的病症或状况的方法，其包括向对其有需要的个体给予有效量的式(I)的化合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的盐，其用作药物，特别地用于1种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的疾病的治疗。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的盐在制备治疗1种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的应用。
在进一步的实施方案中，本发明涉及用于治疗对c-Met酪氨酸激酶的抑制有应答的疾病或病症的方法，其包含向需要该治疗的温血动物给予式(I)的化合物或其可药用的盐，特别是以有效对抗所述的疾病的量。
在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)的化合物以及至少1种药物载体或稀释剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：(a)有效量的式(I)的化合物和/或其可药用盐、和/或其药学上有活性的代谢产物；和(b)1种或多种可药用的赋形剂和/或稀释剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及用于治疗温血动物(包括人)中的例如实体瘤或流体瘤的疾病的药物组合物，其包含有效治疗所述疾病的剂量的如上所述的式(I)的化合物或该化合物的可药用盐、以及可药用的载体(=载体材料)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物制剂(组合物)，其包含如本文所定义的式(I)的化合物、或该化合物的可药用盐、或其水合物或溶剂合物，和至少1种可药用的载体和/或稀释剂以及任选的1种或多种其它治疗剂。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物和可药用的载体。药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规的制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服给药的合适的组合物包括片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供精制和适口的制剂该组合物能够含有1种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75%或含有大约1-50%的活性成分。
用于经皮使用的合适的组合物包括有效量的本发明的化合物和合适的载体。适合于经皮给药的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂从而辅助通过宿主的皮肤。例如，经皮装置是绷带的形式，其包含背衬单元、含有化合物和任选的载体的贮库、在延长的时期内以控制的和预设的速率向宿主的皮肤递送化合物的任选的速度控制屏障、和使装置固定在皮肤上的手段。
用于局部使用(例如向皮肤和眼)的合适的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、乳膏、凝胶或可喷雾的制剂，例如用于通过气溶胶等进行给药。该局部给药系统将特别地适合于皮肤使用，例如用于皮肤癌的治疗，例如用于在日霜、洗液、喷雾剂等中预防性使用。因此，其特别适用于本领域中已知的局部制剂(包括化妆品)。其可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用，局部使用也可以关于吸入使用或鼻内使用。其可以以来自干粉吸入器的干粉的形式(单独以混合物、例如与乳糖的干混合物，或者混合的组分颗粒、例如与磷脂)或者以使用或不使用合适的抛射剂的来自加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器(nebuliser)的喷雾剂的形式进行常规地给药。
由于水可能促进某些化合物的降解，本发明还提供无水的药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明的化合物。
使用无水或低水含量的成分和低水含量或低湿度的条件能够制备本发明的无水的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水的药物组合物以便保持其无水的性质。因此，使用已知防止与水接触的材料包装无水的组合物以便其能够包含于合适的配方药盒中。合适的包装的实例非限制性地包括气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供药物组合物和剂型，其包含1种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂。该试剂(其在本文中称作“稳定剂”)非限制性地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于大约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度、给药途径；患者的肾和肝功能；和所使用的特定化合物。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。在有效而无毒的范围内获得药物浓度的最佳精度需要基于对靶位点的药物有效性的动力学的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。
向温血动物(例如大约70kg体重的人)给予的式(I)的化合物或其可药用的盐的剂量是每人每天优选从大约3mg至大约5g、更优选从10mg至大约1.5g，优选被分为1至3个单个剂量，例如其可以是相同大小的。一般地，儿童接受成人剂量的一半。
以上所引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴、或其分离出来的器官、组织和标本)验证。本发明化合物能够在体外以溶液的形式(例如水溶液)和在体内经肠地、肠胃外地、有利地静脉注射地例如以混悬液或水溶液施用。体外剂量范围可以是在大约10-3M和10-9M浓度之间。根据给药途径，体内治疗有效量范围可以是在大约0.1-500mg/kg之间、或在大约1-100mg/kg之间。
本发明化合物可以与1种或多种其他的治疗剂同时、或者在1种或多种其他的治疗剂之前或之后给药。本发明化合物可以以相同或不同的给药途径分别进行给药，或者与其他的活性剂在相同的药物组合物中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供产品，其包含作为用于在治疗中同时、分别或顺序使用的联合制剂的式(I)的化合物和至少1种其他的治疗剂。在一个实施方案中，治疗是由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的治疗。以联合制剂提供的产品包括组合物，所述的组合物包含在相同药物组合物中的式(I)化合物和其他治疗剂、或者以独立的形式(例如以药盒的形式)的式(I)化合物和其他治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物和另一种治疗剂。如上所述，任选地，药物组合物可以包含可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供药盒，其包含2种或更多种独立的药物组合物，至少其中之一含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，药盒包含分别保留所述的组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔小盒。该药盒的实例是泡罩包装，其通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的药盒可以用于不同剂型给药，例如口服和肠胃外，用于以不同的剂量间隔给予独立的组合物，或者用于相互之间滴加独立的组合物。为了协助顺应性，本发明的药盒通常包含给药说明书。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其他的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明化合物和其他的治疗剂可以共同应用于联合治疗：(i)在向医生发放联合产品之前(例如包含本发明化合物和其他治疗剂的药盒的情况)；(ii)在给药之前由医生亲自来(或者在医生的指导下)应用；(iii)由患者亲自来应用，例如在本发明化合物和其他治疗剂的连续给药期间。
此外，式(I)的化合物能够特别针对肿瘤治疗而联合化疗、放疗、免疫疗法、外科手术或这些的组合进行给药。如上所述，长期治疗同样地是可能的，其在其他的治疗策略中是辅助疗法。其他可能的治疗是在肿瘤退化后维持患者状态的治疗、或甚至例如在有风险的患者中的化学预防性治疗。
因此，式(I)的化合物可以与其他的抗增殖化合物联合使用。这些抗增殖化合物非限制性地包括芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学应答调节物；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；MEK抑制剂；甲酰四氢叶酸；EDG结合物；抗白血病化合物；核糖核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；血管生成抑制性甾体；皮质类固醇；其他的化疗化合物(如下所定义的)；光敏化化合物。
进一步地，可选择地或此外，其可以与其他的肿瘤治疗方法(包括手术、电离辐射、光动力治疗、植入)联合使用，例如与皮质类固醇、激素，或者其可以用作放射致敏剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即雄甾烯二酮和睾酮分别向雌甾酮和雌甾二醇转化的化合物。该术语非限制性地包括甾体类(特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦)和特别是非甾体类(特别是氨鲁米特、洛太米特、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内脂、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿纳托唑和来曲唑)。依西美坦能够例如以其所销售的形式、例如在商标AROMASIN下进行给药。福美坦能够例如以其所销售的形式、例如在商标LENTARON下进行给药。法倔唑能够例如以其所销售的形式、例如在商标AFEMA下进行给药。阿纳托唑能够例如以其所销售的形式、例如在商标ARIMIDEX下进行给药。来曲唑能够例如以其所销售的形式、例如在商标EMARA或FEMAR下进行给药。氨鲁米特能够例如以其所销售的形式、例如在商标ORIMETEN下进行给药。包含是芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别用于激素受体阳性肿瘤、例如乳腺肿瘤的治疗。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素的作用的化合物。该术语非限制性地包括他莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫西芬能够例如以其所销售的形式、例如在商标NOLVADEX下进行给药。雷洛昔芬盐酸盐能够例如以其所销售的形式、例如在商标EVISTA下进行给药。氟维司群能够如US4,659,516中所记载的进行配制或者其能够例如以其所销售的形式、例如在商标FASLODEX下进行给药。包含作为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别用于激素受体阳性肿瘤、例如乳腺肿瘤的治疗。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄性激素的生物效应的任意的物质并且其非限制性地包括比卡鲁胺(CASODEX)，其能够例如如US4,636,505中所记载的进行配制。
本文所用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸性瑞林。戈舍瑞林记载于US4,100,274中并且能够例如以其所销售的形式、例如在商标ZOLADEX下进行给药。阿巴瑞克能够例如如US5,843,901中所记载的进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”非限制性地包括托泊替康、Gimatecan、依立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依立替康能够例如以其所销售的形式、例如在商标CAMPTOSAR下进行给药。托泊替康能够例如以其所销售的形式、例如在商标HYCAMTIN下进行给药。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素(例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星)、蒽醌类(米托蒽醌和洛索蒽醌)、和鬼臼毒素类(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷能够例如以其所销售的形式、例如在商标ETOPOPHOS下进行给药。替尼泊苷能够例如以其所销售的形式、例如在商标VM26-BRISTOL下进行给药。多柔比星能够例如以其所销售的形式、例如在商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN下进行给药。表柔比星能够例如以其所销售的形式、例如在商标FARMORUBICIN下进行给药。伊达比星能够例如以其所销售的形式、例如在商标ZAVEDOS下进行给药。米托蒽醌能够例如以其所销售的形式、例如在商标NOVANTRON下进行给药。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化、微管去稳定化的化合物和微管聚合化抑制剂，其非限制性地包括紫杉烷类(例如紫杉醇和多西紫杉醇)、长春花生物碱类(例如长春花碱、特别是长春花碱硫酸盐，长春新碱、特别是长春新碱硫酸盐，和长春瑞滨)、Discodermolides、秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇能够例如以其所销售的形式、例如在商标TAXOL下进行给药。多西紫杉醇能够例如以其所销售的形式、例如在商标TAXOTERE下进行给药。长春花碱硫酸盐能够例如以其所销售的形式、例如在商标VINBLASTIN R.P.下进行给药。长春新碱硫酸盐能够例如以其所销售的形式、例如在商标FARMISTIN下进行给药。Discodermolide能够例如如US5,010,099中所记载的获得。也包括在WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中记载的埃坡霉素衍生物。特别优选埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷基化化合物”非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺能够例如以其所销售的形式、例如在商标CYCLOSTIN下进行给药。异环磷酰胺能够例如以其所销售的形式、例如在商标HOLOXAN下进行给药。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增殖活性的化合物。其包括WO02/22577中所记载的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐。其进一步特别地包括辛二酰酰替苯胺氧肟酸(SAHA)。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物(例如丁酸钠和辛二酰酰替苯胺氧肟酸(SAHA))抑制已知作为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所记载的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、或其可药用的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、或其可药用的盐，特别是乳酸盐。
术语“抗肿瘤抗代谢药”非限制性地包括5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物(例如5-氮杂胞苷和脱氧氮杂胞苷)、氨甲喋呤和依达曲沙、和叶酸拮抗剂(例如培美曲塞)。卡培他滨能够例如以其所销售的形式、例如在商标XELODA下进行给药。吉西他滨能够例如以其所销售的形式、例如在商标GEMZAR下进行给药。
本文所用的术语“铂化合物”非限制性地包括卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂能够例如以其所销售的形式、例如在商标CARBOPLAT下进行给药。奥沙利铂能够例如以其所销售的形式、例如在商标ELOXATIN下进行给药。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物”；或“蛋白质或脂质磷酸酶活性”；或“其他抗血管生成的化合物”非限制性地包括c-Met酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如，
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO02/092599中所记载的那些化合物、或靶向IGF-I受体的细胞外区域或其生长因子的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物、或ephrin激酶家族抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的部分)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族的成员及其基因融合产物的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族的成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)。
j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族的成员、和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，并且其特别是US5,093,330中所记载的那些星状孢子素衍生物，例如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；依莫佛新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO00/09495中所记载的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr<1500)化合物、或其可药用的盐，特别是选自苯亚甲基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更特别是选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555；AG494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和Adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC680410,Adaphostin)的任意化合物；
l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同型二聚体或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关的配体)的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是在WO97/02266（例如实施例39的化合物）中、或在EP0 564 409、WO99/03854、EP0520722、EP0 566 226、EP0 787 722、EP0 837 063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983和尤其WO96/30347(例如已知为CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中一般地和明确地记载的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体；例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙、特罗凯、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、和在WO03/013541中记载的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物、或者靶向c-Met的细胞外区域或结合到HGF的抗体；
n)靶向、降低或抑制Ron受体酪氨酸激酶的活性的化合物。
其他抗血管生成的化合物包括具有另一种活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(THLOMID)和TNP-470。
术语“靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物”非限制性地包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
术语“诱导细胞分化过程的化合物”非限制性地包括例如视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环氧合酶抑制剂”非限制性地包括例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔。
本文所用的术语“二膦酸盐”非限制性地包括依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑棒酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”能够例如以其所销售的形式、例如在商标DIDRONEL下进行给药。氯膦酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标BONEFOS下进行给药。替鲁膦酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标SKELID下进行给药。帕米膦酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标AREDIATM下进行给药。阿仑棒酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标FOSAMAX下进行给药。伊班膦酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标BONDRANAT下进行给药。利塞膦酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标ACTONEL下进行给药。唑来膦酸能够例如以其所销售的形式、例如在商标ZOMETA下进行给药。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物的靶点并具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素分解的化合物。该术语非限制性地包括PI-88。
本文所用的术语“生物学应答调节物”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌亚型的抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶的活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶的活性的化合物是例如Bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包括例如硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)非限制性地包括胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、Metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液恶性病的化合物”非限制性地包括FMS样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶(ara-c)和白消安；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物”特别是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星状孢子素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白质。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧格尔德霉素(17AAG,17-DMAG)、格尔德霉素衍生物；其他的格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂；来自Conforma Therapeutics的IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺来自Novartis的AUY922。
本文所用的术语“抗增殖抗体”非限制性地包括曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要表现出期望的生物活性即可。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。对于急性髓细胞样白血病(AML)的治疗，式(I)的化合物能够与标准的白血病疗法联合使用，特别是与用于AML的治疗的疗法联合。特别地，式(I)的化合物能够与例如法尼基转移酶抑制剂和/或可用于AML的治疗的其他药物联合给药，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
本文所用的“生长抑素受体拮抗剂”是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
“肿瘤细胞破坏法”是指例如电离辐射的方法。以上和下文中的术语“电离辐射”是指伴随电离射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)发生的电离辐射。电离辐射非限制性地在放射治疗中提供并且是本领域中已知的。参见Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,inPrinciples and Practice of Oncology,Devita等人编辑，第4版,Vol.1,pp.248-275(1993)。
本文所用的术语“EDG结合物”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如Fingolimod(FTY720)。
术语“驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂”是本领域已知的并且其包括来自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921、来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪。
术语“MEK抑制剂”是本领域已知的并且其包括来自ArrayPioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自辉瑞公司的PD181461、甲酰四氢叶酸。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”非限制性地包括嘧啶或嘌呤核苷类似物，其非限制性地包括氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C联合对抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，例如在Nandy等人,Acta Oncologica,Vol.33,No.8,pp.953-961(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”非限制性地包括US5,461,076中所记载的化合物。
特别地也包括WO98/35958中所记载的那些化合物、蛋白质或VEGF/VEGFR的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐、例如琥珀酸盐，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中所记载的那些；由Prewett等人,Cancer Res,Vol.59,pp.5209-5218(1999)；Yuan等人,Proc Natl Acad Sci U S A,Vol.93,pp.14765-14770(1996)；Zhu等人,Cancer Res,Vol.58,pp.3209-3214(1998)；和Mordenti等人,ToxicolPathol,Vol.27,No.1,pp.14-21(1999)描述的那些；在WO00/37502和WO94/10202中记载的那些；血管生成抑制因子，由O’Reilly等人,Cell,Vol.79,pp.315-328(1994)描述的；内皮抑素，由O’Reilly等人,Cell,Vol.88,pp.277-285(1997)描述的；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体、例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文所用的“光动力治疗”是指使用某些已知作为光敏化化合物的化学药品从而治疗或预防癌症的治疗。光动力治疗的实例包括用例如VISUDYNE和卟吩姆钠的化合物的治疗。
本文所用的“血管生成抑制性甾体”是指阻断或抑制血管发生的化合物，例如阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-α-表氢可的松、脱氧皮甾醇、17α-羟基孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌甾酮和地塞米松。
本文所用的“皮质类甾醇”非限制性地包括例如氟轻松、地塞米松的化合物；特别是植入剂的形式。
“其他的化疗化合物”非限制性地包括植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物学应答调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂的化合物或具有其他或未知的作用机理的化合物。
式(I)的化合物也可以与1种或多种其他药物联合使用，所述的药物选自抗炎药物；抗组胺药物；支气管扩张药物，NSAID；趋化因子受体的拮抗剂。
本发明化合物也用作与这些其他药物联合使用的辅助治疗化合物，特别是在例如上文所述的那些炎性疾病的治疗中，例如作为这些药物的治疗活性增强剂或者作为减少这些药物所需要的给药剂量或潜在的副作用的手段。本发明化合物可以在固定的药物组合物中与该其他的药物混合或者其可以分别给药(即在其他的药物之前、同时或之后)。因此，本发明包括式(I)的化合物与1种或多种其他药物的组合，所述的药物选自抗炎药物；抗组胺药物；支气管扩张药物，NSAID，趋化因子受体的拮抗剂，所述的式(I)的化合物和所述的药物在相同的或不同的药物组合物中。
合适的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、丙酸丙卡米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中所记载的类固醇，非甾类糖皮质激素受体激动剂(例如WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中所记载的那些)；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和US5451700中所记载的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden),V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、和WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所记载的那些；A2a激动剂，例如EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所记载的那些；A2b拮抗剂，例如WO02/42298中所记载的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(柳丁氨醇)、二羟苯基异丙氨基乙醇、间羟叔丁肾上腺素、沙美特罗、非诺特罗、异丙喹喘宁、和特别是福莫特罗及其可药用盐、和WO0075114的式I的化合物(以游离或盐或溶剂合物形式)，将该文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式的化合物及其可药用盐，
以及WO04/16601的式I的化合物(以游离或盐或溶剂合物形式)，和WO04/033412的化合物。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱的化合物，特别是异丙阿托品、溴乙东莨菪碱、噻托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)，和格隆溴铵，以及WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、WO03/33495和WO04/018422中所记载的那些。
合适的趋化因子受体包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂(例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D)，Takeda拮抗剂(例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770))，和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所记载的CCR-5拮抗剂。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替立嗪、醋氨酚、富马酸氯苯苄咯、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那定、阿瓦斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹那丁、咪唑斯汀和特芬那定以及WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中所记载的那些。
用于可能的组合的治疗剂特别是1种或多种抗增殖的、细胞生长抑制的或细胞毒的化合物，例如1种或多种非限制性地选自下述的化合物：多胺生物合成的抑制剂，蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如蛋白激酶C)或酪氨酸蛋白激酶(例如EGF受体酪氨酸激酶，例如，VEGF受体酪氨酸激酶，例如PTK787或
)的抑制剂，对抗配体VEGF的抗体，或PDGF受体酪氨酸激酶(例如STI571(
))，PI3K(例如来自Novartis的BEZ235)和mToR抑制剂(例如雷帕霉素)，RAD001，细胞因子，负生长调节物(例如TGF-β或IFN-β)，芳香酶抑制剂(例如来曲唑(
)或阿纳托唑)，具有磷酸化蛋白的SH2区域的相互作用的抑制剂，抗雌激素药，拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康)、拓扑异构酶II抑制剂，微管活性剂(例如紫杉醇或埃坡霉素)，烷基化剂，抗增殖的抗代谢药(例如吉西他滨或卡培他滨)，铂化合物(例如卡铂或顺铂)，二膦酸盐(例如
或)，和单克隆抗体(例如对抗HER2，例如曲妥单抗)。
由数字编码、通用名或商品名识别的活性剂的结果可以从标准提纲“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或者从数据库例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)获取。将其相应内容引入作为参考。
能够与式(I)的化合物联合使用的上述的化合物能够如本领域中所记载的(例如在以上所引用的文献中)进行制备和给药。
因此，本发明提供式(I)的化合物用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的用途，其中制备药物用于与以上所举例的另一种治疗剂进行给药。本发明也提供另一种治疗剂用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的用途，其中药物与式(I)的化合物一起进行给药。
本发明也提供用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的方法的式(I)的化合物，其中制备式(I)的化合物用于与另一种治疗剂一起进行给药。
本发明也提供用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中制备其他的治疗剂用于与式(I)的化合物一起进行给药。本发明也提供用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的方法的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另一种治疗剂一起进行给药。本发明也提供用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中其他的治疗剂与式(I)的化合物一起进行给药。
因此，在进一步的实施方案中，本发明涉及组合，特别是药物组合物，其包含用于同时或先后给药的治疗有效量的处于游离形式或可药用盐形式的式(I)的化合物和第二治疗活性剂。另外的治疗剂优选地选自抗癌剂；抗炎剂。
本发明进一步涉及用于由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的治疗的方法，特别是增殖性病症或疾病，特别是癌症，所述的方法包含将有效量的包含(a)式(I)的化合物和(b)1种或多种药物活性剂的药剂的组合给予对其有需要的个体、特别是人。
本发明进一步涉及包含(a)式(I)的化合物和(b)1种或多种药物活性剂的药剂的组合用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况、特别是增殖性病症或疾病、特别是癌症的用途。
本发明进一步涉及包含(a)式(I)的化合物和(b)1种或多种药物活性剂的药剂的组合用于制备治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况、特别是增殖性病症或疾病、特别是癌症的药物的用途。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物和(b)药物活性剂；和(c)可药用的载体；其中至少1种药物活性剂是抗癌药。
本发明进一步涉及商业化包装或产品，其包含(a)式(I)的化合物；和(b)用于同时、共同、分别或先后使用的药物活性剂的药物制剂；其中至少1种药物活性剂是抗癌药。
本发明也提供式(I)的化合物用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂进行了治疗。本发明也提供另一种治疗剂用于治疗由c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物进行了治疗。
除非在本文中另有说明或明显地与上下文相矛盾，本文所述的全部方法能够以任意的合适的顺序实施。本文所提供的任意和全部实施例、或举例性措辞(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐明本发明，除了所请求保护的，其未对本发明的范围进行限制。
在本发明的另一个实施方案中，提供制备式(I)的化合物及其中间体的方法。式(I)的化合物可以通过方法进行制备，但所述的方法迄今并未应用于本发明的新化合物、因而其形成了新的方法，但是所述的方法本身是已知的。流程图提供为获得式(I)的化合物的合成策略的概览。除非在本文中另有说明或明显地与上下文相矛盾，所述的全部方法能够以任意的合适的顺序实施。本文所提供的任意和全部实施例、或举例性措辞(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐明本发明，除了所请求保护的，其未对本发明的范围进行限制。
因此，在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物及其中间体的制备方法(制备其的方法)，其包含至少1个如本文所述的反应步骤。
本发明化合物可以通过已知的化学反应和步骤的使用来进行制备。然而，提供以下一般性的制备方法从而帮助读者合成式(I)的化合物，以下在实验部分提供的特定的细节是为了说明操作实施例。如果其未在下文明确定义，这些方法的全部可变化的基团如在一般性说明中所记载的那样。
应当理解，具有每一个请求保护的任选的官能团的本发明化合物可以不通过每一个下文所列的方法进行制备。在每一个方法的范围内，任选的取代基可以出现在可以作为保护基或非参与基团的反应物或中间体上。使用本领域的技术人员所熟知的方法，在提供本发明化合物的合成过程中引入和/或除去这些基团。
一般地，式(I)的化合物能够根据以下所提供的流程进行制备。
流程1提供合成策略的细节从而获得起始于(II)的式(I)的优选化合物。
Z1选自Cl、Br和I或者选自COOH和COOMe。
根据Z1的性质，在步骤a中所进行的反应将是不同的。
流程2提供合成策略的细节从而获得起始于(IIIB)或(IVB)、经过(IIB)的式(IB)的优选化合物。
Z1选自Cl、Br和I。
流程3提供可替换的合成策略的细节从而获得起始于(VIC)、经过(VB)的式(IB)的优选化合物。
Z1选自COOH和COOMe。
流程4提供合成策略的细节从而获得起始于(VC)、经过(IIC)的式(IC)的优选化合物。
Z1独立地选自COOH和COOMe。
Z1独立地选自Cl、Br、I和OTf。
使用技术人员熟知的方法进行–S-连接体的氧化产生SO/SO2连接体。
本发明进一步包括这些方法的任意的变体，其中将在其任意阶段所获得的中间产物用作起始材料并且进行剩余的步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学上纯的材料形式使用。
根据本领域的技术人员通常已知的方法，本发明化合物和中间体也能够相互间进行转化。
以下实施例说明本发明，但不限制其范围。在所提供的实施例中，温度以摄氏度测量。除非另有说明，反应在室温(rt)进行。而且，如果没有其他说明，分析和制备HPLC条件如下：
方法A：
流动相是1.2mL/min的甲醇和水(含0.5%乙酸)
0-2.0min：10%至90%的甲醇
2.0–3.0min：90%的甲醇
柱：来自Sepax的GP C183μm4.6x30mm
烘箱温度：30℃
方法B
流动相是1.5mL/min的甲醇和水(含0.5%甲酸)
0-2.0min：10%至90%的甲醇
2.0–3.0min：90%的甲醇
柱：来自Sepax的GP C183μm4.6x30mm
烘箱温度：30℃
方法C
SFC装置：Thar SFC Prep80
流动相是45g/min的甲醇/CO275/25
柱：CHIRALPAK AD-H,2.0x25cm
波长：UV254nm
烘箱温度：35℃
在下列实施例中，使用以下所给的缩写词：
AcOH 乙酸
aq. 水的
atm. 大气压
BINAP 2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联萘基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
Et2O 乙醚
EtOAc或EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
DME 二甲基乙二醇
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
eq. 当量
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲嗡六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
HV 高真空
IBX 2-二氧碘苯甲酸
Isolute 英国International Solvent Technology有限公司的
HM-N
LAH 氢化铝锂
LCMS 配有质谱的液相色谱
LDA 二异丙基氨基锂
mL 毫升
min 分钟
MPLC 中压液相色谱
MS-ES 电喷射质谱
MW 微波
NBS N-溴丁二酰亚胺
n-BuLi 正丁基锂
NMP N-甲基吡咯烷酮
PdCl2(dppf) 1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(Ph3)2 二氯双(三苯基膦)钯(II)
Rf TLC中前沿的比例
rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBME 甲基叔丁基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
tR 保留时间
UV 紫外
中间体的合成：
中间体A
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙酸乙酯
在DME(5mL)中的2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸甲酯(800mg,2.86mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(713mg,3.43mmol)、Pd(PPh3)4(330mg,0.286mmol)和Na2CO3水溶液(2M,2mL)的混合物通入氩气大约5min，然后密封并且在120℃在微波下搅拌45min。反应混合物用水稀释。水相用DCM:i-PrOH(v/v=3:1)萃取3次。合并的有机相用无水MgSO4干燥、过滤和浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化(用DCM中的7%MeOH洗脱)从而得到黄色固体的标题化合物(1.3g,89%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=296,tR=2.20min。
中间体A1
2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-丙酸乙酯
2-(3-溴喹啉-6-基)丙酸乙酯(10g,32.4mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(7.43g,35.7mmol)、Pd(PPh3)4(3.75g,3.24mmol)和Na2CO3(2M,10mL)的混合物通入氩气10min。然后混合物回流加热6h。用水稀释，水相用DCM:i-PrOH(v/v=3:1)萃取3次。合并的有机相用无水MgSO4干燥、过滤和浓缩。粗产物通过色谱法进行纯化(用DCM中的7%MeOH洗脱)从而得到黄色固体的标题化合物(9.5g,产率95%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=310,tR=2.28min.
中间体B
2-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)乙酸甲酯
在THF/H2O(v/v,4/1,8mL)中的2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸甲酯(560mg,2.0mmol)和三氟(吗啉-4-基-甲基)硼酸钾(418mg,2.019mmol)的溶液用氩气清洗3min，然后顺序地加入Pd(OAc)2(13.34mg,0.06mmol)、Xphos(57.2mg,0.12mmol)和Cs2CO3(426mg,4.43mmol)。混合物用氩气再清洗半分钟。在氩气下，反应混合物在80℃搅拌18h。然后反应混合物冷却至室温，加入水，然后产物用EtOAc萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。残留物通过柱色谱法(EtOAc)进行纯化从而得到320mg(53%)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.89(s,1H),8.08(d,2H),7.72(s,1H),7.64(d,1H),3.83(s,2H),3.74(sb,9H),2.53(sb,4H)。LCMS(方法A)：[MH]+=301,tR=1.017min。
中间体B1、B2和B3
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-喹啉-6-基]-乙酸甲酯(B1)
(5,7-二氟-3-吗啉-4-基甲基-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(B2)
(3-哌啶-1-基甲基-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(B3)
使用与针对中间体B所述的相同方法制备中间体B1、B2和B3。
中间体C
2-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯
在甲苯(15mL)中的2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸甲酯(1.12g,4.0mmol)和(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(1.189g,6.0mmol)的溶液用氩气清洗3min，然后顺序地加入Pd2(dba)3(366mg,0.4mmol)、Xantphos(463mg,0.8mmol)和t-BuONa(576mg,6.0mmol)。混合物用氩气再清洗半分钟。在氩气下，反应混合物在115℃搅拌2h。然后反应混合物冷却至室温并且减压除去溶剂。残留物用甲醇(20mL)稀释，然后滴加SOCl2(2mL)并且反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂甲醇并且将残留物溶解于水中，用NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。将粗产物溶解于甲酸(10mL)和甲醛(37%水溶液,1mL)中并且反应混合物回流搅拌1h。然后反应混合物冷却至室温并且减压除去溶剂。将残留物溶解于水中，用NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷中的20%甲醇)进行纯化从而得到368mg(30%)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.50(s,1H),7.91(d,1H),7.51(s,1H),7.33(d,1H),6.97(s,1H),4.40(s,1H),3.77(s,2H),3.72(s,3H),3.62(s,1H),3.56-3.41(m,2H),3.06(d,1H),2.72(d,1H),2.42(s,3H),2.11(d,1H),2.00(d,1H)。LCMS(方法A)：[MH]+=312,tR=1.218min。
中间体C1、C2、C3和C4
(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(C1)
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-乙酸甲酯(C2)
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-环丙烷甲酸甲酯(C3)
[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基]-乙酸甲酯(C4)
使用与针对中间体C所述的相同方法制备中间体C1至C4。
中间体D
2-(3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯
在甲苯(50mL)中的2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸甲酯(2.28g,8.14mmol)和4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)哌啶(2.63g,12.21mmol)的溶液用氩气清洗3min，然后顺序地加入Pd2(dba)3(745mg,0.814mmol)、Xantphos(942mg,1.628mmol)和t-BuONa(1.564g,16.28mmol)。混合物用氩气再清洗半分钟。在氮气下，反应混合物在115℃搅拌2h。然后反应混合物冷却至室温并且减压除去溶剂。残留物用甲醇(20mL)稀释，然后滴加SOCl2(3mL)并且反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂甲醇并且将残留物溶解于水中，用NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)进行纯化从而得到290mg(12%)的标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]+=301,tR=1.676min。
中间体E
2-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯
2-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)丙酸甲酯(E.i)
在室温，在四氯化碳(6mL)中的2-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-丙酸甲酯(380mg,1.51mmol)的溶液加入溴(0.17mL,3.30mmol)。带红色的反应混合物加热回流，然后冷却至室温。加入吡啶(0.3mL,3.71mmol)，并且反应混合物回流下加热1h。LCMS显示大多数起始材料被消耗。混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释。小心地加入饱和的NaHCO3水溶液，并且混合物用CH2Cl2萃取、干燥、浓缩和通过柱色谱法纯化从而得到291mg(58%产率)白色固体的标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]+=331,tR=2.61min。
2-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯(中间体E)
向在二烷(40mL)中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(841mg,4.04mmol)、2-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)丙酸甲酯(890mg,2.70mmol)、和碳酸钠(571mg,5.39mmol)的混合物加入水(3.5mL)，并且混合物通入氩气10min。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(220mg,0.270mmol)，并且反应混合物在100℃加热4h。LCMS显示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，连续地用饱和的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，干燥，浓缩，和通过柱色谱法纯化从而得到218mg的浅黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.10(s,1H),8.42(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.66-7.71(m,1H),4.29(q,1H),4.03(s,3H),3.74(s,3H),1.63(d,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=332,tR=2.28min。
中间体E1
2-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯
使用与针对中间体E所述的相同方法、从2-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(380mg,1.602mmol)起始制备中间体E1从而得到291mg的白色固体的2-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(E1.i)。LCMS(方法A)：[MH]+=331,tR=2.61min。1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(247mg,1.186mmol)、E1.i(250mg,0.791mmol)、和碳酸钠(168mg,1.582mmol)的混合物进行反应，从而得到218mg的浅黄色固体的标题化合物E1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.10(s,1H),8.40(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.67(d,1H),4.03(s,3H),3.94(s,2H),3.77(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=318,tR=2.31min。
中间体F
2-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯
向在二
烷(15mL)中的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(318mg,1.424mmol)、2-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(E1.i)(300mg,0.949mmol)、和碳酸钠(201mg,1.898mmol)的混合物加入水(1.5mL)，并且混合物通入氩气3min。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(78mg,0.095mmol)。反应瓶进行密封并且在100℃加热5h。LCMS显示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，连续地用饱和的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，干燥，浓缩，和通过柱色谱法纯化，从而得到244mg的灰色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.87(s,1H),8.25(s,1H),7.68(s,1H),3.95(s,2H),3.78(s,3H),2.50(s,3H),2.35(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=333,tR=2.44min。
中间体G
2-(3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯
在三颈烧瓶中将无水ZnCl2(1.68g,12.34mmol)溶解于干燥的脱气的NMP(2.0mL)中同时在N2下在100℃(油浴)加热，使所得到的溶液冷却至室温。烧瓶的1个颈与蒸馏装置相连。通过注射器向上述溶液加入环己基镁(在Et2O中2.0M)。反应是放热的并且Et2O被蒸发。在加入完毕后，粘稠的混合物在室温搅拌5min，然后升温至100℃，使Et2O完全蒸发从而得到不可搅拌的固体。在冷却至室温后，加入2-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(E1.i)(1.3g,4.11mmol)和四钯(475mg,0.411mmol)、NMP(3mL)，并且混合物在100℃加热1h。然后反应混合物冷却至室温并且将其倾入乙酸乙酯(20mL)和NaHCO3水溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。残留物通过柱色谱(在己烷中10%EtOAc)纯化，从而得到385mg(29%)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.87(s,1H),8.27(s,1H),7.78(d,1H),3.93(s,2H),3.76(s,3H),2.79(t,1H),2.05-1.94(m,4H),1.60-1.44(m,4H),1.38-1.27(m,2H)。LCMS(方法A)：[MH]+=320,tR=2.769min。
中间体I
3-巯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯
向在DMF(20ml)中的4-肼基苯甲酸甲酯(3g,17.84mmol)的溶液加入1,1'-硫代羰基二咪唑(3.18g,17.84mmol)。反应混合物在70℃搅拌7小时，在高压泵下浓缩直至一半的DMF溶剂蒸发，然后用CH2Cl2(20ml)稀释。所得到的混合物通过Biotage在硅胶快速色谱柱上用0-50%MeOH/CH2Cl2的梯度进行纯化，从而得到黄色粉末的3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(3.41g,16.24mmol,91%产率)。LCMS(方法B)：[MH]+=211,tR=1.42min。
中间体J
6-(苄氧基)-3-溴喹啉
乙酸喹啉-6-基酯(J.i)
在0℃向在DCM(50ml)中的喹啉-6-醇(4.5g,31.0mmol)和吡啶(3.01ml,37.2mmol)的溶液加入乙酰氯(2.65ml,37.2mmol)。然后混合物在室温搅拌8h。反应用饱和的NaHCO3淬灭并且混合物用DCM(30ml)萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤并且用无水MgSO4干燥，过滤和浓缩，从而得到标题化合物J.i(5.0g,68.9%产率)，其直接用于下一步骤。LCMS(方法B)：[MH]+=188,tR=1.64min。
乙酸3-溴喹啉-6-基酯(J.ii)
在0℃向在CCl4(100ml)中的J.i(5g,26.7mmol)和吡啶(6.48ml,80mmol)的溶液加入Br2(4.13ml,80mmol)。然后所得到的棕色混悬液在90℃加热3h。在冷却至室温后，混合物用DCM和水稀释。分离有机相并且用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱法用己烷/EA(从100%至90%)进行纯化，从而得到白色固体的标题化合物J.ii(3.2g,40.5%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.95(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,1H),7.74(d,1H),7.62(dd,1H),2.34(s,3H)。LCMS(方法B)：[MH]+=267,tR=2.29min。
3-溴喹啉-6-醇(J.iii)
在MeOH/H2O(5mL/3mL)中的J.ii(1g,3.76mmol)和K2CO3(1.04g,7.52mmol)的溶液在室温搅拌2小时。反应混合物减压下浓缩，从而得到粗固体，其进一步通过用水洗涤进行纯化，真空干燥，从而得到白色固体的标题化合物J.iii(760mg,产率86%)。LCMS(方法B)：[M+H]+=224,tR=2.29min。
6-(苄氧基)-3-溴喹啉(中间体J)
在丙酮(20mL)中的J.iii(760mg,3.39mmol)、苄基溴(0.44mL,3.73mmol)和K2CO3(563mg,4.07mmol)的溶液在室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过色谱法(用己烷中的20%EtOAc洗脱)纯化，从而得到白色固体的标题化合物(970mg,产率89%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm8.76(d,1H),8.23(d,1H),8.05(d,1H),7.49～7.34(m,6H),7.08(d,1H),5.20(s,2H).LCMS(方法B)：[M+H]+=314,tR=2.91min。
中间体Q1
三氟甲磺酸(S)-3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基酯
(S)-1-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(Q1.i)
在甲苯(4.5mL)中的中间体J(450mg,1.43mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(196mg,1.72mmol)、Pd2(dba)3(65.6mg,0.072mmol)、Xantphos(83mg,0.143mmol)和KOtBu(241mg,2.15mmol)的混合物通入氩气20min。所得到的混合物在110℃加热过夜。溶液冷却至室温并且在减压下除去溶剂。残留物用水稀释，用DCM萃取3次。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产物通过色谱法(用在DCM中的5%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(435mg,产率83%)。LCMS(方法B)：[M+H]+=348,tR=1.72min。
(S)-3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-醇(Q1.ii)
向在MeOH(10mL)中的Q1.i(435mg,1.43mmol)的溶液加入10%Pd/C(133mg,0.125mmol)。混合物在氢气氛围下反应过夜。所得到的混合物过滤。滤液在减压下浓缩，真空干燥，从而得到黄色固体的标题化合物(280mg，产率78%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm9.68(s,1H),8.29(d,1H),7.63(d,1H),6.90～6.87(m,3H),3.61～3.57(m,1H),3.53～3.49(m,1H),3.38～3.32(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.22-2.16(m,7H),1.85～1.80(m,1H)。
三氟甲磺酸(S)-3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基酯(中间体Q1)
在冰浴下，向在DCM(5mL)中的Q1.ii(280mg,0.979mmol)和吡啶(0.2mL,2.45mmol)的混悬液滴加Tf2O(0.15mL,1.96mmol)。反应在室温搅拌过夜，然后用饱和的NaHCO3淬灭并且在减压下浓缩。残留物用水稀释，用DCM萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产物通过色谱法(用在DCM中的5%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(130mg,产率46%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm8.65(d,1H),7.97(d,1H),7.83(s,1H),7.37(d,1H),7.24(s,1H),4.09～4.06(m,2H),3.66(t,1H),3.59(t,1H),3.44～3.38(m,1H),3.24～3.20(m,1H),2.90(宽峰,1H),2.26(s,6H),1.93～1.83(m,1H)。LCMS(方法B)：[M+H]+=390,tR=2.75min。
中间体Q2
三氟甲磺酸3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基酯
N-((6-(苄氧基)喹啉-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(Q2.i)
在二
烷(30mL)/H2O(3mL)中的中间体J(2.27g,7.25mmol)、三氟[(N,N-二乙基氨基)甲基]硼酸钾(1.4g,7.25mmol)、二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(332mg,0.36mmol)和碳酸铯(2.84g,8.70mmol)的混合物通入氩气20min。所得到的混合物在80℃加热并且搅拌3h。然后反应混合物冷却至室温，加入水并且用DCM萃取3次。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩和通过色谱柱(用DCM中的5%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(1.37g,产率59%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=321,tR=5.21min。
三氟甲磺酸3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基酯(中间体Q2)
向在MeOH(25mL)中的Q2.i(1.37g,4.28mmol)的溶液加入10%Pd/C(450mg,0.42mmol)。混合物在氢气氛围下搅拌过夜，过滤，减压浓缩和真空干燥，从而得到黄色固体的喹啉胺(530mg,产率50%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=321,tR=0.93min。在冰浴下，向在DCM(25mL)中的所得到的(3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-醇(530mg,2.38mmol)和吡啶(0.77mL,9.55mmol)的混悬液滴加Tf2O(0.81mL,4.78mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和的NaHCO3淬灭并且减压浓缩。残留物用水稀释，用DCM萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩和通过色谱柱(用DCM中的5%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物Q2(510mg,产率49%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=363,tR=1.71min。
中间体Q3至Q7
三氟甲磺酸3-(吗啉-4-基)-喹啉-6-基酯(Q3)
三氟甲磺酸3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基酯(Q4)
三氟甲磺酸3-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹啉-6-基酯(Q5)
三氟甲磺酸3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基酯(Q6)
三氟甲磺酸3-(吗啉-4-基甲基)-喹啉-6-基酯(Q7)
使用与针对Q1或Q2所述的相同方法从中间体J制备中间体Q3至Q7。
实施例的合成
实施例1(方法1A)
(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-丙酸酰肼(1.1)
向在MeOH(10mL)中的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-丙酸乙酯(中间体A1,2.8g,9.05mmol)混悬液加入肼水合物(2mL,64.3mmol)，然后混合物回流加热大约5h。溶液冷却至室温并且减压除去溶剂从而得到白色沉淀物。其用少量MeOH洗涤从而得到白色固体的标题化合物1.1(2.2g,产率83%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=296,tR=1.49min。
6-[1-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(1.2)
在n-BuOH(25mL)中的(1.1)(2.4g,8.13mmol)和3,6-二氯-哒嗪(1.816g,12.19mmol)的混悬液密封在微波瓶中并且在140℃加热大约2h。除去溶剂并且残留物通过硅胶色谱法(用DCM中的5%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物1.2(1.8g,产率57%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=390,tR=2.09min。
1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮(1.3)
在二
烷(10mL)中的(1.2)(400mg,1.026mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(720mg,1.026mmol)的混合物通入氩气大约20min，然后加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷并且进一步通气3min。所得到的混合物在90℃加热过夜。溶液冷却至室温并且用MeOH稀释和用HCl(3N)处理过夜。除去溶剂并且残留物通过色谱法进行纯化，从而得到黄色固体的酮1.3(80mg,产率18%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=398,tR=1.95min。
(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟(实施例1)
向在MeOH(3mL)中的(1.3)(30mg,0.075mmol)和羟胺(26.2mg,0.377mmol)混合物加入一滴HCl(1N)。其在室温搅拌过夜。在浓缩后，残留物通过制备HPLC进行纯化，从而得到棕色固体的标题化合物(15mg,48%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.5(s,1H),9.11(d,1H),8.41(d,1H),8.36(s,1H),8.23(d,1H),9.07(s,1H),7.92(d,1H),7.80(d,1H),7.71(dd,2H),5.03(q,1H),3.89(s,3H),2.13(s,3H),1.91(d,3H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=413,tR=2.16min。
实施例2
(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-乙基-肟
使用与实施例1的合成中所述的相同方法，通过使用等量的O-乙基羟胺替换羟胺制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(s,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,1H),8.06(s,1H),7.91(d,1H),7.81(s,1H),7.70(d,2H),5.04(m,1H),4.23(q,2H),3.89(s,3H),2.15(s,3H),1.92(s,3H),1.26(t,3H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=441,tR=2.49min。
实施例3
(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟
使用与实施例1的合成中所述的相同方法，通过使用等量的O-甲基羟胺替换羟胺制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(s,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.68(m,2H),5.4(q,1H),4.60(s,3H),3.89(s,3H),2.15(s,3H),1.92(s,3H).。LCMS(方法A)：[M+H]+=427,tR=2.36min。手性分离(方法C)提供对映异构体纯的化合物实施例3-(S)和实施例3-(R)。
实施例4
(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-环丙基甲基-肟
在MeOH(3mL)中的4.1(82mg,0.377mmol)和肼水合物(5.87μl,0.189mmol)的混合物回流加热大约3h。其进行过滤并且滤液与1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮(在实施例1中的化合物1.3,30mg,0.075mmol)和少量HCl(1M)合并。所得到的溶液在室温搅拌过夜。在浓缩后，残留物通过制备HPLC进行纯化，从而得到白色固体的标题化合物(13mg,产率37%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(s,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,1H),8.06(s,1H),7.91(d,1H),7.81(s,1H),7.70(m,2H),5.04(q,1H),4.04(m,2H),3.89(s,3H),2.17(s,3H),1.93(s,3H),1.16(m,1H),0.52(m,2H),0.30(m,2H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=467,tR=2.55min。手性分离(方法C)提供对映异构体纯的化合物实施例4-(S)和实施例4-(R)。
实施例5
(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-亚乙基]-肼
在MeOH(3mL)中的1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮(实施例1中的化合物1.3,164mg,0.755mmol)和肼水合物(0.012mL,0.377mmol)的混合物在室温搅拌过夜。在浓缩后，残留物通过制备HPLC进行纯化，从而得到白色固体的标题化合物(6mg,产率19%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,2H),7.91(d,1H),7.81(s,1H),7.74(d,1H),7.69(d,1H),7.48(s,2H),5.00(q,1H),3.90(s,3H),1.99(s,3H),1.91(s,3H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=412,tR=1.89min。
实施例6(方法1A)
(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟
[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙酸酰肼(6.1)
向在MeOH(30mL)中的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙酸乙酯(中间体A,6.8g,24.17mmol)的溶液加入肼水合物(2.68mL,72.5mmol)。其回流加热过夜。溶液冷却至室温。收集白色固体的标题化合物6.1(6g,88%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=282,tR=2.20min。
6-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(6.2)
将在n-BuOH(25mL)中的6.1(1.6g,5.71mmol)和3,6-二氯-哒嗪(1.28g,8.56mmol)的混悬液密封在微波瓶中并且在140℃加热大约2h。除去溶剂并且残留物通过硅胶色谱法(用DCM中的5%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(1.8g,产率57%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=376.1,tR=2.06min。
1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮(6.3)
在二
烷(20mL)中的6.2(1.6g,4.26mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(448mg,0.64mmol)的混合物通入氩气大约20min，然后加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(2.54mL,8.52mmol)并且其进一步通入氩气3min。所得到的混合物在90℃加热过夜。溶液冷却至室温并且用MeOH稀释和用HCl(3N)处理过夜。除去溶剂并且残留物通过色谱法进行纯化，从而得到黄色固体的酮6.3(1.0g,产率60%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=384,tR=1.91min。
1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟(实施例6)
向在MeOH(3mL)中的6.3(60mg,0.078mmol)的溶液加入O-甲基羟胺盐酸盐(6.53mg,0.078mmol)和一滴1N HCl。溶液在室温搅拌过夜。在浓缩后，残留物通过制备HPLC进行纯化，从而得到白色固体的标题化合物(12mg,产率37%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.13(s,1H),8.37(d,2H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.92(d,1H),7.74(s,1H),7.71(m,2H),4.74(s,2H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),2.24(s,3H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=413,tR=2.29min。
实施例7
(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
使用与实施例6的合成中所述的相同方法、从6.3、通过用等量的O-环丙基甲基-羟胺代替O-甲基羟胺制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.13(s,1H),8.38(d,2H),8.27(d,1H),8.07(s,1H),7.92(d,1H),7.83(s,1H),7.72(m,2H),4.74(s,2H),4.08(d,2H),3.90(s,3H),2.26(s,3H),1.21(m,1H),0.54(m,2H),0.33(m,2H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=453,tR=2.50min。
实施例8
(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-乙基-肟
使用与实施例6的合成中所述的相同方法、从6.3、通过用等量的O-乙基羟基羟胺代替O-甲基羟胺制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.13(s,1H),8.38(d,1H),8.27(1,2H),8.07(s,1H),7.92(d,1H),7.83(s,1H),7.76(m,2H),4.74(m,2H),4.29(q,2H),3.90(s,3H),2.19(s,3H),2.19(s,3H),1.23(t,3H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=427,tR=2.40min。
实施例9(方法2)
(E)-1-{3-[1-(3-吗啉-4-基甲基-喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
6-[N'-(2-喹啉-6-基-丙酰基)-肼基]-哒嗪-3-甲酸甲酯(9.1)
向在DCM(20mL)中的2-喹啉-6-基-丙酸(3.2g,15.9mmol)的溶液加入DIPEA(5.55mL,31.8mmol)、HATU(6.65g,17.49mmol)和6-肼基-哒嗪-3-甲酸甲酯(2.67g,15.9mmol)。然后混合物在室温搅拌大约1小时。混合物用DCM稀释并且用NaOH(1N)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥。然后进行过滤和浓缩和通过硅胶色谱法(用在DCM中的5%MeOH洗脱)纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(4.2g,产率75%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=408,tR=2.00min。
3-(1-喹啉-6-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(9.2)
在HOAc(25mL)中的9.1(4.2g,11.95mmol)的混悬液密封并且在100℃加热3小时。减压下除去溶剂。残留物用EA稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。水相用EA萃取2次。合并的有机相用无水MgSO4干燥，然后过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱法(用在DCM中3%MeOH洗脱)进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(3.1g,产率78%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=334,tR=1.75min。
3-[1-(3-溴-喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(9.3)
向在CCl4(200mL)中的9.2(2.5g,7.50mmol)的混悬液连续地加入吡啶(1.21mL,15.0mmol)和溴(0.58mL,11.25mmol)。然后混悬液回流加热2小时。在混悬液冷却下来之前，其通过硅胶进行过滤并且滤液进行浓缩。残留物通过色谱法进行纯化，从而得到棕色固体的标题化合物(1.1g,35%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=412/414,tR=2.36min。
3-[1-(3-溴-喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(9.4)
向在MeOH/H2O(15mL,v/v=5:1)中的9.3(1.1g,2.67mmol)的溶液加入LiOH(0.192g,3mmol)。混合物在室温搅拌过夜。然后加入N-甲基吗啉(0.293mL,2.67mmol)和HATU(1.02g,2.67mmol)和N,O,-二甲基胺盐酸盐(260mg,2.67mmol)。混合物在室温搅拌5小时。反应用水淬灭。水相用EA萃取并且合并的萃取物用无水MgSO4干燥。过滤并且残留物通过色谱法进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物(750mg，产率,64%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=441/443,tR=2.22min。
1-{3-[1-(3-溴-喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮(9.5)
在-78℃向在THF(5mL)中的9.4(150mg,0.340mmol)的溶液加入甲基碘化镁(1.360mL,4.08mmol)。在加入之后，混合物自然回暖至室温并且在该温度搅拌大约2.5小时。反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。减压除去THF。残留物用EA萃取3次。有机相用无水MgSO4干燥。过滤并且浓缩。所得到的固体(100mg,产率74%)不需进一步纯化就用于接下来的步骤。LCMS(方法A)：[M+H]+=396/398,tR=2.37min。
1-{3-[1-(3-溴-喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟(9.6)
向在MeOH(3mL)中的9.5(160mg,0.404mmol)和O-(环丙基甲基)羟胺(11.36mg,0.130mmol)的混合物加入一滴1N HCl，然后所得到的溶液在室温搅拌过夜。除去MeOH并且用水稀释。用饱和的NaHCO3水溶液将pH调节至弱碱性。水相用DCM:IPA(v/v=3:1)萃取3次。合并的萃取物用无水MgSO4干燥，然后过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱法进行纯化，从而得到棕色固体的标题化合物(100mg,53%)。LCMS(方法A)：[M+H]+=465/467,tR=2.81min。
1-{3-[1-(3-吗啉-4-基甲基-喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟(实施例9)
在THF/H2O(10:1)(4mL)中的9.6(60mg,0.103mmol)、(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(21.36mg,0.103mmol)、Pd2(dba)3(18.89mg,0.021mmol)、XPhos(19.64mg,0.041mmol)和Cs2CO3(67.2mg,0.206mmol)的混合物通入氩气大约10min。然后混合物在80℃加热20h。减压除去溶剂。残留物通过制备HPLC进行纯化，从而得到白色固体的标题化合物(6mg,11%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm.8.78(s,1H),8.24(d,1H),8.16(s,1H),7.92(m,2H),7.74(d,1H),7.68(d,1H),5.03(q,1H),4.05(d,2H),3.64(s,2H),3.56(m,4H),2.37(m,4H),2.03(s,3H),1.93(d,3H),1.18(m,1H),0.51(m,2H),0.31(m,2H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=486,tR=1.92min。
实施例10(方法3)
(E)-1-[3-(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
N-甲氧基-N-甲基-3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酰胺(10.1)
在DMF(1ml)中的三氟甲磺酸3-(吗啉-4-基)-喹啉-6-基酯(中间体Q3,100mg,0.276mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.145ml,0.828mmol)、Xantphos(35mg,0.061mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg,0.03mmol)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I,58mg,0.276mmol)的混合物通过在室温在N2中通气2min进行脱气。反应混合物在70℃搅拌30min。在冷却至室温后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg,0.552mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(85mg,0.552mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(145μL,0.828mmol)和N,O-二甲基羟胺(55mg,0.552mmol)。反应混合物在室温搅拌12h，用NaHCO3水溶液淬灭并且用CH2Cl2萃取。合并的有机层进行浓缩，借助Biotage通过快速硅胶色谱法使用0-10%MeOH/CH2Cl2的梯度进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物10.1(27mg,0.061mmol,22.0%产率)。LCMS(方法A)：[MH]+=452,tR=2.14min。
1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮(10.2)
在N2保护下在0℃向在THF(1.0mL)中的10.1(27mg,0.06mmol,非完全纯的)的溶液小心地加入甲基溴化镁(0.04mL,0.12mmol)溶液。反应混合物逐渐地回暖至室温并且保持搅拌4h，用NH4Cl水溶液淬灭并且用CH2Cl2萃取。合并的有机层进行浓缩，借助Biotage通过快速硅胶色谱法使用0-3%MeOH/CH2Cl2的梯度进行纯化，从而得到黄色固体的标题化合物10.2(10mg,0.025mmol,41%产率)。LCMS(方法A)：[MH]+=407,tR=2.27min。
(E)-1-[3-(3-吗啉-4-基-喹啉-6-基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟(实施例10)
向在MeOH(1ml)中的10.2(10mg,0.025mmol)的溶液加入羟胺盐酸盐(1.71mg,0.025mmol)。反应混合物在60℃搅拌5小时，蒸发溶剂并且收集黄色固体的作为盐酸盐的标题化合物(10.2mg,0.024mmol,98%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm12.3(s,1H),8.94(m,1H),8.39(d,1H),7.92(d,1H),7.87(m,2H),7.72(m,1H),7.56(m,1H),3.77(m,4H),3.32(m,4H),2.03(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=422,tR=2.36min。
实施例11(方法1B)
(E)-1-[3-(5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
2-(5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)乙酸甲酯(11.1)
在甲苯(20mL)中的2-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(E1.i)(1.0g,3.16mmol)和吗啉(469mg,5.38mmol)的溶液用氩气清洗3min，然后顺序地加入Pd2(dba)3(290mg,0.316mmol)、BINAP(591mg,0.949mmol)和t-BuONa(426mg,4.43mmol)。混合物用氩气再清洗半分钟。反应混合物在110℃在氩气下搅拌5h。然后反应混合物冷却至室温，加入水，然后产物用EtOAc萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥并且减压浓缩。残留物通过柱色谱法(在己烷中的33%EtOAc)进行纯化，从而得到195mg(19%)的标题化合物11.1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.81(s,1H),7.69(d,1H),7.62(s,1H),3.95-3.93(m,4H),3.90(s,2H),3.75(s,3H),3.33-3.31(m,4H)。LCMS(方法A)：[MH]+=323,tR=2.37min。
2-(5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)乙酰肼(11.2)
向在甲醇(5mL)中的11.1(195mg,0.605mmol)的溶液加入肼一水合物(1mL,20mmol)，并且反应混合物回流搅拌0.5h。减压除去溶剂，并且不进一步纯化就使用残留物(11.2)。LCMS(方法A)：[MH]+=323,tR=1.742min。
4-(6-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-5,7-二氟喹啉-3-基)吗啉(11.3)
在丁-1-醇(5mL)中的11.2(130mg,0.403mmol)和3,6-二氯哒嗪(72.1mg,0.484mmol)的溶液在微波辐射下在140℃搅拌6h。减压除去溶剂，并且残留物通过柱色谱法(在乙酸乙酯中的10%甲醇)进行纯化，从而得到132mg(79%)的棕色固体的标题化合物11.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.00(s,1H),8.45(d,1H),7.61(d,1H),7.53-7.49(m,2H),4.65(s,2H),3.80-3.79(m,4H),3.34-3.31(m,4H)。LCMS(方法A)：[MH]+=417,tR=2.387min。
1-(3-((5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮(11.4)
在1,4-二
烷(10mL)中的11.3(130mg,0.312mmol)的溶液用氩气清洗3min，然后顺序地加入PdCl2(PPh3)2(22mg,0.031mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(225mg,0.624mmol)。混合物用氩气再清洗半分钟。反应混合物在氩气下在110℃搅拌2h。然后反应混合物冷却至室温，加入3N HCl并且混合物再另外搅拌16h。加入水，用NaHCO3水溶液中和，然后产物用二氯甲烷萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。残留物通过柱色谱法(在乙酸乙酯中的10%MeOH)进行纯化，从而得到60mg(45%)的标题化合物11.4。LCMS(方法A)：[MH]+=425,tR=2.10min。
(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例11)
在甲醇(5mL)和HCl(4N,在1,4-二
烷中,0.1mL)中的11.4(60mg,0.141mmol)和羟胺盐酸盐(29.5mg,0.424mmol)的溶液在45℃搅拌3h。减压除去溶剂并且残留物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3水溶液中和，产物用二氯甲烷萃取。有机层进行合并，用Na2SO4干燥和减压浓缩。残留物通过柱色谱法(在二氯甲烷中的10%MeOH)进行纯化，从而得到33mg(53%)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(s,1H),8.97(d,1H),8.23(d,1H),7.73(d,1H),7.58(d,1H),7.46(d,1H),4.72(s,2H),3.80-3.78(m,4H),3.30-3.29(m,4H),2.16(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=440,tR=2.25min。
实施例12
(E)-1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
(E)-1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例12)
使用与实施例11的合成中所述的相同方法，由1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮(6.3)制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.27(s,1H),9.12(s,1H),8.38(d,2H),8.25(d,1H),8.07(s,1H),7.93(d,1H),7.83(s,1H),7.75-7.69(m,2H),4.74(s,2H),3.90(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=399,tR=2.025min。
实施例13
(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例11的合成中所述的相同方法，通过用中间体C1代替(11.1)来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.29(s,1H),8.81(d,1H),8.24(d,1H),7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.70(s,1H),7.51(dd,1H),7.46(d,1H),4.68(s,2H),3.78(t,4H),3.24(t,4H),2.21(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=404,tR=2.026min。
实施例14
(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例11的合成中所述的相同方法，通过用等量的中间体C1代替(11.1)来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.25(s,1H),8.79(s,1H),8.24(d,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.68(s,1H),7.49(d,1H),7.44(s,1H),4.67(s,2H),3.30(s,4H),2.49(m,4H),2.23(s,3H),2.21(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=417,tR=1.276min。
实施例15
(E)-1-(3-((3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与11.2和11.3的合成中所述的相同方法，由2-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体B)制备4-((6-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)甲基)吗啉(15.3)。LCMS(方法A)：[MH]+=395,tR=1.233min。
使用与11.4的合成中所述的相同方法，由15.3制备1-(3-((3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮(15.4)。LCMS(方法A)：[MH]+=403,tR=0.262min。
使用与实施例11的合成中所述的相同方法制备(E)-1-(3-((3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例15)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.44(s,1H),8.88(s,1H),8.07(d,2H),7.96(d,1H),7.87(s,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),4.79(s,2H),3.83-3.74(m,6H),2.55(sb,4H),2.36(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=418,tR=1.36min。
实施例16
(E)-1-(3-((3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-喹啉-6-基]-乙酸甲酯(中间体B1)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm12.56(sb,1H),8.87(s,1H),8.05(d,1H),7.97(s,1H),7.92(d,1H),7.83-7.74(m,3H),4.78(s,2H),3.70(s,2H),2.58(sb,8H),2.35(s,6H)。LCMS(方法A)：[MH]+=431,tR=1.27min.
实施例17
(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由(5,7-二氟-3-吗啉-4-基甲基-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(中间体B2)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.28(s,1H),8.93(s,1H),8.32(s,1H),8.23(d,1H),7.74-7.71(m,2H),4.75(s,2H),3.70(s,2H),3.57(sb,4H),2.40(sb,4H),2.14(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=454,tR=1.523min。
实施例18
(E)-1-(3-((3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由(3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)-乙酸甲酯(中间体B3)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm11.82(s,1H),8.84(d,1H),8.05(d,2H),7.90-7.79(m,3H),7.70(d,1H),4.76(s,2H),3.69(s,2H),2.48(sb,4H),2.35(s,3H),1.63(sb,4H),1.47(s,2H)。LCMS(方法A)：[MH]+=416,tR=1.624min。
实施例19
(E)-1-(3-((3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由2-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体C)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.46(s,1H),7.85(t,2H),7.59-7.57(m,2H),7.48(d,1H),6.90(s,1H),4.68(s,2H),4.40(s,1H),3.60-3.55(m,3H),3.46-3.44(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),1.99-1.97(m,2H)。LCMS(方法A)：[MH]+=429,tR=1.570min。
此处与实施例15中的方法不同，通过在180℃在微波辐射下搅拌在丁-1-醇(10mL)中的2-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)乙酰肼(320mg,1.028mmol)和3,6-二氯哒嗪(306mg,2.055mmol)的溶液7h来制备中间体化合物6-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉。减压除去溶剂，并且残留物通过柱色谱法(在二氯甲烷中的20%甲醇)进行纯化，从而得到284mg(68%)的相应的化合物(LCMS(方法A)：[MH]+=406,tR=1.828min)。
实施例20
(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由2-(3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体D)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.77(s,1H),8.19(d,1H),7.77(d,2H),7.67(s,1H),7.48-7.43(m,2H),4.65(s,2H),3.66-3.63(m,3H),2.98(t,2H),2.19(s,3H),1.86-1.83(m,2H),1.54-1.49(m,2H)。LCMS(方法A)：[MH]+=418,tR=1.970min。
此处与实施例15中的方法不同，通过在180℃在微波辐射下搅拌在丁-1-醇(10mL)中的2-(3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)乙酰肼(290mg,0.966mmol)和3,6-二氯哒嗪(288mg,1.931mmol)的溶液1h来制备中间体化合物1-(6-((6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)哌啶-4-醇。减压除去溶剂，并且残留物通过柱色谱法(在乙酸乙酯中的10%甲醇)进行纯化，从而得到230mg(60%)的相应的化合物。LCMS(方法A)：[MH]+=395,tR=1.879min。
实施例21-(S)和实施例21-(R)
(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例1的合成中所述的相同方法，通过由2-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸甲酯(中间体E)起始制备标题化合物。通过借助制备SFC(方法C)分离外消旋混合物(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例21,90mg,0.201mmol)而获得对映异构体。对于(S,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(21,10.1mg)的数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.22(s,1H),9.24(s,1H),8.46(d,2H),8.22(d,1H),8.15(s,1H),7.63-7.67(m,2H),5.24(q,1H),3.89(s,3H),2.02(d,3H),1.86(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=449,tR=2.32min。对于(R,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(21*,10.3mg)的数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.22(s,1H),9.24(s,1H),8.46(d,2H),8.22(d,1H),8.15(s,1H),7.63-7.67(m,2H),5.24(q,1H),3.89(s,3H),2.02(d,3H),1.86(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=449,tR=2.32min。
实施例22
(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例1的合成中所述的相同方法，通过由2-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体E1)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.37(s br,1H),9.27(s,1H),8.53(s,1H),8.48(s,1H),8.24(d,1H),8.18(s,1H),7.68-7.76(m,2H),4.76(s,2H),3.90(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=435,tR=2.21min。
实施例23
(E)-1-(3-((3-(3,5-二甲基异唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例1的合成中所述的相同方法，通过由2-(3-(3,5-二甲基异
唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体F)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.35(s br,1H),9.02(s,1H),8.49(s,1H),8.25(d,1H),7.73-7.81(m,2H),4.78(s,2H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=450,tR=2.47min。
实施例24、24-(R)和24-(S)
(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
3-(1-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(24.2)
使用针对中间体9.2的相同的方法制备中间体24.1。在室温，向在CCl4(20mL)中的3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(24.1,750mg,2.031mmol–与实施例9中的化合物9.2类似，由5,7-二氟-2-喹啉-6-基-丙酸起始而获得的)的溶液加入溴(0.21mL,4.06mmol)，并且反应混合物加热至回流。反应冷却至室温，并且滴加吡啶(0.41mL,5.08mmol)。反应加热至回流2h。混合物用CH2Cl2稀释，用饱和的NaHCO3水溶液中和，萃取，干燥，浓缩，和通过柱色谱法进行纯化，从而得到700mg的白色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.93(s,1H),8.53(s,1H),8.20(d,1H),7.72(d,1H),7.63(d,1H),5.34(q,1H),3.94(s,3H),2.18(d,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=449,tR=2.52min。
3-(1-(3-溴-5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酰胺(24.3)
向在THF(20mL)中的(24.2)(700mg,1.09mmol)的溶液加入LiOH(100mg,4.18mmol)，然后加入水(2mL)，并且反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示大多数起始原料被消耗。连续地加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(200mg,2.05mmol)、N-甲基吗啉(0.25mL,2.27mmol)、和HATU(1.00g,2.63mmol)，并且反应混合物在室温搅拌5h。加入K2CO3水溶液，并且反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，和通过柱色谱法、然后通过HPLC进行纯化，从而得到404mg的白色固体的标题化合物24.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.46(d,1H),7.76(d,1H),7.44(d,1H),5.26(q,1H),3.16(s,3H),3.15(s,3H),1.98(d,3H)。LCMS(方法A)：[MH]+=478,tR=2.34min。
3-(1-(3-乙酰基-5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酰胺(24.4)
在二
烷(10mL)中的24.3(100mg,0.21mmol)通入氩气3min，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(114mg,0.314mmol)、和PdCl2(PPh3)2(14.7mg,0.021mmol)。反应混合物在80℃加热3h。反应混合物用EtOAc稀释，用KF水溶液和盐水洗涤，干燥，和浓缩，从而不进一步纯化就使用。粗残留物用甲醇(10mL)稀释，并且加入3N HCl(2mL)，并且反应混合物在室温搅拌2h。LCMS显示反应完成。反应混合物通过HPLC进行纯化，从而得到50mg的黄色浆状的标题化合物24.4。LCMS(方法A)：[MH]+=441,tR=2.03min。
1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮(24.5)
在-78℃向在THF(15mL)中的To24.4(50mg,0.114mmol)加入甲基碘化镁(3N的THF溶液,0.378mL,1.135mmol)，反应混合物搅拌15min，并且使反应混合物自然地升至0℃。反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，干燥，浓缩，和通过柱色谱法进行纯化，从而得到28mg的黄色浆状的标题化合物24.5。LCMS(方法A)：[MH]+=412,tR=2.22min。
(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例24)
向在MeOH(5mL)中的24.5(50mg,0.122mmol)加入羟胺盐酸盐(40mg,0.576mmol)，并且反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成，混合物用1N NaOH调节直至pH8-9，浓缩，和通过柱色谱法进行纯化，从而得到30mg的白色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.22(s,1H),9.10(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,1H),7.64-7.67(m,2H),5.43(s,1H),5.24(q,1H),2.02(d,3H),1.85(s,3H),1.52(s,6H)。LCMS(方法A)：[MH]+=427,tR=2.27min。
通过制备SFC，使用方法C分离外消旋混合物，提供24S(S-异构体)和24R(R-异构体)。
实施例25
(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由2-(3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体G)起始和通过使用等量的O-乙基羟胺代替羟胺来制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.86(s,1H),8.26(s,1H),8.01(d,1H),7.79(d,2H),4.82(s,2H),4.44-4.42(m,2H),3.98-3.97(m,2H),2.79(t,1H),2.33(s,3H),2.01-1.93(m,5H),1.55-1.43(m,5H)。LCMS(方法A)：[MH]+=481,tR=2.673min。
实施例26
(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由2-(3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)乙酸甲酯(中间体G)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.28(s,1H),8.85(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),4.83(s,2H),2.76(t,1H),2.33(s,3H),2.00-1.92(m,5H),1.54-1.43(m,5H)。LCMS(方法A)：[MH]+=437,tR=2.748min。
实施例27
(E)-1-(3-({1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基]-环丙基}-[1,2,4]三唑[4,3-b]-哒嗪-6-基)-乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基]-环丙烷甲酸甲酯(中间体C3)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm11.95(s,1H),8.73(d,1H),7.89(dd,2H),7.73-7.69(m,2H),7.60(dd,1H),7.24(d,1H),3.36(sb,4H),2.77(sb,4H),2.48(s,3H),2.14(s,3H),1.82-1.80(m,2H),1.64-1.62(m,2H)。LCMS(方法A)：[MH]+=443,tR=1.740min。
实施例28
(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
使用与实施例10的合成中所述的相同方法，通过由三氟甲磺酸3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-6-基酯(中间体Q4)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm8.80(d,1H),8.17(d,1H),7.93(m,3H),7.86(m,1H),7.59(d,1H),3.59(m,4H),3.29(m,4H),2.83(s,3H),2.08(s,3H)。LCMS(方法B)：[M+H]+=436,tR=1.78min。
实施例29
(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
使用与实施例10的合成中所述的相同方法，通过由三氟甲磺酸3-(4-羟基哌啶-1-基)-喹啉-6-基酯(中间体Q5)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm9.07(d,1H),8.28(m,1H),8.25(d,1H),8.08(m,2H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),3.90(m,3H),3.29(m,2H),2.14(s,3H),2.04(m,2H),1.72(m,2H)。LCMS(方法B)：[M-H]-=434,tR=2.32min。
实施例30
(E)-1-(3-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
使用与实施例10的合成中所述的相同方法，通过由三氟甲磺酸3-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基酯(中间体Q6)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)δppm12.34(s,1H),8.55(d,1H),8.39(d,1H),7.85(m,1H),7.83(m,3H),7.43(d,1H),3.90(m,2H),3.57(m,1H),3.44(m,2H),2.04(s,3H),1.94(m,2H),1.43(s,2H)。LCMS(方法B)：[M+H]+=437,tR=2.39min。
实施例31
(E)-1-(3-((3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
使用与实施例10的合成中所述的相同方法，通过由三氟甲磺酸3-(吗啉-4-基甲基)-喹啉-6-基酯(中间体Q7)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I)起始制备标题化合物。H-NMR(400MHz,DMSO)δppm9.04(m,1H),8.57(d,1H),8.15(m,2H),8.04(m,2H),7.90(m,1H),4.61(s,2H),3.93(m,4H),3.36(m,4H),2.11(s,3H)。LCMS(方法B)：[M+H]+=437,tR=1.75min。
实施例32
(E)-1-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例10的合成中所述的相同方法，通过由三氟甲磺酸3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基酯(中间体Q2)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm9.01(d,1H),8.55(d,1H),8.20(m,2H),8.05(m,2H),7.87(d,1H),4.60(s,2H),3.25(m,4H),2.10(s,3H),1.42(m,6H)。LCMS(方法B)：[M+H]+=422,tR=1.71min。
实施例33
(E)-1-(3-((3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
使用与实施例10的合成中所述的相同方法，通过由三氟甲磺酸(S)-3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基酯(中间体Q1)和3-疏基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(中间体I)起始制备标题化合物。LCMS(方法B)：[M+H]+=449,tR=1.79min。
实施例34
(E)-1-{3-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮肟
使用与实施例15的合成中所述的相同方法，通过由[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基]-乙酸甲酯(中间体C4)起始制备标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.40(dd,2H),1.93(d,2H),2.21(s,3H),3.44(dd,2H),3.45-3.60(m,1H),3.88(d,2H),4.63(s,2H),6.18(d,1H),7.03(s,1H),7.32(d,1H),5.55(s,1H),7.68(d,1H),7.73(d,1H),8.24(d,1H),8.40(s,1H),12.26(s,1H)。LCMS(方法A)：[M+H]+=418,tR=2.03min。
本发明化合物的活性能够通过以下体外和体内方法进行评价。
1.C-Met酶试验
在如下的基于抗体的激酶磷酸化试验中对所举例的本发明化合物进行分析。
EPK c-MET描述试验：
建立针对c-MET受体酪氨酸激酶的EPK激酶试验，使用含有酶的胞质区的纯化的重组GST-融合蛋白。GST-c-MET(969-1390)通过亲合色谱法进行纯化。
激酶试验基于LanthaScreenTM技术。LanthaScreenTM是时间解析荧光共振能量转移(TR-FRET)的检测，使用镧系元素螯合物从而测量各种结合的配偶体之间的相互作用。在TR-FRET激酶试验中，长衰变期的镧系元素供体物质缀合到抗体上，该抗体特异性地结合用合适的受体荧光团标记的激酶反应的磷酸化产物。该抗体介导的相互作用使镧系元素供体和受体靠近以致共振能量转移能够发生，这导致可检测的FRET信号的增加。
激酶反应在384孔微量滴定板中以10.05μL的总反应容积进行。如在“化合物稀释液的制备”中所述的，用0.05μL每孔的合适试验浓度的试验化合物制备分析板。通过将5μL的ATP溶液与5μL的酶-底物混合物(由激酶和底物组成)合并来启动反应。在激酶反应中的最终浓度是25mMTris/HCl、1mM DTT、0.025%Tween20、10μM原钒酸钠、0.25%BSA、0.5%DMSO、10mM MgCl2、3mM MnCl2、2μM ATP、50nM荧光素-PolyEAY、和0.3nM酶。反应在室温孵化60分钟并且通过加入5μL的终止缓冲液(50mM EDTA、0.04%NP40、20mM Tris/HCl)来停止。随后，向终止的反应加入5μL的检测混合物(50mM Tris/HCl、2mM DTT、0.05%Tween20、20μM原钒酸钠、1%BSA、1nM Tb-PY20抗体)。在室温在暗处孵化45分钟后，在Perkinelmer Envision荧光读数器中对板进行测量。在全部分析中的化合物对酶活性的作用从线性进展曲线获得并且通常由一次读数确定(终点测定)。结果概括于下表1中。
因此，这些终点结果应当仅仅被视为活性范围的指示物，因为重复的测量能够导致大约2倍高或低的值。因此，本发明的“活性”化合物在其酶试验中具有小于5000nM、优选小于1000nM、更优选小于200nM和最优选小于10nM的IC50。
表1：本发明化合物的c-Met抑制活性
如所能够看到的，本发明的每一个举例的化合物在该酶试验中具有低于200nM的IC50。
2.GTL16细胞生存性试验：
GTL16细胞系来源于胃癌患者。由于基因扩增，GTL16表达高水平的c-Met受体酪氨酸激酶。GTL16的生长高度依赖于c-Met激酶活性；因此其用作监测c-Met激酶抑制剂的细胞活性的基于细胞的试验。
GTL16细胞在96孔板中以5000个细胞/孔/90μL在具有10%FBS和1%Pene.&Strep.的DMEM培养基中接种，并且在37℃在5%CO2保温箱中孵化过夜以贴壁。将化合物的10倍系列稀释液以10μL/孔加入到细胞。最终的试验体积是100μl/孔。试验板在37℃在5%CO2保温箱中孵化24小时。根据厂家所推荐的试验方案使用CellTiter Glo(Cat#G7573Promega)测量细胞的生存性。简略地，板在室温冷却10分钟并且将100μl的CellTiter Glo试剂加入到每一个孔中。板振荡10分钟。在来自Perkin Elmer的Envision中读取化学发光的光单位。所有试验一式三份。使用Spotfire软件计算IC50。
结果概括于下表2中。本发明的“活性”化合物在该酶试验中具有小于500nM、优选小于100nM、更优选小于20nM和最优选小于10nM的IC50。
表2：本发明的选择的化合物的c-Met抑制活性
每一个举例的化合物在该酶试验中具有低于500nM的IC50。
3.hPDE3试验
磷酸二酯酶-3(PDE3)是负责环核苷酸第二信使的调节的磷酸二酯酶家族的一员。人PDE3对cAMP和cGMP有高亲和性，并且分布于大范围的组织和细胞类型中。hPDE3的抑制剂可能用作血管收缩/舒张剂、抗血栓剂和抗炎剂(Komas等人1996)。抑制PDE3的物质最初被研究用于治疗心力衰竭、但其具有不希望的心律失常副作用(Dart R.C.,Medical Toxicology,第3版,708页;Lippincott2004)。
测量化合物对该酶的抑制潜能的PDE3试验是本领域中技术人员熟知的。例如，通过使用如[Hansen,R.S.和Beavo,J.A.,PNAS1982；79：2788-92]中所述的含氚化合物3HcAMP和3HcGMP，能够测量cAMP和cGMP水平。为了对由大量化合物组成的化合物库进行筛选，能够使用如[Bardelle,C.等人(1999)Anal.Biochem.275：148-155]中所述的基于微量滴定板的闪烁迫近分析法(SPA)。或者，使用可商业购买得到的SPA试剂盒(AmershamPharmacia)能够分析重组蛋白的磷酸二酯酶活性。针对PDE3的该试验例如记载于Kima等人(2004)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol14(9):2099-2103之中。用于测量c-Met抑制剂的PDE3抑制潜能的另一种PDE3试验记载于WO2010/138673中。
从人血小板分离人PDE3的可能的方法记载于Ito等人(1996)CellSignal.1996Dec;8(8):575-81之中。
在基于Amersham Pharmacia Biotech的磷酸二酯酶(PDE)[3H]-腺苷3’,5’环磷酸酯([3H]cAMP)闪烁迫近分析法(SPA)的试验中，针对其抑制人PDE3的能力筛选式I的化合物。试验基于通过人血小板PDE3使[3H]cAMP水解为[3H]5’-腺苷单磷酸酯(5’-AMP)。在硫酸锌存在下，[3H]5’-AMP特异性地被硅酸钇SPA小珠捕获。当[3H]5’-AMP结合到小珠上时发射β-粒子，并且激发邻近的小珠中的荧光基团，因此产生光。游离的[3H]cAMP不激活闪烁体，因为未结合的放射性距离闪烁体太远释放，因此不产生光。
材料
●Optiplate和TopSeal-S(Canberra Packard)
●人血小板PDE3(从人血小板部分纯化)–实施人血小板PDE3活性的滴定曲线从而优选出试验中所需的hPDE3的浓度。
●硅酸钇SPA小珠和[3H]cAMP(Amersham)
●Tris碱、氯化镁、乙二胺四乙酸(二钠盐)、牛血清白蛋白BSA和cAMP(Sigma)
溶液和缓冲液：
●试验缓冲液：
将7.56g Tris碱溶解于大约800mL蒸馏水中并且用1M盐酸将pH调节至7.5。加入10.3mL1M氯化镁和4.25mL0.5M EDTA。用蒸馏水制备溶液至1L并且在4℃贮存。在使用之日，取出18mL的上述溶液并且将2mL5mg/ml BSA加入其中。
●酶缓冲液：pH7.5的10mM Tris-HCl，1mM EDTA
●硅酸钇SPA小珠：在28mL蒸馏水中重构1瓶，并且在4℃贮存。
分析
在Optiplate(Canberra Packard)的100μL每孔的最终容积中进行分析。
将溶解于DMSO/蒸馏水中的10μL每份的试验化合物置于Optiplate板的孔中，然后加入80μL‘试验混合物’(使用试验缓冲液将5.5μL[3H]cAMP和88μL“冷的”cAMP稀释至8.8mL)。通过加入10μL hPDE3(使用酶缓冲液将50μL hPDE3储备液稀释50倍至2.5mL)启动反应。板在室温孵化30min，然后通过向所有孔加入50μL硅酸钇SPA小珠(预热至室温)而终止反应。板在室温孵化至少15min。板根据制造商的说明使用TopSeal-S进行密封并且使用Packard TopCount计数，每一个孔计数1分钟。使用非线性回归确定IC50值。
某些举例的化合物的结果概括于下表3中。本发明化合物在该酶试验中优选具有高IC50值，优选大于500nM、更优选大于1μM、更优选大于10μM和最优选大约30μM。
表3：本发明选择的化合物的PDE3抑制活性
如所能够看到的，每一个举例的化合物在该酶试验中具有高于1μM的IC50。
本发明的某些优选的化合物具有良好的体内暴露量和/或具有有利的溶解度性质。测定生物利用度、药物代谢动力学曲线和溶解度的试验是本领域中熟知的。
本发明的某些优选的化合物在体内产生代谢产物，其本身具有有利的溶解度性质，从而避免或限制不期望的体内作用。
本发明的优选的化合物是代谢稳定的，和/或产生在体内没有不期望的作用的代谢产物。例如，所形成的代谢产物对正常的肾功能不干扰或干扰有限。
使用不超出常规的实验，本领域的技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体实施方案和方法的许多等同方案。这些等同方案也包含在以下权利要求的范围内。
Claims (28)
1.式(I)的化合物
其中
Q是O、NH或N(C1-C4)-烷基，
A是选自i或ii的基团：
其中
R6是氢、氘、OH、甲基或卤素；
R7是氢、氘、卤素、或(C1-C3)烷基,其中所述的(C1-C3)烷基任选地被1个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代；
或者R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基，其中所述的环丙基任选地被甲基取代；
n是0、1或2；
R1是氢、NH2或(C1-C4)烷基,其中所述的(C1-C4)烷基任选地被1个或多个独立地选自OH、NH3和卤素的取代基取代；
R2是
●氢，
●(C1-C4)烷基，其中所述的(C1-C4)烷基任选地被1个或多个独立地选自卤素、羟基和甲氧基的取代基取代，或者
●-(C0-C2)烷基(C3-C6)环烷基；
R3和R4独立地选自H和卤素；
R5是
●-(C0-C3)烷基-杂环基1，
●-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，
●-NR8R9，或
●被1个或多个OH取代或被-N((C1-C3)烷基)2取代的(C1-C3)烷基，
其中杂环基1是4、5、6、7或8元饱和的、不饱和的或部分不饱和的单或二环基团，其包含1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1和环O原子的总数不超过1，和其中杂环基任选地被1或2个独立地选自–OH、-CONH2、(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2和–NH2的取代基取代，
R8是氢或(C1-C3)烷基,
和R9是(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环基2，其中杂环基2是5或6元饱和的或部分不饱和的单环基团，其包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，和其任选地被–OH或(C1-C3)烷基取代，
或其可药用的盐；
条件是化合物不是(E)-1-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟。
2.如权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中
R5是
●-(C0-C3)烷基-杂环基1，
●-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，或者
●被1个或多个OH取代的(C1-C3)烷基，
其中杂环基1是4、5、6、7或8元饱和的、不饱和的或部分不饱和的单或二环基团，其包含1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1和环O原子的总数不超过1，和其中杂环基1任选地被1或2个独立地选自–OH、–NH2、-N((C1-C3)烷基)2、-CONH2、和(C1-C3)烷基的取代基取代。
3.如权利要求1或2中所述的化合物或其可药用的盐，其中Q是–O–和R1是甲基。
4.如权利要求1-3的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R2是氢、环丙基甲基-、乙基、甲基或2-羟基乙基。
5.如权利要求4中所述的化合物或其可药用的盐，其中R2是氢。
6.如权利要求1-5的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中A是
其中R6是氢和R7是氢或甲基，或
R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
7.如权利要求6中所述的化合物或其可药用的盐，其中R6和R7都是氢。
8.如权利要求1-5的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中A是–S–。
9.如权利要求1-8的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4独立地选自氢和氟。
10.如权利要求1-9的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是-NR8R9,其中R8是氢或甲基，和R9是环己基或任选地被甲基取代的杂环基2。
11.如权利要求10中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是-NR8R9，其中R8是氢和R9是哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，两者都任选地被甲基取代。
12.如权利要求1-9的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是-(C0-C3)烷基-杂环基1、或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基，其中杂环基1是5、6、7或8元饱和的、不饱和的或部分不饱和的单或二环基团，其包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1和环O原子的总数不超过1，且其中杂环基1任选地被1或2个(C1-C3)烷基基团或者1个-N((C1-C3)烷基)2、–NH2或–OH基团取代。
13.如权利要求1-9的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是-(C1-C3)烷基-杂环基1、或-(C0-C3)烷基-(C3-C8)环烷基,其中杂环基1是5、6、7或8元饱和的、不饱和的或部分不饱和的单或二环基团，其包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1和环O原子的总数不超过1，和其中杂环基1任选地被1或2个(C1-C3)烷基基团或者1个-N((C1-C3)烷基)2、–NH2或–OH基团取代。
14.如权利要求12中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1或-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基，其中杂环基1选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,6-二氢-2H-吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
唑基、
唑基、
唑啉基、唑烷基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、二氢-1H-吡咯基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基和硫杂氮杂环庚烷基，和其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个-N((C1-C3)烷基)2、–NH2或–OH基团取代。
15.如权利要求13中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1，且杂环基1选自3,6-二氢-2H-吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、吡咯烷-1-基、噻唑烷-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、奎宁环-1-基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、H-异
唑-2-基、
唑-3-基、
唑烷-3-基、异噻唑-2-基、噻唑-3-基、吡啶-1-基、哒嗪-1-基、嘧啶-1-基、吡嗪-1-基、二氢-吡咯-1-基、氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、氧杂氮杂环庚烷-3-基和硫杂氮杂环庚烷-3-基，其中杂环基1任选地被1或2个甲基基团或1个-N((C1-C3)烷基)2、–NH2或–OH基团取代。
16.如权利要求11-15的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5是–CH2-杂环基1。
17.如权利要求11-16的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中杂环基1不是4-甲基-哌嗪-1-基。
18.如权利要求1和11-17的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其中R5选自吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、3,5-二甲基-异
唑-4-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、3-二甲氨基-吡咯烷-1-基和4-羟基哌啶-1-基。
19.如权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中
Q是O或NH，
A选自i或ii’：
其中
R6是氢；
R7是氢或甲基；
或者R6和R7与其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R1是甲基；
R2是
●氢,
●(C1-C2)烷基，其中所述的(C1-C2)烷基任选地被羟基取代，或者
●-CH2-环(C3-C4)烷基；
R3和R4独立地选自氢和氟；
R5是
●杂环基1，
●-CH2-杂环基1，
●-(C0-C1)烷基-(C3-C6)环烷基，
●-NR8R9，或
●被1个或多个OH或者被-N((C1-C3)烷基)2取代的(C1-C3)烷基，
其中
杂环基1是吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、1H-吡唑-4-基、异唑-4-基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基、吡咯烷-1-基，和其中杂环基1任选地被1个或2个甲基基团或1个–N(CH3)2或1个–OH基团取代，
R8是氢或(C1-C3)烷基，
和R9是(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、或杂环基2，其中杂环基2是哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其任选地被甲基取代。
20.如权利要求2中所述的化合物或其可药用的盐，其中
Q是–O–，
R1是甲基，
R2是氢，
A是–CH2–或–S–，
R3和R4独立地选自氢和氟，
R5是-(C0-C1)烷基-杂环基1,其中杂环基1选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、异
唑基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基和吡咯烷基，且其中杂环基1任选地被1个或2个甲基基团或1个–N(CH3)2或1个–OH基团取代。
21.如权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中化合物选自：
1)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
2)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-乙基-肟
3)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟
4)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-环丙基甲基-肟
5)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-亚乙基]-肼
6)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟
7)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
8)(E)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-乙基-肟
9)(E)-1-{3-[1-(3-(吗啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-环丙基甲基-肟
10)(E)-1-[3-(3-(吗啉-4-基)喹啉-6-基硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
11)(E)-1-[3-((5,7-二氟-3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]-乙酮肟
12)(E)-1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
13)(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
14)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
15)(E)-1-(3-((3-吗啉-4-基-甲基-喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
16)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
17)(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
18)(E)-1-(3-((3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
19)(E)-1-(3-((3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
20)(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
21)(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
22)(E)-1-(3-((5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
23)(E)-1-(3-((3-(3,5-二甲基异
唑-4-基)-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
24)(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
25)(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮O-2-羟基乙基肟
26)(E)-1-(3-((3-环己基-5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟，
27)(E)-1-(3-({1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹啉-6-基]-环丙基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟,
28)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
29)(E)-1-(3-((3-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
30)(E)-1-(3-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
31)(E)-1-(3-((3-((吗啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)-乙酮肟
32)(E)-1-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，
33)(E)-1-(3-((3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，和
34)(E)-1-{3-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基}-乙酮肟。
22.如权利要求1-21的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其用作药物。
23.如权利要求1-21的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐，其用于治疗1种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的疾病。
24.如权利要求23中所述的化合物或其可药用的盐，其用于治疗增殖性疾病或炎症。
25.药物组合物，其包含如权利要求1-21的任意一项中所述的式(I)化合物或其可药用的盐，和至少1种可药用的载体和/或稀释剂和任选的1种或多种其他的治疗剂。
26.如权利要求1-21的任意一项中所述的式(I)化合物或其可药用的盐，其与1种或多种另外的治疗活性剂联合。
27.如权利要求1-21的任意一项中所述的化合物或其可药用的盐在制备治疗1种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
28.治疗c-Met相关的病症或状况的方法，其包含向对其有需要的个体给予有效量的如权利要求1-21的任意一项中所述的式(I)化合物或其可药用的盐。
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