TWI448460B - 喹噁啉－及喹啉－甲醯胺衍生物 - Google Patents

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Description

喹噁啉-及喹啉-甲醯胺衍生物
本發明係關於下文所示之式(I)喹啉/喹噁啉-甲醯胺衍生物(包括其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物)；其製備方法；包含式(I)化合物之醫藥組合物，視情況於組合配對物存在下；式(I)化合物在關於治療人類或動物身體(特別是關於增生疾病)之方法中之應用；式(I)化合物於治療此種疾病之藥劑製造上之用途。
蛋白質激酶(PK)為會在細胞蛋白質中催化專一絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基之磷醯化作用之酵素。受質蛋白質之此等轉譯後改質物，係充作調節細胞增生、活化作用及/或分化之分子開關。迷行或過度PK活性已被發現於許多疾病狀態中，包括良性與惡性增生病症。在許多情況中，已能夠於活體外及在許多情況中為活體內，利用PK抑制劑治療疾病，譬如增生病症。此等激酶大部份係落在兩組群中，對於使絲胺酸與蘇胺酸磷醯基化專一者，與對於使酪胺酸磷醯基化專一者。此外，一些激酶，被稱為"雙重專一性"激酶，係能夠使酪胺酸以及絲胺酸/蘇胺酸殘基磷醯基化。
WO2006/000420(特別是第1-8頁)係揭示關於PK之細節、其作用模式及欲被治療病症或症狀之關聯性。此文件亦揭示可用於治療蛋白質激酶依賴性疾病之雜芳基芳基脲類。再者，WO03/023004與WO02/102972係揭示由於FGFR3突變型所造成之病症。再者，WO05/118580係一般性地揭示可作為HIV抑制劑使用之喹啉衍生物。在其中涉及蛋白質激酶之此等文件及其中引述之參考資料中，可合理地預期迷行活性之調制(尤其是此種激酶活性之抑制)可使用於此文件中所提及之疾病中。
雖然揭示於上文所引用文件中之分子被認為是具活性；但其顯示某些缺點。因此對於能夠阻斷迷行構成受體蛋白酪胺酸激酶活性，特別是FGFR活性，藉以尋求解決與上述突變型有關聯之臨床表象，及調制各種生物學功能之經改良(例如高度地親和性及/或選擇性)分子，有未達到之需求。鑒於大數目之蛋白質激酶抑制劑，與眾多之增生及其他PK-相關疾病，一直存有需要以提供新穎化合物種類，其可作為PK抑制劑使用，且因此用於治療此等蛋白質酪胺酸激酶(PTK)相關之疾病。特別需要者為新穎種類之藥學上有利之PK抑制化合物。
因此，於第一方面，本發明係關於式(I)化合物， 其中X表示N或CH；R1 表示氫，鹵素，烷基，被飽和雜環基取代之烷基，該雜環基係為未經取代或被烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基，烷氧基，經取代之烷氧基，其中取代基係選自鹵基與烷氧基所組成之組群；R2 表示氫，鹵素，烷基，被飽和雜環基取代之烷基，該雜環基係為未經取代或被烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：烷基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基，烷氧基，經取代之烷氧基，其中取代基係選自鹵基與烷氧基所組成之組群；A表示芳基或雜芳基；B表示芳基或雜芳基；RA1 表示氫或不為氫之取代基；RA2 表示直接鍵結或烷二基；RB1 表示氫或不為氫之取代基；RB2 表示直接鍵結或胺基羰基；m表示選自0至3之整數；n表示選自0至5之整數；或其鹽、溶劑合物、酯、N-氧化物。
本發明可參考下文說明而更充分地明瞭，包括下文術語詞彙解釋與最終實例。於本文中使用之"包括"、"含有"及"包含"術語，係以其開放、非限制性意義使用於本文中。
本文所予之任何化學式係意欲表示具有藉由結構式所描繪結構之化合物，以及某些變型或形式。特定言之，本文所予任何化學式之化合物可具有不對稱中心，因此係以不同對掌異構形式存在。若至少一個不對稱碳原子存在於式(I)化合物中，則此種化合物可以光學活性形式或以光學異構物之混合物形式，例如以外消旋混合物之形式存在。所有光學異構物及其混合物，包括外消旋混合物，係為本發明之一部份。因此，本文所予之任何特定化學式係意欲表示外消旋物、一或多種對掌異構形式、一或多種非對映異構形式及其混合物。再者，某些結構可以幾何異構物(意即順式與反式異構物)、以互變異構物或以非向性異構物存在。此外，本文所予之任何化學式係意欲表示此種化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物，以及其混合物。
本文所予之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標識形式以及以同位素方式標識之形式。以同位素方式標識之化合物具有藉由本文所予化學式描繪之結構，惟一或多個原子係被具有經選擇原子質量或質量數之原子置換。可被併入本發明化合物中之同位素之實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，譬如個別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、3l P、32 P、35 S、36 Cl、125 I。各種以同位素標識之本發明化合物，例如於其中併入放射性同位素譬如3 H、13 C及14 C者。此種以同位素方式標識之化合物可用於代謝研究(較佳係以14 C)，反應動力學研究(以例如2 H或3 H)，偵測或成像技術，譬如陽電子發射局部X射線檢法(PET)或單一光子發射計算之局部X射線檢法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢測，或病患之放射性治療。特定言之，18 F或經標識化合物對於PET或SPECT研究可為特佳。再者，以較重質同位素取代，譬如氘(意即2 H)，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量。以同位素方式標識之本發明化合物及其前體藥物可一般性地藉由進行下文所述圖式中或實例與製備中所揭示之程序製成，其方式是以容易取得之以同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。
當指稱本文所予之任何化學式時，得自關於所指定變數之可能物種清單之特定部份基團之選擇，並不意欲界定關於出現在別處之變數之部份基團。換言之，在變數出現超過一次之情況下，得自所指定清單之物種選擇係與關於化學式中別處之相同變數之物種選擇無關(其中在上文或下文被特徵鑒定為較佳之具體實施例中之一或多個，至高達所有更一般措辭，可被更特定之定義置換，因此個別導致本發明之更佳具體實施例)。
無庸贅述的是，取代基係僅在其中其係為化學上可行之位置處，熟諳此藝者係能夠決定(實驗上或理論上)何種取代可行，而何者不可行，無需不適當費力。例如，具有自由態氫之胺基或羥基可為不安定，若經結合至具有不飽和(例如烯烴)鍵結之碳原子時。此外，當然應明瞭的是，如上文列示之取代基可本身被任何取代基取代，接受前文所提及對適當取代之限制，如由熟練人員所明瞭。
在使用複數形式(例如此等化合物、此等鹽)之情況下，其係包括單數(例如單一化合物、單一鹽)。"一種化合物"並未排除(例如在醫藥配方中)超過一種式(I)化合物(或其鹽)係存在。
式(I)化合物之酸加成鹽較佳為藥學上可接受之鹽。此種鹽係為此項領域中所已知。
下述一般定義將適用於本專利說明書中，除非另有指明：鹵素(或鹵基)係表示氟、溴、氯或碘，特別是氟、氯。鹵素取代之基團與部份基團，譬如被鹵素取代之烷基(鹵烷基)，可被單-,多-或全-鹵化。
雜原子 為碳與氫以外之原子，較佳為氮(N)、氧(O)或硫(S)。
字首"低碳" 或"C1 -C7 "係表示具有至高且包含最大為7個，尤其是至高且包含最大為4個碳原子之基團，於討論中之基團為線性或分枝狀，具有單一或多重分枝。
"烷基" 係指直鏈或分枝鏈烷基，較佳係表示直鏈或分枝鏈C1-12 烷基，特佳係表示直鏈或分枝鏈C1-7 烷基；例如甲基、乙基、正-或異丙基、正-,異-,第二-或第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一基、正-十二基，其中特佳為甲基、乙基、正-丙基、異丙基及正-丁基與異丁基。烷基可為未經取代或經取代。舉例之取代基包括但不限於羥基、烷氧基、鹵素及胺基。經取代烷基之實例為三氟甲基。環烷基亦可為對烷基之取代基。此種情況之實例為部份基團(烷基)-環丙基或烷二基-環丙基，例如-CH2 -環丙基。C1 -C7 -烷基較佳為烷基，具有從(且包含)1至高達(且包含)7，較佳為從(且包含)1至(且包含)4，且係為線性或分枝狀；低碳烷基較佳為丁基，譬如正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基，丙基，譬如正-丙基或異丙基，乙基，或較佳為甲基。
其他基團，例如"烷氧基"、"烷氧烷基"、"烷氧羰基"、"烷氧羰基烷基"、"烷基磺醯基"、"烷基亞磺醯基"、"烷胺基"、"鹵烷基"之各烷基部份，係具有如上文所提及"烷基"定義中所述之相同意義。
"烷二基" 係指直鏈或分枝鏈烷二基。其較佳係表示直鏈或分枝鏈C1-12 烷二基，特佳係表示直鏈或分枝鏈C1-6 烷二基；例如甲烷二基(-CH2 -)、1,2-乙烷二基(-CH2 -CH2 -)、1,1-乙烷二基((-CH(CH3 )-)、1,1-,1,2-,1,3-丙烷二基及1,1-,1,2-,1,3-,1,4-丁烷二基，其中特佳為甲烷二基、1,1-乙烷二基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基。烷二基可如關於烷基所定義經取代或未經取代，較佳為未經取代。
"環烷基" 係指飽和或部份飽和、單環狀、稠合多環狀或螺多環狀碳環，每碳環具有3至12個環原子。環烷基之說明例包括下列部份基團：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可為未經取代或經取代；舉例之取代基係提供在關於烷基之定義中。
"芳基" 係指芳族同環族環系統，具有6或更多個碳原子；芳基較佳為芳族部份基團，具有6至14個環碳原子，更佳係具有6至10個環碳原子，譬如苯基或萘基，較佳為苯基。芳基可為未經取代，或被一或多個，較佳為至高三個，更佳為至高兩個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：如下文所述之未經取代或經取代之雜環基，尤其是四氫吡咯基，譬如四氫吡咯并，酮基四氫吡咯基，譬如酮基四氫吡咯并，C1 -C7 -烷基-四氫吡咯基，2,5-二-(C1 -C7 烷基)四氫吡咯基，譬如2,5-二-(C1 -C7 烷基)-四氫吡咯并，四氫呋喃基、硫苯基、C1 -C7 -烷基四氫吡唑基、吡啶基、C1 -C7 -烷基六氫吡啶基、六氫吡啶基，被胺基或N-單-或N,N-二-[低碳烷基、苯基、C1 -C7 -烷醯基及/或苯基-低碳烷基]-胺基取代之六氫吡啶基，經由環碳原子結合之未經取代或N-低碳烷基取代之六氫吡啶基，六氫吡基、低碳烷基六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基或S,S-二酮基硫代嗎福啉基；C1 -C7 -烷基、胺基-C1 -C7 -烷基、N-C1 -C7 -烷醯胺基-C1 -C7 -烷基、N-C1 -C7 -烷磺醯基-胺基-C1 -C7 -烷基、胺甲醯基-C1 -C7 -烷基、[N-單-或N,N-二-(C1 -C7 -烷基)-胺甲醯基]-C1 -C7 -烷基、C1 -C7 -烷亞磺醯基-C1 -C7 -烷基、C1 -C7 -烷磺醯基-C1 -C7 -烷基、苯基、萘基，單-至三-[C1 -C7 -烷基、鹵基及/或氰基]-苯基，或單-至三-[C1 -C7 -烷基、鹵基及/或氰基]-萘基；C3 -C8 -環烷基、單-至三-[C1 -C7 -烷基及/或羥基]-C3 -C8 -環烷基；鹵基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、(低碳烷氧基)-低碳烷氧基-低碳烷氧基、鹵基-C1 -C7 -烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低碳烷氧基；胺基-C1 -C7 -烷氧基、低碳烷醯氧基、苯甲醯氧基、萘甲醯氧基、甲醯基(CHO)、胺基、N-單-或N,N-二-(C1 -C7 -烷基)-胺基、C1 -C7 -烷醯胺基、C1 -C7 -烷磺醯基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基，例如；苯基-或萘基-低碳烷氧基羰基，譬如苄氧羰基；C1 -C7 -烷醯基，譬如乙醯基、苯甲醯基、萘甲醯基、胺甲醯基、N-單-或N,N-二取代之胺甲醯基，譬如N-單-或N,N-二取代之胺甲醯基，其中取代基係選自低碳烷基、(低碳烷氧基)-低碳烷基及羥基-低碳烷基；甲脒基、胍基、脲基、甄基、低碳烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-低碳烷硫基、低碳烷基-苯硫基、低碳烷基-萘基硫基、鹵素-低碳烷基巰基、磺酸基(-SO3 H)、低碳烷磺醯基、苯基-或萘基-磺醯基、苯基-或萘基-低碳烷基磺醯基、烷基苯基磺醯基，鹵素-低碳烷基磺醯基，譬如三氟甲烷磺醯基；磺醯胺基、苯并磺醯胺基、疊氮基，疊氮基-C1 -C7 -烷基，尤其是疊氮基甲基、C1 -C7 -烷磺醯基、胺磺醯基、N-單-或N,N-二-(C1 -C7 -烷基)-胺磺醯基、嗎福啉基磺醯基、硫代嗎福啉基磺醯基、氰基及硝基；其中上文所提及作為經取代烷基(或亦為本文中所提及之經取代芳基、雜環基等)之取代基或取代基之一部份之各苯基或萘基(亦在苯氧基或萘氧基中)係本身為未經取代，或被一或多個，例如至高三個，較佳為1或2個取代基取代，取代基獨立選自鹵基，鹵基低碳烷基，譬如三氟甲基，羥基、低碳烷氧基、疊氮基、胺基、N-單-或N,N-二-(低碳烷基及/或C1 -C7 -烷醯基)-胺基、硝基、羧基、低碳烷氧基羰基、胺甲醯基、氰基及/或胺磺醯基。
"雜環基" 係指雜環基，其係為不飽和(=帶有最高可能之共軛雙鍵數在環中)、飽和或部份飽和，且較佳為單環狀，或於本發明之較廣義方面，為雙環狀、三環狀或螺環狀環；及具有3至24個，更佳為4至16個，最佳為5至10個，而最佳為5或6個環原子；結合環較佳係具有4至12個，尤其是5至7個環原子。雜環狀基團(雜環基)可為未經取代，或被一或多個，尤其是1至3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：上文關於經取代烷基所定義之取代基，及/或選自一或多個下列取代基：酮基(=O)、硫基(=S)、亞胺基(=NH)、亞胺基-低碳烷基。再者，雜環基係尤其是選自下列組成之組群之雜環基：環氧乙烷基、一氮四圜、一氮三圜基、氮丙啶基、1,2-氧硫伍圜基、噻吩基(=硫苯基)、呋喃基、四氫呋喃基、哌喃基、硫代哌喃基、噻嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、烯基、2H-吡咯基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、四氫咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡基、四氫吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗒基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、(S-酮基或S,S-二酮基)-硫代嗎福啉基、吲基、一氮七圜烷基，二氮七圜烷基，尤其是1,4-二氮七圜烷基，異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、呔基、啶基、喹噁基、喹唑啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啶基、啡啉基、呋呫基、啡基、啡塞基、啡噁基、烯基、異基、基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基及2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基，此等基團之每一個係為未經取代，或被一或多個，較佳為至高三個取代基取代，取代基選自上文關於經取代芳基所提及者，及/或選自一或多個下列取代基：酮基(=O)、硫基(=S)、亞胺基(=NH)、亞胺基-低碳烷基。
"雜芳基" 係指雜環基之特定亞基團，意即此種不飽和雜環族基團亦為芳族。此種雜芳基可被如上文關於雜環基所確認之取代基取代。再者，雜芳基可為帶有電荷之部份基團，譬如在吡啶-N-氧化物中。由於互變異構現象，例如酮基-烯醇互變異構現象，故雜芳基亦可被描述為部份不飽和雜環基(例如2-羥基吡啶)。例如，雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、嗒基、1,3,5-三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、吖啶基、嘌呤基、喋啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、苯并[1,3]二氧伍圜烯、苯并-咪唑基、四唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基等。
"芳烷基" 係指經由烷基譬如甲基或乙基結合至分子之芳基，較佳為苯乙基或苄基，特別是苄基。同樣地，環烷基烷基 與雜環基 表示經由烷基結合至分子之環烷基，或經由烷基結合至分子之雜環基。於各情況中，芳基、雜環基、環烷基及烷基可如上文定義經取代。
"治療" 包括預防(防止)與治療處理，以及延遲疾病或病症之進展。
"FGFK激酶所媒介之疾病" (尤其是FGFR3激酶所媒介之疾病)係為此種疾病、病症或症狀(總稱為"疾病")，其係以有利方式回應，例如改善一或多種病徵，延遲疾病之展開，達到自疾病之暫時或充分治癒，達到抑制蛋白質酪胺酸激酶，尤其是抑制FGFR(譬如FGFR3)激酶。在藉由FGFR抑制而被治療之疾病中，尤其是增生疾病，譬如癌症疾病，固態腫瘤，例如乳癌、膀胱癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、神經膠質母細胞瘤或多發性骨髓瘤、EMS髓樣增生病症，可被指出。
"鹽" (其意義為"或其鹽類"或者"或其鹽"，可單獨或與自由態式(I)化合物混合存在)係較佳為藥學上可接受之鹽。此種鹽係由具有鹼性氮原子之式(I)化合物形成，例如作成酸加成鹽，較佳係與有機或無機酸類，尤其是藥學上可接受之鹽。適當無機酸類係為例如鹵酸類，譬如鹽酸，硫酸或磷酸。適當有機酸類係為例如羧酸類或磺酸類，譬如反丁烯二酸或甲烷磺酸。對於單離或純化目的而言，亦可使用藥學上無法接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途，僅採用藥學上可接受之鹽或自由態化合物(在醫藥製劑形式可適用之情況下)，且此等因此為較佳。鑒於呈自由態形式之新穎化合物與呈其鹽形式者間之密切關係，係包括可作為中間物使用之鹽，例如在新穎化合物之純化或確認上，應明瞭對前文與後文之自由態化合物之任何指稱，亦指其相應之鹽，按適當與權宜方式。
組合 係指在一個劑量單位形式中之固定組合，或供合併投藥之配件套組，其中式(I)化合物與組合配對物(例如，如下文解釋之另一種藥物，亦被稱為"治療劑"或"共藥劑")可獨立地同時或個別地在時間間隔內投予，尤其是在此等時間間隔允許組合配對物顯示協力(例如增效)作用之情況下。"共同投藥" 或"合併投藥" 或其類似術語，當於本文中使用時，係意謂涵蓋經選擇組合配對物對有需要之單一病患(例如患者)之投藥，且係意欲包括治療服用法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投藥。於本文中使用之"醫藥組合" 一詞，係意謂由超過一種活性成份之混合或合併所造成之產物，且包括活性成份之固定與非固定組合兩者。"固定組合" 一詞係意謂活性成份，例如式(I)化合物與組合配對物，呈單一實體或劑量形式，同時被投予患者。"非固定組合" 一詞係意謂活性成份，例如式(I)化合物與組合配對物，係以個別實體被投予患者，同時、共同或相繼，未有特定時間限制，其中此種投藥係提供兩種化合物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成份之投藥。
在較佳具體實施例中，其係獨立地、共同地或在任何組合或亞組合中為較佳，本發明係關於呈自由態鹼形式或呈酸加成鹽形式之式(I)化合物，其中取代基均如本文定義。
在另一項具體實施例中，本發明係關於式IA化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式IB化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式IC化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式ID化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式IE化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式IF化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式IG化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
於進一步具體實施例中，本發明係關於式IH化合物 其中取代基均如關於式I化合物所定義。
下文所提及關於取代基之優先性可以任何組合或亞組合應用於式IA至IH化合物。
R1 較佳係表示氫，鹵素，C1-12 烷基，經取代之C1-12 烷基，其中取代基係選自以下之組群：飽和，單-,雙-,三-或螺環狀雜環基，具有5至10個環原子，且該雜環基係為未經取代或被C1-12 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，C1-12 烷氧基，鹵基C1-12 烷氧基。
R1 特佳係表示氫，氟基，氯基，C1-4 烷基，經取代之C1 -4 烷基，其中取代基係選自以下之組群：飽和、單環狀雜環基，具有5至6個環原子，且該雜環基係為未經取代或被C1-4 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，氟-C1-4 烷氧基，氯-C1-4 烷氧基。
R1 極特佳係表示氫、(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基、4-乙基-六氫吡-1-基甲基、甲基；其中特佳為氫。
R2 較佳係表示氫，鹵素，C1-12 烷基，經取代之C1-12 烷基，其中取代基係選自以下之組群：飽和，單-,雙-,三-或螺環狀雜環基，具有5至10個環原子，且該雜環基係為未經取代或被C1-12 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，C1-12 烷氧基，鹵基C1-12 烷氧基。
R2 特佳係表示氫，氟基，氯基，C1-4 烷基，經取代之C1-4 烷基，其中取代基係選自以下之組群：飽和、單環狀雜環基，具有5至6個環原子，且該雜環基係為未經取代或被C1-4 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，氟-C1-4 烷氧基，氯-C1-4 烷氧基。
R2 極特佳係表示氫、(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基、4-乙基-六氫吡-1-基-甲基、甲基；其中特佳為氫。
A較佳係表示具有6至14個環碳原子之芳族部份基團，或具有5-13個環之雜芳族部份基團；而其中此種芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或被一或多個如本文定義之取代基-RA1 -RA2 取代。
A特佳係表示芳族部份基團，選自下列組成之組群：苯基，萘基，或雜芳族部份基團，具有5至6個環原子，而其中至少一個雜原子為氮，各芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或被一或多個如本文定義之取代基-RA1 -RA2 取代。
A極特佳係表示視情況經取代之芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係選自下列組成之組群：苯基、吡啶基(譬如吡啶-2-基、吡啶-3-基)、嘧啶基(譬如嘧啶-5-基)、吡咯基(譬如吡咯-3-基)、咪唑基(譬如咪唑-2-基或咪唑-4-基)、吡唑基(譬如吡唑-3-基)、三唑基(譬如三唑-3-基)，且其中該芳基或雜芳基係為未經取代或被一或多個如本文定義之取代基-RA1 -RA2 取代。
B較佳係表示具有6至14個環碳原子之芳族部份基團，或具有5-13個環原子之雜芳族部份基團；而其中此種芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或被一或多個如下文定義之取代基-RB1 -RB2 取代。
B特佳係表示芳族部份基團，選自下列組成之組群：苯基，萘基，或雜芳族部份基團，具有5至10個環原子，而其中至少一個雜原子為氮或硫，各芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或被一或多個如本文定義之取代基-RB1 -RB2 取代。
B極特佳係表示視情況經取代之芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係選自下列組成之組群：苯基、萘基(譬如α-萘基)、吡啶基(譬如吡啶-3-基)、吡啶基-N-氧化物(譬如吡啶-3-基-N-氧化物)、喹啉基、異喹啉基(譬如異喹啉-4-基、異喹啉-5-基)、硫苯基(譬如噻吩-3-基)、硫萘基(譬如硫萘-3-基)，且其中該芳基或雜芳基係為未經取代或被一或多個如本文定義之取代基-RB1 -RB2 取代。
RA1 較佳係表示氫；或甲醯基、C1-7 烷羰基、C1-7 烷氧羰基、胺基羰基、N-C1-7 烷胺基羰基、N,N-二-C1-7 烷胺基羰基；苄基；或羥基、C1-7 烷氧基、胺基-C1-7 烷氧基、N-C1-7 烷胺基-C1-7 烷氧基、N,N-二-C1-7 烷胺基-C1-7 烷氧基；雜環基-C1-7 烷氧基，而其中該雜環基具有3至10個環原子，至少一個環原子為氮，係經由氮結合，係視情況被C1-7 烷基及/或羥基取代；或基團-NRA3 RA4 或基團-C(O)-NRA3 RA4 。
RA1 特佳係表示氫；或甲醯基、C1-4 烷羰基、C1-4 烷氧羰基、胺基羰基、N,N-二-C1-4 烷胺基羰基；苄基；或羥基、C1-4 烷氧基、N,N-二-C1-4 烷胺基-C1-4 烷氧基；雜環基-C1-4 烷氧基，而其中該雜環基具有5至6個環原子，至少一個環原子為氮，係經由氮結合，係視情況被C1-4 烷基取代；或基團-NRA3 RA4 。
RA1 極特佳係表示氫；或甲氧羰基、第三-丁氧羰基、胺基羰基；或基團-NRA3 RA4 ；或羥基、N,N-二甲胺基乙氧基、N,N-二甲胺基甲氧基；雜環基-C1-4 烷氧基，而其中該雜環基係經由氮結合，且選自下列組成之組群：四氫吡咯基、六氫吡啶基、N-甲基六氫吡基、N-乙基-六氫吡基、N-異丙基-六氫吡基或嗎福啉基。
RA2 較佳係表示直接鍵結或直鏈或分枝鏈C1-12 烷二基。
RA2 特佳係表示直接鍵結或直鏈或分枝鏈C1-6 烷二基。
RA2 極特佳係表示直接鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基、1,1-乙烷二基、1,1-,1,2-,1,3-丙烷二基及1,1-,1,2-,1,3-,1,4-丁烷二基，其中特佳為直接鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基。
RA3 與RA4 較佳係互相獨立表示氫、C1-7 烷基、羥基-C1-7 烷基、鹵素-C1-7 烷基、氰基-C1-7 烷基、胺基-C1-7 烷基、N-C1-7 烷胺基-C1-7 -烷基、N,N-二-C1-7 烷胺基-C1-7 -烷基、胺基羰基-C1-7 烷基、N-C1-7 烷胺基羰基-C1-7 -烷基、N,N-二-C1-7 烷胺基羰基-C1-7 -烷基，飽和、部份飽和或不飽和雜環，其具有3至10個環原子，且其係視情況被1至3個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、羥基、酮基、羥基-C1-7 烷基、苄基、甲氧基苄基、胺基、C1-7 烷胺基、N,N-二-C1-7 烷胺基，或RA3 與RA4 較佳係和彼等所結合之氮一起表示飽和、部份飽和或不飽和雜環，其具有3至10個環原子，且其係視情況被1至3個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、氰基、鹵素、羥基、酮基、羥基-C1-7 烷基、C1-7 烷羰基、苄基、甲氧基苄基、胺基、C1-7 烷胺基、N,N-二-C1-7 烷胺基。
RA3 與RA4 特佳係互相獨立表示甲基、乙基、正-或異丙基、正-,異-,第二-或第三-丁基、羥甲基、2-羥乙基、胺基-甲基或-乙基、二甲胺基甲基或-乙基、胺基羰基-甲基或-乙基、N,N-二甲胺基羰基-甲基或-乙基、N,N-二乙胺基羰基-甲基或-乙基，或RA3 與RA4 特佳係和彼等所結合之氮一起表示飽和、部份飽和或不飽和雜環，選自下列組成之組群：一氮四圜、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，且其係視情況被1個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：甲基、乙基、正-或異丙基、正-,異-,第二-或第三-丁基、氰基、鹵素、羥基、酮基、羥乙基、苄基、甲氧基苄基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基。
RB1 較佳係表示鹵基、直鏈或分枝鏈未經取代之C1-7 烷基、直鏈或分枝鏈未經取代之C1-7 烷氧基、直鏈或分枝鏈鹵基C1-7 烷基。
RB1 特佳係表示甲基、乙基、正-或異丙基、正-,異-,第二-或第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基、正-,異,第二-或第三-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、正-庚氧基、氟甲基、氯甲基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基。
RB1 極特佳係表示甲基、甲氧基、三氟甲基、氟基、氯基。
RB2 較佳係表示直接鍵結。
m較佳係表示0,1,2,3或4。
m特佳係表示0,1或4。
n較佳係表示0,1或2。
n特佳係表示0或1。
於進一步具體實施例中，當環B表示苯基，且n表示2時，取代基RB2 -RB1 較佳係在鄰位上。
於進一步具體實施例中，當環B表示苯基，且n表示4時，取代基RB2 -RB1 較佳係在鄰位與間位上。
本發明進一步關於式(I)化合物之藥學上可接受前體藥物。
本發明進一步關於式(I)化合物之藥學上可接受新陳代謝產物。
本發明進一步關於式(I)化合物之經保護衍生物。
本發明尤其是關於實例中所予之式(I)化合物，以及其中所述之製法。
本發明於第二方面 亦提供式(I)化合物之藥理學用途。式(I)化合物具有有價值之藥理學性質，如前文與後文所述。其會抑制不同蛋白質激酶，譬如酪胺酸激酶，例如VEGFR2(KDR)、PDGFR、cKIT、LCK、cAbl、RET及FGFR激酶，尤其是FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。
活體外實驗
式(I)化合物作為蛋白質激酶活性抑制劑之功效可根據已知程序証實；特別是根據下文實驗部份中所述之檢測。一般而言，蛋白質激酶之活性係於抑制劑存在或不存在下，以下述方式檢測，度量合成受質藉由經純化之N-末端His-或GST-標記之激酶功能部位，於經選擇濃度之ATP存在下之磷醯化作用，且使用適當檢測技術：時間解析螢光共振能轉移(TR-FRET)(LanthaScreenTM )或微流體Caliper系統。
活體內實驗
亦有實驗証實式(I)化合物於活體內之抗腫瘤活性，根據此項領域中已知之方法(例如，如本文所述)。
活體內抗腫瘤活性係例如使用膀胱癌細胞系測試，譬如人類膀胱轉移細胞癌RT112細胞系(DSMZ ACC#418)。
腫瘤係在皮下注射個別細胞(最少1 x 106 個細胞，在100毫升磷酸鹽緩衝生理食鹽水中)至載體老鼠或大白鼠中之後獲得。一旦腫瘤已達到平均大小為100立方毫米，即開始治療。腫瘤生長係每週測定三次，及在最後治療後24小時，其方式是度量垂直直徑。在腫瘤之情況下，腫瘤體積係根據公式L x D x p/6測定(參閱Evans,B.D.,Smith,I.E.,Shorthouse,A.J.及Millar,J.J.,Brit.J.Cancer,45：466-468,1982)。抗腫瘤活性係以T/C%(經治療動物腫瘤體積之平均增加，除以對照動物中腫瘤體積之平均增加，乘以100)表示。腫瘤退化(%)係表示與治療開始時之平均腫瘤體積比較之最小平均腫瘤體積。其中腫瘤達到超過1.5至2立方公分直徑之每隻動物係被犧牲。
臨床研究
式(I)化合物之藥理學活性可例如在臨床研究或試驗程序中，根據此項領域中一般所接受之方法証實；例如，如基本上於後文所述者。
適當臨床研究係為例如在患有其中一種上文所提及腫瘤疾病之病人中之開放標識非隨機劑量逐步修正研究。對於增生疾病之有利作用，可直接經過此等研究之結果，或藉由其本身為熟諳此藝者所已知之研究設計上之改變而測得。治療之功效可在此種研究中測得，例如在腫瘤之情況中，於18或24週後，每6週藉由腫瘤之放射學評估，在白血病之情況中，例如藉由測定迷行白血球之計數，及藉由將單核細胞染色，及/或藉由測定最少殘留疾病(MRD)，例如藉由FACS-LPC MRD或PCR。
或者，可使用安慰劑控制之雙盲研究，以証實本文中所指出式(I)化合物之利益。
關於式(I)化合物之投藥之舉例(惟並非限制)時間表，係為每日投藥，較佳係以1至3份每日劑量，歷經較長時間，可能直到疾病治癒，或若只達成治標治療，則歷經長達所需要之時間；或者，治療例如5天，及/或在第1、4及9天時投藥，其中在某一時間未治療後之最後重複是可能的。或者，一天治療數次(例如2至5次)或藉由連續投藥(例如灌注劑)治療，例如在上一句子中所指示之時間點下，係為可能。一般而言，投藥係為口服或非經腸方式，較佳為口服。待測化合物較佳係被稀釋於水中，或於無菌0.9%鹽水中。
疾病：
以此等試驗與研究為基礎，根據本發明之式(I)化合物係顯示治療功效，尤其是針對依賴蛋白質酪胺酸激酶之病症("蛋白質酪胺酸激酶依賴性疾病")，該激酶譬如FGFR、VEGFR2(KDR)、PDGF-R、cKIT、LCK、cABL、RET，尤其是增生疾病所媒介之FGFR激酶活性。式(I)化合物，其會抑制所提及之蛋白質酪胺酸激酶活性，尤其是上文與下文所提及之酪胺酸蛋白質激酶，可因此用於治療蛋白質激酶依賴性疾病。因此，式(I)化合物係特別可用於治療下文所確認之疾病。
FGFR依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。
FGFR依賴性疾病之第一個組群係關於良性或惡性增生疾病，例如癌症，例如腫瘤及/或轉移(無論位於何處)。於一項較佳具體實施例中，增生疾病為癌症。增生疾病包括但不限於膀胱、子宮頸之癌症，或口腔鱗狀細胞癌瘤(特別是具有經突變之FGFR3及/或經提高之FGFR3表現)、多發性骨髓瘤(特別是具有t(4,14)染色體移位作用)、乳癌(特別是具有FGFR1、FGFR2或FGFR4之基因放大作用及/或蛋白質過度表現)、子宮內膜癌(特別是具有FGFR2突變型)、肝細胞癌(特別是具有FGFR3或FGFR4或FGF配位體之經提高表現)，具有11q13放大區放大之任何癌症類型，其含有PGF3、FGF4及FGF19位點，例如乳癌、肝細胞癌、EMS骨髓增生病症(特別是具有異常FGFR1融合蛋白質)、淋巴瘤(特別是具有異常FGFR3融合蛋白質)、神經膠質母細胞瘤(特別是具有FGFR1異常表現或突變)、胃癌瘤(特別是具有FGFR2突變或過度表現或FGFR3突變)、胰癌瘤(特別是具有異常FGFR1或FGFR4表現)、前列腺癌瘤(特別是具有FGFR1、FGFR4或FGF配位體之異常表現)；垂體腫瘤(特別是具有異常FGFR4)、需要血管生成之任何癌症。
FGFR依賴性疾病之第二個組群係關於非癌症病症。此種非癌症病症包括但不限於良性皮膚腫瘤(特別是具有FGFR3活化之突變)，骨骼病症(特別是由於FGFR中之突變所造成)，包括軟骨發育不全、季肋發育不全、嚴重軟骨發育不全伴隨著發育遲緩，及黑色棘皮病(SADDAN)、死亡恐懼發育異常(TD)、muenke冠狀顱縫線封閉過早、crouzon徵候簇伴隨著黑色棘皮病、Pfeiffer徵候簇之家族性與偶發形式兩者；與磷酸鹽等穩性改變有關聯之病症，例如常染色體顯性低血次磷酸鹽佝僂病(ADHR，特別是關於FGF23誤義突變型)、x-連結之低血次磷酸鹽佝僂病(XLH；一種關於PHEX基因中之失活突變之x-連結顯性病症)、腫瘤所引致之骨軟化症(TIO，經單離磷酸鹽之後天病症)或骨頭之纖維發育異常(FD)。
FGFR依賴性疾病之第三個組群係關於炎性或自身免疫疾病。已發現FGFR活性之抑制，係代表一種治療T細胞所媒介炎性或自身免疫疾病 之方式，例如在T-細胞所媒介炎性或自身免疫疾病之治療上，包括但不限於風濕性關節炎(RA)、膠原II關節炎、多發性硬化(MS)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、牛皮癬、幼年開始型糖尿病、Sjogren氏疾病、甲狀腺疾病、肉狀瘤病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸疾病(克隆氏病與潰瘍性結腸炎)、腹腔疾病及重症肌無力。
FGFR依賴性疾病之第四個組群係關於肥胖、糖尿病及/或其相關疾病所組成之組群。拮抗FGFR之方法，尤其是FGFR1或FGFR4，亦已被描述可用於治療肥胖、糖尿病及/或其相關疾病，譬如代謝徵候簇、心血管疾病、高血壓、迷行膽固醇與三酸甘油酯含量，皮膚病症，例如感染、曲張靜脈、黑色棘皮病、濕疹，運動不容許性、糖尿病類型2、胰島素抗藥性、高膽固醇血症、膽石病、整形損傷、血栓性插塞疾病、冠狀或血管限制(例如動脈粥瘤硬化)、白天想睡、睡眠窒息、末期腎病、膽囊疾病、痛風、加熱病症、經減弱之免疫回應、經減弱之呼吸功能、受傷後之感染、不孕症、肝病、下背痛、產科與婦科併發症、胰腺炎、中風、手術併發症、尿壓力失禁及/或胃腸病症。
再者，FGFR尤其是FGFR1之經提高(尤其是枝氣管)表現，已經報告係與慢性阻塞肺病(COPD)有關聯。
再者，酸性成纖維細胞生長因子(尤其是FGF-1)與FGFR1亦已被描述係涉及視網膜胚細胞瘤中之迷行發出訊息，導致在FGF-1結合時之增生。
非FGFR蛋白質激酶依賴性疾病包括VEGFR2(KDR)、PDGF、cKIT、LCK、cABL及RET依賴性疾病，且尤其是增生疾病，較佳為良性或尤其是惡性腫瘤(例如腎臟、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺臟、陰道或甲狀腺之癌瘤，肉瘤、神經膠質母細胞瘤及頸部與頭部之許多腫瘤，以及白血病)。其能夠導致腫瘤之退化，且預防腫瘤轉移之形成及(亦為微)-轉移之生長。此外，其可被使用於表皮過度增生(例如牛皮癬)上，在前列腺增生上，及在贅瘤形成(尤其是上皮特性)之治療上，例如乳房癌。就涉及數種或尤其是個別酪胺酸蛋白質激酶而論，亦可於免疫系統疾病之治療上使用式(I)化合物；再者，式(I)化合物亦可用於治療中樞或末梢神經系統之疾病，其中係涉及藉由至少一種酪胺酸蛋白質激酶，尤其是選自特別所提及者之訊息傳遞。
VEGFR2(KDR)依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。血管內皮生長因子受體-2(VEGFR2；KDR)係被表現於初生血管內皮上，且為正常血管發展所必須。血管生成或新血管之萌發，亦為固態腫瘤生長上之中樞過程。對許多癌症而言，腫瘤血管形成之程度為負面預後指標，表示攻擊性疾病與增加之轉移可能性。為瞭解腫瘤有關聯血管生成之分子基礎之最近努力，已確認數種潛在治療標的，包括對血管生成因子血管內皮生長因子(VEGF)之受體酪胺酸激酶。作為VEGF-受體酪胺酸激酶活性抑制劑之式(I)化合物可主要抑制血管生長，且係因此例如有效抵抗與不規則血管生成有關聯之多種疾病，尤其是因眼部新血管生成作用所造成之疾病，尤其是視網膜病，譬如糖尿病患者之視網膜病或與老化有關聯之斑點變性，牛皮癬，血管母細胞瘤，譬如血管瘤，腎小球環間膜細胞增生病症，譬如慢性或急性腎病，例如糖尿病患者之腎病，惡性腎硬變症，血栓形成微血管病徵候簇或移植排斥，或尤其是炎性腎病，譬如絲球體性腎炎，尤其是血管間增生性絲球體性腎炎，溶血尿毒症徵候簇、糖尿病患者之腎病、高血壓腎硬變、動脈粥瘤、動脈再狹窄、自身免疫疾病、糖尿病、子宮內膜組織異位形成、慢性氣喘，及尤其是贅瘤疾病，例如所謂固態腫瘤(尤其是胃腸道、胰臟、乳房、胃、子宮頸、膀胱、腎臟、前列腺、卵巢、子宮內膜、肺臟、腦部之癌症，黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、頭部與頸部之鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或多發性骨髓瘤)，及液態腫瘤(例如白血病)，尤其是表現KDR者，係為尤其重要的。式(I)化合物會抑制腫瘤生長，且係尤其是適合預防腫瘤之轉移性擴散及微轉移之生長。此等疾病係因此亦為蛋白質激酶依賴性疾病。
PDGF依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。式(I)化合物，鑒於其作為PDGF受體抑制劑之活性，亦特別適合治療增生疾病，尤其是神經膠質母細胞瘤、小肺癌、動脈粥瘤硬化、血栓形成、牛皮癬、硬皮病或纖維變性。
cKIT依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。已知此種激酶係經常迷行地被表現於常見人類癌症中，譬如乳癌，頭部與頸部癌症，胃腸癌，譬如結腸、直腸或胃癌，白血病，及卵巢、枝氣管、肺臟或胰癌。KIT激酶表現已被記載於極多種人類惡性病症中，譬如著色性蕁麻疹/肥大細胞白血病、胃腸基質腫瘤(GIST)、小細胞肺癌(SCLC)、鼻竇天然殺傷細胞/T-細胞淋巴瘤、睪丸癌(精細胞瘤)、甲狀腺癌瘤、惡性黑色素瘤、卵巢癌瘤、腺樣膽囊癌、急性骨髓性白血病(AML)、乳房癌、兒科T-細胞急性淋巴胚細胞白血病、血管肉瘤、大細胞淋巴退變瘤、子宮內膜癌瘤及前列腺癌。KIT之激酶活性已牽連數種此等-及其他腫瘤之病理生理學-包括乳房癌、SCLC、GIST、生殖細胞腫瘤、肥大細胞白血病、神經胚細胞瘤、AML、黑色素瘤及卵巢癌瘤。再者，C-kit為經表現在肥大細胞表面上之受體酪胺酸激酶，幹細胞因子(SCF)對其為配位體。迷行c-kit發出訊息為某些自身免疫疾病之介體。SCF之結合至c-kit受體係媒介肥大細胞之各種功能。作為肥大細胞功能之重要介體，c-kit係在與肥大細胞(MC)有關聯之病理學疾病上扮演一項角色。C-kit係經過肥大細胞產生而發揮功能，其係在觸發自身免疫疾病上扮演一項重要角色。
LCK依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。LCK為經表現於T細胞與天然殺傷細胞中之Src族群之胞質體酪胺酸激酶。一般所接受的是，Lck活性對於藉由T細胞受體所媒介之發出訊息係為重要，且會導致正常T細胞發展與活化作用。因此，式(I)化合物為關於治療自身免疫與炎性病症及/或器官移植排斥(特別是T細胞所媒介)之有用免疫壓抑劑。
cABL依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。在CML中，於造血幹細胞(HSC)中之反向平衡染色體移位作用，會產生BCR-ABL雜種基因。後者會使致癌性Bcr-Abl融合蛋白質編碼。雖然ABL會使緊密地調節之蛋白質酪胺酸激酶編碼，其係在調節細胞增生、黏連及細胞凋零上扮演一項基本角色，但BCR-ABL融合基因會使剛構成上活化之激酶編碼，其會使HSC轉變，以產生一種表現型，顯示失調之無性繁殖增生、降低黏連至骨髓基質之能力及降低對致突變刺激之細胞凋零回應，這使其能夠漸進地蓄積更多惡性轉變。式(I)化合物，鑒於其作為Abl蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性，亦特別適合治療白血病，例如CML或急性淋巴胚細胞白血病(ALL)。
RET依賴性疾病 包括熟諳此藝者所已知之極多種病症或症狀。在人類中，活化之RET突變型已被發現於遺傳癌症徵候簇多發性內分泌贅瘤形成2中，及在偶發髓質與乳頭狀甲狀腺癌瘤中。RET突變型之特定類型與位置係強烈地與疾病表現型有關聯，且亦具有診斷與預後價值。再者，RET有關聯之甲狀腺腫瘤係涵蓋濾泡旁C.細胞與濾泡上皮細胞之惡性病症，其中最常見者為乳頭狀甲狀腺癌瘤。此外，RET突變型會造成早期展開癌症徵候簇多發性內分泌贅瘤形成類型2，與數種內分泌腫瘤有關聯，包括MTX、PC及甲狀旁腺增生。
本發明於第三方面 亦提供式(I)化合物與一或多種其他治療劑之組合。式(I)化合物可單獨或併用一或多種其他治療劑投藥，可能組合療法採用固定組合之形式，或本發明化合物與一或多種其他治療劑之投藥係交錯或互相獨立地給予，或固定組合與一或多種其他治療劑之合併投藥。式(I)化合物可此外或另外特別針對腫瘤治療而被投予，且併用化學療法、放射療法、免疫療法、手術介入或此等之組合。長期治療在如上述其他治療策略之環境中係同樣地可為輔助療法。其他可能治療法係為於腫瘤退化之後維持病患狀態之療法，或甚至是化學預防療法，例如在處於危險之病患中。
因此，式(I)化合物可有利地與其他抗增生化合物併用。此種抗增生化合物，包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；引致細胞分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物，及其他抗血管生成化合物；瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；促性腺激素釋放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌基因異構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑；蛋白質降解體抑制劑；用於治療血液學惡性病症之化合物；瞄靶、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，譬如17-AAG(17-烯丙基胺基吉丹那黴素(geldanamycin),NSC330507)、17-DMAG(17-二甲胺基乙胺基-17-脫甲氧基-吉丹那黴素(geldanamycin),NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，得自Conforma治療劑；天莫洛醯胺(temozolomide)(TEMODAL)；激動素紡錘體蛋白質抑制劑，譬如SB715992或SB743921，得自GlaxoSmithKline，或戊烷脒/氯丙(chlorpromazine)，得自CombinatoRx；MEK抑制劑，譬如ARRY142886，得自Array PioPharma，AZD6244，得自AstraZeneca，PD181461，得自Pfizer，甲醯四氫葉酸、EDG結合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增生抗體或其他化學治療化合物。再者，替代或另外，其可與其他腫瘤治療途徑合併使用，包括手術、電離輻射、光動態療法、植入物，例如使用皮質類固醇、激素，或其可作為放射敏化劑使用。而且，在消炎及/或抗增生治療上，係包括與消炎藥物併用。組合亦可能使用抗組織胺藥物、枝氣管擴張藥物、NSAID或化學細胞活素受體之拮抗劑。
於本文中使用之"芳香酶抑制劑"一詞，係關於抑制雌激素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔美斯坦(atamestane)、約克美斯烷(exemestane)及弗美斯烷(formestane)，且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能(aminoglutethimide)、洛果乙醯胺(roglethimide)、吡啶并苯乙哌啶酮、三洛斯坦(trilostane)、睪丸內脂、酮基康唑(ketokonazole)、波羅唑(vorozole)、發德羅唑(fadrozole)、安那史唑(anastrozole)及列特羅唑(letrozole)。約克美斯烷(exemestane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷(formestane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標LENTARON。發德羅唑(faadrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AFEMA。安那史唑(anastrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅唑(letrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FEMARA或FEMAR。胺基導眠能(aminoglutethimide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
於本文中使用之"抗雌激素劑"一詞，係關於在雌激素受體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於他摩西吩(tamoxifen)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、瑞洛西吩(raloxifene)及瑞洛西吩(raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩(tamoxifen)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。瑞洛西吩(raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳(fulvestrant)可按US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
於本文中使用之"抗雄激素劑"一詞，係關於能夠抑制雄激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可例如按US 4,636,505中所揭示者進行調配。於本文中使用之"促性腺激素釋放因子催動劑"一詞，包括但不限於阿巴瑞利斯(abarelix)、郭捨瑞林(goserelin)及郭捨瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4,100,274中，且可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。阿巴瑞利斯(abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。
於本文中使用之"拓樸異構酶I抑制劑"一詞，包括但不限於拓波提肯(topotecan)、吉馬提肯(gimatecan)、伊利諾提肯(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊利諾提肯(irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標CAMPTOSAR。拓波提肯(topotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HYCAMTIN。
於本文中使用之"拓樸異構酶II抑制劑"一詞，包括但不限於蒽環素，譬如多克索紅菌素(包括微脂粒配方，例如CAELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素與內莫紅菌素(nemorubicin)、蒽醌絲裂黃酮(mitoxantrone)與洛索山酮(losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖苷(etoposide)與天尼苷(teniposide)。衣托糖苷(etoposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ETOPOPHOS。天尼苷(teniposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多克索紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOS。絲裂黃酮(mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOVANTRON。
"微管活性化合物"一詞係關於微管安定化、微管去安定化化合物及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷類，例如培克里他索(paclitaxel)與多謝他索(docetaxel)，長春花植物鹼，例如長春花鹼，尤其是長春花鹼硫酸鹽，長春新鹼，尤其是長春新鹼硫酸鹽，以及威諾賓(vinorelbine)、迪斯可得內酯(discodermolide)、胭脂素及艾波希酮(epothilone)及其衍生物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他索(paclitaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇(TAXOL)。多謝他索(docetaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標VINBLAsTIN R.P。長春新鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMISTIN。迪斯可得內酯(discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其係揭示於WO98/10121,US 6,194,181,WO98/25929,WO98/08849,WO99/43653,WO98/22461及WO00/31247中。尤佳者為艾波希酮A及/或B。
於本文中使用之"烷基化化合物"一詞，包括但不限於環磷醯胺、依發斯醯胺(ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標CYCLOSTIN。依發斯醯胺(ifosfaamide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。
"組織蛋白脫乙醯酶抑制劑"或"HDAC抑制劑"術語，係關於會抑制組織蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。這包括揭示於WO02/22577中之化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一步尤其是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)。
"抗贅瘤抗代謝物"一詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡配西塔賓(capecitabine)、真西塔賓(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物，譬如5-氮胞苷，與得西塔賓(decitabine)、胺甲喋呤及伊達催克沙特(edatrexate)，以及葉酸拮抗劑，譬如佩美催西得(pemetrexed)。卡配西塔賓(capecitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標XELODA。真西塔賓(gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標GEMZAR。
於本文中使用之"鉑化合物"一詞，包括但不限於碳氯胺鉑、順式-氯胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATIN。
於本文中使用之"瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性"；或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物"；或"其他抗血管生成化合物"一詞，包括但不限於蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如a)瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性之化合物；c)瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I(IGF-1R)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制IGF-1R活性之化合物，尤其是會抑制IGF-1受體之激酶活性之化合物，譬如WO02/092599中所揭示之化合物，或以IGF-1受體或其生長因子之胞外功能部位為標的之抗體；d)瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合物，或也弗林(ephrin)B4抑制劑；e)瞄靶、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶族群活性之化合物；f)瞄靶、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；g)瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)；h)瞄靶、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR族群之一部份)活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶族群活性之化合物，尤其是會抑制c-Kit受體之化合物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)；i)瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員，其基因稠合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯(imatinib)或尼洛提尼伯(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955，得自ParkeDavis；或達沙汀尼伯(dasatinib)(BMS-354825)；j)瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員與絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt及Ras/MAPK族群成員及/或環素依賴性激酶族群(CDK)成員活性之化合物，且尤其是US 5,093,330中所揭示之星形孢素衍生物，例如米多星孢素；其他化合物之實例，包括例如UCN-01、沙吩果(safingol)、BAY 43-9006、布里歐制菌素1、培利弗辛(Perifosine)；依莫弗辛(Ilmofosine)；RO 318220與RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，譬如WO00/09495中所揭示者；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，包括愛馬汀尼伯(imatinib)甲烷磺酸鹽(GLEEVEC)或色磷素。色磷素較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其藥學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞甲基丙二腈種類或S-芳基苯丙二腈或雙受質喹啉種類化合物之化合物，更尤其是任何選自下列組群之化合物，包括色磷素A23/RG-50810；AG 99；色磷素AG 213；色磷素AG 1748；色磷素AG 490；色磷素B44；色磷素B44(+)對掌異構物；色磷素AG 555；AG 494；色磷素AG 556、AG 957及金鋼磷素(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金鋼烷酯；NSC 680410、金鋼磷素(adaphostin))；l)瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族群(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體)及其突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制表皮生長因子受體族群活性之化合物，其尤其是會抑制EGF受體酪胺酸激酶族群成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且特別是一般且明確地揭示於以下中之化合物、蛋白質或單株抗體，WO97/02266，例如實例39之化合物，或在EP 0 564 409,WO99/03854,EP 0520722,EP 0 566 226,EP 0 787 722,EP 0 837 063,US5,747,498,WO98/10767,WO97/30034,WO97/49688,WO97/38983，及尤其是WO96/30347(例如稱為CP 358774之化合物),WO96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO95/03283(例如化合物ZM105180)中；例如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(HerceptinTM )、些圖西馬伯(cetuximab)(ErbituxTM )、愛瑞沙(Iressa)、塔西發(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其係揭示於WO03/013541中；及m)瞄靶、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其是會抑制c-Met受體之激酶活性之化合物，或以c-Met之胞外功能部位為標的或結合至HGF之抗體。
其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機制之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酞胺哌啶酮(THALOMID)與TNP470。
"瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物"一詞，包括但不限於磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25抑制劑，例如奧克達(okadaic)酸或其衍生物。
"引致細胞分化過程之化合物"一詞，包括但不限於例如視黃酸、α-γ-或δ-母育酚或α-γ-或δ-母育三烯酚。
於本文中使用之"環氧化酶抑制劑"一詞，包括但不限於例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生物，譬如塞拉庫西比(celecoxib)(CELEBREX)、羅費庫西比(rofecoxib)(VIOXX)、依托庫西比(etoricoxib)、維德庫西比(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-甲基-2-(2'-氯基-6'-氟基苯胺基)苯基醋酸，魯米庫西比(lumiracoxib)。於本文中使用之"雙膦酸鹽"一詞，包括但不限於衣利宗(etridonic)、可洛宗(clodronic)、太魯宗(tiludronic)、帕米宗(pamidronic)、阿連宗(alendronic)、愛邦宗(ibandronic)、利些宗(risedronic)及卓列宗(zoledronic)酸。"衣利宗(etridonic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。"可洛宗(clodronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標BONEFOS。"太魯宗(tiludronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標SKELID。"帕米宗(pamidronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM 。"阿連宗(alendronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FOSAMAX。"愛邦宗(ibandronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。"利些宗(risedronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ACTONEL。"卓列宗(Zoledronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOMETA。"mTOR抑制劑"一詞，係關於會抑制雷帕黴素之哺乳動物標的(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯(sirolimus)(Rapamune)、約洛利莫斯(everolimus)(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
於本文中使用之"乙醯肝素酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限於PI-88。於本文中使用之"生物回應改變劑"一詞，係指淋巴細胞活素或干擾素，例如干擾素γ。
於本文中使用之"Ras致癌基因異構重組物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制Ras致癌基因活性之化合物，例如"法呢基轉移酶抑制劑"，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。於本文中使用之"調聚酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制調聚酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制調聚酶活性之化合物，尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚制菌素。
於本文中使用之"甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例如印度大麻醯胺或其衍生物。
於本文中使用之"蛋白質降解體抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如Bortezomid(VelcadeTM )與MLN 341。
於本文中使用之"間質金屬蛋白酶抑制劑"或("MMP"抑制劑)一詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如異羥肟酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素(batimastat)及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素(marimastat)(BB-2516)、普利諾制菌素(prinomastat)(AG3340)、美塔制菌素(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MM1270B或AAJ996。
於本文中使用之"用於治療血液學惡性病症之化合物"一詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)及雙硫凡(bisulfan)；與ALK抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制淋巴退變瘤激酶之化合物。
瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物，尤其是抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢素衍生物、SU11248及MLN518。
於本文中使用之"HSP90抑制劑"一詞，包括但不限於瞄靶、降低或抑制HSP90之內在ATPase活性之化合物；經由泛素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委託蛋白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之內在ATPase活性之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基吉丹那黴素(17AAG)、吉丹那黴素(geldanamycin)衍生物；其他吉丹那黴素相關化合物；根生黴素及HDAC抑制劑。
於本文中使用之"抗增生抗體"一詞，包括但不限於搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(HerceptinTM )、搓史圖諸馬伯(Trastuzumab)-DM1、耳必圖(erbitux)、貝發西馬伯(bevacizumab)(AvastinTM )、利圖西馬伯(rituximab)(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)及2C4抗體。所謂抗體係意指例如製自至少2種完整抗體之完整單株抗體、多株抗體、多專一性抗體，及抗體片段，只要其顯示所要之生物學活性即可。
對於急性髓樣白血病(AML)之治療，式(I)化合物可併用標準白血病療法，尤其是與用於治療AML之療法併用。特定言之，式(I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥物合併投藥，譬如道諾紅菌素、亞德里亞黴素、Ara-C、VP-16、天尼苷(Teniposide)、絲裂黃酮(Mitoxantrone)、依達紅菌素、碳氯胺鉑及PKC412。
"抗白血病化合物"一詞，包括例如Ara-C，嘧啶類似物，其係為脫氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括者為次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-巰基嘌呤(6-MP)及弗達拉賓(fludarabine)磷酸鹽。瞄靶、降低或抑制組織蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑活性之化合物，譬如丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)，會抑制被稱為組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性。專一HDAC抑制劑，包括MS275、SAHA、FK228(以前為FR901228)、三氯制菌素(TrichoStatin)A及US 6,552,065中所揭示之化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]-甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之鹽，與N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之鹽，尤其是乳酸鹽。
於本文中使用之"生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑"，係指瞄靶、治療或抑制生長激素釋放抑制因子受體之化合物，譬如八瑞歐肽(octreotide)與SOM230。
"腫瘤細胞傷害途徑"係指譬如電離輻射之途徑。上文與後文所指之"電離輻射"一詞，係意謂以電磁射線(譬如X-射線與γ射線)或粒子(譬如α與β粒子)所發生之電離輻射。電離輻射係被提供但不限於放射療法中，且為此項技藝中已知。參閱Hellman,放射療法之原理,癌症,在腫瘤學原理與實務 中,Devita等人編著,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)。
於本文中使用之"EDG結合劑"一詞，係指調制淋巴細胞再循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。
"核糖核苷酸還原酶抑制劑"一詞，包括但不限於嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於弗達拉賓(fludarabine)及/或阿拉伯糖胞苷(ara-C)、6-硫基鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉利賓(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其是併用ara-C抵抗ALL)及/或戊托制菌素(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑係為尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，譬如Nandy等人,Actα Oncologica ,第33卷,第8期,第953-961頁(1994)中所提及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
於本文中使用之"S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑"一詞，包括但不限於US 5,461,076中所揭示之化合物。
亦包括者特別是VEGF之化合物、蛋白質或單株抗體，其係揭示於WO98/35958中，例如1-(4-氯基苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO00/09495,WO00/27820,WO00/59509,WO98/11223,WO00/27819及EP 0 769 947中；如由Prewett等人,Cancer Res ,第59卷,第5209-5218頁(1999)；Yuan等人,Proc Natl Acad Sci USA ,第93卷,第14765-14770頁(1996)；Zhu等人,Cαncer Res ,第58卷,第3209-3214頁(1998)；及Mordenti等人,Toxicol Pathol ,第27卷,第1期,第14-21頁(1999)所描述者；在WO00/37502與WO94/10202中；制血管生成素，由O'Reilly等人,Cell ,第79卷,第315-328頁(1994)所描述；內抑制素，由O'Reilly等人,Cell ,第88卷,第277-285頁(1997)所描述；鄰胺基苯甲酸醯胺類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝發西馬伯(bevacizumab)；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb與RHUFab，VEGF阿普塔體(aptamer)，例如馬古功(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、血管酵素(RPI 4610)及貝發西馬伯(Bevacizumab)(AvastinTM )。
於本文中使用之"光動態療法"，係指利用某些稱為光敏化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法之實例，包括以譬如VISUDYNE與波非莫(porfimer)鈉之化合物治療。
於本文中使用之"制血管類固醇"，係指阻斷或抑制血管生成之化合物，譬如恩尼可塔維(anecortave)、氟羥脫氫皮質甾醇、氫基可體松、11-α-表氫皮質固醇、脫氧皮醇、17α-羥孕甾酮、皮質酮、去氧皮質酮、睪酮、雌酮及地塞米松。
於本文中使用之"含有皮質類固醇之植入物"，包括但不限於譬如膚輕松、地塞米松之化合物。
"其他化學治療化合物"，包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物回應改變劑，較佳為淋巴細胞活素或干擾素；反有意義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物亦可作為共治療化合物，與其他藥物合併使用，譬如消炎劑、枝氣管擴張劑或抗組織胺藥物，特別是在治療炎性疾病上，譬如前文所提及者，例如作為此種藥物之治療活性之強化劑，或作為降低此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方式。本發明之化合物可與另一種藥物混合在固定醫藥組合物中，或其可於其他藥物之前、與其同時或於其後個別地投藥。因此，本發明係包括如前述之本發明化合物與消炎或抗組織胺藥物之組合，該本發明化合物與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中。
適當消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如布蝶松化物、貝可美塞松(beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福路替卡松(fluticasone propionate)、西列松奈得(ciclesonide)或糠酸莫美塔松，或在WO 02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實例3,11,14,17,19,26,34,37,39,51,60,67,72,73,90,99及101者)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592中所述之類固醇，非類固醇類皮質糖受體催動劑，譬如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229中所述者；LTB4拮抗劑，譬如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247及在US 5451700中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特(montelukast)與雜呋路卡斯特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，譬如西若米拉斯特(cilomilast)(ArifloGlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿洛非林(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，及在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607及WO04/037805中所揭示者；A2a催動劑，譬如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618及WO04/046083中所揭示者；A2b拮抗劑，譬如在WO02/42298中所述者；及β-2腎上腺素受體催動劑，譬如舒喘寧(albuterol)(羥甲第三丁腎上腺素(salbutamol))、間丙特瑞醇(metaproterenol)、間羥第三丁腎上腺素(terbutaline)、沙美特醇(salmeterol)芬忒醇、普魯卡特羅(procaterol)，及尤其是弗莫特醇(formoterol)及其藥學上可接受之鹽，以及WO0075114之式(I)化合物(呈自由態或鹽或溶劑合物形式)，較佳為其實例之化合物，尤其是下式化合物 及其藥學上可接受之鹽，以及WO04/16601之式(I)化合物(呈自由態或鹽或溶劑合物形式)，以及WO04/033412之化合物。適當枝氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼化合物，特別是溴化依普拉搓品(ipratropium bromide)、溴化奧克西搓品(oxitropium bromide)、提歐多平(tiotropium)鹽與CHF 4226(Chiesi)及胃長寧(glycopyrrolate)，以及在WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO03/33495及WO04/018422中所述者。
適當抗組織胺藥物包括西替利(cetirizine)鹽酸鹽、乙醯胺吩(acetaminophen)、克列馬斯汀(clemastine)反丁烯二酸鹽、異丙(promethazine)、若拉提定(loratidine)、地斯若拉提定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydram ine)及非克索吩拿定(fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維斯汀(activastine)、阿斯特米唑(astemizole)、阿皆拉斯汀(azelastine)、也巴斯汀(ebastine)、衣平那斯汀(epinastine)、米唑拉斯汀(mizolastine)及特吩那定(tefenadine)，以及在WO03/099807、WO04/02684l及JP 2004107299中所揭示者。
本發明化合物與消炎藥物之其他可使用組合，係為具有化學細胞活素受體之拮抗劑者，該受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，譬如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700及SCH-D，Takeda拮抗劑，譬如氯化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-銨(TAK-770)，及描述於US 6166037(特別是請求項18與19)、WO00/66558(特別是請求項8)、WO00/66559(特別是請求項9)、WO04/018425及WO04/026873中之CCR-5拮抗劑。
供可能組合用之治療劑，係為尤其是一或多種抗增生、細胞抑制或細胞毒性化合物，例如一或數種藥劑，選自下列組成之組群(但不限於)多胺生物合成之抑制劑、蛋白質激酶之抑制劑，該激酶尤其是絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，譬如蛋白質激酶C，或酪胺酸蛋白質激酶，譬如EGF受體酪胺酸激酶，例如Iressa，VEGF受體酪胺酸激酶，例如PTK787或Avastin，或PDGF受體酪胺酸激酶，例如STI571(Glivec)，細胞活素，負生長調節劑，譬如TGF-β或IFN-β，芳香酶抑制劑，例如列特羅唑(letrozole)(Femara)或安那史唑(anastrozole)，SH2功能部位與磷醯基化蛋白質交互作用之抑制劑、抗雌激素劑，拓樸異構酶I抑制劑，譬如伊利諾提肯(irinotecan)，拓樸異構酶II抑制劑，微管活性劑，例如培克里他索(paclitaxel)或艾波希酮(epothilone)，烷基化劑，抗增生抗代謝物，譬如真西塔賓(gemcitabine)或卡配西塔賓(capecitabine)，鉑化合物，譬如碳氯胺鉑或順氯胺鉑，雙膦酸鹽，例如AREDIA或ZOMETA，及單株抗體，例如針對HER2，譬如搓史圖諸馬伯(trastuzumab)。
藉由密碼編號、總稱或商標名所確認之活性劑結構，可取自標準綱要"Merck索引"之實際版本，或取自資料庫，例如國際專利(例如IMS世界公報)。
上文所提及之化合物，其可併用式(I)化合物，可按此項技藝中所述製備與投藥，譬如上文引述之文件中所述。
因此，本發明於進一步方面係關於一種組合，其包含治療上有效量之呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式(I)化合物，與第二種藥物，供同時或相繼投藥。
本發明於進一步方面 亦提供一種醫藥製劑(組合物)，其包含如本文定義之式(I)化合物，或此種化合物之藥學上可接受鹽，或其水合物或溶劑合物，及至少一種藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑，以及視情況選用之一或多種其他藥物。
本發明化合物可藉任何習用途徑投予，特別是以非經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式，以經腸方式，例如口服，例如呈片劑或膠囊形式，以局部方式，例如呈洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式，或呈鼻或栓劑形式。局部投藥係例如對皮膚。局部投藥之其他形式係對眼睛。包含本發明化合物而伴隨著至少一種醫藥可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物，可以習用方式，經由與藥學上可接受之載劑或稀釋劑混合而製成。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含有效量，尤其是有效治療上文所提及其中一種疾病(=病症)之量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著一或多種藥學上可接受之載劑，其係適用於局部、經腸，例如口腔或直腸，或非經腸投藥，且其可為無機或有機、固體或液體。可用於口服投藥者，尤其是片劑或明膠膠囊，其包含活性成份，伴隨著稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、甘露醇及/或甘油及/或潤滑劑及/或聚乙二醇。片劑亦可包含黏合劑，例如矽酸鎂鋁，澱粉，譬如玉蜀黍、小麥或稻米澱粉，明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡咯酮，及若需要則包含崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉及/或起泡混合物，或吸附劑、染料、矯味劑及增甜劑。亦可使用本發明之藥理學活性化合物呈以非經腸方式可投予組合物形式或呈灌注溶液形式。醫藥組合物可被滅菌，及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑、潤濕化合物及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。本發明醫藥組合物，若需要則其可包含其他具藥理學活性之物質，係以本質上已知之方式製成，例如利用習用混合、粒化、調製、溶解或凍乾方法，且包含大約1%至99%，尤其是大約1%至大約20%活性成份。
欲被施用至溫血動物之活性成份之劑量係依多種因素而定，包括病患之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療症狀；欲被治療症狀之嚴重性；投藥途徑；病患之腎與肝功能；及所採用之特定化合物。一般熟練之醫師、臨床家或獸醫可容易地決定及開立為防止、抗衡或遏制症狀進展所需要藥物之有效量。在達成會產生功效而未具有毒性之範圍內之藥物濃度上之最適宜精確性，係需要一種以藥物有效性對標的位置之動力學為基礎之服用法。這涉及藥物之分佈、平衡及消除之考量。欲被投予溫血動物，例如大約70公斤體重人類之式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之劑量，係較佳為每人每天大約3毫克至大約5克，更佳為大約10毫克至大約1.5克，較佳係區分成1至3個單一劑量，其可例如具有相同大小。通常，兒童係接受成人劑量之一半。
於進一步方面，本發明係關於式(I)化合物或藥學上可接受之鹽，作為藥劑/供作為藥劑使用，特別是用於治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
於進一步方面，本發明係關於式(I)化合物或藥學上可接受之鹽於藥劑上作為活性成份之用途，特別是用於治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
於進一步方面，本發明係關於式(I)化合物或藥學上可接受之鹽作為藥劑之用途，特別是用於治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
於進一步方面，本發明係關於式(I)化合物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
於進一步方面，本發明係關於式(I)化合物或此種化合物之藥學上可接受鹽，供使用於治療有需要之病患之方法中，尤其是用於治療蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病，最特別是在需要此種治療之病患中。
於進一步方面，本發明係關於一種治療對FGFR(譬如FGFR3)激酶抑制有回應之疾病之方法，其包括對需要此種治療之溫血動物投予式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中基團與符號均具有如上文所定義之意義，尤其是以有效抵抗該疾病之量。
於進一步方面，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物作為活性成份，伴隨著至少一種醫藥載劑或稀釋劑。此種組合物可以習用方式製造。於進一步方面，本發明係關於一種在需要治療之病患中治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介疾病之方法，其包括對此種病患投予治療上有效量之式I化合物。
於進一步方面，本發明係關於醫藥組合物，其包含：(a)有效量之式(I)化合物，及其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之前體藥物及醫藥活性新陳代謝產物；與(b)一或多種藥學上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。
於進一步方面，本發明係關於一種在溫血動物包括人類中用於治療疾病例如固體或液體腫瘤之醫藥組合物，其包含有效治療該疾病之劑量之如上述式(I)化合物，或此種化合物之藥學上可接受鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑(=載劑物質)。
本發明於進一步方面 亦提供製造式(I)化合物與中間物之方法，及其製造方法；此種中間物可用於製造式(I)化合物。式(I) 化合物可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對本發明之新穎化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。
較佳情況是，一種製造式(I)化合物之方法係包括方法A)使式(II)羧酸， 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，與式(III)胺 視情況於稀釋劑(譬如極性有機溶劑)存在下，視情況於反應助劑(譬如DMAP或TBTU)存在下，視情況於鹼(譬如胺)存在下反應，以獲得式I化合物；或方法B)使式(X)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且Hal表示鹵基(特別是溴基)，與式(V)硼化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且L2 B表示二羥基硼烷殘基或其酯(譬如(HO)2 B-)或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基-)，視情況於稀釋劑(譬如非極性有機溶劑)存在下，視情況於觸媒(譬如均質Pd-觸媒)存在下，視情況於反應助劑(譬如無機鹼)存在下反應，以獲得式I化合物；及若需要，則使根據方法A)或方法B)所獲得之式(I)化合物轉化成不同式(I)化合物，及/或使式(I)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(I)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(I)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式I異構物分離。
方法A)係特別可用於製造其中X表示N之化合物(譬如式(I-A)、(I-B)、(I-C))；而方法B)係特別可用於製造其中X表示CH之化合物(譬如式(I-D))。
反應條件
在溫度於前文或後文中給予之情況下，必須加上"約"，作為自所予數值之少許偏差，例如±10%之變異，係為可容許。所有反應均可於一或多種稀釋劑及/或溶劑存在下進行。可使用保護性氣體，譬如氬。起始物質可以等莫耳量使用；或者，化合物可以過量使用，例如充作溶劑，或轉變平衡，或一般性地加速反應速率。反應助劑，譬如酸類、鹼類或觸媒，可以適當量添加，正如此項領域中所已知，反應所需要，及與一般已知之程序一致。
中間物與最後產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析方法、分佈方法、(再-)結晶化作用等。中間物可直接使用於進一步反應步驟中，或可接受一或多個處理及/或純化步驟。此外，中間物可視情況接受進一步衍化作用/官能基化作用。例如，可進行芳基/雜芳基環之取代，以引進其他取代基(譬如氯基、氟基)。
當市購可得時，可使用起始物質，及/或接受一或多個處理及/或純化步驟，及/或當場製成。
醯胺形成反應
此種反應係為此項領域中一般已知。反應典型上係於活化劑(譬如TBTU或其他)存在下，其可以稍微過量添加，且於第三-胺存在下，及於一或多種稀釋劑(譬如極性非質子性稀釋劑)存在下進行。典型上，反應係在室溫下進行，反應時間可改變，良好轉化率典型上係於18小時之後獲得。進一步細節可參閱實例。
Suzuki-偶合
此反應係尤其是可根據如上述之方法B)用於製造式(I)化合物。關於Suzuki(-Miyaura)反應之反應條件、起始物質及觸媒係為此項領域中一般已知。此反應典型上係藉由有機硼烷(例如具有式(V)或其反應性衍生物，與鹵素衍生物(例如式(IV)或(X))之鈀催化交叉偶合而進行。此反應典型上可類似由K.JoneS,M.Keenan及F.Hibbert[Synlett,1996,(6),509-510]所述之程序進行。
保護基
本發明化合物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者所已知之方式製成。保護基為一旦其被移除，即典型上不再存在於最後化合物中之基團，然而仍然留下作為取代基之基團在此處所使用之意義下並非保護基，其係為在起始物質或中間階段下添加，且被移除以獲得最後化合物之基團。而且，在式(I)化合物轉化成不同式(I)化合物之情況中，保護基可被引進與移除，若可用或需要時。
保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能基以防止不想要之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、酯化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之一項特徵是其溶易適合移除，意即無不期望之副反應，典型上藉由乙醯分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解作用，或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條件之條件下，及其不存在於最終產物中。專家係明瞭或可溶易地確立何種保護基適用於上文與下文所提及之反應。
此種官能基藉此種保護基之保護、保護基本身及其移除反應係描述於例如標準參考著作中，譬如J.F.W.McOmie,"有機化學上之保護基",Plenum出版社,London與New York 1973，T.W.Greene,"有機合成上之保護基",第三版,Wiley,New York 1999,"肽"；第3卷(編輯者：E.Gross與J.Meienhofer),大學出版社,London與New York 1981，"Methoden der organischen Chemie"(有機化學方法 ),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke與H.JeScheit,"Aminosuren,Peptide,Proteine"(胺基酸 、肽 、蛋白質 ),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach及Basel 1982，及Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物之化學：單糖與衍生物 ),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
選用反應與轉化
式(I)化合物可被轉化成不同式(I)化合物。下文說明係提供特別有關聯之選用反應與轉化之非限制性概論：苄基： 例如，在具有視情況經取代之苄基(例如甲氧基苄基)之式(I)化合物中，該苄基部份基團可藉由氫化作用移除，例如於貴金屬觸媒存在下，譬如鈀/碳，在適當溶劑中，譬如醇，例如甲醇，於適當溫度下，例如從0至50℃，在移除自六氫吡氮之情況中，於另外存在之酸下，例如HCl，以產生其相應之化合物，其中代替苄基部份基團，係存在氫。
N-氧化物： 式(I)化合物可被轉化成其相應之N-氧化物 。反應典型上係以適當氧化劑，較佳為過氧化物，例如間-氯過苯甲酸，在適當溶劑中，例如鹵化烴，典型上為氯仿或二氯甲烷，或於低碳烷羧酸中，典型上為醋酸，較佳係在0℃與反應混合物之沸騰溫度間之溫度下，尤其是在約室溫下進行。呈未氧化形式之式(I)化合物典型上可製自式(I)化合物之N-氧化物，其方式是以還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氣化磷、三溴化物或其類似物)，在適當惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液或其類似物)中，於0至80℃下處理。
具有至少一個可形成鹽基團之式(I)化合物之鹽 可以本質上已知之方式製成。例如，具有鹼性基團(例如鹼性氮)之式(I)化合物之酸加成鹽典型上可以習用方式獲得，例如藉由以酸或適當陰離子交換試劑處理式(I)化合物。具有酸性基團之式(I)化合物之鹽典型上可以下述方式形成，將化合物以金屬化合物處理，該金屬化合物譬如適當有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽，使用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，譬如其相應之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，譬如氫氧化鈉或鉀、碳酸鹽或碳酸氫鹽，使用其相應之鈣化合物或使用氨或適當有機胺，較佳係使用化學計量或只有少許過量之可形成鹽之作用劑。含有可形成酸與鹼鹽之基團(例如自由態羧基與自由態胺基)之式(I)化合物之內鹽可以下述方式形成，例如鹽(譬如酸加成鹽)之中和至等電點，例如使用弱鹼，或經由以離子交換劑處理。式(I)化合物之鹽典型上可以習用方式被轉化成自由態化合物；金屬或銨鹽可例如藉由以適當酸與酸加成鹽處理，例如經由以適當鹼性劑處理，而被轉化成不同鹽。在兩種情況中，可使用適當離子交換劑。
本發明化合物之前體藥物衍生物 可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成(例如，關於進一步細節，可參閱Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985頁)。例如，適當前體藥物典型上可經由使本發明未經衍化之化合物與適當胺甲醯基化劑(例如碳氯酸1,1-醯氧基烷酯、碳酸對-硝基苯酯或其類似物)反應而製成。
溶劑合物： 本發明化合物可合宜地製成，或在本發明之方法期間形成，作為溶劑合物(例如水合物)。本發明化合物之水合物可合宜地藉由再結晶作用，製自水性/有機溶劑混合物，使用有機溶劑，譬如二氧陸圜、四氫呋喃或甲醇。
例如，在其中取代基帶有胺基或胺基-C1 -C7 -烷基取代基之式(I)化合物中，該胺基可被轉化成醯基胺基，例如C1 -C7 -烷醯胺基或C1 -C7 -烷磺醯基胺基，典型上經由與其相應之C1 -C7 -烷醯基鹵化物或C1 -C7 -烷磺醯基鹵化物，例如其相應之氯化物，於三級氮鹼存在下，譬如三乙胺或吡啶，於適當溶劑之不存在或存在下，譬如二氯甲烷，例如在-20至50℃範圍之溫度下，例如於約室溫下反應。
在其中取代基帶有氰基取代基之式(I)化合物中，該氰基可被轉化成胺基甲基，例如藉由氫化作用，於適當金屬觸媒存在下，譬如阮尼鎳或阮尼鈷，在適當溶劑中，例如低碳烷醇，譬如甲醇及/或乙醇，例如於-20至50℃範圍之溫度下，例如在約室溫下。
在式(I)化合物中，其中取代基帶有羧基(-COOH)，後者可被轉化成醯胺基，例如N-C1 -C7 -烷基-胺甲醯基，典型上經由與其相應之胺，例如於偶合劑存在下反應，其會當場形成羧基之較佳反應性衍生物，例如二環己基碳化二亞胺/1-羥基苯并三唑(DCC/HOBT)；雙(2-酮基-3-四氫噁唑基)氯化次膦醯(BOPCI)；四氟硼酸O-(1,2-二氫-2-酮基-1-吡啶基)-N,N,N',N'-四甲基-(TPTU)；四氟硼酸O-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(TBTU)；六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶基鏻(PyBOP)，六氟磷酸O-(1H-6-氯基苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑或/1-羥基-7-氮苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)，或HOAt單獨，或使用(1-氯基-2-甲基-丙烯基)-二甲胺。關於一些其他可能偶合劑之回顧，可參閱例如Klauser；Bodansky,Synthesis (1972),453-463。反應混合物較佳係在大約-20與50℃間之溫度下攪拌，尤其是在0℃與30℃之間，例如於室溫下。
具有可形成鹽基團之式(I)化合物之鹽 ，可以本質上已知之方式製成。因此，式(I)化合物之酸加成鹽可經由以酸或以適當陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個酸分子之鹽(例如式I化合物之二鹵化物)亦可被轉化成每化合物具有一個酸分子之鹽(例如單鹵化物)；這可典型上經由加熱成熔融體，或例如經由以固體在高真空及高溫下加熱，例如130至170℃，每分子式I化合物係逐出該酸之一個分子而達成。鹽通常可被轉化成自由態化合物，例如經由以適當鹼性化合物處理，例如以鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物，典型上為K2 CO3 或鈉NaOH。
立體異構混合物 ，例如非對映異構物之混合物，可以本質上已知之方式，利用適當分離方法，被分離成其相應之異構物。例如，非對映異構混合物可利用分級結晶化作用、層析、溶劑分佈及類似程序，被分離成其個別非對映異構物。此分離可在起始化合物之層次下，或在式(I)化合物本身中進行。對掌異構物可經過非對映異構鹽之形成而被分離，例如藉由使用對掌異構物-純對掌性酸之鹽形成，或利用層析，例如藉HPLC，使用具有對掌性配位體之層析受質。可應用於化合物之立體異構物自其外消旋混合物解析之技術之更詳細說明，可參閱J.Jacques,A.Collet,S.H.Wilen,"對掌異構物、外消旋物及解析",Wiley,1981。
應強調的是，類似此章節中所述轉化之反應，亦可在適當中間物之層次下進行(且因此可用於製備其相應之起始物質)。
就起始物質之製造並未特別加以描述而論，該化合物係為已知，或可類似此項技藝中已知之方法或如後文實例中所揭示而製成。
熟諳此藝者將明瞭的是，上述轉變僅為關於製備本發明化合物之方法之代表例，且可同樣地使用其他習知方法。
起始物質：
式II、III、IV及V之起始物質，以及於本文(例如下文)中所提及之其他起始物質，可根據或類似此項技藝中已知之方法製備，係為此項技藝中已知，及/或係為市購可得。新穎起始物質，以及其製備方法，係同樣地為本發明之具體實施例。在較佳具體實施例中，係使用此種起始物質，且所選擇之反應係經選擇，以使得較佳化合物能夠被獲得。其中使用起始物質與中間物R1 ,R2 ,RA1 ,RA2 ,RB1 ,RB2 ,X,環A,環B,m及n("式(I)之取代基")，若未另外指明，則此等符號較佳係具有關於式(I)化合物所予之意義。
在起始物質(包括中間物)中，其亦可於適當與權宜情況下以鹽被使用及/或獲得，取代基較佳係如關於式I化合物所定義。
式(II) 化合物係為已知，或可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對式(II)化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。一種製造式(II)化合物之方法係包括方法A)，步驟1：首先使式(IV)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且Hal表示鹵基(特別是溴基)，與式(V)硼化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且L2 B表示二羥基硼烷殘基或其酯(譬如(HO)2 B-)或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基-)，視情況於稀釋劑(譬如非極性有機溶劑)存在下，視情況於觸媒(譬如均相Pd-觸媒)存在下，視情況於反應助劑(譬如無機鹼)存在下反應；步驟2：使經如此獲得之化合物，視情況在純化或單離之後，以CuCN，視情況於極性有機溶劑(譬如NMP)存在下，轉化成其相應之氰基衍生物；步驟3：使經如此獲得之化合物，視情況在純化或單離之後，視情況於極性有機溶劑存在下水解，以獲得式(II)化合物；或方法B)，使式(IIX)酯 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且R'表示低碳烷基(特別是乙基)，在鹼性條件下，視情況於稀釋劑存在下水解，以獲得式(II)化合物；及若需要，則使所獲得之式(II)化合物轉化成不同式(II)化合物，及/或使式(II)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(II)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(II)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式(II)異構物分離。
式(II)化合物之後續轉化成另一種式(II)化合物係進一步藉由下列圖式說明。
在此圖式中，取代基具有如本文定義之意義。因此，式(II)化合物，特別是其中環B表示苯基，一旦形成式(II)化合物，即可進行鹵化作用步驟。若取代基-RB2 -RB1 (譬如氟基或氯基)係在環B之鄰位之一或兩者中被引進，則此種後續反應步驟(鹵化作用步驟)係特別適合。因此，本發明亦關於一種製造式(II)化合物之方法，其中如上述之Suzuki-偶合反應係接著為取代反應，特別是環B之鹵化反應。
式(III) 化合物係為已知，或可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對式(III)化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。一種製造式(III)化合物之方法係包括使式(IX)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，以還原劑，視情況於稀釋劑存在下還原之步驟及若需要，則使所獲得之式(III)化合物轉化成不同式(III)化合物，及/或使式(III)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(III)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(III)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式(III)異構物分離。
式(IV) 化合物係為已知，或可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對式(IV)化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。
一種製造其中X表示N之式(IV)化合物之方法係包括使式(VI)化合物 其中R1’ 表示如關於式(I)化合物所定義之R1 或R2 ，且與式(VII)化合物， 其中Hal表示鹵基，特別是溴基，視情況於稀釋劑存在下反應之步驟及若需要，則使所獲得之式(IV)化合物轉化成不同式(IV)化合物，及/或使式(IV)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(IV)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(IV)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式(IV)異構物分離。
式(V) 化合物係為已知，或可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對式(V)化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。
一種製造式(V)化合物之方法係包括使式(XIII)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且Hal表示鹵素，特別是溴基，首先與鋰化作用劑(譬如丁基鋰)，視情況於稀釋劑存在下反應，接著與二羥基硼烷或其衍生物(譬如硼酸三甲酯或雙-品吶可酸酯-二硼)反應之步驟及若需要，則使所獲得之式(V)化合物轉化成不同式(V)化合物，及/或使式(V)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(V)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(V)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式(V)異構物分離。
式(X)化合物係為已知，或可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對式(X)化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。
一種製造式(X)化合物之方法係包括使式(XI)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物(特別是其中X表示CH)之定義，且Hal表示鹵基(特別是溴基)，與式(III)胺 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，視情況於稀釋劑(譬如極性有機溶劑)存在下，視情況於反應助劑(譬如DMAP或TBTU)存在下，視情況於鹼(譬如胺)存在下反應之步驟，以獲得式(X)化合物及若需要，則使所獲得之式(X)化合物轉化成不同式(X)化合物，及/或使式(X)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(X)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(X)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式(X)異構物分離。
此方法係特別可用於式(X)化合物，其中X表示CH。
式(XI) 化合物係為已知，或可藉由一些方法製成，其迄今雖然並未針對式(XI)化合物應用，其中其因此形成新穎方法，但係為本質上已知，下列圖式係說明關於此種製備之方法。
一種製造式(XI)化合物之方法係包括使式(XII)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物(特別是其中X表示CH)之定義，且Hal表示鹵基(特別是溴基)，以氧化劑(譬如KMnO4 )，視情況在稀釋劑中氧化之步驟及若需要，則使所獲得之式(XI)化合物轉化成不同式(XI)化合物，及/或使式(XI)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自由態式(XI)化合物轉化成其鹽，及/或使一種式(XI)化合物之可獲得異構物與一或多種不同之可獲得式(XI)異構物分離。
此方法係特別可用於式(X)化合物，其中X表示CH。
下述實例係說明本發明而非限制其範圍。
溫度係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反應係在室溫下進行。微波裝置：Emrya Optimizer(Biotage)分析HPLC條件係如下：系統1：線性梯度20-100%溶劑A於5分鐘內+1.5分鐘100%溶劑A；在215毫微米下偵測，流率1毫升/分鐘，於30℃下。管柱：Nucleosil 100-3 C18(70 x 4.0毫米)。溶劑A=CH3 CN+0.1% TFA；溶劑B=H2 O+0.1% TFA。
系統2：40%溶劑A，歷經5分鐘，然後為線性梯度40-100%溶劑A在5分鐘內+5分鐘100%溶劑A，流率0.8毫升/分鐘。管柱：C18 XDB(250 x 4.6毫米)。溶劑A=CH3 CN；溶劑B=在H2 O中之20 mM NH4 OAc。
系統3：線性梯度30-100%溶劑A在4分鐘內+2分鐘100%溶劑A；流率0.8毫升/分鐘。管柱：Hypersil C18(250 x 4.6毫米)。溶劑A=CH3 CN；溶劑B=H2 O+0.1% TFA。
使用下列縮寫與頭字語：
AcOH 醋酸Boc2 O 第三-丁氧羰基酐bp 沸點鹽水 NaCl在水中之飽和溶液CH3 CN 乙腈Cs2 CO3 碳酸銫CuCN 氰化銅(I)DCM 二氯甲烷conc. 濃DIEA 二異丙基乙胺DMAP 4-(二甲胺基)吡啶DME l,2-二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲醯胺DMP l,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮DMSO 二甲亞碸equiv 當量Et2 O 乙醚EtOAc 醋酸乙酯EtOH 乙醇h 小時Hex 己烷HCl 鹽酸H2 O 水HPLC 高壓液相層析法KOH 氫氧化鉀L 升LiAlH4 氫化鋰鋁LiOH 氫氧化鋰mCPBA 間-氯過苯甲酸Me 甲基MeOH 甲醇mL 毫升min 分鐘m.p. 熔點MPLC 中壓液相層析法MS 質譜NaBH4 硼氫化鈉Na2 CO3 碳酸鈉NaH 氫化鈉NaHCO3 碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉Na2 SO4 硫酸鈉NBS N-溴基琥珀醯亞胺NH4 OAc 醋酸銨NMP 1-甲基-2-四氫吡咯酮NMR 核磁共振PdCl2 (dppf) [1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)Pd(PPh3 )4 肆(三苯膦)鈀(0)Pd(PhCN)2 Cl2 雙(苯甲腈)氯化鈀(II)Ph 苯基PPTS 對-甲苯磺酸Rf 前方(TLC)之比例rt 室溫SelectFluor 1-氯基甲基-4-氟基-1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基TFA CF3 COOH THF 四氫呋喃TLC 薄層層析法tR 滯留時間wt. 重量為方便起見，係提供下述合成圖式，其中圖式1係關於實例1-81圖式2係關於實例82-84圖式3係關於實例85-87圖式4係關於實例88-96圖式5係關於實例174-178圖式6與7係關於實例179-187
實例1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
將丙基膦酸酐(50%，在DMF中，0.31毫升，0.53毫莫耳，2當量)、8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(100毫克，0.26毫莫耳)(步驟1.1)、4-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟1.9)(65毫克，0.32毫莫耳，1.2當量)、DMAP(2毫克)及Et3 N(0.37毫升，2.65毫莫耳，10當量)在DMF(2.0毫升)中之混合物，於室溫及氬大氣下攪拌18小時。將反應混合物以EtOAc與H2 O稀釋。分離水層，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉由在Et2 O中研製而純化，獲得標題化合物，為黃色固體：ES-MS：565.9[M+H]+ ；tR =4.26分鐘(系統1)。
步驟1.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將二氯化硫醯(1.7毫升，21.3毫莫耳，2當量)逐滴添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟1.2)(3.3克，10.6毫莫耳)在CH3 CN(30毫升)中之冷(5℃)懸浮液內。將反應混合物於5℃下攪拌2小時，藉由添加H2 O使反應淬滅，及濃縮。殘留物在H2 O中之研製，提供4.0克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：378.9[M+H]+ ；tR =4.54分鐘(系統1)。
步驟1.2：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(6.0克，107毫莫耳，10當量)添加至乙二醇(30毫升)中之8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟1.3)(3.12克，10.7毫莫耳)內。將反應混合物於150℃下攪拌3小時(獲得溶液)，使其冷卻至室溫，以Et2 O/H2 O稀釋，並以Et2 O萃取。藉由添加HCl使水相酸化至pH 5。所形成懸浮液之真空過濾，獲得3.3克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：311.0[M+H]+ ；tR =4.34分鐘(系統1)。
步驟1.3：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉(步驟1.4)(4.54克，13.2毫莫耳)與CuCN(1.54克，17.1毫莫耳，1.3當量)在NMP(50毫升)中之混合物，於180℃及氬大氣下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(10%乙二胺水溶液)(150毫升)稀釋，並過濾，獲得1.19克(批料1)標題化合物，為黃色固體。以DCM萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在EtOAc中研製，提供2.31克(批料2)標題化合物：ESI-MS：292.1[M+H]+ ；tR =4.53分鐘(系統1)。
步驟1.4：5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉
將3,5-二甲氧基苯基二羥基硼烷(步驟1.8)(3.38克，18.6毫莫耳)在EtOH(15毫升)中之混合物，於105℃及氬大氣下，逐滴添加至5,8-二溴-喹噁啉(步驟1.5)(10.7克，37.1毫莫耳，2當量)、PdCl2 (dppf)(530毫克，0.7毫莫耳，0.03當量)、Na2 CO3 (在H2 O中之2M溶液，37毫升，74.3毫莫耳，4當量)在甲苯(100毫升)中之混合物內。將反應混合物在105℃下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，以EtOAc與H2 O稀釋，並經過矽藻土墊過濾，且以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉由在DCM中研製，接著為矽膠管柱層析(己烷/EtOAc，4：1)純化，獲得4.54克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：345.0[M+H]+ ；tR =5.13分鐘(系統1)；Rf =0.17(己烷/EtOAc，4：1)。
步驟1.5：5,8-二溴-喹噁啉
將40%乙二醛水溶液(8.8M，6.3毫升，55.1毫莫耳，1.3當量)添加至3,6-二溴-苯-1,2-二胺(步驟1.6)(11.3克，42.4毫莫耳)在EtOH(280毫升)中之懸浮液內。將反應混合物加熱至回流，歷經3小時，並使其冷卻至室溫過夜。反應混合物之真空過濾，獲得9.7克標題化合物，為黃色固體：APCI-MS：286.2/288.1/290.1[M-1]- ；tR =4.40分鐘(系統1)。
步驟1.6：3,6-二溴-苯-1,2-二胺
於氮大氣下，將NaBH4 (26克，680毫莫耳，10當量)分次(2小時)添加至4,7-二溴-苯并[1,2,5]噻二唑(步驟1.7)(20克，68.0毫莫耳)在EtOH(400毫升)中之經激烈攪拌懸浮液內，並保持內部溫度低於15℃。使反應混合物溫熱至30℃，攪拌1小時，冷卻至5℃，藉由添加H2 O(50毫升)使反應淬滅，並濃縮。將殘留物以Et2 O/H2 O稀釋。過濾所形成之懸浮液，且以Et2 O萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在己烷中研製，提供12克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：262.9/264.9/266.9[M-H]- ；tR =4.20分鐘(系統1)。
步驟1.7：4,7-二溴-苯并[1,2,5]噻二唑
將溴(18.6毫升，265毫莫耳，1.2當量)添加至1,2,5-苯并噻唑(30克，220毫莫耳)在HBr(48%，在H2 O中，150毫升)中之正在回流溶液內。將反應混合物於回流下攪拌4小時，並使其冷卻至室溫。藉真空過濾收集所形成之固體，以H2 O洗滌，在真空下乾燥，且於MeOH中研製，獲得63克標題化合物，為灰白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.00(s,2H)；tR =5.05分鐘(系統1)。
步驟1.8：3,5-二甲氧基苯基二羥基硼烷
於氬大氣下，將t-BuLi(1.7M，在戊烷中，63毫升，106毫莫耳，2.1當量)逐滴添加至3,5-二甲氧基-溴苯(11克，50.7毫莫耳)在THF(400毫升)中之冷(-78℃)溶液內。將黃色混合物於-78℃下攪拌45分鐘。然後添加硼酸三甲酯(20毫升，179毫莫耳，3.5當量)。使無色反應混合物溫熱至0℃，藉由添加飽和NH4 Cl溶液(5毫升)使反應淬滅，並濃縮。將殘留物以EtOAc/NH4 Cl(飽和水溶液)稀釋，且以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在Et2 O中研製，提供6.8克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：183.1[M+H]+ ；tR =2.70分鐘(系統1)。
步驟1.9：4-(4-乙基六氫吡 -1-基)-苯胺
將1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-六氫吡(步驟1.10)(6.2克，26.35毫莫耳)與阮尼鎳(2克)在MeOH(120毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌7小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，獲得5.3克標題化合物，為紫色固體：ESI-MS：206.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)。
步驟1.10：1-乙基4-(4-硝基-苯基)-六氫吡
將1-溴基-4-硝基苯(6克，29.7毫莫耳)與1-乙基六氫吡(7.6毫升，59.4毫莫耳，2當量)之混合物加熱至80℃，歷經15小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以H2 O與DCM/MeOH(9：1，v/v)稀釋。分離水層，並以DCM/MeOH 9：1萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)，獲得6.2克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：236.0[M+H]+ ；tR =2.35分鐘(純度：100%，系統1)；TLC：Rf =0.50(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)。
實例2：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用3-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟2.1)。粗產物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96.5：2.5：1)，獲得147毫克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：565.9/567.9[M+H]+ ；tR =4.35分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.30(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96.5：2.5：1)。
步驟2.1：3-(4-乙基六氫吡 -1-基)-苯胺
標題化合物係類似步驟1.9中所述之程序製成，但使用1-乙基-4-(3-硝基-苯基)-六氫吡(步驟2.2)。標題化合物：ESI-MS：206.2[M+H]+ ；tR =2.49分鐘(系統1)。
步驟2.2：1-乙基-4-(3-硝基-苯基)-六氫吡
將2-氟基-4-硝基苯(3.2毫升，29.7毫莫耳)與1-乙基六氫吡(7.6毫升，59.4毫莫耳，2當量)之混合物加熱至回流，歷經117小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以H2 O與DCM/MeOH 9：1稀釋。分離水層，並以DCM/MeOH 9：1萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH,1：0→95：5)，獲得6克標題化合物，為褐色油：ESI-MS：236.0[M+H]+ ；tR =2.49分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.26(DCM/MeOH，95：5)。
實例3：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-胺基苯甲醯胺。粗產物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH，95：5)，接著在EtOAc中研製，獲得標題化合物，為白色固體：ESI-MS：496.9/498.9[M+H]+ ；tR =4.72分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH，96：5)。
實例4：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用N-(4-胺基苯基)-嗎福啉。粗產物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH，97.5：2.5)，獲得標題化合物，為紅色固體：ESI-MS：538.9/540.9[M+H]+ ；tR =4.61分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH，97.5：2.5)。
實例5：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺(步驟5.1)。粗產物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96.5：2.5：1)，獲得標題化合物，為紅色固體：ESI-MS：540.8/542.7[M+H]+ ；tR =4.19分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.41(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96.5：2.5：1)。
步驟5.1：4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺
於氬大氣下，將1-氯基-2-二甲胺基乙烷鹽酸鹽(2克，21.9毫莫耳，1.2當量)以一份添加至4-胺基酚(2克，18.3毫莫耳)與微細粉末狀氫氧化鈉(1.8克，45.8毫莫耳，2.5當量)在DMF(27毫升)中之混合物內。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。過濾所形成之暗色懸浮液。將濾液以DCM(200毫升)稀釋，並以鹽水(2 x 50毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH，7：3)，提供3克標題化合物，為褐色固體：API-MS：181.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.18(DCM/MeOH，7：3)。
實例6：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-胺甲 醯基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用6-胺基菸鹼醯胺。粗產物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH，97.5：2.5)，接著在EtOAc中研製，獲得標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：497.9/499.9[M+H]+ ；tR =4.59分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.12(DCM/MeOH，97.5：2.5)。
實例7：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-羥基-苯基)-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-胺基酚。粗產物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH，95：5)，接著在DCM中研製，獲得標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：469.9/471.9[M+H]+ ；tR =4.71分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.44(DCM/MeOH，95：5)。
實例8：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-六氫吡 -1-基-苯基)-醯胺
將4-(4-{[8-(2，6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羰基]-胺基}-苯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(步驟8.1)(137毫克，0.22毫莫耳)與HCl在二氧陸圜中之4N溶液(5毫升)之混合物，於室溫下攪拌1小時。以DCM與H2 O稀釋反應混合物。分離水層，並以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在Et2 O中研製，獲得95毫克標題化合物，為紅色固體：ESI-MS：537.9/539.9[M+H]+ ；tR =4.01分鐘(系統1)。
步驟8.1：4-(4-{[8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羰基]-胺基}-苯基)-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(4-胺基-苯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(步驟8.2)。在以DCM與H2 O處理後，粗產物在Et2 O中之研製，獲得標題化合物，為黃色固體：ES-MS：637.9/639.9[M+H]+ ；tR =5.31分鐘(系統1)。
步驟8.2：4-(4-胺基-苯基)-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
將4-(4-硝基-苯基)-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(步驟8.3)(1.26克，4.1毫莫耳)與鈀/碳(200毫克)在MeOH(30毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌30分鐘。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，獲得1.1克標題化合物，為粉紅色固體：ESI-MS：278.2[M+H]+ ；tR =2.85分鐘(系統1)。
步驟8.3：4-(4-硝基-苯基)-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯(1M，在THF中，5.8毫升，5.8毫莫耳，1.2當量)添加至1-(4-硝基-苯基)-六氫吡(1克，4.8毫莫耳)與三乙胺(1.0毫升，7.2毫莫耳，1.5當量)在THF(20毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，藉由添加H2 O(0.5毫升)使反應淬滅，並濃縮。將殘留物以EtOAc稀釋，以飽和NH4 Cl水溶液、H2 O及鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，並濃縮。粗產物在Et2 O中之研製，獲得1.26克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：308.1[M+H]+ ；tR =5.00分鍾(系統1)。
實例9：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(4-甲基六氫吡-1-基)-苯胺(WO2006000420)。標題化合物：ESI-MS：551.8/553.9[M+H]+ ；tR =4.17分鐘(系統1)。
實例10：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-異丙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(4-異丙基六氫吡-1-基)-苯胺(WO2006000420)。標題化合物：ESI-MS：579.9/581.9[M+H]+ ；tR =4.37分鐘(系統1)。
實例11：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-異丙基-六氫吡 -1-基甲基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(4-異丙基-六氫吡-1-基甲基)-苯胺(步驟11.1)。標題化合物：ESI-MS：593.8/595.8[M+H]+ ；tR =3.73分鐘(系統1)。
步驟11.1：4-(4-異丙基-六氫吡 -1-基甲基)-苯胺
將1-異丙基-4-(4-硝基-苄基)-六氫吡(步驟11.2)(5.7克，21.65毫莫耳)與阮尼鎳(2克)在MeOH(100毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌6小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，獲得4.9克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：234.2。
步驟11.2：1-異丙基-4-(4-硝基-苄基)-六氫吡
將氯化4-硝基苄(4.1克，23.90毫莫耳)、N-異丙基六氫吡(3.6克，28.67毫莫耳，1.2當量)、碳酸鉀(6.5克，47.79毫莫耳，2當量)及丙酮(82毫升)之混合物，於回流下攪拌16小時。使反應混合物冷卻，然後過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)，獲得5.7克標題化合物：ESI-MS：264.1[M+H]+ ；TLC：tR =1.73分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.34(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)。
實例12：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-苯胺。標題化合物：ESI-MS：579.8/581.8[M+H]+ ；tR =3.66分鐘(系統1)。
步驟12.1：4-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-苯胺
標題化合物係類似步驟11.1中所述之程序製成，但使用1-乙基-4-(4-硝基-苄基)-六氫吡(步驟12.2)：ESI-MS：220.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.08(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)。
步驟12.2：1-乙基-4-(4-硝基-苄基)-六氫吡
標題化合物係類似步驟11.2中所述之程序製成。標題化合物：ESI-MS：250.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.31(DCM/MeOH+1% NH3 水溶液 ，9：1)。
實例13：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用4-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基)-苯胺(WO2005047273)。標題化合物：ESI-MS：566.8/568.8[M+H]+ ；tR =4.37分鐘(系統1)。
實例14：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
將8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺(步驟14.1)(0.527克，0.82毫莫耳)、5N HCl(7毫升)及EtOH(4毫升)之混合物，於65℃下攪拌10小時。使反應混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液鹼化，並以DCM萃取。將合併之有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水容液 ，94：5：1)，獲得0.288克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+ ；tR =3.74分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.30(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟14.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
將8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟1.1)(0.400克，1.06毫莫耳)、1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基胺(步驟14.2)(0.270克，1.27毫莫耳，1.2當量)、TBTU(408毫克，1.27毫莫耳，1.2當量)、DIEA(0.74毫升，4.23毫莫耳，4.0當量)在DMF(5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌2小時，以EtOAc與H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。以飽和NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH，95：5)，獲得0.518克標題化合物，為黃色泡沫物：ES-MS：573.8/575.8[M+H]+ ；tR =5.03分鐘(系統1)；Rf =0.19(DCM2 /MeOH，95：5)。
步驟14.2：1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基胺
將2-硝基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(步驟14.3)(1.84克，7.57毫莫耳)與鈀/碳(200毫克)在MeOH(30毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌40分鐘。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，獲得1.55克標題化合物：ESI-MS：214.1[M+H]+ ；tR =3.26分鐘(系統1)。
步驟14.3：2-硝基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑
將2-硝基咪唑(0.885克，7.8毫莫耳)與氫化鈉(在礦油中之60%分散液，0.440克，11.0毫莫耳，1.4當量)在THF(20毫升)中之懸浮液，於5℃及氬大氣下攪拌1.5小時。然後添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷(1.5毫升，8.6毫莫耳，1.1當量)。將反應混合物在5℃下攪拌2.5小時，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：1)，獲得1.76克標題化合物，為黃色油：ES-MS：244.1[M+H]+ ；tR =4.63分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(己烷/EtOAc，3：1)。
實例15：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.3中，使用5-硝基-1H-吡唑[Janssen,J.W.A.M.；Koeners,H.J.；Kruse,C.G；Habrakern,Clarisse L.Gorlaeus Lab.,Univ.Leiden,Leiden,Neth.有機化學期刊(1973),38(10),1777-82]代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+ ；tR =4.42分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例16：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(3H-咪唑-4-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.3中，使用4-硝基-咪唑代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+ ；tR =3.66分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.14(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例17：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.3中，使用3-硝基-1,2,4-三唑代替2-硝基咪唑。粗產物在DCM中之研製，獲得標題化合物：ESI-MS：444.9/446.9[M+H]+ ；tR =4.24分鐘(系統1)。
實例18：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二乙胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用二乙基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟18.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：443.9/445.9[M+H]+ ；tR =4.42分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟18.1：二乙基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
將甲醛(36%，在H2 O中，1.0毫升，13.3毫莫耳，1.5當量)與二乙胺(0.92毫升，8.8毫莫耳)相繼添加至2-硝基-咪唑(1克，8.8毫莫耳)在EtOH(20毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物加熱至回流，歷經18小時，使其冷卻至室溫，並濃縮。殘留物在Et2 O中之研製，獲得標題化合物之不純試樣，使用之而無需進一步純化。
實例19：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用2-硝基-4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑(步驟19.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：526.9/528.9[M+H]+ ；tR =3.48分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.30(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
步驟19.1：2-硝基-4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用四氫吡咯代替二乙胺，且其係以不純試樣獲得，使用之而無需進一步純化。
實例20：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：555.8/557.8[M+H]+ ；tR =3.22分鐘(系統1)。
步驟20.1：1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用1-甲基六氫吡代替二乙胺，且其係以不純試樣獲得，使用之而無需進一步純化。
實例21：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用1-乙基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟21.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：569.8/571.8[M+H]+ ；tR =3.29分鐘(系統1)。
步驟21.1：1-乙基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用1-乙基六氫吡代替二乙胺，且其係以不純試樣獲得，使用之而無需進一步純化。
實例22：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟22.2)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：500.9/502.8[M+H]+ ；tR =3.35分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.40(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
步驟22.1：二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用二甲胺代替二乙胺，且其係以不純試樣獲得，使用之而無需進一步純化。
實例23：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基甲基-lH-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-嗎福啉(步驟23.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：542.9/544.9[M+H]+ ；tR =3.42分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.23(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
步驟23.1：4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-嗎福啉
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用嗎福啉代替二乙胺，且其係以不純試樣獲得，使用之而無需進一步純化。
實例24：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺
標題化合物係類似實例1中所述之程序製成，但使用5-胺基-吡啶-2-醇(步驟24.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌40小時。標題化合物：ESI-MS：470.8/472.8[M+H]+ ；tR =4.28分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH，95：5)。
步驟24.1：5-胺基-吡啶-2-醇
將2-羥基-5-硝基吡啶(5克，35.7毫莫耳)與鈀/碳(500毫克)在MeOH(100毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌1小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，獲得3.8克標題化合物：ESI-MS：110.8[M+H]+ 。
實例25：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-羰基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用(6-胺基-吡啶-3-基)-(4-甲基-六氫-1-基)-甲酮(步驟25.1)(2.4當量)與2.4當量之TBTU。標題化合物：ESI-MS：580.8/582.8[M+H]+ ；tR =3.86分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.29(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟25.1：(6-胺基-吡啶-3-基)-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-甲酮
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-胺基-菸鹼酸與1-甲基六氫吡。將反應混合物在0℃下攪拌過夜。將DCM代替EtOAc用於稀釋及萃取。使已脫水乾燥之有機相濃縮，獲得標題化合物之不純試樣，使用之而無需進一步純化。
實例26：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2當量之5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟26.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：580.8/582.8[M+H]+ ；tR =3.63分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.31(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟26.1：5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽
將[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(步驟26.2)(0.75克，2.8毫莫耳)與HCl在二氧陸圜中之4N溶液(20毫升)之混合物，於室溫下攪拌72小時，並濃縮，獲得660毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：221.1[M+H]+ ；tR =0.80分鍾(系統1)。
步驟26.2：[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將甲烷磺酸6-第三-丁氧羰基胺基-吡啶-3-基甲酯(步驟26.3)(0.8克，2.6毫莫耳)、N-乙基六氫吡(0.37毫升，2.9毫莫耳，1.1當量)、碳酸銫(1克，3.2毫莫耳，1.2當量)及DMF(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌2小時，以EtOAc與H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，以提供黃色固體。在Et2 O中之研製，獲得0.75克標題化合物，為白色固體：ES-MS：321.2[M+H]。
步驟26.3：甲烷磺酸6-第三-丁氧羰基胺基-吡啶-3-基甲酯
於氬大氣下，將甲烷磺酸酐(0.854克，4.9毫莫耳，1.1當量)分次添加至(5-羥甲基-吡啶-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯(步驟26.4)(1克，4.5毫莫耳)與三乙胺(0.75毫升，5.4毫莫耳，1.2當量)在DCM(20毫升)中之冷(5℃)混合物內。將反應混合物在5℃下攪拌1小時，以EtOAc與H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，提供1.25克標題化合物，為白色固體：tR =2.60分鐘(系統1)。
步驟26.4：(5-羥甲基-吡啶-2-基)-胺甲基酸第三-丁基
於氬大氣下，將氫化鋰鋁(1.6克，40.9毫莫耳，1.1當量)分次添加至6-第三-丁氧羰基胺基-菸鹼酸乙酯(步驟26.5)(9.9克，37.2毫莫耳)在THF(250毫升)中之冷(5℃)溶液內。將反應混合物在5℃下攪拌1小時，並藉由相繼添加H2 O(4毫升)、15% NaOH水溶液(4毫升)及H2 O(12毫升)使反應淬滅。使所形成之混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮。將殘留物以EtOAc與H2 O稀釋，且以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉由在Et2 O中研製而純化，提供5克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：223.0[M-H]- ；tR =1.75分鐘(系統1)。
步驟26.5：6-第三-丁氧羰基胺基-菸鹼酸乙酯
將二碳酸二-第三-丁酯(1.7克，7.8毫莫耳，1.3當量)在CH3 CN(20毫升)中之溶液，於室溫下，逐滴添加至6-胺基菸鹼酸乙酯(1克，6.0毫莫耳)與DMAP(73毫克，0.6毫莫耳，0.1當量)在CH3 CN(10毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，並濃縮。以EtOAc與H2 O稀釋殘留物，且以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，4：1)，獲得1.18克標題化合物，為白色固體：ES-MS：265.1[M-H]- ；tR =4.61分鐘(系統1)；Rf =0.50(己烷/EtOAc，4：1)。
實例27：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-二乙胺基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-二乙胺基甲基-吡啶-2-基胺(按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用二乙胺)，且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。標題化合物：ESI-MS：539.9/541.8[M+H]+ ；tR =5.55分鐘(系統1)；TLC：Rf =1.0(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
實例28：8-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-二甲胺基甲基-吡啶-2-基)-醯
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-二甲胺基甲基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用二甲胺鹽酸鹽)，且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：511.9/513.9[M+H]+ ；tR =3.96分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.56(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
實例29：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用嗎福啉)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。標題化合物：ESI-MS：553.9/555.8[M+H]+ ；tR =3.98分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.61(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
實例30：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(2當量，按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用四氫吡咯)，且將反應混合物在室溫下攪拌21小時。標題化合物：ESI-MS：537.9/539.9[M+H]+ ；tR =4.16分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.50(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
實例31：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-比啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用N-甲基六氫吡)、2.4當量之TBTU，且將反應混合物在室溫下攪拌22小時。標題化合物：ESI-MS：566.8/568.8[M+H]+ ；tR =3.62分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.41(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
實例32：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4,5-雙-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
將甲醛(36%，在H2 O中，60微升，0.84毫莫耳，9.3當量)、二甲胺(40%，在H2 O中，66微升，0.54毫莫耳，6當量)及8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁林-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺(實例14)(40毫克，0.09毫莫耳)在正-丁醇(2毫升)中之混合物加熱至回流，歷經1.5小時，使其冷卻至室溫，並濃縮。將殘留物以DCM與飽和NaHCO3 水溶液稀釋。分離液層，且以DCM萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)，接著在Et2 O中研製，獲得9毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：557.8/559.8[M+H]+ ；tR =3.15分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.09(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
實例33：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-異丙基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基苯胺(步驟33.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。標題化合物：ESI-MS：580.8/582.8[M+H]+ ；tR =3.75分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.37(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟33.1：6-(4-異丙基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基苯胺
將1-異丙基-4-(4-硝基-苯基)-六氫吡(步驟33.2)(1.58克，6.32毫莫耳)、鐵(1.4克，25.3毫莫耳，4當量)、EtOH(20毫升)、H2 O(5毫升)及AcOH(2.5毫升)之混合物，於90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，藉由添加NH3 水溶液鹼化，經過矽藻土墊過濾。使濾液濃縮(以移除EtOH)，以EtOAc與DCM萃取，以NaCl飽和，並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析之純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)，獲得1.1克標題化合物，為紫色固體：ESI-MS：221.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.20(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
步驟33.2：1-異丙基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-六氫吡
將1-異丙基六氫吡(1.8毫升，12.7毫莫耳，2當量)添加至2-氯基-5-硝基吡啶(1克，6.3毫莫耳)在DCM(5毫升)中之冷(5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，以DCM與H2 O稀釋。分離水層，並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，提供1.58克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：251.2[M+H]+ ；tR =2.20分鐘。
實例34：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-(4-乙基六氫吡-1-基)-吡啶-3-基苯胺(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N-乙基-六氫吡)，且將反應混合物在室溫下攪拌72小時。標題化合物：ESI-MS：566.8/568.8[M+H]+ ；tR =3.66分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.37(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例35：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[2-(4-異丙基-六氫吡 -1-基)-嘧啶-5-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-嘧啶-5-基胺(步驟35.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌72小時。標題化合物：ESI-MS：581.7/583.7[M+H]+ ；tR =4.18分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.62(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟35.1：2-(4-異丙基-六氫吡 -1-基)-嘧啶-5-基胺
標題化合物係類似步驟33.1中所述之程序製成，但使用2-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-5-硝基-嘧啶(步驟35.2)，且將反應混合物攪拌1.5小時。標題化合物：ESI-MS：222.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟35.2：2-(4-異丙基-六氫吡 -1-基)-5-硝基-嘧啶
將1- 異丙基六氫吡(1.8毫升，12.7毫莫耳，2當量)添加至2-氯基-5-硝基嘧啶(1克，6.3毫莫耳)在DCM(5毫升)中之冷(5℃)溶液內。將反應混合物於5℃下攪拌20分鐘，然後以DCM與H2 O稀釋。分離水層，並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，提供1.41克標題化合物，為米黃色固體：ESI-MS：252.2[M+H]+ ；tR =1.89分鐘。
實例36：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[2-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-嘧啶-5-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-(4-乙基-六氫吡-1-基)-嘧啶-5-基胺(按實例35中所述製成，但於步驟35.2中，使用N-乙基-六氫吡)，且將反應混合物在室溫下攪拌72小時。標題化合物：ESI-MS：567.9/569.9[M+H]+ ；tR =4.11分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.56(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例37：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{6-[甲基-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-吡啶-3-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用N-甲基-N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-苯-1,4-二胺[按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用甲基-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-胺，且將其相應之反應混合物在室溫下攪拌15小時]，並將反應混合物於室溫下攪拌3天。標題化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =3.46分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.18(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例38：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{6-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-胺基-2-[N-(2-二甲胺基-乙基)-N-甲基]-吡啶(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺，且將其相應之反應混合物在室溫下攪拌15小時)，並將反應混合物於室溫下攪拌3天。標題化合物：ESI-MS：554.8/557.0[M+H]+ ；tR =3.58分鐘(系統1)。
實例39：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步驟39.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使粗產物藉由以Et2 O研製而純化。標題化合物：ESI-MS：566.9/569.1[M+H]+ ；tR =3.44分鐘(系統1)。
步驟39.1：6-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基胺
將1-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-六氫吡(步驟39.2)(0.529克，2.24毫莫耳)與阮尼鎳(0.1克)在MeOH(10毫升)中之懸浮液，於室溫及氫大氣下攪拌1小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，獲得0.448克標題化合物，為灰白色固體：ESI-MS：207.2[M+H]+ 。
步驟39.2：1-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-六氫吡
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.4克，6.6毫莫耳，2當量)分次添加至5-硝基-吡啶-2-羧甲醛(步驟39.3)(0.5克，3.3毫莫耳)與N-甲基-六氫吡(0.4毫升，3.6毫莫耳，1.1當量)在DCM(10毫升)中之冷(5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，以DCM與飽和NaHCO3 溶液稀釋，並以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)，提供0.532克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：237.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.31(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
步驟39.3：5-硝基-吡啶-2-羧甲醛
於氬大氣下，將氫化二異丁基鋁(1M，在DCM中，44毫升，44毫莫耳，1.3當量)逐滴添加至5-硝基-吡啶-2-羧酸乙酯(步驟39.4)(6.56克，33.5毫莫耳)在DCM(130毫升)中之冷(-78℃)溶液內。使反應混合物溫熱至5℃，藉由添加酒石酸鉀鈉水溶液使反應淬滅，以DCM與H2 O稀釋，在室溫下攪拌16小時，並經過矽藻土墊過濾。以DCM萃取濾液數次。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/己烷，1：1)，提供2.54克標題化合物，為米黃色固體：ESI-MS：151.1[M-H]- 。
步驟39.4：5-硝基-吡啶-2-羧酸乙酯
將5-硝基-吡啶-2-羧酸(步驟39.5)(5.74克，34.2毫莫耳)、H2 SO4 (1毫升)及EtOH(50毫升)之混合物，於回流下攪拌1.5小時。將殘留物以EtOAc與飽和NaHCO3 溶液稀釋。分離水層，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得6.1克標題化合物，為白色固體：ES-MS：197.1[M+H]+ ；tR =3.22分鐘(系統1)。
步驟39.5：5-硝基-吡啶-2-羧酸
於氬大氣下，將2-溴基-5-硝基-吡啶(5.8克，28.6毫莫耳)與CuCN(3.3克，37.1毫莫耳，1.3當量)在DMF(50毫升)中之混合物，在回流下攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以Et2 O與H2 O稀釋。分離水層，並以Et2 O萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物於回流下以6N HCl(50毫升)處理1.5小時。將混合物傾倒至H2 O(200毫升)上。藉真空過濾收集所形成之白色固體，並乾燥，提供3.1克標題化合物：ESI-MS：167.0[M-H]- ；tR =1.59分鐘。
實例40：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(按實例39中所述製成，但於步驟39.2中，使用N-乙基-六氫吡)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。使粗產物藉由以Et2 O研製而純化。標題化合物：ESI-MS：580.9/583.1[M+H]+ ；tR =3.53分鐘(系統1)。
實例41：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-3-基胺(按實例39中所述製成，但於步驟39.2中，使用四氫吡咯)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。標題化合物：ESI-MS：538.0/540.1[M+H]+ ；tR =4.22分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.35(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例42：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-二乙胺基甲基-吡啶-3-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-二乙胺基甲基-吡啶-3-基胺(按實例39中所述製成，但於步驟39.2中，使用二乙胺)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使粗產物藉由以Et2 O研製而純化。標題化合物：ESI-MS：540.0/542.1[M+H]+ ；tR =4.30分鐘(系統1)。
實例43：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-3-基胺(按實例39中所述製成，但於步驟39.2中，使用嗎福啉)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使粗產物藉由以Et2 O研製而純化。標題化合物：ESI-MS：553.9/556.1[M+H]+ ；tR =4.30分鐘(系統1)。
實例44：8-(2-氟苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物攪拌過夜，且使用4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺(步驟5.1)與8-(2-氟苯基)-喹噁啉-5-羧酸。後述化合物係按步驟1.2-1.7中所述製成，但於步驟1.4中，使用2-氟苯基二羥基硼烷。標題化合物：ESI-MS：431.0[M+H]+ ；tR =3.93分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.29(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)。
實例45：8-(2-氟苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-(2-氟苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例44)。標題化合物：ESI-MS：334.0[M+H]+ ；tR =3.39分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.54(DCM/MeOH，9：1)。
實例46：8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物攪拌過夜，且使用4-(4-甲基六氫吡-1-基)-苯胺(WO2006000420)與8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸。後述化合物係按步驟1.2-1.7中所述合成，但於步驟1.4中，使用1-萘基二羥基硼烷。標題化合物：ESI-MS：474.0[M+H]+ ；tR =4.34分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.45(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例47：8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(5-二乙胺基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物攪拌過夜，且使用5-二乙胺基甲基-吡啶-2-基胺(實例27)與8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(實例46)。標題化合物：ESI-MS：462.0[M+H]+ ；tR =4.35分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.72(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
實例48：8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌72小時，且使用3當量之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(實例31)、TBTU(2.4當量)及8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(實例46)。標題化合物：ESI-MS：489.1[M+H]+ ；tR =3.73分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.08(DCM/MeOH，9：1)。
實例49：8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(實例46)。標題化合物：ESI-MS：366.1[M+H]+ ；tR =3.88分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.43(DCM/MeOH，9：1)。
實例50：8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌20小時，且使用6-(4-甲基六氫吡-1-基)-吡啶-3-基胺(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N-甲基-六氫吡)與8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(實例46)。標題化合物：ESI-MS：475.0[M+H]+ ；tR =3.76分鐘(系統1)。
實例51：8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(實例46)，在步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，且於步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：478.1[M+H]+ ；tR =3.36分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH，9：1)。
實例52：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用3-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟2.1)與8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸。後述化合物係按步驟1.2-1.7中所述合成，但於步驟1.4中，使用4-異喹啉二羥基硼烷。標題化合物：ESI-MS：489.2[M+H]+ ；tR =11.28分鐘(系統2)。
實例53：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟1.9)與8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(實例52)。標題化合物：ESI-MS：489.1[M+H]+ ；tR =10.58分鐘(系統2)。
實例54：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺(步驟5.1)與8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(實例52)。標題化合物：ESI-MS：464.1[M+H]+ ；tR =8.23分鐘(系統2)。
實例55：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(實例52)。標題化合物：ESI-MS：367.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH，95：5)。
實例56：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌17小時，使用2當量之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(實例31)、TBTU(2當量)及8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(實例52)。標題化合物：ESI-MS：490.0[M+H]+ ；tR =2.21分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH,9：1)。
實例57：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌20小時，並使用6-(4-甲基六氫吡-1-基)-吡啶-3-基胺(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N-甲基-六氫吡)與8-異喹啉-4-基-喹噁林-5-羧酸(實例52)。標題化合物：ESI-MS：476.1[M+H]+ ；tR =1.98分鐘(系統1)。
實例58：8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-lH-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑，在步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，且於步驟14.1中，使用8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(實例52)。標題化合物：ESI-MS：479.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.16(DCM/MeOH,9：1)。
實例59：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌過夜，且使用2當量之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(實例31)、TBTU(2當量)及8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸。此羧酸係按步驟1.2-1.7中所述合成，但於步驟1.4中，使用苯并噻吩-3-二羥基硼烷。標題化合物：ESI-MS：494.9[M+H]+ ；tR =3.77分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH，9：1)。
實例60：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪坐-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁林-5-羧酸(實例59)。標題化合物：ESI-MS：372.0[M+H]+ ；tR =3.88分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.57(DCM/MeOH，9：1)。
實例61：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌20小時，使用6-(4-甲基六氫吡-1-基)-吡啶-3-基胺(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N-甲基-六氫比)與8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸(實例59)。標題化合物：ESI-MS：481.0[M+H]+ ；tR =3.81分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.40(DCM/MeOH，9：1)。
實例62：8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於65℃下攪拌20小時，在步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，且在步驟14.1中，使用8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸(實例59)。標題化合物：ESI-MS：484.0[M+H]+ ；tR =3.36分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH，9：1)。
實例63：8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用3-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟2.1)與8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸。後述化合物係按步驟1.2-1.7中所述合成，但於步驟1.4中，使用2-氯基-4-甲氧苯基二羥基硼烷。標題化合物：ESI-MS：502.l[M]+ ；tR =3.57分鐘(系統3)。
實例64：8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟1.9)與8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例63)。標題化合物：ESI-MS：502.1[M]+ ；tR =3.50分鐘(系統3)。
實例65：8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺 基-乙氧基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺(步驟5.1)與8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例63)。標題化合物：ESI-MS：476.9[M]+ ；tR =3.43分鐘(系統3)。
實例66：8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例63)。標題化合物：ESI-MS：380.0[M+H]+ ；tR =3.61分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.36(DCM/MeOH，95：5)。
實例67：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基1-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌過夜，使用2當量之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(實例31)、TBTU(2當量)及8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸。此羧酸係按步驟1.2-1.7中所述合成，但於步驟1.4中，使用4-甲基-3-噻吩二羥基硼烷。標題化合物：ESI-MS：459.1[M+H]+ ；tR =3.41分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.25(DCM/MeOH，9：1)。
實例68：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌20小時，使用6-(4-甲基六氫吡-1-基)-吡啶-3-基胺(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N-甲基-六氫吡)與8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸(實例67)。標題化合物：ESI-MS：445.0[M+H]+ ；tR =3.42分鐘(系統1)。
實例69：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於60℃下攪拌16小時，在步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，且在步驟14.1中，使用8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸(實例67)。標題化合物：ESI-MS：448.0[M+H]+ ；tR =3.00分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.14(DCM/MeOH，9：1)。
實例70：8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸(實例67)。標題化合物：ESI-MS：336.1[M+H]+ ；tR =3.47分鍾(系統1)；TLC：Rf =0.66(DCM/MeOH，9：1)。
實例71：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用3-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟2.1)與8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸。此羧酸係按步驟1.2-1.7中所述合成，但於步驟1.4中，使用2,6-二甲基苯基二羥基硼烷與Pd(PPh3 )4 。標題化合物：ESI-MS：466.2[M+H]+ ；tR =3.74分鐘(系統3)。
實例72：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟1.9)與8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例71)。標題化合物：ESI-MS：466.2[M+H]+ ；tR =3.67分鐘(系統3)。
實例73：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺(步驟5.1)與8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例71)。標題化合物：ESI-MS：441.1[M+H]+ ；tR =3.52分鐘(系統3)。
實例74：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(lH-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例71)。標題化合物：ESI-MS：344.1[M+H]+ ；tR =3.62分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.50(DCM/MeOH，95：5)。
實例75：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌2天，使用2當量之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(實例31)、TBTU(2當量)及8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例71)。標題化合物：ESI-MS：467.1[M+H]+ ；tR =3.55分鍾(系統1)；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH，9：1)。
實例76：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸16-(4-甲基-六氫吡 -1-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但將反應混合物在室溫下攪拌20小時，使用6-(4-甲基六氫吡-1-基)-吡啶-3-基胺(按實例33中所述製成，但於步驟33.2中，使用N-甲基-六氫吡)與8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁林-5-羧酸(實例71)。標題化合物：ESI-MS：453.1[M+H]+ ；tR =3.55分鐘(系統1)。
實例77：8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於60℃下攪拌過夜，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替步驟14.3中之2-硝基咪唑，與8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(實例71)，且使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替步驟14.2中之鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：456.1[M+H]+ ；tR =3.18分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH，9：1)。
實例78：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用3-胺基吡啶，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。標題化合物：ESI-MS：455.0/456.9[M+H]+ ；tR =3.76分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.35(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)。
實例79：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-胺基吡啶(2當量)、TBTU(4當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。標題化合物：ESI-MS：455.0/456.9[M+H]+ ；tR =4.47分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.61(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)。
實例80：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-胺基-5-甲基吡啶(2當量)、TBTU(4當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌4天。標題化合物：ESI-MS：469.0/470.9[M+H]+ ；tR =4.48分鐘(系統1)。
實例81：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用N-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺)，且將反應混合物在室溫下攪拌4天。標題化合物：ESI-MS：569.0/571.2[M+H]+ ；tR =3.44分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例82：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六.氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用3-胺基吡啶、8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟82.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。標題化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =3.24分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.38(DCM/MeOH,9：1)。
步驟82.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(0.818克，14.6毫莫耳，10當量)在H2 O(20毫升)中之溶液，添加至乙二醇(20毫升)中之710毫克(1.46當量)8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-甲腈與8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-甲腈之混合物(步驟82.2)(710毫克，1.46毫莫耳)內。將反應混合物於150℃下攪拌3小時，使其冷卻至室溫，並以EtOAc(2 x 100毫升)洗滌。藉由添加1N HCl使水層酸化至pH 3-4。過濾所形成之懸浮液。此濾液係含有8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟83.1)。將濾器中之殘留物於1N HCl(3毫升)中研製，及過濾。使濾液鹼化至pH 5，且以DCM(2 x 100毫升)萃取。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得190毫克標題化合物，為白色固體：ES-MS：505.0/506.6[M+H]+ ；tR =3.46分鐘(系統1)。
步驟82.2：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-甲腈與8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-甲腈
將N-乙基六氫吡(0.308毫升，2.43毫莫耳，1.1當量)添加至3-溴基甲基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈與2-溴基甲基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟82.3)(1克，2.21毫莫耳)及Cs2 CO3 (3.52克，20毫莫耳，1.5當量)在DMF(50毫升)中之混合物內。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(2 x 300毫升)萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH,1：0→95：5)，獲得0.71克8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-甲腈與8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-甲腈之混合物。
步驟82.3：3-溴基甲基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈與2-溴基甲基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹噁啉-5-甲腈與8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈(步驟82.4)(4.93克，13.2毫莫耳)及NBS(3.52克，20毫莫耳，1.5當量)在DMF(100毫升)中之混合物，於80℃下攪拌3小時。添加另外之NBS(2.35克，1當量)，並將反應混合物在100℃下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(250毫升)使反應淬滅，且以EtOAc(2 x 300毫升)萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，9：1→7：3)，獲得2.37克3-溴基甲基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈與2-溴基甲基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈之混合物。
步驟82.4：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹噁啉-5-甲腈與8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈
將二氯化硫醯(2.14毫升，26.6毫莫耳，1.8當量)逐滴添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹噁啉-5-甲腈與8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈(步驟82.5)(4.51克，14.8毫莫耳)在CH3 CN(80毫升)中之冷(5℃)懸浮液內。將反應混合物於5℃下攪拌10分鐘，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(250毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(2 x 300毫升)萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，9：1→2：3)，獲得4.93克8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹噁啉-5-甲腈與8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈之混合物。
步驟82.5：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹噁啉-5-甲腈與8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈
將8-溴基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉與5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉(步驟82.6)(6.07克，16.9毫莫耳)及CuCN(1.98克，22毫莫耳，1.3當量)在NMP(50毫升)中之混合物，於160℃及氬大氣下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(250毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 100毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，9：1→2：3)，獲得4.51克8-(3,5-二甲氧基-苯基)-3-甲基-喹噁啉-5-甲腈與8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉-5-甲腈之混合物。
步驟82.6：8-溴基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉與5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉
於105℃及氬大氣下，將3,5-二甲氧基苯基二羥基硼烷(步驟1.8)(4克，22毫莫耳)在EtOH(125毫升)中之混合物，逐滴添加至5,8-二溴基-2-甲基-喹噁啉(步驟82.7)(13.2克，43.8毫莫耳，2當量)、PdCl2 (dppf)(483毫克，0.66毫莫耳，0.03當量)、Na2 CO3 (在H2 O中之2M溶液，44毫升，88毫莫耳，4當量)在甲苯(250毫升)中之混合物內。將反應混合物在105℃下攪拌4.5小時，使其冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，1：0→85：15)，獲得6.07克8-溴基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉與5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-喹噁啉之混合物。
步驟82.7：5,8-二溴基-2-甲基-喹噁啉
將40%甲基乙二醛水溶液(6.7M，6.3毫升，112毫莫耳，1.48當量)添加至3,6-二溴-苯-1,2-二胺(步驟1.6)(20克，75.5毫莫耳)在EtOH(400毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且於回流下0.5小時，使其冷卻，並過濾，獲得7.66克標題化合物。濃縮濾液，且將殘留物在EtOAc中研製，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc,1：0→9：1)，提供另外2.15克標題化合物。標題化合物：ESI-MS：300.9/302.9/304.9[M+H]+ ；tR =4.81分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.90(己烷/EtOAc，1：1)。
實例83：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用3-胺基吡啶、8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟83.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌2天。標題化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =3.04分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.33(DCM/MeOH，9：1)。
步驟83.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(0.818克，14.6毫莫耳，10當量)在H2 O(20毫升)中之溶液，添加至710毫克(1.46當量)乙二醇(20毫升)中之喹噁啉-5-甲腈混合物(步驟82.2)內。將反應混合物於150℃下攪拌3小時，使其冷卻至室溫，並以EtOAc(2 x 100毫升)洗滌。藉由添加1N HCL使水層酸化至pH3-4。過濾所形成之懸浮液。將濾液以DCM(2 x 100毫升)萃取。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在1N HCl(3毫升)中研製，且過濾。使濾液鹼化至pH5，並以DCM(2 x 100毫升)萃取。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得121毫克標題化合物，為白色固體：ES-MS：505.0/506.6[M+H]+ ；tR =3.45分鐘(系統1)。
實例84：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-胺基吡啶、8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟83.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌2天。標題化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =3.62分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.45(DCM/MeOH，9：1)。
實例85：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但於步驟14.1中，使用8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸(步驟85.1)。標題化合物：ESI-MS：544.0/545.9[M+H]+ ；tR =3.13分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.21(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91：8：1)。
步驟85.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(268毫克，4.79毫莫耳，10當量)在H2 O(2毫升)中之溶液，添加至乙二醇(2毫升)中之8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-甲腈(步驟85.2)(220毫克，0.48毫莫耳)內。將反應混合物於150℃下攪拌48小時，使其冷卻至室溫，以Et2 O/H2 O稀釋，並以Et2 O萃取。藉由添加6N HCl使水相酸化至pH 5。所形成懸浮液之真空過濾，獲得450毫克標題化合物，為不純黃色固體，使用之而無需進一步純化：ESI-MS：479.0/480.9[M+H]+ ；tR =3.75分鐘(系統1)。
步驟85.2：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-甲腈
將8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-甲腈(步驟85.3)(210毫克，0.53毫莫耳)與N,N,N'-三乙基乙二胺(0.14毫升，1.07毫莫耳，2當量)在NMP(2毫升)中之混合物，於120℃下攪拌5分鐘，使其冷卻，以EtOAc/H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在Et2 O中研製，提供225毫克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：460.1/461.9[M+H]+ ；tR =3.97分鐘(系統1)。
步驟85.3：2-氯基-8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將二氯化硫醯(0.08毫升，0.98毫莫耳，2當量)逐滴添加至2-氯基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟85.4)(160毫克，0.49毫莫耳)在CH3 CN(3毫升)中之冷(5℃)懸浮液內。將反應混合物在5℃下攪拌10分鐘，藉由添加H2 O使反應淬滅，並濃縮。使殘留物溶於DCM中，以飽和NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。殘留物在Et2 O中之研製，提供163毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：394.0/395.6/396.3[M+H]+ ；tR =5.13分鐘(系統1)。
步驟85.4：2-氯基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-羥基-喹噁啉-5-甲腈(步驟85.5)(100毫克，0.33毫莫耳)與POCl3 (1毫升)之混合物於120℃下攪拌3小時，使其冷卻至室溫，並濃縮。將殘留物以DCM/NaHCO3 飽和水溶液稀釋，且以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，7：3)，獲得90毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：326.1[M+H]+ ；tR =5.02分鐘(系統1)；Rf =0.34(己烷/EtOAc，7：3)。
步驟85.5：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-羥基-喹噁啉-5-甲腈
將5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹喏啉-2-醇與8-溴基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹喏啉-2-醇(步驟85.6)(609毫克，1.7毫莫耳)(步驟1.4)及CuCN(183毫克，2.0毫莫耳，1.2當量)在NMP(5毫升)中之混合物，於180℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc/10%乙二胺水溶液(25毫升)稀釋，並以EtOAc萃取。使水相酸化至pH 5，且以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，7：3)，獲得103毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：308.1[M+H]+ ；tR =4.05分鐘(系統1)；Rf =0.35(己烷/EtOAc，7：3)。
步驟85.6：5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹喏啉-2-醇與8-溴基-5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹喏啉-2-醇
將4-溴基-3',5'-二甲氧基-聯苯基-2,3-二胺(步驟85.7)(1克，3.1毫莫耳)與乙醛酸單水合物(313毫克，3.4毫莫耳，1.1當量)在EtOH(20毫升)中之混合物於回流下攪拌15分鐘，使其冷卻至室溫。藉真空過濾收集所形成之黃色固體，提供397毫克標題混合物。濃縮濾液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，1：1)，獲得另外225毫克標題混合物。
步驟85.7：4-溴基-3',5'-二甲氧基-聯苯基-2,3-二胺
將3,5-二甲氧基苯基二羥基硼烷(15.1克，82.7毫莫耳，1.1當量)(步驟1.8)在EtOH(50毫升)中之混合物，於105℃及氬大氣下，逐滴添加至3,6-二溴-苯-1,2-二胺(20克，75.2毫莫耳)(步驟1.6)、PdCl2 (dppf)(6.1克，7.5毫莫耳，0.1當量)、Na2 CO3 (在H2 O中之2M溶液，150毫升，300.8毫莫耳，4當量)在甲苯(300毫升)中之混合物內。將反應混合物在105℃下攪拌3小時，使其冷卻至室溫，以EtOAc與H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM)，接著在EtOH中研製，獲得9.2克標題化合物，為白色固體：ES-MS：323.0/325.0[M+H]+ ；tR =4.43分鐘(系統1)；Rf =0.15(DCM)。
實例86：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸(步驟85.1)與2-胺基吡啶。標題化合物：ESI-MS：555.0/557.2[M+H]+ ；tR =3.61分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.42(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例87：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸(步驟85.1)與3-胺基吡啶。標題化合物：ESI-MS：555.0/557.2[M+H]+ ；tR =3.16分鍾(系統1)；TLC：Rf =0.20(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例88：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟88.1)、6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(按實例39中所述製成，但於步驟39.2中，使用N-乙基-六氫吡)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。標題化合物：ESI-MS：549.1[M+H]+ ；tR =3.22分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟88.1：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(2.4克，42.8毫莫耳，10當量)在H2 O(10毫升)中之溶液，添加至乙二醇(20毫升)中之8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟88.2)(1.4克，4.3毫莫耳)內。將反應混合物於150℃下攪拌4小時，使其冷卻至室溫，以Et2 O/H2 O稀釋，並以Et2 O萃取。藉由添加6N HCl使水相酸化至pH 5。所形成懸浮液之真空過濾，獲得1.47克標題化合物，為褐色固體，使用之而無需進一步純化：ESI-MS：347.1[M+H]+ ；tR =4.22分鐘(系統1)。
步驟88.2：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將5-溴基-8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁林(步驟88.3)(1.1克，2.9毫莫耳)(步驟88.3)與CuCN(312毫克，3.4毫莫耳，1.2當量)在NMP(10毫升)中之混合物，於150℃及氬大氣下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以DCM/(10%乙二胺水溶液)(100毫升)稀釋，並以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在EtOAc中研製，提供702毫克標題化合物，為米黃色固體：ESI-MS：328.1[M+H]+ ；tR =4.48分鐘(系統1)。
步驟88.3：5-溴基-8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉
於室溫下，將SelectFluor(20.5克，58毫莫耳，2當量)分次添加至5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁林(步驟1.4)(10克，29毫莫耳)在CH3 CN(300毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，藉由添加H2 O使反應淬滅，並濃縮，以移除CH3 CN。以EtOAc/H2 O稀釋所形成之混合物，且過濾，提供白色固體(批料1)。將濾液以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得批料2。合併兩份批料，並藉矽膠MPLC純化(己烷/EtOAc，7：3)，獲得5-溴基-8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉(步驟94.3)之試樣與標題化合物之試樣，使其藉由在EtOAc中研製進一步純化，提供2.28克白色固體。標題化合物：ESI-MS：381.0/382.9[M+H]+ ；tR =4.92分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.26(己烷/EtOAc,7：3)。
實例89：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟88.1)、6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步驟39.1)，且將反應混合物於室溫下攪拌16小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：535.1[M+H]+ ；tR =3.15分鍾(系統1)；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例90：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3- 基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟88.1)、3-胺基吡啶，且將反應混合物於室溫下攪拌72小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：423.1[M+H]+ ；tR =3.53分鍾(系統1)；TLC：Rf =0.56(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)。
實例91：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟88.1)、2-胺基吡啶，且將反應混合物於室溫下攪拌72小時。使粗產物藉矽膠管柱層析(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)，接著在Et2 O中研製，第二次矽膠管柱層析(己烷/EtOAc，1：4)，及在Et2 O中另外研製而純化。標題化合物：ESI-MS：423.1[M+H]+ ；tR =4.21分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(己烷/EtOAc，1：4)。
實例92：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟88.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟26.1)，並在添加另外1.2當量之TBTU後，將反應混合物於室溫下攪拌48小時，且在50℃下5小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水熔液 ，94：5：1)。標題化合物：ESI-MS：549.1[M+H]+ ；tR =3.39分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.24(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例93：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於65℃下攪拌6小時，且使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟88.1)。在步驟14.3中，使用2-硝基-4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑(步驟19.1)代替2-硝基咪唑，並於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：495.0[M+H]+ ；tR =3.28分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.08(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例94：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟94.1)、N-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(按實例26中所述製成，但於步驟26.2中，使用N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。標題化合物：ESI-MS：519.2[M+H]+ ；tR =3.26分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟94.1：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(2.95克，52.7毫莫耳，10當量)在H2 O(20毫升)中之溶液，添加至乙二醇(20毫升)中之8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟94.2)(1.63克，5.3毫莫耳)內。將反應混合物於150℃下攪拌5小時，使其冷卻至室溫，以Et2 O/H2 O稀釋，並以Et2 O萃取。藉由添加HCl使水相酸化至pH 3。將所形成之黃色固體藉真空過濾收集，提供1.71克標題化合物：ESI-MS：329.1[M+H]+ ；tR =4.18分鐘(系統1)。
步驟94.2：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將5-溴基-8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉(步驟94.3)(3.09克，8.5毫莫耳)與CuCN(918毫克，10.2毫莫耳，1.2當量)在NMP(30毫升)中之混合物，於160℃及氬大氣下攪拌6.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以DCM/(10%乙二胺水溶液)(200毫升，v/v 1：1)稀釋，經過矽藻土過濾，並以DCM萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在DCM中研製，提供1.63克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：310.1[M+H]+ ；tR =4.41分鐘(系統1)。
步驟94.3：5-溴基-8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉
於室溫下，將SelectFluor(20.5克，58毫莫耳，2當量)分次添加至5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉(步驟1.4)(10克，29毫莫耳)在CH3 CN(300毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，藉由添加H2 O使反應淬滅，並濃縮，以移除CH3 CN。將所形成之混合物以EtOAc/H2 O稀釋，且過濾，以提供白色固體(批料1)。以EtOAc萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得批料2。合併兩份批料，並藉矽膠MPLC純化(己烷/EtOAc，7：3)，獲得5-溴基-8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉(步驟88.3)之試樣與標題化合物之試樣，使其藉由在EtOAc中研製進一步純化，提供2.42克白色固體。標題化合物：ESI-MS：364.9[M+H]+ ；tR =4.95分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.34(己烷/EtOAc，7：3)。
實例95：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-比啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟94.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(步驟26.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌6天。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。標題化合物：ESI-MS：531.2[M+H]+ ；tR =3.40分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例96：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於65℃下攪拌6小時，且使用8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟94.1)。在步驟14.3中，使用2-硝基-4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑(步驟19.1)代替2-硝基咪唑，並於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：477.2[M+H]+ ；tR =3.28分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.11(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例97：8-(3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟97.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(步驟26.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。標題化合物：ESI-MS：511.1[M+H]+ ；tR =3.75分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.29(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟97.1：8-(3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
標題化合物係類似步驟1.2-1.4中所述之程序製成，但使用下述修正。於步驟1.2中，將反應混合物在150℃下攪拌4小時。於步驟1.3中，將反應混合物在160℃下攪拌5小時；使用DCM代替EtOAc；使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，1：1)。於步驟1.4中，使用3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基二羥基硼烷(步驟97.2)。標題化合物：ESI-MS：309.2[M+H]+ ；tR =4.71分鐘(系統1)。
步驟97.2：3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基二羥基硼烷
標題化合物係類似步驟1.8中所述之程序製成，但使用1-溴基-3-甲氧基-2,5-二甲基-苯(有機化學期刊 1992,57(10),2774-83)。標題化合物係以不純試樣獲得，且使用而無需進一步純化。
實例98：8-(2-氯基-5-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-5-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟98.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(步驟26.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。標題化合物：ESI-MS：545.0[M+H]+ ；tR =3.91分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.23(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟98,1：8-(2-氯基-5-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將CH3 CN(1毫升)中之二氯化硫醯(29微升，0.37毫莫耳)，逐滴添加至8-(3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟97.1)(113毫克，0.37毫莫耳)在CH3 CN(4毫升)中之冷(-5℃)懸浮液內。將反應混合物於-5℃下攪拌10分鐘，藉由添加H2 O(1毫升)使反應淬滅，並過濾，獲得42毫克標題化合物，為黃色固體。標題化合物：ESI-MS：343.0[M+H]+ ；tR =4.90分鐘(系統1)。
實例99：8-(2,5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟99.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(步驟26.1)，且將反應混合物於室溫下攪拌24小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：498.2[M+H]+ ；tR =2.41分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.09(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
步驟99.1：8-(2,5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-羧酸
標題化合物係類似步驟1.2-1.3中所述之程序製成，但使用下述修正。於步驟1.2中，使用8-(2,5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟99.2)；將反應混合物在150℃下攪拌1小時；藉由添加6N HCl使水相酸化至pH 1，並以DCM萃取；使有機相濃縮，獲得標題化合物。標題化合物：ESI-MS：296.1[M+H]+ ；tR =2.51分鐘(系統1)。
步驟99.2：8-(2,5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-甲腈
將mCPBA(55%，在H2 O中，215毫克，0.68毫莫耳，1.2當量)添加至8-(2,5-二甲基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟99.3)(148毫克，0.57毫莫耳)在DCM(3毫升)中之冷(5℃)溶液內。將反應混合物於5℃下攪拌20分鐘，以DCM/飽和NaHCO3 溶液稀釋，並以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得106毫克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：277.2[M+H]+ ；tR =2.84分鐘(系統1)。
步驟99.3：8-(2,5-二甲基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-甲腈
將5-溴基-8-(2,5-二甲基-吡啶-3-基)-喹噁啉(步驟99.4)(189毫克，0.60毫莫耳)與CuCN(70毫克，0.78毫莫耳，1.3當量)在NMP(2毫升)中之混合物，於160℃及氬大氣下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以DCM/10%乙二胺水溶液(25毫升)稀釋，以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，獲得150毫克標題化合物，為黃色固體。標題化合物：ESI-MS：261.2[M+H]+ ；tR =1.92分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.68(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟99.4：5-溴基-8-(2,5-二甲基-吡啶-3-基)-喹噁啉
於氬大氣下，將n-BuLi(1.6M，在己烷中，6.7毫升，10.8毫莫耳，2.0當量)逐滴添加至3-溴基-2,5-二甲基-吡啶(Bulletin de la Societe Chimique de France ,1972,(6),2466-81)(1克，5.38毫莫耳)在Et2 O(20毫升)中之冷(-78℃)溶液內。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。然後添加硼酸三異丙酯(3.7毫升，16.1毫莫耳，3.0當量)。使反應混合物溫熱至室溫，藉由添加飽和NH4 Cl溶液(1毫升)使反應淬滅，並濃縮。將殘留物以EtOAc/H2 O稀釋，且將pH調整至7。分離水層，並以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，獲得170毫克標題化合物，為米黃色固體(批料1)。濃縮水層，將殘留物與批料1合併，並溶於EtOH(5毫升)中。在105℃及氬大氣下，將此溶液添加至5,8-二溴-喹噁啉(800毫克，2.8毫莫耳)(步驟1.5)、PdCl2 (dppf)(113毫克，0.1毫莫耳，0.05當量)、Na2 CO3 (在H2 O中之2M溶液，5.6毫升，11.1毫莫耳，4當量)在甲苯(30毫升)中之混合物內。將反應混合物於105℃下攪拌4小時，使其冷卻至室溫，以EtOAc與H2 O稀釋，且以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，1：4)，獲得250毫克標題化合物，為紫色固體：ES-MS：314.0/316.0[M+H]+ ；tR =2.63分鐘(系統1)；Rf =0.09(己烷/EtOAc，1：4)。
實例100：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用(R)-1-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-四氫吡咯-3-醇(步驟100.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌72小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)。標題化合物：ESI-MS：554.0/556.2[M+H]+ ；tR =3.77分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.29(DCM/MeOH，9：1)。
步驟100.1：(R)-1-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-四氫吡咯-3-醇
將[5-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(步驟100.2)(210毫克，0.72毫莫耳)、HCl在二氧陸圜中之4N溶液(2毫升)及MeOH(2毫升)之混合物，於室溫下攪拌16小時，並濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)，獲得125毫克標題化合物，為黃色油。標題化合物：ESI-MS：194.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.05(DCM/MeOH，9：1)。
步驟100.2：[5-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將(5-甲基-吡啶-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯(步驟100.3)(10.7克，51.4毫莫耳)、NBS(10.1克，56.7毫莫耳，1.1當量)、AIBN(843毫克，5.14毫莫耳，0.1當量)在CCl4 (500毫升)中之混合物，於回流下攪拌1小時。添加NBS(1.8克，10.1毫莫耳，0.2當量)，並將混合物在回流下再攪拌30分鐘。將反應混合物熱過濾，且使濾液濃縮。殘留物在CH3 CN中之研製，獲得12.88克不純(5-溴基甲基-吡啶-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯(中間物100.2)。將(R)-3-羥基四氫吡咯(181毫克，2.1毫莫耳，1.2當量)添加至中間物100.2(500毫克，1.75毫莫耳)與Cs2 CO3 (684毫克，2.1毫莫耳，1.2當量)在DMF(5毫升)中之混合物內。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)，獲得212毫克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：294.3[M+H]+ ；tR =1.95分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.14(DCM/MeOH，9：1)。
步驟100.3：(5-甲基-吡啶-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於室溫及氬大氣下，將二碳酸二-第三-丁酯(33.3克，153毫莫耳，1.1當量)在DCM(50毫升)中之溶液，逐滴添加至2-胺基-5-甲基吡啶(15克，139毫莫耳)與DMAP(1.7克，13.9毫莫耳，0.1當量)在DCM(50毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，9：1)，獲得11.73克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：209.2[M+H]+ ；tR =2.40分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.86(己烷/EtOAc，1：1)。
實例101：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用(S)-1-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-四氫吡咯-3-醇(步驟101.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)。標題化合物：ESI-MS：553.9/556.2[M+H]+ ；tR =3.79分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.25(DCM/MeOH，9：1)。
步驟101.1：(S)-1-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-四氫吡咯-3-醇
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但於步驟100.2中，使用(S)-3-羥基四氫吡咯：194.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.05(DCM/MeOH，9：1)。
實例102：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙醯基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用1-[4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡-1-基]-乙酮(步驟102.1)，且將反應混合物在室溫下攪拌20小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，98：1：1)。標題化合物：ESI-MS：595.0/597.2[M+H]+ ；tR =3.82分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.42(DCM/MeOH，9：1)。
步驟102.1：1-[4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡 -1-基]-乙酮
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但於步驟100.2中，使用1-乙醯基六氫吡：235.3[M+H]+ ；TLC：Rf =0.36(DCM/MeOH，9：1)。
實例103：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3-酮基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡-2-酮(步驟103.1)，且將反應混合物於室溫下攪拌72小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，98：1：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：567.0/568.7[M+H]+ ；tR =3.68分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.27(DCM/MeOH，9：1)。
步驟103.1：4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡 -2-酮
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但於步驟100.2中，使用六氫吡-2-酮：207.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.14(DCM/MeOH，9：1)。
實例104：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟104.1)，且將反應混合物於室溫下攪拌72小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，95：4：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：602.0[M+H]+ ；tR =4.01分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.38(DCM/MeOH，9：1)。
步驟104.1：5-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用硫代嗎福啉-1,1-二氧化物：242.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.33(DCM/MeOH，9：1)。
實例105：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
中間物105係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟105.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌72小時：ESI-MS：673.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.51(DCM/MeOH，9：1)。
將中間物105(200毫克，0.3毫莫耳)與TFA(5毫升)之混合物，於120℃下，在微波裝置中攪拌2小時。藉由添加NaHCO3 使反應混合物中和，以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，95：4：1)，接著在Et2 O中研製，而得100毫克標題化合物，為黃色固體。標題化合物：ESI-MS：552.9/555.2[M+H]+ ；tR =3.42分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.09(DCM/MeOH，9：1)。
步驟105.1：5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用1-(4-甲氧基苄基)六氫吡：313.3[M+H]+ 。
實例106：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
於氬大氣下，將2-碘基乙醇(26微升，0.33毫莫耳，10當量)添加至8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺(實例105)(18毫克，0.033毫莫耳)在CH3 CN(1毫升)中之混合物內。將反應混合物在室溫下攪拌14小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)，而得15毫克標題化合物，為黃色固體。標題化合物：ESI-MS：596.6/598.4[M+H]+ ；tR =3.45分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.30(DCM/MeOH，9：1)。
實例107：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(3,3,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟107.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，97：2：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：595.0/597.3[M+H]+ ；tR =4.40分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.36(DCM/MeOH，9：1)。
步驟107.1：5-(3,3,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用1,2,2-三甲基-六氫吡(步驟107.2)：253.3[M+H]+ ；TLC：Rf =0.09(DCM/MeOH，9：1)。
步驟107.2：1,2,2-三甲基-六氫吡
於50℃及氬大氣下，將LiAlH4 (1M，在THF中，47毫升，47毫莫耳，1.5當量)添加至3,3,4-三甲基-六氫吡-2-酮(步驟107.3)(4.5克，32毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內。將所形成之混合物在50℃下攪拌2小時，藉由添加丙酮使反應淬滅，經過矽藻土墊過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，而得1.9克標題化合物，為黃色油。標題化合物：ESI-MS：129.1[M+H]+ 。
步驟107.3：3,3,4-三甲基-六氫吡 -2-酮
將2-溴基異丁酸乙酯(14.6克，74.9毫莫耳)、乙二胺(33毫升，487毫莫耳，6.5當量)及碳酸鉀(11.4克，82.4毫莫耳，1.1當量)在甲苯(150毫升)中之混合物於回流下攪拌22小時，冷卻，及過濾。濃縮濾液，並將殘留物在Et2 O中研製，而得6.3克3,3-二甲基-六氫吡-2-酮，為白色固體。將碘化甲烷(4毫升，64.0毫莫耳，1.3當量)逐滴添加至3,3-二甲基-六氫吡-2-酮(6.3克，49.2毫莫耳)與碳酸鉀(8.8克，64.0毫莫耳，1.3當量)在DME(20毫升)中之懸浮液內。將反應混合物加熱至45℃，攪拌3小時，冷卻，及過濾，以DME洗滌濾餅。使濾液濃縮，且在DME中研製殘留物，獲得2.8克(批料1)標題化合物，為白色固體。使得自研製之濾液濃縮，並將殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH，9：1)，而得1.75克(批料2)標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：143.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.25(DCM/MeOH，9：1)。
實例108：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
中間物108係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟108.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時：ESI-MS：701.0[M+H]+ ；tR =4.88分鐘(系統1)；標題化合物係類似實例105中所述之程序製成。標題化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =4.20分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.09(DCM/MeOH，9：1)。
步驟108.1：5-[4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用1-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡(步驟108.2)：ESI-MS：341.3[M+H]+ ；TLC：Rf =0.30(DCM/MeOH，9：1)。
步驟108.2：1-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡
於50℃及氬大氣下，將LiAlH4 (1M，在THF中，27.8毫升，27.8毫莫耳，1.5當量)添加至4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡-2-酮(步驟108.3)(4.6克，18.5毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內。將所形成之混合物在50℃下攪拌2小時，藉由相繼添加H2 O(1毫升)、1N NaOH(1毫升)及H2 O(3毫升)使反應淬滅，經過矽藻土墊過濾，及濃縮，而得4.0克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：235.2[M+H]+ 。
步驟108.3：4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡 -2-酮
將3,3-二甲基-六氫吡-2-酮(步驟108.4)(3.7克，28.9毫莫耳)、4-甲氧基溴化苄(5.4毫升，37.6毫莫耳，1.3當量)及三乙胺(5.2毫升，37.6毫莫耳，1.3當量)在DCM(60毫升)中之混合物於室溫下攪拌48小時。添加另外5.0毫升之4-甲氧基溴化苄，並將混合物在室溫下攪拌72小時，然後濃縮。以DCM/飽和NaHCO3 水溶液稀釋殘留物。分離水相，且以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。在DCM中研製殘留物，以提供3.95克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：249.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.16(己烷/EtOAc，2：3)。
步驟108.4：3,3-二甲基-六氫吡 -2-酮
將2-溴基異丁酸乙酯(24毫升，161毫莫耳)在甲苯(150毫升)中之溶液，添加至乙二胺(70毫升，1046毫莫耳，6.5當量)與碳酸鉀(24.4克，177毫莫耳，1.1當量)在甲苯(150毫升)中之混合物內。將反應混合物於115℃下加熱20小時，冷卻，及過濾。使濾液濃縮，並將殘留物在Et2 O中研製，而得14.2克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：129.1[M+H]+ 。
實例109：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2-二甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
中間物109係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟109.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時：ESI-MS：701.0/583.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.40(DCM/MeOH，9：1)。標題化合物係類似實例105中所述之程序製成。標題化合物：ESI-MS：581.0/582.8[M+H]+ ；tR =3.53分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.14(DCM/MeOH，9：1)。
步驟109.1：5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基胺
將{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-胺甲基酸第三-丁酯(步驟109.2)(1.88克，4.3毫莫耳)、HCl在二氧陸圜中之4N溶液(25毫升)及MeOH(25毫升)之混合物於室溫下攪拌22小時。使反應混合物冷卻，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，以提供1.5克標題化合物，為褐色固體：ESI-MS：341.3[M+H]+ ；tR =1.72分鐘(系統1)。
步驟109.2：{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡 -1-基甲 基]-吡啶-2-基}-胺甲基酸第三-丁酯
將[5-(2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(步驟109.3)(3.85克，12毫莫耳)、4-甲氧基溴化苄(2.6毫升，18毫莫耳，1.5當量)及三乙胺(1.83毫升，13.2毫莫耳，1.1當量)在DCM(25毫升)中之混合物於室溫下攪拌16小時，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM→DCM/MeOH，97：3)，而得1.88克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：441.3[M+H]+ ；tR =3.12分鐘(系統1)。
步驟109.3：[5-(2,2-二甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於50℃及氬大氣下，將LiAlH4 (1M，在THF中，78毫升，78毫莫耳，2當量)添加至[5-(2,2-二甲基-3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(步驟109.4)(13克，39毫莫耳)在THF(150毫升)中之溶液內。將所形成之混合物在50℃下攪拌3小時，冷卻至0℃，藉由添加丙酮使反應淬滅，經過矽藻土墊過濾，及濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，97.5：1.5：1)，而得7.25克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：321.3[M+H]+ ；tR =1.91分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.11(DCM/MeOH，9：1)。
步驟109.4：[5-(2,2-二甲基-3-酮基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將中間物100.2(步驟100.2)(18.4克，64毫莫耳)、3,3-二甲基-六氫吡-2-酮(步驟108.4)(9克，70毫莫耳，1.1當量)及CS2 CO3 (27.1克，83.2毫莫耳，1.3當量)在DMF(75毫升)中之混合物於室溫下攪拌12小時，藉由添加H2 O(500毫升)使反應淬滅，及過濾，而得14.5克標題化合物，為灰白色固體。標題化合物：ESI-MS：335.2[M+H]+ ；tR =2.22分鐘(系統1)。
實例110：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟110.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水容液 ，98：1：1)，接著在Et2 O中研製。標題化合物：ESI-MS：595.0/597.2[M+H]+ ；tR =3.74分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.47(DCM/MeOH，9：1)。
步驟110.1：5-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基胺
將[5-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(步驟110.2)(1.94克，5.8毫莫耳)、HCl在二氧陸圜中之4N溶液(20毫升)及MeOH(5毫升)之混合物於室溫下攪拌12小時，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，95：4：1)，而得1.02克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：235.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.11(DCM/MeOH，9：1)。
步驟110.2：[5-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將碘化甲烷(954微升，15.3毫莫耳，1.3當量)逐滴添加至[5-(2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(步驟109.3)(3.8克，11.8毫莫耳)與碳酸鉀(2.13克，15.4毫莫耳，1.3當量)在DME(25毫升)中之懸浮液內。將反應混合物加熱至50℃，攪拌2小時，使其冷卻，藉由添加H2 O使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，98：1：1)，而得1.94克標題化合物，為灰白色固體。標題化合物：ESI-MS：335.3[M+H]+ ；TLC：Rf =0.31(DCM/MeOH，9：1)。
實例111：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺
中間物111係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步驟111.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌14小時：ESI-MS：673.0[M+H]+ ；tR =3.88分鐘(系統1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌1小時：ESI-MS：553.0/554.8[M+H]+ ；tR =3.34分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.05(DCM/MeOH，9：1)。
步驟111.1：6-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-3-基胺
將1-(4-甲氧基-苄基)-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-六氫吡(步驟111.2)(0.635克，1.85毫莫耳)與阮尼鎳(0.150克)在MeOH/THF(1：1，v/v；50毫升)中之懸浮液於室溫及氫大氣下攪拌24小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，98：1：1)，而得439毫克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：313.3[M+H]+ ；tR =1.40分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.18(DCM/MeOH，9：1)。
步驟111.2：1-(4-甲氧基-苄基)-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-六氫吡
標題化合物係類似步驟39.1-39.2中所述之程序製成，但在步驟39.2中，使用1-(4-甲氧基苄基)六氫吡、3當量三乙醯氧基硼氫化鈉，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：343.2[M+H]+ ；tR =2.50分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.40(DCM/MeOH，9：1)。
實例112：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(3,3-二甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
中間物112係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-[4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步驟112.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時：ESI-MS：700.9[M+H]+ ；tR =4.00分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.45(DCM/MeOH，9：1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌1小時：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =3.47分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.11(DCM/MeOH，9：1)。
步驟112.1：6-[4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-3-基胺
將1-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-六氫吡(步驟112.2)(0.640克，1.72毫莫耳)與阮尼鎳(0.150克)在MeOH/THF(1：1，v/v；50毫升)中之懸浮液於室溫及氫大氣下攪拌20小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，97：2：1)，而得455毫克標題化合物，為黃色泡沫物。標題化合物：ESI-MS：341.3[M+H]+ ；tR =1.71分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.30(DCM/MeOH，9：1)。
步驟112.2：1-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基甲基)-六氫吡
將甲烷磺酸5-硝基-吡啶-2-基甲酯(步驟112.3)(0.5克，2.16毫莫耳)、1-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡(步驟108.2)(0.655克，2.8毫莫耳，1.3當量)、碳酸銫(0.845克，2.6毫莫耳，1.2當量)及DMF(4毫升)之混合物於室溫下攪拌5小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM→DCM/MeOH，99：1)，以提供0.642克標題化合物，為紅色固體：ESI-MS：371.2[M+H]+ ；tR =3.18分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.44(DCM/MeOH，9：1)。
步驟112.3：甲烷磺酸5-硝基-吡啶-2-基甲酯
於氬大氣下，將甲烷磺酸酐(1.79克，10.3毫莫耳，1.1當量)分次添加至(5-硝基-吡啶-2-基)-甲醇(步驟112.4)(1.44克，9.4毫莫耳)與三乙胺(1.57毫升，11.3毫莫耳，1.2當量)在DCM(20毫升)中之冷(5℃)混合物內。將反應混合物在5℃下攪拌0.5小時，以H2 O使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機相以H2 O洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，以提供2.16克標題化合物，為褐色固體：ESI-MS：231.1[M-H]- ；tR =2.85分鐘(系統1)。
步驟112.4：(5-硝基-吡啶-2-基)-甲醇
於氬大氣下，將氫化二異丁基鋁(1M，在DCM中，41.6毫升，41.6毫莫耳，1.3當量)逐滴添加至5-硝基-吡啶-2-羧酸乙酯(步驟39.4)(6.4克，32毫莫耳)在DCM(120毫升)中之冷(-78℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，藉由添加酒石酸鉀鈉水溶液使反應淬滅，以DCM與H2 O稀釋，並經過矽藻土墊過濾。以DCM萃取濾液數次。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，9：1→1：1)，以提供1.44克標題化合物：ESI-MS：153.1[M-H]- 。
實例113：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(3,3,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
將碘化甲烷(15微升，0.24毫莫耳，1.2當量)添加至8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(3,3-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺(實例112)(115毫克，0.2毫莫耳)與碳酸鉀(33毫克，0.24毫莫耳，1.2當量)在CH3 CN(4毫升)中之混合物內。將反應混合物於室溫下攪拌72小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/NH3 水溶液 ，99：1→DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，96：3：1)，接著在Et2 O中研製，而得27毫克標題化合物，為黃色固體。標題化合物：ESI-MS：595.1/596.6[M+H]+ ；tR =3.54分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH，9：1)。
實例114：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用6-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步驟114.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。ESI-MS：595.1/597.2[M+H]+ ；tR =3.52分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.37(DCM/MeOH，9：1)。
步驟114.1：6-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基胺
標題化合物係類似步驟112.1-112.2中所述之程序製成，但在步驟112.2中，使用1,3,3-三甲基-六氫吡(步驟114.2)：ESI-MS：235.3[M+H]+ ；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH，9：1)。
步驟114.2：1,3,3-三甲基-六氫 吡
於50℃及氬大氣下，將LiAlH4 (1M，在THF中，32.5毫升，32.5毫莫耳，1.5當量)添加至3,3-二甲基-2-酮基-六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(步驟114.3)(4.95克，21.7毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內。將所形成之混合物在50℃下攪拌3小時，冷卻至0℃，藉由添加丙酮使反應淬滅，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，而得2克標題化合物，為黃色油。標題化合物：ESI-MS：129.1。
步驟114.3：3,3-二甲基-2-酮基-六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯(9.3克，42.5毫莫耳，1.1當量)在DCM(20毫升)中之溶液，於室溫及氬大氣下，逐滴添加至3,3-二甲基-六氫吡-2-酮(步驟108.4)(4.95克，38.7毫莫耳)與DMAP(457毫克，3.9毫莫耳，0.1當量)在DCM(20毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，98：1：1)，而得4.97克標題化合物，為無色油。標題化合物：ESI-MS：227.2[M-H]- ；tR =1.62分鐘(系統1)。
實例115：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
將三甲基鋁(2M，在甲苯中，0.37毫升，0.74毫莫耳，2.5當量)添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟115.1)(100毫克，0.30毫莫耳)與5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟26.1；藉管柱層析純化)(78毫克，0.36毫莫耳，1.2當量)在甲苯(2毫升)中之混合物內。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，加熱至回流，攪拌3小時，使其冷卻，傾倒在EtOAc與H2 O上，並經過矽藻土墊過濾。以EtOAc萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，接著為逆相製備型HPLC純化，而得54毫克標題化合物，為淡黃色固體。標題化合物：ESI-MS：513.2[M+H]+ ；tR =3.54分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.29(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟115.1：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯
將8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟1.2)(10克)、濃H2 SO4 (3毫升)及EtOH(500毫升)之混合物於回流下攪拌7小時，使其冷卻，及濃縮。將殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得10.1克標題化合物，為米黃色固體。標題化合物：ESI-MS：339.2[M-H]- ；tR =4.72分鐘(系統1)。
實例116：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(4-甲氧基--苄基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序，但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟105.1)。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，而得54毫克標題化合物，為黃色泡沫物。標題化合物：ESI-MS：605.1[M+H]+ ；tR =3.98分鐘(系統1)。
實例117：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
將氯甲酸α-氯乙酯(19微升，0.17毫莫耳)添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺(實例116)(103毫克，0.17毫莫耳)在THF(2毫升)中之冷(-78℃)溶液內。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時，藉由添加MeOH使反應淬滅，及濃縮。使殘留物溶於MeOH(5毫升)中，加熱至回流，歷經3小時，使其冷卻。藉過濾收集所形成之固體，在DCM與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋，並以DCM萃取。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)，接著在Et2 O中研製，而得28毫克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：485.2[M+H]+ ；tR =3.80分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例118：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-乙醯胺(步驟118.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。標題化合物：ESI-MS：555.0/556.8[M+H]+ ；tR =3.72分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.40(DCM/MeOH，9：1)。
步驟118.1：2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-乙醯胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用2-(甲胺基)-乙醯胺鹽酸鹽：195.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.12(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
實例119：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)- 噁啉-5-羧酸{5-[(二甲基胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺(步驟119.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌72小時。標題化合物：ESI-MS：583.0/585.2[M+H]+ ；tR =4.02分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.36(DCM/MeOH，9：1)。
步驟119.1：2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用N,N-二甲基-2-(甲胺基)-乙醯胺：223.2[M+H]+ ；TLC：Rf =0.31(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
實例120：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)喹噁啉-5-羧酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺(步驟120.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：535.0/536.8[M+H]+ ；tR =4.00分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.35(DCM/MeOH，9：1)。
步驟120.1：5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用咪唑：175.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.24(DCM/MeOH，9：1)。
實例121：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[1-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用1-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基胺(步驟121.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。標題化合物：ESI-MS：514.0/515.9[M+H]+ ；tR =3.86分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCMMeOH，9：1)。
步驟121.1：1-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基胺
將二甲基-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-乙基]-胺(步驟121.2)(650毫克，3.55毫莫耳)與阮尼鎳(300毫克)在MeOH/THF(1：1，v/v；150毫升)中之懸浮液於室溫及氫大氣下攪拌7小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，98：1：1→93：6：1)，而得440毫克標題化合物，為紅色油。標題化合物：ESI-MS：154.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.02(DCM/MeOH，9：1)。
步驟121.2：二甲基-[2-(3-硝基-吡咯-1-基)-乙基]-胺
將3-硝基吡咯(500毫克，4.46毫莫耳)、碳酸銫(3.63克，11.2毫莫耳，2.5當量)、1-氯基-2-二甲胺基乙烷(835毫克，5.8毫莫耳，1.3當量)及DMF(5毫升)之混合物於室溫下攪拌16小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並以DCM/MeOH(9：1，v/v)萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM→DCM/MeOH，97：3)，而得656毫克標題化合物，為黃色油。標題化合物：ESI-MS：184.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.38(DCM/MeOH，9：1)。
實例122：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉-5-羧酸(步驟122.1)、5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。標題化合物：ESI-MS：595.0[M+H]+ ；tR =3.86分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟122.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉-5-羧酸
標題化合物係類似步驟1.1-1.3中所述之程序製成，但在步驟1.3中，使用5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉(步驟122.2)。標題化合物：ESI-MS：407.1/408.9[M+H]+ 。
步驟122.2：5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉
將4-溴基-3',5'-二甲氧基-聯苯基-2,3-二胺(步驟85.7)(3克，9.3毫莫耳)與2,3-丁二酮(1毫升，11.1毫莫耳，1.2當量)在EtOH(60毫升)中之混合物於回流下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，並攪拌16小時。添加另外之2,3-丁二酮(0.4毫升)。將反應混合物在回流下攪拌2小時，使其冷卻，及濃縮至一半原始體積。藉真空過濾收集所形成之黃色沉澱物，提供2.9克標題化合物：ES-MS：373.1/375.0[M+H]+ ；tR =5.60分鐘(系統1)。
實例123：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
中間物123係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟105.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時：ESI-MS：701.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.54(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物於120℃下在微波裝置中攪拌0.5小時。標題化合物：ESI-MS：581.0/583.2[M+H]+ ；tR =3.69分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例124：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)與5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)。標題化合物：ESI-MS：535.1[M+H]+ ；tR =3.45分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟124.1：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯
將2,6-二氯-1-氟基吡錠四氟硼酸鹽(13.9克，54.6毫莫耳，1.8當量)添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟115.1)(10.1克，29.9毫莫耳)在CH3 CN(100毫升)中之冷(-5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫過夜，冷卻至5℃，並藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)使反應淬滅。於真空中移除有機溶劑，且將殘留層在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。藉由矽膠管柱層析數次純化(DCM/己烷Et2 O，1：3：6)，提供2.93克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：375.1[M+H]+ ；tR =4.60分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(DCM/己烷/Et2 O，1：3：6)。
實例125：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
中間物125係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟105.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌9小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上：ESI-MS：641.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.61(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌0.5小時：ESI-MS：521.1[M+H]+ ；tR =3.30分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例126：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-(3,3,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟107.1)，將反應混合物於回流下攪拌15分鐘，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：563.1[M+H]+ ；tR =3.72分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.33(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例127：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，在步驟14.3中，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟22.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：469.1[M+H]+ ；tR =3.15分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例128：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟110.1)、1.5當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌6小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：563.1[M+H]+ ；tR =3.55分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.08(DCM/MeOH，95：5)。
實例129：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2-二甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
中間物129係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟109.1)、1.5當量三甲基鋁，並將反應混合物於80℃下攪拌5小時：ESI-MS：669.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.24(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌0.5小時：ESI-MS：549.1[M+H]+ ；tR =3.37分鍾(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例130：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3-二甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
中間物130係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟108.1)、1.5當量三甲基鋁，並將反應混合物於80℃下攪拌5小時：ESI-MS：669.0[M+H]+ ；tR =4.26分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH，95：5)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌0.5小時：ESI-MS：549.1[M+H]+ ；tR =3.55分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.11(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例131：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(2,2,4-三甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、6-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步驟114.1)、1.5當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌2小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：563.2[M+H]+ ；tR =3.36分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例132：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺
中間物132係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、6-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步驟111.1)、1.5當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌0.5小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上：ESI-MS：641.1[M+H]+ ；tR =3.72分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌0.5小時：ESI-MS：521.1[M+H]+ ；tR =3.21分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.06(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例133：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3-酮基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡-2-酮(步驟103.1)、1.5當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌7小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：535.1[M+H]+ ；tR =3.50分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.16(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例134：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、N-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(按實例26中所述製成，但在步驟26.2中，使用N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺，並藉管柱層析純化)、1.5當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌5小時，且將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：537.1[M+H]+ ；tR =3.31分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH，95：5)。
實例135：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於70℃下攪拌2小時，並使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)。在步驟14.3中，使用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-嗎福啉(步驟23.1)代替2-硝基咪唑，且於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：511.1[M+H]+ ；tR =3.21分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.34(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例136：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、2-[(6-胺基-吡吡-3-基甲基)-甲基-胺基]-乙醯胺(步驟118.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌22小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：523.1[M+H]+ ；tR =3.53分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.16(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例137：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(二甲基胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺(步驟119.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌6小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：551.1[M+H]+ ；tR =3.81分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.36(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例138：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺(步驟120.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌3小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：503.1[M+H]+ ；tR =3.76分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.47(DCM/MeOH，9：1)。
實例139：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[l-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、1-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基胺(步驟121.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。標題化合物：ESI-MS：482.1[M+H]+ ；tR =3.66分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.21(DCM/MeOH，9：1)。
實例140：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(1,1-二酮基-硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)、5-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟104.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌6小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：570.0[M+H]+ ；tR =3.86分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例141：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4- 甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，並在步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：524.1[M+H]+ ；tR =3.03分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例142：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-酮基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，並在步驟14.3中，使用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡-2-酮(步驟142.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：524.1[M+H]+ ；tR =3.10分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.23(DCM/MeOH，9：1)。
步驟142.1：4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡 -2-酮
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用六氫吡-2-酮代替二乙胺，且其係以不純試樣獲得，使用之而無需進一步純化。
實例143：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-噁啉-5-羧酸乙酯(步驟143.1)、5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)，並將反應混合物於回流下攪拌1小時。標題化合物：ESI-MS：517.1[M+H]+ ；tR =3.37分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.11(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟143.1：8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯
於氬大氣下，將SelectFluor(105毫克，0.30毫莫耳)添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟115.1)(100毫克，0.30毫莫耳)在CH3 CN(2毫升)中之冷(-5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，歷經6小時，並於該溫度下再攪拌12小時，且在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，以提供50毫克標題化合物，為灰白色固體。標題化合物：ESI-MS：357.2[M+H]+ ；tR =4.58分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.24(己烷/EtOAc，3：2)。
實例144：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌4小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：551.1[M+H]+ ；tR =3.50分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.20(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟144.1：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯
將CH3 CN(10毫升)中之二氯化硫醯(0.35毫升，4.33毫莫耳，1.1當量)，逐滴添加至8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟143.1)(1.4克，3.93毫莫耳)在CH3 CN(40毫升)中之冷(-30℃)溶液內。藉由添加飽和NaHCO3 溶液使反應混合物淬滅，使其溫熱至室溫，及濃縮。將殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3 溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，以提供1.27克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：391.1[M+H]+ ；tR =4.71分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.12(己烷/EtOAc，3：2)。
實例145：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例26.1；藉矽膠管柱層析純化)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌7小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：564.8[M+H]+ ；tR =3.57分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.25(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例146：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
中間物146係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟105.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌4小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上：ESI-MS：657.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.58(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但將反應混合物在120℃下攪拌0.5小時：ESI-MS：537.0[M+H]+ ；tR =3.38分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.05(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例147：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3-酮基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡-2-酮(步驟103.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌6小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：551.0[M+H]+ ；tR =3.59分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.13(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例148：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、N-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(按實例26中所述製成，但在步驟26.2中，使用N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺，並藉管柱層析純化)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌5小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：553.1[M+H]+ ；tR =3.43分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.06(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例149：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(二甲基胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺(步驟119.1)，將反應混合物於室溫下攪拌72小時。標題化合物：ESI-MS：583.0[M+H]+ ；tR =4.02分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.36(DCM/MeOH，9：1)。
實例150：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、2-[(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-乙醯胺(步驟118.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌6小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：539.0[M+H]+ ；tR =3.61分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.49(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，9：1)。
實例151：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基胺(步驟120.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌3小時，並將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：519.0[M+H]+ ；tR =3.86分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.40(DCM/MeOH，9：1)。
實例152：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(1,1-二酮基-硫代嗎福啉-4-基甲基)啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)、5-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟104.1)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌6小時，將其傾倒至飽和NaHCO3 水溶液與DCM上。標題化合物：ESI-MS：585.9[M+H]+ ；tR =3.96分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.39(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例153：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，並在步驟14.3中，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟22.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：485.1[M+H]+ ；tR =3.24分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.20(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例154：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，並在步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：540.0[M+H]+ ；tR =3.07分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.23(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例155：8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-酮基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基1-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟144.1)，於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH，並在步驟14.3中，使用4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡-2-酮(步驟142.1)代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：540.0[M+H]+ ；tR =3.18分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.18(DCM/MeOH，9：1)。
實例156：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-苄基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(4-苄基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟156.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌72小時。標題化合物：ESI-MS：643.0[M+H]+ ；tR =4.02分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.55(DCM/MeOH，9：1)。
步驟156.1：5-(4-苄基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基胺
標題化合物係類似步驟100.1-100.2中所述之程序製成，但在步驟100.2中，使用1-苄基-六氫吡：ESI-MS：283.2[M+H]+ 。
實例157：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁林-5-羧酸乙酯(步驟124.1)，並將反應混合物於70℃下攪拌3小時。在步驟14.3中，使用乙基-甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟157.1)代替2-硝基咪唑，且於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：483.9[M+H]+ ；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH，9：1)。
步驟157.1：乙基-甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺
標題化合物係類似步驟18.1中所述之程序製成，但使用2當量之2-硝基咪唑、乙基-甲基-胺代替二乙胺，並將反應混合物於82℃下攪拌72小時。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1，然後為84：15：1)，而得標題化合物之不純試樣，使用之而無需進一步純化。
實例158：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二乙胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但將反應混合物於70℃下攪拌7小時，並使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)。在步驟14.3中，使用二乙基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟18.1)代替2-硝基咪坐，且於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：497.0[M+H]+ ；tR =3.36分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.18(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例159：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡 -1-基)-苯基]-醯胺
將丙基膦酸酐(50%，在DMF中，0.41毫升，0.70毫莫耳，2當量)、5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)(132毫克，0.35毫莫耳)、4-(4-乙基六氫吡-1-基)-苯胺(步驟1.9)(79毫克，0.39毫莫耳，1.1當量)、DMAP(3毫克)及Et3 N(0.49毫升，3.5毫莫耳，10當量)在DMF(3毫升)中之混合物，於室溫及氬大氣下攪拌16小時。將反應混合物以EtOAc與H2 O稀釋。分離水層，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉由在EtOAc中研製而純化，而得標題化合物，為黃色固體：ES-MS：564.9/566.9[M+H]+ ；tR =4.45分鐘(系統1)。
步驟159.1：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸
將二氯化硫醯(0.1毫升，1.19毫莫耳，1.5當量)逐滴添加至5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.2)(245毫克，0.79毫莫耳)在CH3 CN(5毫升)中之冷(5℃)懸浮液內。將反應混合物於5℃下攪拌15分鐘，藉由添加H2 O(0.2毫升)使反應淬滅，及濃縮。殘留物在H2 O中之研製，提供270毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：378.0/380.0[M+H]+ ；tR =4.48分鐘(系統1)。
步驟159.2：5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸
將3,5-二甲氧基苯基二羥基硼烷(217毫克，1.19毫莫耳，1.2當量)(步驟1.8)在EtOH(0.5毫升)中之混合物，於105℃及氬大氣下，逐滴添加至5-溴-喹啉-8-羧酸(步驟159.3)(250毫克，0.99毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(22毫克，0.03毫莫耳，0.03當量)、Na2 CO3 (在H2 O中之2M溶液，1毫升，3.97毫莫耳，4當量)在甲苯(5毫升)中之混合物內。將反應混合物在105℃下攪拌1小時，使其冷卻至室溫，以EtOAc與H2 O稀釋，藉由添加2N NaOH水溶液(2毫升)鹼化，經過矽藻土墊過濾，並以EtOAc萃取濾液。分離水層，且酸化至pH 5。將所形成之沉澱物藉真空過濾收集，以提供248毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：310.1[M+H]+ ；tR =4.06分鐘(系統1)。
步驟159.3：5-溴-喹啉-8-羧酸
將過錳酸鉀(18.2克，115.5毫莫耳，2當量)在H2 O(200毫升)中之溶液，添加至5-溴基-8-甲基-喹啉(步驟159.4)(12.8克，57.7毫莫耳)在吡啶(120毫升)中之熱(110℃)溶液內。將反應混合物於110℃下攪拌10分鐘，並趁熱過濾。將濾器中之殘留物以H2 O與吡啶洗滌。使濾液濃縮，以移除吡啶，以Et2 O稀釋，且藉由添加2N NaOH水溶液(20毫升)鹼化。分離水層，並藉由添加2N HCl水溶液使其呈酸性(pH 3)。藉真空過濾收集所形成之沉澱物，以提供1.45克標題化合物，為綠色固體：ESI-MS：251.9/253.9[M+H]+ ；tR =3.56分鐘(系統1)。
步驟159.4：5-溴基-8-甲基-喹啉
將NBS(13.7克，76.9毫莫耳，1.1當量)分次添加至8-甲基-喹啉(10克，69.9毫莫耳)在濃H2 SO4 (150毫升)中之冷(5℃)溶液內。將反應混合物於5℃下攪拌18小時，在冰(300毫升)中稀釋，並藉由添加NaOH水溶液(10重量%)鹼化。將所形成之白色固體藉真空過濾收集，以水沖洗，且容於DCM中。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得15.2克標題化合物，為米黃色固體：ESI-MS：221.9/223.9[M+H]+ ；tR =3.59分鐘(系統1)。
實例160：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例159中所述之程序製成，但使用1-苄基-1H-咪唑-2-基胺(步驟160.1)。標題化合物：ESI-MS：532.9[M+H]+ ；tR =4.75分鐘(系統1)。
步驟160.1：1-苄基-1H-咪唑-2-基胺
將1-苄基-2-硝基-1H-咪唑(步驟160.2)(410毫克，1.16毫莫耳)與阮尼鎳(40毫克)在MeOH(10毫升)中之懸浮液於室溫及氫大氣下攪拌3小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮，而得345毫克標題化合物，為褐色固體：ESI-MS：173.9[M+H]+ ；tR =2.02分鐘(系統1)。
步驟160.2：1-苄基-2-硝基-1H-咪唑
將氯化苄(1.8毫升，15.4毫莫耳，1.2當量)添加至2-硝基咪唑(1.45克，12.8毫莫耳)與三乙胺(3.6毫升，25.7毫莫耳，2當量)在DCM(40毫升)中之溶液內。將反應混合物於回流下攪拌72小時，使其冷卻至室溫，以DCM稀釋，以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，7：3)，而得1.31克標題化合物，為白色固體：ES-MS：204.0[M+H]+ ；tR =3.72分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(己烷/EtOAc，7：3)。
實例161：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺
將5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹林-8-羧酸(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-醯胺(實例160)(100毫克，1.16毫莫耳)與氫氧化鈀(75毫克)在MeOH(5毫升)中之懸浮液於室溫及氫大氣下攪拌72小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，1：4)，接著在Et2 O中研製，以提供15毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：442.9[M+H]+ ；tR =4.05分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.08(己烷/EtOAc，1：4)。
實例162：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(3H-咪唑-4-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)，將反應混合物於70℃下攪拌3小時，並在步驟14.3中，使用4-硝基-咪唑代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：442.9[M+H]+ ；tR =3.93分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.17(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例163：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4H-[l,2,4]三唑-3-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)，將反應混合物於70℃下攪拌4小時，並在步驟14.3中，使用3-硝基-1,2,4-三唑代替2-硝基咪唑。標題化合物：ESI-MS：443.9[M+H]+ ；tR =4.60分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.33(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例164：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)、5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：566.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH，9：1)。
實例165：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)、5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(步驟26.1；藉矽膠管柱層析純化)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：580.1[M+H]+ ；tR =3.80分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.27(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例166：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)、5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(步驟105.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：672.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.25(DCM/MeOH，9：1)。
實例167：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(5-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺(實例166)，並將反應混合物於120℃下攪拌1小時。標題化合物：ESI-MS：552.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.12(DCM/MeOH，9：1)。
實例168：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)、6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(步驟39.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。標題化合物：ESI-MS：566.0[M+H]+ ；tR =3.64分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.24(DCM/MeOH，9：1)。
實例169：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)、6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基胺(按實例39中所述製成，但在步驟39.2中，使用N-乙基-六氫吡)，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。標題化合物：ESI-MS：580.1[M+H]+ ；tR =3.70分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.33(DCM/MeOH，9：1)。
實例170：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸{6-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡 -1-基甲基]-吡啶-3-基}-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.1)、6-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-3-基胺(步驟111.1)，並將反應混合物於室溫下攪拌20小時。標題化合物：ESI-MS：672.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.45(DCM/MeOH，9：1)。
實例171：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(6-六氫吡 -1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺
標題化合物係類似實例105中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(6-六氫吡-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺(實例170)，並將反應混合物於120℃下攪拌1小時。標題化合物：ESI-MS：552.0[M+H]+ ；tR =3.57分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.12(DCM/MeOH，9：1)。
實例172：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(6-六氫吡-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺(實例170)，於步驟14.3中，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟22.1)代替2-硝基咪唑，並在步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：500.0[M+H]+ ；tR =3.50分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.20(DCM/MeOH，9：1)。
實例173：5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(6-六氫吡-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺(實例170)、N-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(按實例26中所述製成，但在步驟26.2中，使用N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺)，並將反應混合物於室溫下攪拌14小時。標題化合物：ESI-MS：568.0[M+H]+ ；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH，9：1)。
實例174：5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例115中所述之程序製成，但使用5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯(步驟174.1)、5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)、2當量三甲基鋁，將反應混合物於80℃下攪拌2小時。標題化合物：ESI-MS：534.1[M+H]+ ；tR =3.56分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.14(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟174.1：5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯
於氬大氣下，將SelectFluor(2.04克，5.8毫莫耳，2當量)添加至5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯(步驟174.2)(970毫克，2.9毫莫耳)在CH3 CN(40毫升)中之冷(-5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，在該溫度下攪拌6小時藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，及濃縮。將殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，接著在Et2 O中研製，以提供257毫克標題化合物：ESI-MS：374.0[M+H]+ ；tR =3.81分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.13(己烷/EtOAc，3：2)。
步驟174.2：5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯
將5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟159.2)(2克)、濃H2 SO4 (0.6毫升)及EtOH(100毫升)之混合物於回流下攪拌30小時，使其冷卻，及濃縮。將殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，以提供1.77克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：338.2[M+H]+ ；tR =3.81分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.29(己烷/EtOAc，3：2)。
實例175：5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(4-二甲胺 基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟124.1)，將反應混合物於70℃下攪拌7小時，並在步驟14.3中，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺(步驟22.1)代替2-硝基咪唑，且於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：468.1FM+H]+ ；tR =3.29分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.18(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例176：5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺
標題化合物係類似步驟14.1中所述之程序製成，但使用5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟176.1)、5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(實例31；藉矽膠管柱層析純化)，並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。標題化合物：ESI-MS：550.1[M+H]+ ；TLC：Rf =0.20(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
步驟176.1：5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸
將5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯(步驟176.2)(235毫克，0.60毫莫耳)、2N LiOH水溶液(3毫升)及THF(3毫升)之混合物於室溫下攪拌20小時，以H2 O稀釋，並以Et2 O萃取。藉由添加2N HCl水溶液使水層酸化至pH 4。將所形成之白色沉澱物藉真空過濾收集，提供210毫克標題化合物：ESI-MS：362.1[M+H]+ ；tR =4.24分鐘(系統1)。
步驟176.2：5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯
將二氯化硫醯(75微升，0.93毫莫耳)逐滴添加至5-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯(步驟176.3)(330毫克，0.93毫莫耳)在CH3 CN(6毫升)中之冷(-20℃)溶液內。將反應混合物於-20℃下攪拌10分鐘，藉由添加飽和NaHCO3 溶液使反應淬滅，及濃縮。將殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3 溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，以提供240毫克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：390.1[M+H]+ ；tR =3.98分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.15(己烷/EtOAc，3：2)。
步驟176.3：5-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯
於氬大氣下，將SelectFluor(2.04克，5.8毫莫耳，2當量)添加至5-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸乙酯(步驟174.2)(970毫克，2.9毫莫耳)在CH3 CN(40毫升)中之冷(-5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，在該溫度下攪拌6小時，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，及濃縮。將殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，接著在Et2 O中研製，以提供355毫克標題化合物：ESI-MS：356.2[M+H]+ ；tR =3.80分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.18(己烷/EtOAc，3：2)。
實例177：5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟176.1)，將反應混合物於70℃下攪拌8小時，並在步驟14.3中，使用二甲基-(2-硝基-1H-咪坐-4-基甲基)-胺(步驟22.1)代替2-硝基咪坐，且於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：484.1[M+H]+ ；tR =3.39分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.15(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例178：5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例14中所述之程序製成，但使用5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(步驟176.1)，將反應混合物於70℃下攪拌8小時，並在步驟14.3中，使用1-甲基-4-(2-硝基-1H-咪唑-4-基甲基)-六氫吡(步驟20.1)代替2-硝基咪唑，且於步驟14.2中，使用阮尼鎳與MeOH/THF(1：1)代替鈀/碳與MeOH。標題化合物：ESI-MS：539.1[M+H]+ ；tR =3.33分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH//NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例179：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
將8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(300毫克，0.791毫莫耳)(步驟179.1)、2-胺基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-羧酸第三-丁酯(226毫克，0.791毫莫耳)(步驟179.8)、TBTU(305毫克，0.949毫莫耳，1.2當量)及DIEA(409毫克，3.17毫莫耳，4當量)在DMF(6毫升)中之混合物於室溫下攪拌48小時。於進一步添加2-胺基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-羧酸第三-丁酯(80毫克，0.280毫莫耳)(步驟179.8)後，將反應混合物在室溫下再攪拌72小時，以EtOAc/H2 O稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/己烷，1：1)，而得470毫克產物之混合物。使部份此混合物(280毫克)溶於丙酮(3毫升)與H2 O(2毫升)中，且以PPTS(10.9毫克)處理。將反應混合物在室溫下攪拌7小時，加熱至50℃，攪拌20小時，使其冷卻至室溫，並以EtOAc/H2 O稀釋。將所形成之黃色沉澱物藉真空過濾收集，及乾燥，以提供128毫克標題化合物：ES-MS：472[M+H]+ ；tR =4.16分鐘(系統1)。
步驟179.1：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將二氯化硫醯(1.7毫升，21.3毫莫耳，2當量)逐滴添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟179 .2)(3.3克，10.6毫莫耳)在CH3 CN(30毫升)中之冷(5℃)懸浮液內。將反應混合物於5℃下攪拌2小時，藉由添加H2 O使反應淬滅，及濃縮。殘留物在H2 O中之研製，提供4.0克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：379[M+H]+ ；tR =4.54分鐘(系統1)。
步驟179.2：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將KOH(6.0克，107毫莫耳，10當量)添加至乙二醇(30毫升)中之8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈(步驟79.3)(3.12克，10.7毫莫耳)內。將反應混合物於150℃下攪拌3小時(獲得溶液)，使其冷卻至室溫，以Et2 O/H2 O稀釋，及以Et2 O萃取。藉由添加HCl使水相酸化至pH 5。所形成懸浮液之真空過濾，獲得3.3克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS：311[M+H]+ ；tR =4.34分鐘(系統1)。
步驟179.3：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-甲腈
將5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉(步驟179.4)(4.54克，13.2毫莫耳)與CuCN(1.54克，17.1毫莫耳，1.3當量)在NMP(50毫升)中之混合物於180℃及氬大氣下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(乙二胺之10%水溶液)(150毫升)稀釋，及過濾，而得1.19克(批料1)標題化合物，為黃色固體。以DCM萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在EtOAc中研製，以提供2.31克(批料2)標題化合物：ESI-MS：292[M+H]+ ；tR =4.53分鐘(系統1)。
步驟179.4：5-溴基-8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉
將3,5-二甲氧基苯基二羥基硼烷(3.38克，18.6毫莫耳)在EtOH(15毫升)中之混合物，於105℃及氬大氣下，逐滴添加至5,8-二溴-喹噁啉(步驟179 .5)(10.7克，37.1毫莫耳，2當量)、PdCl2 (dppf)(530毫克，0.7毫莫耳，0.03當量)、Na2 CO3 (在H2 O中之2M溶液，37毫升，74.3毫莫耳，4當量)在甲苯(100毫升)中之混合物內。將反應混合物在105℃下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，以EtOAc與H2 O稀釋，經過矽藻土墊過濾，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉由在DCM中研製，接著為矽膠管柱層析(己烷/EtOAc，4：1)純化，而得4.54克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：345[M+H]+ ；tR =5.13分鐘(系統1)；Rf =0.17(己烷/EtOAc，4：1)。
步驟179.5：5,8-二溴-喹噁啉
將乙二醛之40%水溶液(8.8M，6.3毫升，55.1毫莫耳，1.3當量)添加至3,6-二溴-苯-1,2-二胺(步驟179 .6)(11.3克，42.4毫莫耳)在EtOH(280毫升)中之懸浮液內。將反應混合物加熱至回流，歷經3小時，並使其冷卻至室溫過夜。反應混合物之真空過濾，獲得9.7克標題化合物，為黃色固體：APCI-MS：286/288/291[M-1]- ；tR =4.40分鐘(系統1)。
步驟179.6：3,6-二溴-苯-1,2-二胺
於氮大氣下，將NaBH4 (26克，680毫莫耳，10當量)分次添加(2小時)至4,7-二溴-苯并[1,2,5]噻二唑(步驟179 .7)(20克，68.0毫莫耳)在EtOH(400毫升)中之經激烈攪拌懸浮液內，並保持內部溫度低於15℃。使反應混合物溫熱至30℃，攪拌1小時，冷卻至5℃，藉由添加H2 O(50毫升)使反應淬滅，及濃縮。以Et2 O/H2 O稀釋殘留物。過濾所形成之懸浮液，並以Et2 O萃取濾液。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將殘留物在己烷中研製，以提供12克標題化合物，為白色固體：ESI-MS：263/265/267[M-H]- ；tR =4.20分鐘(系統1)。
步驟179.7：4,7-二溴-苯并[1,2,5]噻二唑
將溴(18.6毫升，265毫莫耳，1.2當量)添加至1,2,5-苯并噻唑(30克，220毫莫耳)在HBr(48%，於H2 O中，150毫升)中之正在回流溶液內。將反應混合物於回流下攪拌4小時，並使其冷卻至室溫。藉真空過濾收集所形成之固體，以H2 O洗滌，在真空下乾燥，且於MeOH中研製，而得63克標題化合物，為灰白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.00(s,2H)；tR =5.05分鐘(系統1)。
步驟179.8：2-胺基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-羧酸第三-丁酯
將3-溴基-1,1-二乙氧基-丙-2-酮(21.3克，95毫莫耳)(步驟179.9)與N-第三-丁氧羰基胍(45.3克，284毫莫耳，3當量)(步驟179.10)之混合物於50℃下攪拌8小時。使反應混合物濃縮，在EtOAc/H2 O中稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/EtOAc，3：7)，接著在Et2 O中研製，而得11.3克標題化合物，為白色固體：ES-MS：286[M+H]+ ；Rf =0.34(DCM/EtOAc，3：7)。
步驟179.9：3-溴基-1,1-二乙氧基-丙-2-酮
於室溫下，將溴化銅(II)(159克，711毫莫耳，2.1當量)添加至丙酮醛二甲基縮醛(40克，339毫莫耳)在EtOAc(1.5升)中之經機械方式攪拌之溶液內。將反應混合物加熱至回流，攪拌3小時，冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(500毫升)使反應淬滅，攪拌30分鐘，並經過矽藻土墊過濾。以EtOAc萃取濾液，且將合併之有機萃液以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉蒸餾純化，而得22.4克標題化合物，為黃色油：ES-MS：223/225[M+H]+ ；沸點：80℃/40毫巴。
步驟179.10：N-第三-丁氧羰基胍
將胍鹽酸鹽(175克，1833毫莫耳，4當量)分次添加至NaOH(147克，3666毫莫耳，8當量)在H2 O(360毫升)中之溶液內，並保持內部溫度約0℃。然後添加丙酮(1.5升)中之第三-丁氧羰基酐(100克，458毫莫耳)，歷經2小時，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經14小時。在真空下移除丙酮，且將所形成之含水混合物以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得61.6克標題化合物，為白色固體：ES-MS：160[M+H]+ 。
實例180：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-1H-咪唑-2-基)-醯胺
於室溫及氬大氣下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(168毫克，0.794毫莫耳，3當量)添加至8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺(125毫克，0.265毫莫耳)(實例179)與N,N,N'-三甲基乙二胺(81毫克，0.792毫莫耳，3當量)在DCM(4毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，於DCM/H2 O中稀釋，並以DCM萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)，接著在Et2 O中研製，而得88毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：558[M+H]+ ；tR =3.14分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.05(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，94：5：1)。
實例181：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(2,2,2-三氟-乙胺基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-醯胺
於室溫及氬大氣下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(101毫克，0.476毫莫耳，3當量)添加至8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺(75毫克，0.159毫莫耳)與三氟乙胺(15微升，0.188毫莫耳，1.18當量)在DCM(3毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，藉由添加H2 O使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH//NH3 水溶液 ，98：1：1)，接著在Et2 O中研製，而得55毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：555[M+H]+；tR =3.78分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.55(DCM/MeOH，9：1)。
實例182：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(氰基甲基-甲基-胺基)-甲基]-1H-咪坐-2-基}-醯胺
標題化合物係類似實例181中所述之程序製成，但使用乙胺基乙腈鹽酸鹽代替三氟乙胺。標題化合物：ES-MS：526/528[M+H]+；tR =3.88分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.24(DCM/MeOH，9：1)。
實例183：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-氰基-一氮四圜-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例181中所述之程序製成，但使用乙胺基乙腈鹽酸鹽代替三氟乙胺。標題化合物：ES-MS：538/540[M+H]+；tR =3.49分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.48(DCM/MeOH，9：1)。
實例184：8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3,3-二氟-一氮四圜-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺
標題化合物係類似實例180中所述之程序製成，但使用3,3-二氟一氮四圜鹽酸鹽(1.2當量)代替N,N,N'-三甲基乙二胺，並將反應混合物於室溫下攪拌72小時。標題化合物：ES-MS：549/551[M+H]+；tR =3.65分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.55(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例185：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
將8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(200毫克，0.578毫莫耳)(步驟185.1)、2-胺基-4-二乙氧基甲基-咪唑-1-羧酸第三-丁酯(198毫克，0.693毫莫耳，1.2當量)(步驟179.8)、TBTU(223毫克，0.693毫莫耳，1.2當量)、DIEA(74.7毫克，0.578毫莫耳)在DMF(4毫升)中之混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物在EtOAc/H2 O中稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之黃色泡沫物(405毫克)溶於丙酮(5毫升)與H2 O(3毫升)中，且以PPTS(30毫克)處理。將反應混合物加熱至50℃，攪拌2小時，使其冷卻至室溫，並以EtOAc/H2 O稀釋。將所形成之黃色沉澱物藉真空過濾收集，及乾燥，以提供174毫克標題化合物：ES-MS：440[M+H]+；tR =3.89分鐘(系統1)。
步驟185.1：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸
將8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(885毫克，2.37毫莫耳)(步驟185.2)、2N LiOH水溶液(8毫升)及THF(8毫升)之混合物於室溫下攪拌16小時。在真空下移除THF。將所形成之混合物以Et2 O/H2 O稀釋。分離水層，並以Et2 O萃取。藉由添加2 NHCl水溶液使水層酸化至pH 6。將所形成之黃色沉澱物藉真空過濾收集，及乾燥，以提供701毫克標題化合物：ESI-MS：347[M+H]+ ；tR =3.16分鐘(系統1)
步驟185.2：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯
將2,6-二氯-1-氟基吡錠四氟硼酸鹽(13.9克，54.6毫莫耳，1.8當量)添加至8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯(步驟185.3)(10.1克，29.9毫莫耳)在CH3 CN(100毫升)中之冷(-5℃)溶液內。使反應混合物溫熱至室溫過夜，冷卻至5℃，並藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)使反應淬滅。在真空中移除有機溶劑，且將殘留層於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。藉矽膠管柱層析數次純化(DCM/己烷/Et2 O，1：3：6)，提供2.93克標題化合物，為白色固體。標題化合物：ESI-MS：375[M+H]+ ；tR =4.60分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.19(DCM/己烷/Et2 O，1：3：6)。
步驟185.3：8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸乙酯
將8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(步驟179.2)(10克)、濃H2 SO4 (3毫升)及EtOH(500毫升)之混合物於回流下攪拌7小時，使其冷卻，及濃縮。將殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中稀釋。分離水相，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得10.1克標題化合物，為米黃色固體。標題化合物：ESI-MS：339[M-H]- ；tR =4.72分鐘(系統1)。
實例186：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
於室溫及氬大氣下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(72.4毫克，0.341毫莫耳，1.5當量)添加至8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺(100毫克，0.228毫莫耳)(實例185)與甲胺(40重量%，在H2 O中，40微升，0.455毫莫耳，2當量)在DCM(4毫升)中之懸浮液內。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。在進一步添加三乙醯氧基硼氫化鈉(72.4毫克，0.341毫莫耳，1.5當量)後，將反應混合物於室溫下再攪拌16小時。然後，添加甲胺(50微升)與三乙醯氧基硼氫化鈉(150毫克)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，以EtOAc/飽和NaHCO3 水溶液稀釋，並以DCM萃取。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)，而得41毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：455[M+H]+ ；tR =3.00分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.10(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
實例187：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-N,N-二甲基-N-氧化基-胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
將8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺(30毫克，0.64毫莫耳)(步驟187.1)與mCPBA(20.1克，0.064毫莫耳)之混合物於5℃下攪拌30分鐘，以DCM/飽和NaHCO3 水溶液稀釋，並以DCM/MeOH(9：1，v/v)萃取。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)，而得20毫克標題化合物，為黃色固體：ES-MS：485[M+H]+；tR =3.21分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.05(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，89：10：1)。
步驟187.1：8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺
標題化合物係類似實例180中所述之程序製成，但使用二甲胺鹽酸鹽(1.5當量)代替N,N,N'-三甲基乙二胺，與8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺(實例7)。標題化合物：ES-MS：469[M+H]+；tR =3.14分鐘(系統1)；TLC：Rf =0.22(DCM/MeOH/NH3 水溶液 ，91.5：7.5：1)。
br：寬廣；s：單重峰；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；Hz：赫茲；ppm：每百萬份之份數1 H-NMR光譜係於Varian Mercury 400光譜儀或Bruker Avance 600光譜儀上度量。
實例188：醫藥配方 實例188.1：軟膠囊
5000個軟明膠膠囊，各包含0.05克任一項先前實例中所提及之任一種式I化合物作為活性成份，係按下述製成：使250克經粉碎之活性成份懸浮於2升Lauroglykol*(月桂酸丙二醇酯,GattefossS.A.,Saint Priest,France)中，並在濕式粉磨機中研磨，以產生粒子大小為約1至3微米。然後，將此混合物之0.419克部份使用膠囊-填充機器引進軟明膠膠囊中。
實例188.2： 片劑
片劑，其包含100毫克任一項先前實例中所提及之任一種式(I)化合物作為活性成份，係以下列組成，根據標準程序製成。
化合物(I) 100毫克結晶性乳糖 240毫克微晶性纖維素 80毫克PVPPXL 20毫克Aerosil 2毫克硬脂酸鎂 5毫克
將活性成份與載劑物質混合，且利用壓片機(Korsch EKO,沖壓直徑10毫米)壓縮。Avicel為微晶性纖維素(FMC,Philadelphia,USA)。PVPPXL為聚乙烯基聚四氫吡咯酮，經交聯(BASF,Germany)。Aerosil為二氧化矽(Degussa,Germany)。
實例189：蛋白質激酶活性檢測
所選定之式(I)化合物係經檢測，以度量其抑制如本文中所述蛋白質激酶之能力。
實例189.1：藉由輻射計檢測度量之蛋白質激酶活性
一般性檢測設立：酵素活性係藉由將10微升3-倍濃化合物溶液或對照組，與10微升其相應之受質混合物(肽性受質、ATP及[γ33 P]ATP)一起混合而進行度量。反應係藉由添加個別酵素在檢測緩衝液中之10微升3-倍濃溶液而引發。檢測成份之最後濃度係如下列：(FGFR-3-K650E) 10毫微克GST-FGR-3-K650E,20 mM Tris-HCl,pH 7.5,3 mM MnCl2 ,3 mM MgCl2 ,1 mM DTT,250微克/毫升PEG 20'000,2微克/毫升聚(EY)4：1,1% DMSO及0.5 μM ATP(γ-[33 P]-ATP 0.1 μCi)，(KDR) 15毫微克GST-KDR,20 mM Tris-HCl,pH 7.5,1.0 mM MnCl2 ,10 mM MgCl2 ,1 mM DTT,10 μM Na3 VO4 ,250微克/毫升PEG 20'000,8.0微克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1,1% DMSO及8.0 μM ATP(γ-[33 P]-ATP 0.1 μCi)，(PDGFR-β) 30毫微克GST-Xa-PDGF-β,20 mM Tris-HCl,pH 7.5,10 mM MnCl2 ,3.0 mM MgCl2 ,1 mM DTT,10 μM Na3 VO4 ,250微克/毫升PEG 20'000,3.0微克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1,1% DMSO及1.0 μM ATP(γ-[33 P]-ATP 0.1 μCi)，(RET) 15毫微克GSTRet,20 mM Tris-HCl,pH 7.5,1.0 mM MnCl2 ,10 mM MgCl2 ,1 mM DTT,3.0微克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1,1% DMSO及2.0 μM ATP(γ-[33 P]-ATP 0.1 μCi。
過濾結合(FB)方法：FB檢測係於96-井板中，在包含如上文段落中所指示成份之30微升最後體積中，於室溫下進行10分鐘。酵素反應係藉由添加20微升125 mM EDTA而被停止，且33 P之併入多肽性受質中係按下述定量：將30微升已停止之反應混合物轉移至先前以甲醇浸泡5分鐘之Immobilon-PVDF薄膜上，以水沖洗，以0.5% H3 PO4 浸泡5分鐘，且裝載在具有經切斷真空來源之真空歧管上。在點加之後，連接真空，且將各井以200微升0.5% H3 PO4 沖洗。移除自由薄膜，並在振盪器上，以1% H3 PO4 洗滌4次，且以乙醇一次。使薄膜乾燥，並伴隨著添加10微升/井之閃爍流體而被覆蓋。最後將板密封，且在微板閃爍計數器中計數。IC50 值係藉由化合物之百分比抑制之線性回歸分析計算而得。
實例189.2：藉由LanthaScreen TR-FRET方法所度量之蛋白質激酶活性
一般性檢測設立：此檢測已在室溫下，於液體處理機器人上操作。於含有50毫微升化合物或對照溶液之檢測板中，每井添加包含一般性濃度為2.0 μM ATP之4.5微升溶液A(50mM Tris-HCl pH7.4,2.0m MDTT,0.05% Tween20,0.02mM Na3 VO4 )，接著為包含一般性濃度為50 nM聚(EAY)之4.5微升溶液B(0.5% BSA)，而得9.05微升反應體積，具有最後濃度為2.0 μM ATP,50nM聚(EAY),25mM Tris-HCl pH7.4,1.0mM DTT,0.025% Tween20,0.01mM Na3 VO4 ,0.025%BSA，以及特定濃度之個別酵素，與個別濃度之二價陽離子：(FGFR-3-K650E) 0.2nM GST-FGR-3-K650E,3.0mM MgCl2 ，(KIT) 36.6nM GST-KIT,10mM MnCl2 ，(RET) 0.11nM GST-Xa-RET,1.0mM MnCl2 ,10mM MgCl2 ，(LCK) 3.3nM His-LCK,10mM MnCl2 ，(KDR) 0.38nM GST-KDR,10mM MgCl2 ,1.0mM MnCl2 ，(PDGFaV56lD) 4.4nM GST-PDGFRaV561D,10mM MnCl2 。在培養l小時之後，激酶反應已藉由添加4.5微升終止溶液D(48mM EDTA,0.08% CH3 COONa,0.04% NP-40)而停止，接著立即為包含Tb-標識之P-20抗體之4.5微升溶液A，以藉由TR-FRET(時間解析螢光共振能轉移)偵測經磷醯基化之聚(EAY)。18.05微升之總偵測體積係包含下列成份：1.0mM ATP,25nM聚(EAY),一半濃度之如上述個別酵素與二價陽離子及12mM EDTA,0.43微克/毫升Tb-PY20抗體(2.85nM),25mM Tris-HCl pH7.4,1.0mMDTT,0.025% Tween20,0.01mM Na3 VO4 ,0.01mM Na3 VO4 ,0.025%,0.02% CH3 COONa,0.01% NP-40)。於黑暗中45分鐘培養時間之後，將板轉移至螢光讀取器中，以供計數。化合物對酵素活性之作用係得自線性發展曲線，且測定自一讀數(終點度量值)。
實例189.3：藉由微流體Caliper方法(I)所度量之蛋白質激酶活性
一般性檢測設立：此檢測係在液體處理機器人系統上，使用384井板製備與培養。於含有50毫微升化合物或對照溶液之檢測板中，添加由肽受質與ATP在檢測緩衝液中所組成之4.5微升溶液A。反應係藉由添加由個別激酶在檢測緩衝液中所組成之4.5微升溶液B引發。將反應物在30℃下，於最後反應體積為9.05微升中培養1小時。以一般性檢測緩衝液(50mM HEPES pH7.5,1mM DTT,0,02% Tween20,0.02% BSA)為基礎，添加下列成份：(cAbl) 16nM His-cAbl,5 μM肽受質(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2),10mM MgCl2 ,10 μM ATP。在培養之後，激酶反應係藉由添加16微升終止溶液(100 mM HEPES,5% DMSO,0.1%塗覆試劑,10 mM EDTA,0.015% Brij 35)而被停止。接著，將檢測板轉移至Caliper LabChip3000讀取器，且將未磷醯基化之受質與經磷醯基化之產物分離，及在微流體晶片中定量。自此等數據，計算激酶反應之轉換及化合物之作用。
實例189.4：藉由微流體Caliper方法(II)所度量之蛋白質激酶活性
一般性檢測設立：此檢測係在液體處理機器人系統上，使用384井板製備與培養。於含有50毫微升化合物或對照溶液之檢測板中，添加由肽受質與ATP在檢測緩衝液中所組成之4.5微升溶液A。反應係藉由添加由個別激酶在檢測緩衝液中所組成之4.5微升溶液B引發。將反應物在30℃下，於最後反應體積為9.05微升中培養1小時。以一般性檢測緩衝液(50mM HEPES pH7.5,1mM DTT,0.02% Tween20,0.02% BSA)為基礎，添加下列成份：(cAbl-T315I) 2.4nM His-cAbl-T315I,5 μM肽受質(FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2),10mM MgCl2 ,10 μM ATP。在培養之後，激酶反應係藉由添加16微升終止溶液(100 mM HEPES,5% DMSO,0.1%塗覆試劑,10 mM EDTA,0.015% Brij 35)而被停止。接著，將檢測板轉移至Caliper LabChip3000讀取器，且將未磷醯基化之受質與經磷醯基化之產物分離，及在微流體晶片中定量。自此等數據，計算激酶反應之轉換及化合物之作用。式(I)化合物係經檢測，以度量其抑制如上述FGFR3激酶之能力。
其結果係提供於下表中： 關於特定化合物之經選擇結果係提供於下表中： IC50 值為2個獨立度量值之平均IC50 值。*單一數值。
再者，所選定之式(I)化合物係經檢測，以度量其抑制如上述其他激酶之能力，該激酶譬如KDR、cKIT、PDGF-R、LCK、cABL、RET。其結果係提供於下表中：

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物， 或其鹽或N-氧化物，其中X 表示N或CH；R1 表示氫，鹵素，C1-12 烷基，經取代之C1-12 烷基，其中取代基係選自以下之組群：具有5至10個環原子之飽和的單-，雙-，三-或螺環狀雜環基，且該雜環基為未經取代或經C1-12 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，C1-12 烷氧基，鹵基C1-12 烷氧基； R2 表示氫，鹵素，C1-12 烷基，經取代之C1-12 烷基，其中取代基係選自以下之組群：具有5至10個環原子之飽和的單-，雙-，三-或螺環狀雜環基，且該雜環基為未經取代或經C1-12 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-12 烷基、胺基C1-12 烷基、C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基、二-C1-12 烷基-胺基-C1-12 烷基，C1-12 烷氧基，鹵基C1-12 烷氧基；A 表示具有6至14個環碳原子之芳族部份基團，或具有5至13個環原子之雜芳族部份基團；而其中此種芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或經一或多個取代基-RA1 -RA2 取代；B 表示具有6至14個環碳原子之芳族部份基團，或具有5至13個環原子之雜芳族部份基團；而其中此種芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或經一或多個取代 基-RB1 -RB2 取代；RA1 表示氫；或甲醯基、C1-7 烷羰基、C1-7 烷氧羰基、胺基羰基、N-C1-7 烷胺基羰基、N,N-二-C1-7 烷胺基羰基；苄基；或羥基、C1-7 烷氧基、胺基-C1-7 烷氧基、N-C1-7 烷胺基-C1-7 烷氧基、N,N-二-C1-7 烷胺基-C1-7 烷氧基；雜環基-C1-7 烷氧基，而其中該雜環基具有3至10個環原子，至少一個環原子為氮，係經由氮結合，係未經取代或經C1-7 烷基及/或羥基取代；或基團-NRA3 RA4 或基團-C(O)-NRA3 RA4 ；RA2 表示直接鍵結或直鏈或分枝鏈C1-12 烷二基；RA3 與RA4 係互相獨立表示氫、C1-7 烷基、羥基-C1-7 烷基、鹵素-C1-7 烷基、氰基-C1-7 烷基、胺基-C1-7 烷基、N-C1-7 烷胺基-C1-7 -烷基、N,N-二-C1-7 烷胺基-C1-7 -烷基、胺基羰基-C1-7 烷基、N-C1-7 烷胺基羰基-C1-7 -烷基、N,N-二-C1-7 烷胺基羰基-C1-7 -烷基，具有3至10個環原子之飽和、部份飽和或不飽和雜環，且其係未經取代或經1至3個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、羥基、酮基、羥基-C1-7 烷基、苄基、甲氧基苄基、胺基、C1-7 烷胺基、N,N-二-C1-7 烷胺基，或RA3 與RA4 係和彼等所結合之氮一起表示飽和、部份飽和或不飽和雜環，其具有3至10個環原子，且其係未經取代或經1至3個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、氰基、鹵素、羥基、酮基、羥基 -C1-7 烷基、C1-7 烷羰基、苄基、甲氧基苄基、胺基、C1-7 烷胺基、N,N-二-C1-7 烷胺基；RB1 表示鹵基、直鏈或分枝鏈未經取代之C1-7 烷基、直鏈或分枝鏈未經取代之C1-7 烷氧基、直鏈或分枝鏈鹵基C1-7 烷基；RB2 表示直接鍵結；m 表示0至3；n 表示0至5；且其中"具有5至10個環原子之單-，雙-，三-或螺環狀雜環基"係選自下列組成之群：環氧乙烷基、一氮四圜、一氮三圜基、氮丙啶基、1,2-氧硫伍圜基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、哌喃基、硫代哌喃基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、烯基、2H-吡咯基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、四氫咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吡基、四氫吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗒基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、(S-酮基或S,S-二酮基)-硫代嗎福啉基、吲基、一氮七圜烷基，二氮七圜烷基，1,4-二氮七圜烷基，異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、呔基、啶基、喹噁基、喹唑啉基、啈啉基、喋 啶基、呋呫基、烯基、異基、基、苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基及2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基；及"具有5至13個環原子之雜芳族部份基團"係選自下列組成之群：吡啶基、嘧啶基、嗒基、1,3,5-三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、苯并[1,3]二氧伍圜烯、苯并-咪唑基、四唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基及異噻唑基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其中當環B表示苯基，且n表示2時，取代基RB2 -RB1 係在鄰位上；且其中當環B表示苯基，且n表示4時，取代基RB2 -RB1 係在鄰位與間位上。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其中m表示0、1、2或3；及n 表示0、1或2。
  4. 如請求項1或3之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其中，R1 表示氫，氟基，氯基，C1-4 烷基，經取代之C1-4 烷基，其中取代基係選自以下之組群： 具有5至6個環原子之飽和的單環狀雜環基，，且該雜環基為未經取代或經C1-4 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，氟-C1-4 烷氧基，氯-C1-4 烷氧基；R2 表示氫，氟基，氯基，C1-4 烷基，經取代之C1-4 烷基，其中取代基係選自以下之組群：具有5至6個環原子之飽和的單環狀雜環基，，且該雜環基為未經取代或經C1-4 烷基取代，胺基，單取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基， 二取代之胺基，其中取代基係選自下列組成之組群：C1-4 烷基、胺基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-胺基-C1-4 烷基、二-C1-4 烷基-胺基C1-4 烷基，C1-4 烷氧基，氟-C1-4 烷氧基，氯-C1-4 烷氧基；A 表示芳族部份基團，其選自下列組成之組群：苯基，萘基，或具有5至6個環原子之雜芳族部份基團，而其中至少一個雜原子為氮，各芳族或雜芳族部份基團為未經取代或經一或多個取代基-RA1 -RA2 取代；B 表示芳族部份基團，其選自下列組成之組群：苯基，萘基，或具有5至10個環原子之雜芳族部份基團，而其中至少一個雜原子為氮或硫，各芳族或雜芳族部份基團係為未經取代或經一或多個取代基-RB1 -RB2 取代；RA1 表示氫；或C1-4 烷羰基、C1-4 烷氧羰基、胺基羰基、N,N-二-C1-4 烷胺基羰基；或羥基、C1-4 烷氧基、N,N-二-C1-4 烷胺基-C1-4 烷氧基；雜環基-C1-4 烷氧基，而其中該雜環基具有5至6個環原子，至少一個環原子為氮，係經由氮結合，係未經取代或經C1-4 烷基取代；或基團-NRA3 RA4 ；RA2 表示直接鍵結或直鏈或分枝鏈C1-6 烷二基；RA3 與RA4 係互相獨立表示甲基、乙基、正-或異丙基、正-，異-，第二-或第三-丁基、羥甲基、2-羥乙基、胺基- 甲基或-乙基、二甲胺基甲基或-乙基、胺基羰基-甲基或-乙基、N,N-二甲基-胺基羰基-甲基或-乙基、N,N-二乙胺基羰基-甲基或-乙基，或RA3 與RA4 係和彼等所結合之氮一起表示飽和、部份飽和或不飽和雜環，選自下列組成之組群：一氮四圜、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基，且其係未經取代或經1個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：甲基、乙基、正-或異丙基、正-，異-，第二-或第三-丁基、氰基、鹵素、羥基、酮基、羥乙基、苄基、甲氧基苄基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基；RB1 表示甲基、乙基、正-或異丙基、正-，異-，第二-或第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基、正-，異，第二-或第三-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、正-庚氧基、氟甲基、氯甲基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基；m 表示0或1；n 表示0或1；且其中"具有5至6個環原子之飽和的單環狀雜環基"係選自下列組成之群：環氧乙烷基、一氮四圜、氮丙啶基、1,2-氧硫伍圜基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基及(S-酮基或S,S-二酮基)-硫代嗎福啉；"具有5至6個環原子之雜芳族部份基團"係選自下列組成 之群：吡啶基、嘧啶基、嗒基、1,3,5-三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基及異噻唑基；且"具有5至10個環原子之雜芳族部份基團且其中至少一個雜原子為氮或硫"係選自下列組成之群：吡啶基、嘧啶基、嗒基、1,3,5-三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并硫代哌喃基、苯并-咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基及異噻唑基。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其中R1 表示氫、(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基、4-乙基-六氫吡-1-基甲基、甲基；R2 表示氫、(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基、4-乙基-六氫吡-1-基-甲基、甲基；A 表示未經取代或經取代之芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係選自下列組成之組群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基，且其中該芳基或雜芳基係為未經取代或經一或多個取代基-RA1 -RA2 取代；B 表示未經取代或經取代之芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係選自下列組成之組群：苯基、萘基、吡啶 基、吡啶基-N-氧化物、喹啉基、異喹啉基、硫苯基、硫萘基，且其中該芳基或雜芳基係為未經取代或經一或多個取代基-RB1 -RB2 取代；RA1 表示氫；或甲氧羰基、第三-丁氧羰基、胺基羰基；或基團-NRA3 RA4 ；RA2 表示直接鍵結、甲烷二基、1,2-乙烷二基、1,1-乙烷二基、1,1-,1,2-,1,3-丙烷二基及1,1-,1,2-,1,3-,1,4-丁烷二基；RB1 表示甲基、甲氧基、三氟甲基、氟基、氯基。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氟化物，其具有式(IA) 其中取代基如請求項1所定義。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其具有式(IF) 其中R1 、R2 、RA1 -RA2 、A、X及m係如請求項1所定義。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其具有式(IH) 其中R1 、R2 、RA1 -RA2 、A、X、RB1 及m係如請求項1所定義。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其係選自8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-胺甲醯基-苯基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基-苯基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-胺甲醯基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-羥基-苯基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-六氫吡-1-基-苯基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六 氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-異丙基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(3H-咪唑-4-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二乙胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六 氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-二乙胺基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-二甲胺基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4,5-雙-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-異丙基- 六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[2-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-嘧啶-5-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[2-(4-乙基-六氫吡-1-基)-嘧啶-5-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{6-[甲基-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-吡啶-3-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{6-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-二乙胺基甲基-吡啶-3-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺8-(2-氟苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺8-(2-氟苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺 8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(5-二乙胺基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-萘-1-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-異喹啉-4-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基 甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-苯并[b]噻吩-3-基-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺8-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(4-甲基-噻吩-3-基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[3-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基)-苯基]-醯胺 8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯基]-醯胺8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基- 胺基]-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-3-基醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸吡啶-2-基醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(3-甲氧基-2,5-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-5-甲氧基-3,6-二甲基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,5-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基- 六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙醯基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(2-羥基-乙基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-六氫 吡-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(3,3-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(3,3,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(二甲基胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[1-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-喹噁啉-5-羧酸 (5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(2,2-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3,3-二甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(2,2,4-三甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(6-六氫吡-1-基甲基-吡啶-3-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4- 基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(二甲基胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[1-(2-二甲胺基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(1,1-二酮基-硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(3-酮 基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(二甲基胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{5-[(胺甲醯基甲基-甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(1,1-二酮基-硫代嗎福啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-苄基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二乙胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[4-(4-乙基-六氫 吡-1-基)-苯基]-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(1H-咪唑-2-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(3H-咪唑-4-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸{5-[4-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-2-基}-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[6-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸{6-[4-(4-(甲氧基-苄基)-六氫吡-1-基甲基]-吡啶-3-基}-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(6-六氫吡-1- 基甲基-吡啶-3-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺5-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺5-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹啉-8-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(2,2,2-三氟-乙胺基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(氰基甲基-甲基-胺基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-氰基-一 氮四圜-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3,3-二氟-一氮四圜-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲醯基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺及8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-N,N-二甲基-N-氧化基-胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，或其鹽或N-氧化物，其係選自8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二乙胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺 8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[6-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-3-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-嗎福啉-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺 8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-{[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-吡啶-2-基)-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[4-(3-酮基-六氫吡-1-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-醯胺8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸{4-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-醯胺及8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二乙胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺。
  11. 一種化合物，其係8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺 或其鹽或N-氧化物。
  12. 一種化合物，其係8-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺 或其鹽或N-氧化物。
  13. 一種化合物，其係8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-乙基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺 或其鹽或N-氧化物。
  14. 一種化合物，其係8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(4-二甲胺基甲基-1H-咪唑-2-基)-醯胺 或其鹽或N-氧化物。
  15. 一種化合物，其係8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-吡啶-2-基]-醯胺 或其鹽或N-氧化物。
  16. 一種化合物，其係8-(2-氯基-6-氟基-3,5-二甲氧基-苯基)-喹噁啉-5-羧酸(5-六氫吡-1-基甲基-吡啶-2-基)-醯胺 或其鹽或N-氧化物。
  17. 如請求項1至3、6及9至16中任一項之化合物，其呈自由態形式或呈其藥學上可接受之鹽或N-氧化物形式，其係作為醫藥。
  18. 如請求項17之化合物，其中該醫藥之用途係治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
  19. 如請求項18之化合物，其中該蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病為FGFR激酶所媒介之疾病。
  20. 如請求項19之化合物，其中該FGFR激酶所媒介之疾病為癌症。
  21. 如請求項20之化合物，其中該癌症係選自以下之一或多者：膀胱癌、子宮頸癌、口腔鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、EMS骨髓增生病症、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌瘤、胰癌瘤、前列腺癌瘤及垂體腫瘤。
  22. 一種如請求項1至16中任一項之化合物之用途，該化合物呈自由態形式或呈其藥學上可接受之鹽或N-氧化物形式，其係用於製造治療一或多種蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病之藥物。
  23. 如請求項22之用途，其中該蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病為FGFR激酶所媒介之疾病。
  24. 如請求項23之用途，其中該FGFR激酶所媒介之疾病為癌症。
  25. 如請求項24之用途，其中癌症係選自以下之一或多者：膀胱癌、子宮頸癌、口腔鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、EMS骨髓增生病症、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌瘤、胰癌瘤、前列腺癌瘤及垂體腫瘤。
  26. 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項1至16中任一項之化合物作為活性成份，該化合物呈自由態形式或呈其藥學上可接受之鹽或N-氧化物形式；一或多種藥學上可接受之載劑物質及/或稀釋劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其係用於治療蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病為EGFR激酶所媒介之疾病。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該FGFR激酶所媒介之疾病為癌症。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中癌症係選自以下之一或多者：膀胱癌、子宮頸癌、口腔鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、EMS骨髓增生病症、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌瘤、胰癌瘤、前列腺癌瘤及垂體腫瘤。
  31. 一種合併之醫藥組合物，其係適合同時或相繼投藥，該組合物包含治療上有效量之如請求項1至16中任一項之化 合物，該化合物呈自由態形式或呈其藥學上可接受之鹽或N-氧化物形式；治療上有效量之一或多種組合配對物；一或多種藥學上可接受之載劑物質及/或稀釋劑。
  32. 如請求項31之合併醫藥組合物，其係用於治療蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病。
  33. 如請求項32之合併醫藥組合物，其中該蛋白質酪胺酸激酶所媒介之疾病為FGFR激酶所媒介之疾病。
  34. 如請求項33之合併醫藥組合物，其中該FGFR激酶所媒介之疾病為癌症。
  35. 如請求項34之合併醫藥組合物，其中癌症係選自以下之一或多者：膀胱癌、子宮頸癌、口腔鱗狀細胞癌瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、EMS骨髓增生病症、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌瘤、胰癌瘤、前列腺癌瘤及垂體腫瘤。
  36. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物及一或多種額外治療劑之組合。
  37. 如請求項36之組合，其中該治療劑係選自下列之抗增生、細胞抑制或細胞毒性化合物：多胺生物合成之抑制劑、蛋白質激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶抑制劑、蛋白質激酶C抑制劑、酪胺酸蛋白質激酶抑制劑、細胞激素、負生長調節劑、芳香酶抑制劑、SH2功能部位與磷醯基化蛋白質交互作用之抑制劑、抗雌激素劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、抗增生抗代謝物、鉑化合物、雙膦酸鹽及單株抗體。
  38. 一種製造如請求項1之式(I)化合物之方法，其包括方法A：使式(II)羧酸， 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，與式(III)胺 於稀釋劑存在下，及於鹼存在或未存在下反應，以獲得式I化合物；或方法B：使式(X)化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且Hal表示鹵基，與式(V)硼化合物 其中取代基均如關於式(I)化合物所定義，且L2 B表示硼酸殘基，於稀釋劑存在下，於觸媒存在或未存在下反應，以獲得式I化合物。
  39. 如請求項38之方法，其進一步包括如下額外步驟：使式(I)化合物之可獲得鹽轉化成其不同鹽，及/或使可獲得之自 由態式(I)化合物轉化成其鹽，及/或使式(I)化合物之可獲得異構物與式(I)之一或多種不同之可獲得異構物分離。
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